ความเป็นพิษต่อไตของสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน: การวิเคราะห์ความไม่สมส่วนตั้งแต่ปี 2556 ถึง 2563

ผลลัพธ์

การวิเคราะห์เชิงพรรณนา

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) มีขนาดใหญ่กว่าของผู้ที่ไม่ใช่ผู้สูงอายุ (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofพิษต่อไตที่เกี่ยวข้องกับ ICI.

ตารางที่ 2 แสดงลักษณะทางคลินิกของผู้ป่วยด้วยความเป็นพิษต่อไตใช้ ICIs และยาอื่น ๆ มีการแสดงตัวเลขและเปอร์เซ็นต์ *ไม่มีค่าในฐานข้อมูล FAERS AE เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์; IC025 ซึ่งเป็นจุดต่ำสุดของช่วงความเชื่อมั่น 95% ของ IC ROR025 ขีดจำกัดล่างของช่วงความเชื่อมั่น 95% ของ ROR เซลล์ว่าง มีข้อมูลไม่เพียงพอที่จะคำนวณ

คลิกที่นี่เพื่อรับสารสกัดจากถังเก็บน้ำออร์แกนิกธรรมชาติที่มีเอไคนาโคไซด์ 25% และแอคทีโอไซด์ 9% สำหรับการทำงานของไต

บริการสนับสนุนของ Wecistanche - ผู้ส่งออก cistanche ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศจีน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

เลือกซื้อรายละเอียดข้อมูลจำเพาะเพิ่มเติม:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า

อย่างไรก็ตาม พบความแตกต่างใน AE พิษต่อไตจำเพาะต่างๆ ในแผนการรักษา ICI ทั้งหมด ในบรรดารายงานทั้งหมดของ AEs ของพิษต่อไต, การบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน (2,404, 33.37%), ไตวาย (1,128, 15.66%), การด้อยค่าของไต (778, 10.8%), โรคไตอักเสบ tubulointerstitial (617, 8.56%), โรคไตอักเสบ (350, 4.86%) และความผิดปกติของไต (299, 4.15%) มีรายงานบ่อยที่สุด (ตารางที่ 5) รายงานเหล่านี้คิดเป็น 77.47% ของรายงานทั้งหมด รายงานอื่นๆ ของ AEs เกี่ยวกับพิษต่อไตถือว่าพบได้ยาก

สเปกตรัมของพิษต่อไต AE แตกต่างกันในสูตรการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด โดยทั่วไป ICI แทบจะไม่เกี่ยวข้องกับ AE ของไต

เมื่อทำการวิเคราะห์เพิ่มเติมแล้ว มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่าง AE ที่เกี่ยวข้องกับพิษต่อไตและ atezolizumab โดยรวม (IC025: 0.05; ROR025: 1.04) แต่ไม่ใช่ ICI อื่นๆ (ตารางที่ 6) คำที่ต้องการ (PTs) สิบเอ็ดคำมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการรักษาด้วย atezolizumab ตั้งแต่ phonephrenitis (ROR025=1.20, IC025=0.07) ไปจนถึง glomerulonephritis เรื้อรัง (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17) Nivolumab มีสเปกตรัมของ AE ของไตที่กว้างที่สุด โดยมี 26 PT ที่ตรวจพบเป็นสัญญาณ ตั้งแต่เนื้องอก (ROR025=1.02, IC025=−0.03) ไปจนถึงโรคไตอักเสบจากภูมิต้านตนเอง (ROR025=29.03 , ไอซี025=3.46) PT ยี่สิบเอ็ดมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการรักษาด้วยเพมโบรลิซูแมบ ตั้งแต่เนื้อร้ายของท่อไต (ROR025=1.06, IC025=0.04) ไปจนถึงความผิดปกติของไตที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกัน (ROR025=185.22 , ไอซี025=1.69) PT เก้ารายการมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการรักษาด้วย ipilimumab ตั้งแต่กลุ่มอาการไต (ROR 025=1.08, IC 025=−0.04) ไปจนถึงโรคไตอักเสบภูมิต้านตนเอง (ROR 025=72.67, IC {{42} }.77) สำหรับ durvalumab มีการตรวจพบสัญญาณที่ไม่สมส่วน 7 สัญญาณ ตั้งแต่ microangiopathy ทางชีวภาพ (ROR025= 1.97, IC025=0.77) ไปจนถึงโรคไตอักเสบจากภูมิต้านทานตนเอง (ROR025=18.27, IC{{51} }.72) มีการรายงานสัญญาณอื่นๆ อีกจำนวนเล็กน้อย แต่พบสัญญาณที่แรงมากอยู่บ้าง Avelumab มีความสัมพันธ์กับ pyelonephritis รุนแรงกว่ามาก (ROR025=5.27, IC025=1.17) Cemiplimab มีความรุนแรงมากกว่ามากที่เกี่ยวข้องกับโรคไตอักเสบจากภูมิต้านตนเอง (ROR025=375.35, IC025=0.83) และการปฏิเสธการปลูกถ่ายไต (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab มีความสัมพันธ์กับโรคไตอักเสบได้ดีกว่ามาก (ROR025=27.90, IC025=2.83) ฯลฯ (รูปที่ 1 และ 2)

การอภิปราย

การวิเคราะห์ทางสถิติเป็นเครื่องมือที่มีประโยชน์

ตารางที่ 6 แสดงข้อมูลจำนวน ICI ทั้งหมดและเฉพาะเจาะจงในตารางฉุกเฉิน 2*2 และผลการคำนวณโดยการวิเคราะห์ความไม่สมส่วน แบบอักษรจะเป็นตัวหนาหาก ROR025 สูงกว่า 1 หรือ IC025 สูงกว่า 0 (a) จำนวนบันทึกที่มี AE ของไตที่รายงานสำหรับ ICI (b) จำนวนบันทึกที่มี AE อื่น ๆ ที่รายงานสำหรับ ICI (c) จำนวนบันทึกที่มี AE ของไตสำหรับยาอื่น ๆ (d) จำนวนบันทึกที่รายงาน AE อื่นๆ สำหรับยาอื่นๆ ROR อัตราส่วนอัตราต่อรองในการรายงาน ROR025 ซึ่งเป็นจุดต่ำสุดของช่วงความเชื่อมั่น 95% ของ ROR ไอซี ส่วนประกอบข้อมูล IC025 ซึ่งเป็นค่าต่ำสุดของช่วงความเชื่อมั่น 95% ของ IC

ในการช่วยตรวจจับสัญญาณในระบบการรายงานที่เกิดขึ้นเอง ในการศึกษาก่อนหน้านี้ ROR ได้รับเลือกให้เป็นอัลกอริธึมการวิเคราะห์สัญชาติที่ไม่เหมาะสมเพื่อระบุลักษณะสเปกตรัม ความถี่ และลักษณะทางคลินิกของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับ ICI (Raschi et al. 2019) อย่างไรก็ตาม ไม่มีวิธีการเฉพาะบุคคลในการตรวจจับสัญญาณที่เพียงพอ และการใช้วิธีการอื่นพร้อมกันถือเป็นสิ่งจำเป็น (van Puijenbroek et al. 2002) ดังนั้นจึงมีการใช้สองวิธีคือ ROR และ BCPNN ในการศึกษานี้ การเลือกช่วงเวลาต้องคำนึงถึง ในการศึกษาก่อนหน้านี้ การวิเคราะห์แบบไม่สมส่วนและแบบเบย์ถูกนำมาใช้ในการทำเหมืองข้อมูลเพื่อคัดกรองผลข้างเคียงที่น่าสงสัยของไตหลังจากการบริหาร ICI ต่างๆ โดยอิงตาม FAERS ตั้งแต่เดือนมกราคม 2004 ถึงกันยายน 2019 (Chen และคณะ 2020) อย่างไรก็ตาม ipilimumab เป็นตลาดที่ค่อนข้างใหญ่ของ ICI อยู่ในรายชื่อในปี 2554 ข้อมูลที่ซ้ำซ้อนจะเพิ่มผลการวิเคราะห์ในเรื่องข้อผิดพลาดของความน่าจะเป็น การศึกษาของเราคือการศึกษาการเฝ้าระวังทางเภสัชกรรมเกี่ยวกับความเป็นพิษของเนฟที่เกี่ยวข้องกับ ICI โดยอ้างอิงจากบันทึกมากกว่า 50 ล้านรายการในช่วงเวลาที่เหมาะสม ทำให้ข้อสรุปของเรามีความเสถียรมากขึ้นเมื่อเทียบกับการศึกษาอื่นๆ

การทดลองทางคลินิกของ ICI ส่วนใหญ่ได้ประเมินผลทางคลินิกนอกเหนือจาก AE และจะได้รับเพียงคำอธิบายสั้น ๆ เกี่ยวกับ AE ที่รุนแรงหรือถึงแก่ชีวิตเหล่านี้เท่านั้น เท่าที่เราทราบ การศึกษานี้เป็นการรวบรวมที่เป็นระบบและครอบคลุมที่สุดจนกระทั่งเมื่อเร็วๆ นี้ เพื่อเปรียบเทียบความสัมพันธ์ของผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ของไตหลังจาก ICI ต่างๆ ในการปฏิบัติงานจริงโดยอิงตามฐานข้อมูลการเฝ้าระวังด้านเภสัชกรรมของ FAERS งานวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า ICI สามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อความเป็นพิษของระบบอวัยวะ เช่น ความเป็นพิษต่อต่อมไร้ท่อ โลหิตวิทยา หู และเขาวงกต (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020) ความเป็นพิษต่อไตนั้นหาได้ยาก คิดเป็น 2.47% ในบรรดาบันทึก ICI ทั้งหมดด้วยข้อมูลล่าสุดตั้งแต่วันที่ 1 มกราคม 2013 ถึง 30 มิถุนายน 2020

พิษต่อไตขึ้นอยู่กับเพศ

โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยชาย มีรายงาน AE พิษต่อไตมากกว่าที่รายงานในผู้ป่วยหญิง (63.66% เทียบกับ 29.96%) ผลการวิจัยสะท้อนให้เห็นว่าเพศชายเป็นประชากรที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด AE เป็นพิษต่อไตหลังการรักษาด้วยยา ICI การวิจัยก่อนหน้านี้ยังยืนยันเรื่องนี้ด้วย (Chen et al. 2020) สาเหตุของความแตกต่างในความถี่ของพิษต่อไตที่เกิดขึ้นระหว่างชายและหญิงอาจสัมพันธ์กับระดับของฮอร์โมนเพศ ฮอร์โมนเพศชายมีผลเสียในแง่ของการเพิ่มความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน กระตุ้นระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน และทำให้พังผืดในไตที่เสียหายแย่ลง แต่ฮอร์โมนเพศหญิงกลับออกฤทธิ์ป้องกันเซลล์ใหม่ (Valdivielso et al. 2019) ดังนั้นการใช้ยา ICI ในทางคลินิกจึงควรเน้นไปที่การเกิดพิษต่อไตในผู้ป่วยชาย

ความสัมพันธ์ของพิษต่อไตโดยรวมในการใช้ ICI ทั้งหมด

ไตเป็นอวัยวะสำคัญในการผลิตปัสสาวะ ควบคุมอิเล็กโทรไลต์และน้ำ และรักษาสมดุลของสารอาหารและสารเมตาโบไลต์ในร่างกาย (Liu et al. 2019) ยาเป็นสาเหตุที่พบบ่อยของการบาดเจ็บที่ไต (Markowitz และ Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015) ความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจากยาพบได้บ่อยในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล โดยเฉพาะผู้ป่วยในหอผู้ป่วยหนัก (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015) และได้รับผลกระทบจากศักยภาพของพิษต่อไตโดยธรรมชาติของ ยา ลักษณะเฉพาะของผู้ป่วยที่เพิ่มความเสี่ยงต่อการบาดเจ็บของไต และการเผาผลาญและการขับถ่ายของสารที่อาจก่อให้เกิดการละเมิดในไต (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz และ Perazella 2005) กลุ่มควบคุมอาจแสดงความเป็นพิษต่อไตในสัดส่วนที่สูงกว่า นอกจากนี้ บันทึก ICI อาจแสดงความเป็นพิษต่อระบบอวัยวะอื่นๆ มากเกินไป ซึ่งอาจส่งผลให้ไม่มีการแสดงออกถึงความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่าง AE ของไตและ ICI

พิษต่อไตและ atezolizumab

ไตประกอบด้วยโกลเมอรูลีและทูบูล ไม่มีแนวโน้มของความเป็นพิษของแต่ละส่วนในกลุ่ม atezolizumab (ตารางที่ 7) ซึ่งอาจเกิดจากกลไกของยานี้ อะเทโซลิซูแมบเป็นมอนอโคลนอล IgG1 แอนติบอดีที่มีลักษณะคล้ายมนุษย์ที่ได้รับการดัดแปลงที่จับกับ PD-L1 อย่างเฉพาะเจาะจงและป้องกันอันตรกิริยาของมันกับ PD-1 และ B7.1 ในขณะที่มันสงวนอันตรกิริยาระหว่าง PD-L2 และ PD-1 ในระดับหนึ่ง atezolizumab อาจมีความอยากอาหารของตัวรับ PD-L1 ที่กระจัดกระจายไปทั่วไตสูงกว่า ซึ่งควรได้รับการยืนยันจากการศึกษาเชิงประจักษ์เพิ่มเติม

พิสูจน์พิษต่อไตและ ICIs

ผลการศึกษาพบว่าการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน โรคไตจาก IgA และโรคไตอักเสบแสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญกับ ICI บางส่วน และสัญญาณเหล่านี้บางส่วนก็แรงกว่าสัญญาณอื่นๆ (รูปที่ 2) ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับกลไกของ ICI CTLA-4 เป็นส่วนหนึ่งของตระกูลอิมมูโนโกลบูลิน B7:CD28 ที่พบบนพื้นผิวของทีเซลล์และส่งสัญญาณยับยั้งไปยังทีเซลล์ PD-1 ถูกแสดงออกบนทีเซลล์และจับกับลิแกนด์ PD-L1 และ PD-L2 ของมันซึ่งถูกแสดงออกในเซลล์มะเร็งและเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ แอนติบอดีต่อ PD-1 เช่น นิโวลูแมบ, เพมโบรลิซูแมบ และปาลิวิซูแมบ หรือ PD-L1 เช่น MEDI4736 และ MPDL3280A เพิ่มการตอบสนองของทีเซลล์ต้านเนื้องอกโดยการปิดกั้นอันตรกิริยาของ PD1 และ PD-L1 เพื่อป้องกัน T - การปิดใช้งานเซลล์ (Curran et al. 2010) การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน โรคไตจาก IgA และโรคไตอักเสบเป็นโรคที่ซับซ้อนซึ่งมีหลายชนิดย่อย และมีสาเหตุหลายประการของโรค (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019) การวิจัยก่อนหน้านี้ไม่สามารถอธิบายกลไกทางพยาธิวิทยาอย่างละเอียดได้ แต่สิ่งที่แน่นอนคือการเปลี่ยนแปลงของระบบภูมิคุ้มกันจะส่งผลต่อเนื้อเยื่ออื่น ๆ ซึ่งสอดคล้องกับลักษณะของร่างกายมนุษย์

โรคไตอักเสบ autoimmune และ ICIs

ผลการวิจัยพบว่าโรคไตอักเสบจากภูมิต้านตนเองและยาหลายชนิดมีความเกี่ยวข้องกัน รวมถึง atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), อิพิลิมูแมบ (ROR025=72.67, IC025=3.77), เดอร์วาลูแมบ (ROR025=18.27, IC025=0.72), นิโวลูแมบ (ROR025=29.03, IC025=3.46) และเพมโบรลิซูแมบ (ROR025=38.15, IC025=3.21) ไม่มีการกล่าวถึงในการศึกษาก่อนหน้านี้ โรคไตอักเสบภูมิต้านตนเองเป็นโรคที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกันบกพร่อง กลไกการรักษาที่กล่าวมาข้างต้นของ ICIs มีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับโรคไตอักเสบจากภูมิต้านตนเอง ดังนั้นบุคลากรทางการแพทย์จึงต้องใส่ใจกับสภาพร่างกายของผู้ป่วยดังกล่าวในการใช้งานทางคลินิก

บทสรุป

การศึกษานี้ประเมินความสัมพันธ์ของ ICI และความเป็นพิษต่อไตอย่างครอบคลุมจากการปฏิบัติจริง โดยรวมแล้ว ไม่พบความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่าง ICI และ AE ของไต ในขณะที่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่าง AE ที่เกี่ยวข้องกับพิษต่อไตและ atezolizumab โดยรวม และตรวจพบพิษต่อไตเฉพาะกลุ่มในกลยุทธ์การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันของ ICI หลายวิธี ผลลัพธ์บางส่วนสอดคล้องกับวรรณกรรมก่อนหน้า ผลการศึกษาพบว่าการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน โรคไตจาก IgA และโรคไตอักเสบแสดงความแตกต่างที่มีนัยสำคัญกับ ICI บางส่วน ในขณะเดียวกันก็มีการค้นพบเกิดขึ้นด้วย โรคไตอักเสบจากภูมิต้านทานตนเองและยาหลายชนิดเกี่ยวข้องกัน รวมถึง atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab และ pembrolizumab ในการใช้งานทางคลินิกของ ICIs ควรให้ความสนใจกับผู้ป่วย โดยเฉพาะผู้ป่วยชายและผู้ป่วยสูงอายุด้วยอาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน, โรคไตอักเสบ, โรคไตอักเสบภูมิต้านตนเอง, และพิษต่อไตอื่น ๆเออีเอส AE ที่เกี่ยวข้องของพิษต่อไตได้รับการรับรองว่าต้องได้รับการเตือนจากแพทย์

รับทราบการศึกษานี้ได้รับทุนจากมูลนิธิวิทยาศาสตร์ธรรมชาติแห่งชาติของจีน (81303315) และมูลนิธิวิทยาศาสตร์ธรรมชาติของมณฑลเหลียวหนิง (20180550342)

ขัดผลประโยชน์ผู้เขียนขอประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

อ้างอิง

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) ผลข้างเคียงของไตหลังจากการใช้สูตรยายับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกัน: เภสัชวิทยาระบาดวิทยาในโลกแห่งความเป็นจริง การศึกษาข้อมูลการเฝ้าระวังหลังการขาย

แพทย์โรคมะเร็ง,9, 6576-6585 คอร์ตาซาร์, FB, มาร์โรเน, เคเอ, ทรอเซลล์, เอ็มแอล, ราลโต, KM, โฮนิก, เอ็มพี, บราห์เมอร์, เจอาร์,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, และคณะ (2016) ลักษณะทางคลินิกของการบาดเจ็บไตเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันไต, 90, 638-647 Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 และ CTLA-4 การปิดล้อมแบบผสมผสานจะขยายทีเซลล์ที่แทรกซึมและลดการควบคุม T และเซลล์ไมอีลอยด์ภายในเนื้องอกมะเร็งผิวหนังชนิด B16 .โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา, 107, 4275- 4280 Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora ฆิเมเนซ, อี., ซาไก, เอช., อัลเบิร์ต, ไอ., แวร์กเนเนเกร, เอ.,

Peters, S., Syrigos, K., และคณะ (2019) Nivolumab ร่วมกับ ipilimumab ในมะเร็งปอดชนิดไม่เซลล์ขนาดเล็กขั้นสูงน. ภาษาอังกฤษ เจ.เมด., 381, 2020-2031 Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, ซีดี, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., และคณะ (2558) ระบาดวิทยาของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันในผู้ป่วยวิกฤต: การศึกษา AKI-EPI ข้ามชาติ

แพทย์ดูแลผู้ป่วยหนัก, 41, 1411-1423 Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., จ้วง, Y. และเขา, J. ( 2020) ความเป็นพิษต่อหูและเขาวงกตที่เกิดจากสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน: การวิเคราะห์ความไม่สมส่วนตั้งแต่ปี 2014 ถึง 2019การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน, 12, 531-540.