ทั้ง S47 และ P72 ของ TP53 ที่มีแอฟริกันเป็นศูนย์กลางไม่มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ลดลงของโรคมาลาเรียจากไข้ในการศึกษากลุ่มมาลี

พื้นหลัง. TP53 แสดงให้เห็นว่ามีบทบาทในกระบวนการอักเสบ รวมถึงโรคมาลาเรีย ก่อนหน้านี้เราพบว่า p53 ลดการอักเสบที่เกิดจากปรสิต และคาดการณ์การป้องกันทางคลินิกต่อการติดเชื้อ Plasmodium falciparum ในเด็กมาลี ที่นี่ เราตรวจสอบว่า p53 codon 47 และ 72 polymorphisms มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่แตกต่างกันของการติดเชื้อ P. falciparum และโรคมาลาเรียที่ไม่ซับซ้อนในการศึกษาแบบกลุ่มในอนาคตเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันโรคมาลาเรียหรือไม่

วิธีการ. p53 codon 47 และ 72 polymorphisms ถูกกำหนดโดยการเรียงลำดับ TP53 exon 4 ในเด็กและผู้ใหญ่ชาวมาลี 631 คนที่ลงทะเบียนในการศึกษาตามรุ่น Kalifabougou ผลกระทบของความหลากหลายเหล่านี้ต่อความเสี่ยงในอนาคตของไข้มาลาเรีย ปรสิตในเลือด และเวลาที่จะเป็นไข้หลังเกิดพยาธิในระยะเวลา 6 เดือนของการแพร่เชื้อมาลาเรียอย่างรุนแรง ได้รับการประเมินโดยใช้แบบจำลองอันตรายตามสัดส่วนของ Cox

สมุนไพร cistanche ทำอะไร—ต่อต้าน-อักเสบ

ผลลัพธ์. สิ่งที่ทำให้เกิดความเสี่ยงต่อโรคมาลาเรีย รวมถึงอายุและฮีโมโกลบิน S หรือ C มีความคล้ายคลึงกันระหว่างบุคคลที่มีหรือไม่มี p53 S47 และ R72 polymorphisms เมื่อเทียบกับตัวแปรทั่วไปตามลำดับ ทั้ง S47 และ R72 ไม่มีความสัมพันธ์กับความแตกต่างในความเสี่ยงที่คาดหวังของไข้มาลาเรีย เหตุการณ์ปรสิต หรือไข้มาลาเรียหลังจากปรสิตเมีย

ข้อสรุป. การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่า p53 codon 47 และ 72 polymorphisms ไม่เกี่ยวข้องกับการป้องกันโรคปรสิตเมีย P. falciparum หรือมาลาเรียไข้ที่ไม่ซับซ้อน

ประโยชน์ของอาหารเสริม Cistanche—ต่อต้าน-อักเสบ

คำหลัก มาลาเรีย; P47S; ความหลากหลาย p53; P72R; การศึกษาตามรุ่นในอนาคต

พลาสโมเดียม ฟัลซิพารัม เชื้อมาลาเรียที่มีนัยสำคัญทางคลินิกที่สุดในแอฟริกา ทำให้มนุษย์ติดเชื้อมาเป็นเวลาเกือบ 10000 ปีแล้ว [1] ในช่วงเวลานี้ อัตราการเสียชีวิตที่สูงจากโรคมาลาเรียฟัลซิพารัมชนิดรุนแรงได้สร้างความกดดันในการคัดเลือกอย่างมากต่อจีโนมมนุษย์ [2] ด้วยเหตุนี้ ความหลากหลายของเม็ดเลือดแดงจำเพาะที่อาจเป็นอันตรายต่อโฮสต์ (เช่น การกลายพันธุ์ของเคียวฮีโมโกลบิน [HbS] ที่รับผิดชอบต่อโรคเคียว) ได้ถูกรักษาไว้ในหมู่ประชากรที่มีโรคมาลาเรียเฉพาะถิ่น เนื่องจากการกลายพันธุ์เหล่านี้ทำให้เกิดการต้านทานโรคมาลาเรียโดยทำให้เม็ดเลือดแดงมีความเอื้ออำนวยน้อยลงสำหรับ ปรสิตที่บุกรุก [3–5] การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมได้ระบุถึงความหลากหลายเพิ่มเติมที่ไม่เชื่อมโยงกับการทำงานของเม็ดเลือดแดงในการป้องกันโรคมาลาเรียชนิดรุนแรง แต่มากถึง 89% ของความไวต่อโรคมาลาเรียชนิดรุนแรงนั้นยังไม่มีสาเหตุมาจากตำแหน่งจีโนมที่จำเพาะ [6-9] นอกจากนี้ ยังขาดหลักฐานเกี่ยวกับความหลากหลายของโฮสต์ของเม็ดเลือดแดงเงินที่อาจป้องกันโรคมาลาเรียที่ไม่ซับซ้อน (ไม่รุนแรง) การศึกษาก่อนหน้านี้เกี่ยวข้องกับตัวยับยั้งเนื้องอก p53 ในการควบคุมการติดเชื้อมาลาเรีย โฮสต์ p53 ที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าลดภาระของพลาสโมเดียมในตับในหนู [10] ก่อนหน้านี้กลุ่มของเราแสดงการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนเป้าหมาย TP53 และ p53 ในเลือดของเด็กมาลีที่ไม่ติดเชื้อ ซึ่งต่อมาจะพบปรสิตเมีย P. falciparum ที่ไม่มีอาการ เมื่อเทียบกับผู้ที่มาด้วยไข้มาลาเรียในภายหลัง [11] การสังเกตเหล่านี้นำไปสู่คำถามว่าความหลากหลายของ TP53 สามารถอธิบายความแตกต่างในฟีโนไทป์ทางคลินิกเหล่านี้ได้หรือไม่ TP53 เป็นยีนที่กลายพันธุ์บ่อยที่สุดในมะเร็งของมนุษย์ โดยส่วนใหญ่ของการกลายพันธุ์แบบ missense เกิดขึ้นในจุดร้อนภายในโดเมนที่อุดมด้วยโพรลีน (กรดอะมิโน 55–100) หรือโดเมนการจับ DNA (กรดอะมิโน 102–192) [12, 13]. การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติที่พบบ่อยที่สุดเกิดขึ้นที่ codon 72 (rs1042522) ซึ่งเกิดจาก single-nucleotide polymorphism (SNP) ใน exon 4 [14, 15] โพรลีนตกค้างที่ตำแหน่งนี้ (P72) ซึ่งถือเป็นรูปแบบของบรรพบุรุษ จะพบเป็นพิเศษในบุคคลเชื้อสายแอฟริกัน ในขณะที่อาร์จินีนตกค้าง (R72) มักเกิดขึ้นในชาวอเมริกันผิวขาวและชาวยุโรปที่ไม่ใช่ชาวฮิสแปนิก โดยมีความถี่เพิ่มขึ้นเป็นเส้นตรงกับละติจูด [ 16, 17]. แม้ว่าการทดแทนโพรลีนด้วยอาร์จินีนส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างและการทำงานอย่างมีนัยสำคัญ [18] แต่เชื่อกันว่าสารตกค้างทั้งสองทำงานเพียงพอในการป้องกันมะเร็งชนิดต่างๆ ที่บุคคลอาจพบในละติจูดของตน (ทบทวนใน [13]) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ตัวแปร R72 มีความสัมพันธ์กับอุณหภูมิที่เย็นและความเข้มของรังสียูวีต่ำ [19] แต่การศึกษาที่ประเมินความสัมพันธ์ของความหลากหลายของรหัสโคดอน 72 กับมะเร็งผิวหนังให้ผลการค้นพบที่ไม่สอดคล้องกัน [20–23] แม้ว่าความถี่ของ P72 จะเพิ่มขึ้นในหมู่ชาวแอฟริกันเมื่อเทียบกับชาวยุโรป [17] แต่ก็มีผู้อื่นเสนอว่าตัวแปร R72 อาจป้องกันการติดเชื้อมาลาเรียในมนุษย์ได้ [24] ตามหลักฐานที่แสดงว่า R72 ได้เพิ่มศักยภาพในการตายของเซลล์เมื่อเทียบกับ P72 [ 25] และการตายของเซลล์นั้นเป็นกลไกที่โฮสต์กำจัดเซลล์ตับที่เป็นปรสิตในตับ [10] การเข้ารหัส p53 ที่พบบ่อยเป็นอันดับสองยังเกิดขึ้นใน exon 4 และถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นภายในภูมิภาคที่เข้ารหัสโดเมนการทำธุรกรรมของเทอร์มินัล N ที่ codon 47 (rs1800371) [26] โดยที่ proline ทั่วไป (P47) สามารถถูกแทนที่ด้วย serine (S47) ) [27]. ตรงกันข้ามกับความหลากหลายที่พบบ่อยมากที่ codon 72 ตัวแปร S47 นั้นค่อนข้างหายากในมนุษย์ โดยมีความถี่อัลลีลอยู่ที่ 2% –4% ในประชากรแอฟริกัน [26, 27] เนื่องจาก S47 ยังไม่ได้รับการตรวจพบในชาวอเมริกันที่ไม่ใช่ชาวแอฟริกัน [28] ความแตกต่างนี้จึงถูกเรียกว่าเป็นตัวแปรที่มีแอฟริกันเป็นศูนย์กลางในวรรณคดี ตัวแปร S47 สามารถให้ความต้านทานต่อการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมโดยอาศัยธาตุเหล็ก (ferroptosis) ซึ่งนำไปสู่ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของมะเร็งที่เกิดขึ้นเอง [27, 29] ในหนู S47 อาการเฟอร์รอปโตซิสที่มีข้อบกพร่องนี้อาจส่งผลให้เกิดการสะสมธาตุเหล็กและการตอบสนองต่อการอักเสบต่อฮีโมโซอินของเม็ดสีมาเลเรีย ซึ่งนำไปสู่การคาดเดาว่าตัวแปร S47 อาจจำกัดการอักเสบที่เกิดจากมาลาเรีย และช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตในบุคคลที่อาศัยอยู่ในพื้นที่ที่มีการแพร่เชื้อมาลาเรียอย่างรุนแรง 30]. การศึกษาเกี่ยวกับความหลากหลายทาง p53 และความไวต่อเชื้อมาลาเรียในมนุษย์ยังจำกัดจนถึงปัจจุบัน การศึกษาสองชิ้นได้ตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปร codon 72 กับความเสี่ยงของโรคมาลาเรียในมนุษย์ซึ่งมีผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกัน [24, 31] อย่างไรก็ตาม สำหรับความรู้ของเรา ความสัมพันธ์ระหว่าง p53 codon 47 polymorphisms และความเสี่ยงโรคมาลาเรียยังไม่ได้รับการตรวจสอบในมนุษย์ ในการศึกษาปัจจุบัน เราตรวจสอบว่า p53 codon 47 และ 72 polymorphisms ส่งผลต่อความเสี่ยงของการติดเชื้อ P. falciparum และมาลาเรียทางคลินิกในกลุ่มเด็กและผู้ใหญ่ชาวมาลีในอนาคตหรือไม่

cistanche tubulosa—ต้านการอักเสบ

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche

【สอบถามเพิ่มเติม】อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / แอพอะไร: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

วิธีการ

การออกแบบการศึกษาและผู้เข้าร่วม

สถานที่ศึกษาและประชากรที่ทำการศึกษาได้รับการอธิบายไว้ที่อื่นแล้ว [32] โดยสรุป การศึกษาได้ดำเนินการในหมู่บ้าน Kalifabougou ประเทศมาลี ซึ่งการแพร่เชื้อมาลาเรียของ P. falciparum มีความรุนแรงและเป็นฤดูกาล โดยเกิดขึ้นตั้งแต่เดือนมิถุนายนถึงธันวาคม [32] ในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2554 เราได้ลงทะเบียนเด็กและผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดีจำนวน 695 คน อายุตั้งแต่ 3 เดือนถึง 25 ปี ในการศึกษาแบบสังเกตตามระยะยาวเพื่อตรวจสอบภูมิคุ้มกันโรคมาลาเรีย โดยดำเนินการเฝ้าระวังโรคมาลาเรียแบบออกฤทธิ์รายปักษ์ทุกสองสัปดาห์ด้วยการตรวจสุขภาพที่บ้านเป็นระยะ ๆ ทุกสัปดาห์และการเฝ้าระวังเชิงรับด้วยตนเอง -การอ้างอิง เกณฑ์การยกเว้นในการลงทะเบียนรวมระดับฮีโมโกลบินด้วย<7 g/dL, axillary temperature >37.5°C, acute systemic illness, underlying chronic disease, use of antimalarial or immunosuppressive medications in the past 30 days, and pregnancy. Malaria episodes were defined as parasitemia of >ปรสิต 2,500 ตัวต่อไมโครลิตร อุณหภูมิรักแร้มากกว่าหรือเท่ากับ 37.5 องศา ภายใน 24 ชั่วโมง และไม่มีสาเหตุอื่นของไข้ที่ตรวจพบได้จากการตรวจร่างกาย ตรวจพบตอนต่างๆ ในอนาคตโดยการอ้างอิงตนเองไปยังคลินิกที่ทำการศึกษาและการเข้ารับการตรวจติดตามทางคลินิกทุกสัปดาห์ บุคคลทุกคนที่มีอาการและอาการแสดงของโรคมาลาเรียและปรสิตในเลือดทุกระดับที่ตรวจพบด้วยกล้องจุลทรรศน์จะได้รับการรักษาตามแนวทางของโครงการควบคุมโรคมาลาเรียแห่งชาติมาลี ในระหว่างการนัดตรวจคลินิกตามกำหนด เลือดจะถูกเจาะด้วยปลายนิ้วทุกๆ 2 สัปดาห์ เพื่อหารอยเปื้อนเลือดและจุดเลือดแห้ง (DBS) บนกระดาษกรอง ตรวจพบการติดเชื้อ P. falciparum ที่ไม่มีอาการโดยการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ของรอยเปื้อนเลือดและการวิเคราะห์ปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรส (PCR) ของจุดเลือดเมื่อสิ้นสุดระยะเวลาเฝ้าระวัง การติดเชื้อ P. falciparum ครั้งแรกถูกตรวจพบย้อนหลังด้วย PCR ของ DBS ที่รวบรวมตามยาว ตามที่อธิบายไว้ที่อื่น [32] การเริ่มป่วยด้วยโรคมาลาเรียครั้งแรกพิจารณาจากข้อมูลการนัดตรวจทางคลินิก ค่าฮีโมโกลบินที่วัดโดยเครื่องวิเคราะห์ HemoCue ถูกนำมาใช้เพื่อระบุสถานะภาวะโลหิตจางตามเกณฑ์ขององค์การอนามัยโลก การพิมพ์ฮีโมโกลบินสำหรับ HbS ดำเนินการด้วยระบบการทดสอบฮีโมโกลบิน D-10 (Bio-Rad) มีการอธิบายชั้นเรียนทางคลินิกสามประเภทที่มีระดับภูมิคุ้มกันทางคลินิกต่างกันที่อื่น [11]

การแยกและการหาลำดับดีเอ็นเอ

จีโนม DNA ถูกสกัดจากตัวอย่างเลือดครบส่วนโดยใช้ 3 วิธี: (1) จากเม็ดเลือดครบส่วน (100 ไมโครลิตร) โดยใช้ชุดเลือด DNA ของ QIAamp 96 (Qiagen) ตามระเบียบการของผู้ผลิต; (2) จาก DBS ที่ใช้ QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen) ตามระเบียบการของผู้ผลิต หรือ (3) จาก DBS โดยใช้วิธีการแยกข้อมูลที่มีปริมาณงานสูงแบบกำหนดเอง ตามที่อธิบายไว้ที่อื่น [33] DNA จีโนมบริสุทธิ์ถูกนำมาใช้เพื่อขยาย exon 4 ของ TP53 โดย PCR โดยใช้ไพรเมอร์ที่เผยแพร่ก่อนหน้านี้ต่อไปนี้ [34]: 5′-TGAGGACCTGGTCCTCTGAC - 3′ (ไปข้างหน้า) และย้อนกลับ 5′-AGAGGAATCCCAAAGTTC CA -3′ ( ย้อนกลับ). การขยาย PCR ดำเนินการโดยใช้ HotStarTaq Plus Master Mix Kit (Qiagen) ที่อุณหภูมิการหลอม 60 องศา ตามเกณฑ์วิธีที่แนะนำของผู้ผลิต ผลิตภัณฑ์ PCR แบบแอมพลิฟายเออร์ได้รับการทำให้บริสุทธิ์และจัดลำดับโดยวิธีการยุติสายโซ่ที่ Quintara Biosciences ไฟล์ลำดับที่ได้รับได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ซอฟต์แวร์ Benchling (รุ่น 2022.2.3; https://benchling.com) และจัดแนวให้สอดคล้องกับลำดับอ้างอิง TP53 (ตัวระบุยีน 7157; ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ) การเรียกพื้นฐานที่รายงานโดยซอฟต์แวร์ได้รับการตรวจสอบด้วยตนเองกับโครมาโตกราฟี ลำดับที่สร้างขึ้นจะพร้อมใช้งานบน GenBank (หมายเลขภาคยานุวัติ OP593553–OP594185)

การวิเคราะห์ทางสถิติ

เส้นโค้ง Kaplan-Meier ถูกนำมาใช้เพื่อประเมินความน่าจะเป็นตามลำดับของการคงอยู่โดยปราศจาก (1) มาลาเรียทางคลินิก (2) ปรสิต P. falciparum หรือ (3) มาลาเรียไข้เมื่อเป็นปรสิต สำหรับเวลาที่จะเป็นไข้มาลาเรียเมื่อเป็นปรสิต เวลาของการเกิดปรสิตซึ่งประมาณว่าเป็นจุดกึ่งกลางระหว่างผล PCR ที่เป็นลบของ P. falciparum สุดท้ายกับผล PCR ของ P. falciparum ที่ให้ผลบวกครั้งแรก ถูกใช้เป็นเวลาเริ่มต้น แบบจำลองอันตรายตามสัดส่วนของ Cox ถูกนำมาใช้เพื่อประมาณค่าสถิติ Wald สำหรับการทดสอบความสำคัญของความแตกต่างในเวลากับเหตุการณ์แรกระหว่างตัวแปร TP53 ที่ codon 47 หรือ 72 ในการวิเคราะห์แบบตัวแปรเดียวหรือการวิเคราะห์ที่รวมตัวแปรร่วมตามที่ระบุในตาราง การทดสอบผลรวมอันดับครัสคัล-วาลลิสใช้เพื่อเปรียบเทียบความแตกต่างระหว่างกลุ่มเพื่อให้ได้ผลลัพธ์ที่ต่อเนื่อง สำหรับตัวแปรเชิงหมวดหมู่ การเปรียบเทียบกลุ่มดำเนินการโดยใช้การทดสอบ χ 2 นัยสำคัญทางสถิติถูกกำหนดให้เป็นค่า P 2- ส่วนท้าย<.05. All analyses were performed using R software (version 4.2.0).

cistanche พืชเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน

การอนุมัติทางจริยธรรม

การศึกษาตามรุ่น Kalifabougou ได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมของคณะแพทยศาสตร์ เภสัชศาสตร์และทันตแพทยศาสตร์แห่งมหาวิทยาลัยวิทยาศาสตร์ เทคนิคและเทคโนโลยีแห่งบามาโก และคณะกรรมการพิจารณาการวิจัยของสถาบันโรคภูมิแพ้และโรคติดเชื้อแห่งชาติ สถาบันสุขภาพแห่งชาติ . ได้รับความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรจากผู้เข้าร่วมที่เป็นผู้ใหญ่และพ่อแม่หรือผู้ปกครองของเด็กที่เข้าร่วม การศึกษานี้ได้รับการอนุมัติให้เป็นการวิจัยในอาสาสมัครที่ได้รับการยกเว้นโดยคณะกรรมการพิจารณาการวิจัยประจำสถาบันมหาวิทยาลัยอินเดียน่า (ระเบียบการ 2005922267)

ผลลัพธ์

ความถี่ของความหลากหลาย TP53 ในหมู่ผู้เข้าร่วมการศึกษา

จากบุคคล 695 คนที่ลงทะเบียนครั้งแรกในกลุ่ม Kalifabougou นั้น 631 คนมี DNA จีโนมเพียงพอสำหรับการจัดลำดับ TP53 exon 4 การจัดตำแหน่งตามลำดับเปิดเผยบุคคล 4 0 ราย (6.3%) ที่มีความหลากหลาย S47 โดย 33 รายเป็นเฮเทอโรไซกัสและ 7 รายเป็นโฮโมไซกัส (ตารางที่ 1) พบความหลากหลาย R72 ใน 327 คน (51.8%) โดย 206 (32.6%) เป็นเฮเทอโรไซกัสและ 121 (19.2%) เป็นโฮโมไซกัส (ตารางที่ 1) ความหลากหลายทั้ง codon 47 และ codon 72 ไม่อยู่ในสมดุลของ Hardy-Weinberg (การทดสอบที่แน่นอนของ Haldane, P=6.5 × 10−6 และ P=1.0 × 10−12 ตามลำดับ) การกระจายตัวปรับเปลี่ยนที่เป็นไปได้ของความเสี่ยงมาลาเรีย (อายุ เพศ HbS หรือฮีโมโกลบิน ปรสิต P. falciparum ที่มีอยู่ และโรคโลหิตจาง) ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มตัวแปร TP53 สำหรับ S47 หรือ R72 (ตารางที่ 1) บุคคลทั้ง 6 คนที่เป็นเฮเทอโรไซกัสสำหรับทั้งอัลลีล S47 และ R72 เป็นเพศชายและ PCR ให้ผลบวกต่อ P. falciparum เมื่อลงทะเบียน (ตารางที่ 1)

ไม่มีการเชื่อมโยงกันของ TP53 Codon 47 และ Codon 72 Polymorphisms ที่ลดความเสี่ยงของการเกิดมาลาเรียทางคลินิกหรือเหตุการณ์ P. falciparumปรสิต

ทำการวิเคราะห์ตามเวลาก่อนเหตุการณ์เพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปร S47 และ P72 และความเสี่ยงของไข้มาลาเรีย การวิเคราะห์เบื้องต้นระหว่าง P47/P47, P47/S47 และ S47/ S47 แสดงให้เห็นว่าไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในความเสี่ยงของโรคมาลาเรีย (ไม่ได้แสดงข้อมูล) อาจเนื่องมาจากขนาดตัวอย่างที่เล็กสำหรับจีโนไทป์ P47/S47 แบบเฮเทอโรไซกัสและโฮโมไซกัส S47/S47 ดังนั้นจีโนไทป์เหล่านี้จึงถูกยุบเป็นชั้นเดียว สำหรับโคดอน 72 จีโนไทป์เฮเทอโรไซกัสและโฮโมไซกัสถูกคงไว้เป็นชั้นที่แยกจากกัน 3 ชั้น ไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในช่วงเวลาที่เกิดอาการมาลาเรียทางคลินิกครั้งแรกระหว่างจีโนไทป์ P47/P47 (ค่ามัธยฐาน [ช่วงความเชื่อมั่น 95%) 184 [165–210] วัน) และจีโนไทป์ตัวแปร S47 (151 [133–210] วัน) หรือระหว่าง จีโนไทป์ P72/P72 (183 [59–210] วัน) และ P72/R72 (210 [160–210] วัน) หรือ R72/R72 (159 [142–210] วัน) ในการวิเคราะห์แบบไม่แปรเปลี่ยน (รูปที่ 1A และ 1B ) หรือการวิเคราะห์ที่ได้รับการปรับปรุงซึ่งรวมถึงอายุ เพศ ปรสิตในเลือดพื้นฐาน โรคโลหิตจาง และการมีอยู่ของ HbS เป็นตัวแปรร่วม (ตารางที่ 1 เพิ่มเติม) บุคคลที่เป็น P47 / S47 และ P72 / R72 แสดงให้เห็นถึงความเสี่ยงที่คล้ายคลึงกันของโรคมาลาเรียทางคลินิกเช่นเดียวกับบุคคล homozygous P47 / P47 และ P72 / P72 (รูปที่ 1 เพิ่มเติม) มีการแสดง p53 ที่เพิ่มขึ้นเพื่อลดภาระของพลาสโมเดียมในตับในโมเดลเมาส์ [10] ดังนั้นเราจึงพิจารณาว่าความหลากหลายของ TP53 มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่แตกต่างกันของเหตุการณ์การติดเชื้อ P. falciparum หรือไม่ ตามที่กำหนดโดยการเฝ้าระวัง PCR อย่างเข้มข้นและกระตือรือร้นในบุคคลที่เริ่มการศึกษาเชิงลบสำหรับ P. falciparum โดย PCR (n=330) เราไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในช่วงเวลาของการติดเชื้อ P. falciparum ที่ตรวจพบ PCR ครั้งแรกระหว่าง P47/P47 (ค่ามัธยฐาน [95% ช่วงความเชื่อมั่น], 85 [81–91] วัน) และตัวแปร S47 (85 [58–124] วัน) จีโนไทป์หรือระหว่าง P72/P72 (88 [80–95] วัน) และ P72/R72 (81 [72–91] วัน) หรือ R72/R72 (91 [80–116] วัน) ในการวิเคราะห์ที่ไม่แปรเปลี่ยนอย่างใดอย่างหนึ่ง ( รูปที่ 1C และ 1D) หรือการวิเคราะห์ที่ปรับแล้วที่รวมตัวแปรร่วมที่เกี่ยวข้อง (ตารางที่ 2 เพิ่มเติม)

ไม่มีการเชื่อมโยงกันของความหลากหลาย TP53 กับการป้องกันโรคมาลาเรียจากไข้หลังเหตุการณ์ P. falciparum Parasitemia หรือความแตกต่างในการแสดงออกของยีน

ก่อนหน้านี้กลุ่มของเราระบุกลุ่มย่อยของเด็กในกลุ่ม Kalifabougou ที่มีไข้ในขณะที่เกิดเหตุการณ์ P. falciparum parasitemia ที่ยืนยันโดย PCR [11] เด็กเหล่านี้จัดอยู่ในประเภท "ไข้ล่าช้า" หรือ "ภูมิคุ้มกัน" ขึ้นอยู่กับว่าพวกเขามีไข้เพิ่มขึ้นหลังจากผ่านไป 2-14 วัน หรือยังคงไม่มีอาการในช่วงที่เหลือของฤดูกาลมาลาเรีย ตามลำดับ ชุดย่อยทั้งสองนี้แสดงให้เห็นการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนเป้าหมาย TP53 และ TP53 ที่ระดับพื้นฐานก่อนการติดเชื้อ สัมพันธ์กับเด็กที่เป็นไข้ในขณะที่เกิดเหตุการณ์ P. falciparum parasitemia ("ไข้เร็ว") [11] เพื่อตรวจสอบว่าความหลากหลายของ TP53 มีความสัมพันธ์กับไข้ล่าช้าหรือฟีโนไทป์ภูมิคุ้มกันหรือไม่ เราได้ตรวจสอบการกระจายของความหลากหลาย S47 และ R72 ในชุดย่อยเหล่านี้ แต่ไม่ได้สังเกตความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างฟีโนไทป์ทางคลินิก 3 แบบ (ตารางที่ 2) การตรวจสอบการแสดงออกของ TP53 อีกครั้งในทรานสคริปต์ RNA-seq ที่ได้รับที่พื้นฐานที่ดีของเด็กแต่ละคน (n=80) [11] โดย codon 47 และ 72 polymorphisms เผยให้เห็นว่าไม่มีความแตกต่างระหว่าง polymorphisms ทั่วไปและตัวแปรที่เกี่ยวข้อง (รูปที่ 2) เพื่อตรวจสอบว่าตัวแปร S47 หรือ P72 เกี่ยวข้องกับการป้องกันโรคไข้มาลาเรียที่ครั้งหนึ่งเคยเป็นปรสิตในกลุ่มผู้ปกครองหรือไม่ เราได้พิจารณาความเสี่ยงของไข้มาลาเรียโดยใช้เวลาที่เกิดปรสิตครั้งแรกเป็นเวลาเริ่มต้น ที่นี่ เรารวมบุคคลทุกคนที่เริ่มการศึกษา P. falciparum ที่เป็นลบโดย PCR และต่อมามีปรสิตเมีย P. falciparum ที่ได้รับการยืนยันโดย PCR (n=292) ไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในช่วงเวลาที่เกิดไข้ครั้งแรกเมื่อตรวจพบปรสิตในกลุ่มย่อยที่มีความหลากหลาย S47 หรือ P72 ที่สัมพันธ์กับจีโนไทป์ทั่วไปตามลำดับโดยการวิเคราะห์แบบไม่แปรเปลี่ยน (รูปที่ 3A และ 3B) แม้ว่าจะมีแนวโน้มต่อความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคไข้มาลาเรียเมื่อเป็นปรสิตสำหรับ S47 เมื่อเปรียบเทียบกับ P47 / P47 (รูปที่ 3A) ความแตกต่างนี้ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติมากขึ้นเมื่อปรับสำหรับตัวแปรร่วมที่เกี่ยวข้องเช่นอายุและ HbS (ตารางเสริม 3)

การอภิปราย

ตรงกันข้ามกับมาลาเรียชนิดรุนแรง ความหลากหลายทางพันธุกรรมของเจ้าบ้านที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยามาลาเรียที่ไม่ซับซ้อนนั้นเกี่ยวข้องกับยีนเม็ดเลือดแดงเป็นหลัก [2, 5] ในขณะที่ยีนที่ไม่ใช่เม็ดเลือดแดงหลายยีนมีความเกี่ยวข้องกับการป้องกันโรคมาลาเรียชนิดรุนแรง [6, 7, 9] แต่มียีนเพียงไม่กี่ยีนที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบ ได้แก่ NOS2 และ TNF เท่านั้นที่มีความเกี่ยวข้องโดยเฉพาะกับความเสี่ยงที่แตกต่างกันของโรคมาลาเรียที่ไม่ซับซ้อนหรือเล็กน้อย [2, 35–38]. ปัจจัยการถอดรหัส p53 จะรักษาสภาวะสมดุลของเซลล์ในการตอบสนองต่อสัญญาณความเครียดโดยการควบคุมเป้าหมายปลายน้ำที่หลากหลาย รวมถึงวิถีการอักเสบ ซึ่งร่วมกันยับยั้งกระบวนการก่อมะเร็ง [39] ศักยภาพในการก่อมะเร็งของการอักเสบเรื้อรังได้รับการยอมรับอย่างดี [40] และมีหลักฐานเพิ่มขึ้นว่า p53 สามารถปรับการอักเสบของโฮสต์ในบริบทของเชื้อโรคได้ [41, 42] เพื่อสนับสนุนสิ่งนี้ ก่อนหน้านี้กลุ่มของเราตั้งข้อสังเกตว่าการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ TP53 และเป้าหมายปลายน้ำนั้นสัมพันธ์กับการป้องกันไข้ในระหว่างเหตุการณ์ปรสิต P. falciparum โดยแนะนำว่า p53 ในตอนแรกสามารถรองรับการตอบสนองไข้ระหว่างการติดเชื้อมาลาเรียได้ [11] ในการศึกษาก่อนหน้านี้ หนูที่มีตัวแปร p53 S47 แสดงการตอบสนองต่อการอักเสบต่อฮีโมโซอินของเม็ดสีมาเลเรีย โดยบอกว่าความหลากหลาย p53 ที่เฉพาะเจาะจงสามารถจำกัดการอักเสบระหว่างการติดเชื้อมาลาเรียในมนุษย์ [30] ในบริบทของความท้าทายในการอักเสบด้วย lipopolysaccharide หนูที่มี p53 R72 polymorphism แสดงให้เห็นถึงอัตราการรอดชีวิตที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับหนู P72 ซึ่งหมายความว่าตัวแปร R72 อาจป้องกันการตอบสนองทางพยาธิวิทยาต่อแบคทีเรียแกรมลบ [43] ที่นี่ เราประเมินว่าความหลากหลายทาง codon 47 หรือ 72 ส่งผลต่อความเสี่ยงของโรคมาลาเรีย P. falciparum ในกลุ่มประชากรตามยาวที่คาดหวังหรือไม่ และแสดงให้เห็นว่าความหลากหลายเหล่านี้ไม่มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่แตกต่างกันของเหตุการณ์ปรสิตหรือโรคมาลาเรียไข้ ยิ่งไปกว่านั้น ไม่มีการแสดงความหลากหลายของ TP53 มากเกินไปในกลุ่มย่อยของเด็กที่ได้รับการปกป้องจากไข้มาเลเรีย และผู้ที่แสดงให้เห็นการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ TP53 และเป้าหมายที่ระดับพื้นฐานก่อนการติดเชื้อในการศึกษาก่อนหน้าของกลุ่มของเรา [11] การค้นพบของเราสอดคล้องกับการศึกษาภาคตัดขวางของผู้หญิงกลุ่มแรกชาวกานา (n=314) และเด็กรวันดา (n=545) ซึ่งไม่แสดงความสัมพันธ์ระหว่าง R72 polymorphism และความชุกของการติดเชื้อ P. falciparum หรือความรุนแรงของปรสิต [31]. การตรวจสอบที่ตีพิมพ์อื่นๆ ของ p53 polymorphisms ในมาลาเรียคือการศึกษาทารกแรกเกิดในซาร์ดิเนีย ซึ่งพบว่ามีความถี่ที่สูงกว่าของยีน R72 homozygous ที่สันนิษฐานว่าป้องกันมาลาเรียได้ ในพื้นที่ที่มีการแพร่ระบาดของโรคมาลาเรียสูงกว่าก่อนหน้านี้ (n=46) เทียบกับ พื้นที่ที่มีการแพร่ระบาดของโรคมาลาเรียก่อนหน้านี้ในระดับต่ำกว่า (n=47) [24] จากสมมติฐานที่ว่าตัวแปร R72 ของ p53 ได้เพิ่มศักยภาพในการตายของเซลล์ [25] และอาจป้องกันการติดเชื้อระยะตับด้วยการตายของเซลล์ตับที่เป็นปรสิต [10] ผู้เขียนเสนอว่าการแพร่ระบาดของโรคมาลาเรียอาจได้รับการคัดเลือกในเชิงบวกสำหรับ R72 polymorphism [24 ] อย่างไรก็ตาม ข้อมูลของเราไม่สนับสนุนสมมติฐานนี้ซึ่งไม่แสดงความแตกต่างในเวลาที่เกิดปรสิตที่ยืนยันด้วย PCR ในจีโนไทป์ codon 72 นอกจากนี้ ความหลากหลาย R72 ที่ป้องกันมาลาเรียไม่สามารถอธิบายได้ว่าทำไมอัลลีล P72 จึงแพร่หลายในแอฟริกามากกว่าชาวยุโรป [17] การสังเกตที่จะบอกเป็นนัยว่า P72 เป็นอัลลีลที่ถูกเลือกให้คงอยู่ในประชากรที่มีโรคมาลาเรียเฉพาะถิ่นตาม " สมมติฐานเกี่ยวกับโรคมาลาเรีย" [8] อาจเป็นไปได้ว่ากิจกรรมการทำงานที่ได้รับจาก R72 ไม่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของโรคมาลาเรียจากไข้ ตามที่ระบุไว้ข้างต้น แม้ว่าตัวแปร R72 อาจปกป้องหนูจากการท้าทายของไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ [43] แต่ก็ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้นการอักเสบในบริบทของการรับประทานอาหารที่มีไขมันสูง [44] หรือมะเร็งเต้านม [45] ในการศึกษาด้วยเมาส์ ดังนั้น วิธีที่ R72 polymorphism ส่งผลต่อการตอบสนองต่อการอักเสบอาจขึ้นอยู่กับทั้งชนิดและความรุนแรงของการก่อกวน

ตารางที่ 1 ปัจจัยที่อาจก่อให้เกิดความเสี่ยงต่อโรคมาลาเรียและจีโนไทป์ TP53

Figure 1. p53 Codon 47 and 72 polymorphisms and malaria risk in the Kalifabougou cohort during the 2011 malaria season. Kaplan-Meier curves of time to first febrile malaria episode (defined as >2500 parasites per microliter by blood smear and axillary temperature >37.5 องศา ) (A, B) และเวลาถึงปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรสครั้งแรก (PCR) – ยืนยันปรสิตเมียของพลาสโมเดียม ฟัลซิพารัม (C, D) ซึ่งแบ่งชั้นตามจีโนไทป์ของตัวแปร p53 ที่ระบุ สำหรับ C และ D การวิเคราะห์รวมเฉพาะบุคคลที่เริ่มฤดูกาลมาลาเรียให้ผลลบต่อ P. falciparum โดย PCR ความสำคัญถูกกำหนดโดยอันตรายตามสัดส่วนของ Cox โดยใช้สถิติการทดสอบของ Wald ตารางแสดงจำนวนบุคคลที่มีความเสี่ยง ณ วันที่ระบุนับตั้งแต่ลงทะเบียน ตัวย่อ: HR, อัตราส่วนอันตราย

ตารางที่ 2 การแพร่กระจายของจีโนไทป์ TP53 ในเด็กที่มีความอ่อนไหวต่างกัน ไข้มาลาเรียหลังจากปรสิตพลาสโมเดียมฟัลซิพารัมเริ่มต้น

รูปที่ 2 การแสดงออกของ TP53 โดย codon 47 และ 72 polymorphisms การแสดงออกของ TP53 โดยการระบุ p53 codon 47 (A) และ 72 (B) polymorphisms ในตัวอย่างเลือดครบส่วนจากเด็กชาวมาลี 80 รายที่ระดับพื้นฐานที่มีสุขภาพดีและไม่มีการติดเชื้อในเดือนพฤษภาคม 2011 ก่อนฤดูโรคมาลาเรีย [11] ความสำคัญถูกกำหนดโดยใช้การทดสอบวิลคอกซัน (A) หรือการวิเคราะห์ความแปรปรวน (B) การแสดงออกของยีนถูกรายงานเป็น log2 นับต่อล้าน (CPM)

การขาดการเชื่อมโยงระหว่างตัวแปร codon 47 หรือ codon 72 และการป้องกันโรคมาลาเรียสามารถอธิบายได้เนื่องจากการขาดผลกระทบต่อการแสดงออกของ p53 ดังที่เห็นได้ชัดในข้อมูลของเรา (รูปที่ 2) และการศึกษาก่อนหน้า [27, 46] การค้นพบหลักประการหนึ่งจากการศึกษาก่อนหน้าของกลุ่มของเราคือการแสดงออกของ p53 และเป้าหมายปลายน้ำเพิ่มขึ้นในเด็กที่ได้รับการปกป้องจากไข้ระยะแรกในระหว่างเหตุการณ์ปรสิตเมีย [11] แนะนำว่าอาจจำเป็นต้องมีการเหนี่ยวนำการแสดงออกของ p53 เพื่อควบคุมการอักเสบ แม้ว่าตัวแปร S47 จะลดความสามารถในการกระตุ้นการตายของเซลล์เมื่อเทียบกับ P47 แต่การแสดงออกของโปรตีน p53 ภายในเซลล์ยังคงรักษาไว้ที่ระดับใกล้เคียงกัน [27] เมื่อรวมกับการสังเกตว่าไม่มีเด็กคนใดในกลุ่ม "ภูมิคุ้มกัน" ที่ได้รับการป้องกันมากที่สุดที่มีเชื้อ S47 อยู่ แสดงให้เห็นว่าการลดการตายของเซลล์ด้วยความหลากหลายนี้ไม่น่าเป็นกลไกที่ p53 ส่งผลต่อไข้มาเลเรีย ในทำนองเดียวกัน R72 polymorphism มีความสำคัญเชิงหน้าที่ แต่ไม่จำเป็นต้องส่งผลให้การแสดงออกของ p53 เพิ่มขึ้น [25, 46] แรงคัดเลือกสามารถเพิ่มความถี่ของอัลลีลที่ต้องการได้เมื่อเวลาผ่านไป อัลลีล S47 มีอยู่ใน 6.3% ของผู้เข้าร่วมที่ได้รับการประเมิน โดย 1.1% เป็นโฮโมไซกัส โดยให้ความถี่อัลลีลที่ 3.7% ซึ่งสอดคล้องกับ 2%–4% ที่รายงานก่อนหน้านี้สำหรับชาวแอฟริกันจากแอฟริกาใต้สะฮาราแอฟริกา [28] ในทางกลับกัน อัลลีล R72 มีอยู่ในผู้เข้าร่วม 51.8% (โฮโมไซกัส 19.2%) โดยให้ความถี่อัลลีล 35.5% ในประชากรกลุ่มนี้ ความเด่นของอัลลีล P72 ในกลุ่มประชากรมาเลียนนั้นสอดคล้องกับความถี่ที่เพิ่มขึ้นของอัลลีลนี้ที่ละติจูดใกล้กับเส้นศูนย์สูตร การค้นพบนี้มีสาเหตุมาจากการคัดเลือกโดยธรรมชาติ [17]

ประโยชน์ของ Cistanche สำหรับระบบภูมิคุ้มกันของผู้ชาย

เป็นเรื่องที่น่าดึงดูดใจที่จะคาดเดาว่าเหตุใดอัลลีล S47 จึงได้รับการดูแลในอัตราที่ต่ำเช่นนี้ในหมู่ชาวแอฟริกัน เนื่องจาก S47 มีศักยภาพในการตายของเซลล์ลดลงเมื่อเทียบกับ P47 [27] ความถี่ต่ำของอัลลีล S47 สามารถอธิบายได้ด้วยต้นทุนการออกกำลังกายที่เกิดขึ้นจากการบำรุงรักษาเนื่องจากข้อเสียที่เลือกสรรซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับการอักเสบทางพยาธิวิทยาในระหว่างโรคมาลาเรีย เช่น เพิ่มความเสี่ยงมะเร็งเต้านมก่อนวัยหมดประจำเดือน [47]. อย่างไรก็ตาม ตัวแปร S47 โดยการจำกัดการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกิดจากเฮโมโซอิน [30] ยังคงสามารถป้องกันโรคมาลาเรียที่รุนแรงกว่านี้ได้ เนื่องจากการศึกษาในปัจจุบันประเมินเฉพาะมาลาเรีย P. falciparum ที่ไม่ซับซ้อนเท่านั้น จึงไม่ได้ระบุว่าความหลากหลายเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงของโรคมาลาเรียชนิดรุนแรงหรือไม่ ความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญเล็กน้อยระหว่าง double heterozygosity (P47/S47 และ P72/R72) และพยาธิ P. falciparum ที่ไม่มีอาการในการลงทะเบียนเดือนพฤษภาคมเป็นสิ่งที่น่าสังเกต (ตารางที่ 1) ในพื้นที่ที่มีโรคมาลาเรียตามฤดูกาลรุนแรง การติดเชื้อ P. falciparum ที่ไม่มีอาการเรื้อรังในช่วงปลายฤดูแล้งสะท้อนถึงภูมิคุ้มกันโรคมาลาเรียสะสมที่สูงขึ้น [48] เนื่องจากบุคคลที่มีเฮเทอโรไซกัสคู่ทั้ง 6 เหล่านี้มีอายุมัธยฐานที่สูงกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มอื่นๆ การแสดงปรสิตที่ไม่แสดงอาการมากเกินไปภายในจีโนไทป์นี้อาจเป็นเพียงโอกาสของการสัมผัสโรคมาลาเรียในอดีตมากกว่าผลที่ตามมาของ p53 polymorphisms จำเป็นต้องมีการศึกษาแบบ cohort เพิ่มเติมของ codon 47 และ 72 p53 polymorphisms และความเสี่ยงของโรคมาลาเรียเพื่อยืนยันความสำคัญของจีโนไทป์เฮเทอโรไซโกตคู่ ต้องสังเกตข้อจำกัดเพิ่มเติมของการศึกษานี้ แม้ว่าการศึกษาของเราเป็นหนึ่งในการศึกษาขนาดใหญ่เกี่ยวกับ p53 polymorphisms และความเสี่ยงของโรคมาลาเรียจนถึงปัจจุบัน มีผู้เข้าร่วมเพียง 7 คนจาก 631 คนเท่านั้นที่เป็น homozygous สำหรับ S47 ซึ่งจำกัดอำนาจของเราในการตรวจจับความสัมพันธ์ นอกจากนี้เรายังประเมินเฉพาะ p53 polymorphisms ภายใน exon 4 และอาจพลาดผลกระทบของการกลายพันธุ์อื่น ๆ ที่เกี่ยวข้อง รวมถึงการกลายพันธุ์ 3KR (K117R + K161R + K162R) ที่เกี่ยวข้องกับไซต์ p53 acetylation [49] โปรดทราบว่าเราได้ประเมิน codon 117 ซึ่งอยู่บน exon 4 และพบว่ามีเพียงไลซีนเท่านั้น นอกจากนี้เรายังไม่ได้ประเมินความหลากหลายในภูมิภาคที่ไม่มีการเข้ารหัส TP53 หรือในหน่วยงานกำกับดูแล p53 ที่อาจส่งผลกระทบต่อ p53 ในระดับโปรตีน เช่น MDM2 [28, 50] วิธีการจัดลำดับยุคถัดไปที่ประเมินความหลากหลายอย่างครอบคลุมทั่วทั้งภูมิภาคที่ไม่ได้แปล 5 ′และ 3′ รวมถึงขอบเขตการเข้ารหัสทั้งหมดสำหรับหน่วยงานกำกับดูแล TP53 และ p53 สามารถแก้ไขข้อ จำกัด เหล่านี้ได้ ท้ายที่สุด เราไม่ได้ระบุได้ว่าจีโนไทป์ p53 แตกต่างกันในการแสดงออกของ p53 ในระดับเซลล์หรือไม่ ซึ่งอาจให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญว่าความหลากหลายทางโคดอน 47 และ 72 อาจส่งผลต่อ53-วิถีทางที่ได้รับการควบคุมหรือไม่ โดยสรุป การศึกษาในปัจจุบันแสดงหลักฐานว่าทั้งรหัส codon 47 และ codon 72 ของ p53 ไม่สามารถป้องกันโรคมาลาเรียได้ โดยวัดตามเวลาที่เกิดปรสิตจากเชื้อ P. falciparum และโรคมาลาเรียที่มีไข้ที่ไม่ซับซ้อน เนื่องจากความถี่ที่ต่ำกว่าของอัลลีล S47 ในประชากรกลุ่มนี้ จึงจำเป็นต้องมีการศึกษาขนาดใหญ่เพื่อยืนยันการขาดการเชื่อมโยงของตัวแปร S47 กับความเสี่ยงของโรคมาลาเรีย

รูปที่ 3 หน้า 53 ความหลากหลาย Codon 47 และ 72 และความเสี่ยงของโรคมาลาเรียไข้หลังเกิดปรสิต แผนของ Kaplan-Meier สำหรับไข้มาลาเรียครั้งแรกโดยใช้ปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรสครั้งแรก ซึ่งยืนยันการติดเชื้อในเลือดของพลาสโมเดียม ฟัลซิพารัม โดยเป็นเวลาเริ่มต้นแบ่งชั้นโดย p53 codon 47 (A) หรือ codon 72 (B) ความหลากหลายทางสัณฐานวิทยา ความสำคัญถูกกำหนดโดยอันตรายตามสัดส่วนของ Cox โดยใช้สถิติการทดสอบของ Wald ตารางแสดงจำนวนบุคคลที่มีความเสี่ยง ณ เวลาที่ระบุนับตั้งแต่ลงทะเบียน ตัวย่อ: HR, อัตราส่วนอันตราย

ข้อมูลเสริม

สามารถหาข้อมูลเพิ่มเติมได้ที่ The Journal of Infectious Diseases ออนไลน์ ประกอบด้วยข้อมูลที่ผู้เขียนจัดทำขึ้นเพื่อเป็นประโยชน์ต่อผู้อ่าน เนื้อหาที่โพสต์จะไม่ได้รับการตัดต่อและถือเป็นความรับผิดชอบของผู้เขียนแต่เพียงผู้เดียว ดังนั้นควรส่งคำถามหรือความคิดเห็นไปยังผู้เขียนที่เกี่ยวข้อง

หมายเหตุ

รับทราบ. เราขอขอบคุณผู้เข้าร่วมการศึกษาและเจ้าหน้าที่สนับสนุนการวิจัยใน Kalifabougou และ Bamako ประเทศมาลี นอกจากนี้เรายังรู้สึกขอบคุณ Shanping Li, Emily LaVerriere และ Daniel E. Neafsey สำหรับการจัดเตรียมวัสดุจีโนมและคำแนะนำทางเทคนิค

ผลงานของผู้เขียน. PDC และ TMT เป็นผู้ริเริ่มโครงการ SD, KK, AO, BT, PDC และ TMT ได้ออกแบบการศึกษาตามรุ่นดั้งเดิม และ SD, KK, AO และ BT ได้นำไปใช้ ELG ได้ทำการทดลอง JB, AU, ELG และ TMT ดำเนินการวิเคราะห์ข้อมูล PDC บริจาคทรัพยากรเพิ่มเติม JB, PDC และ TMT เป็นผู้เขียนต้นฉบับ ผู้เขียนทุกคนอ่านและอนุมัติต้นฉบับแล้ว

ข้อสงวนสิทธิ์. เนื้อหาเป็นความรับผิดชอบของผู้เขียนแต่เพียงผู้เดียว และไม่จำเป็นต้องเป็นตัวแทนความคิดเห็นอย่างเป็นทางการของสถาบันสุขภาพแห่งชาติ

การสนับสนุนทางการเงิน. งานนี้ได้รับการสนับสนุนจากสถาบันโรคภูมิแพ้และโรคติดเชื้อแห่งชาติ (NIAID) และสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (มอบทุน R01AI158719 และ K08AI125682 ให้กับ TMT) การศึกษาตามรุ่น Kalifabougou ได้รับการสนับสนุนจากแผนกวิจัยภายในของ NIAID

ความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น. ผู้เขียนทั้งหมด: ไม่มีรายงานข้อขัดแย้ง ผู้เขียนทุกคนได้ส่งแบบฟอร์ม ICMJE เพื่อเปิดเผยความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น ความขัดแย้งที่บรรณาธิการพิจารณาว่าเกี่ยวข้องกับเนื้อหาของต้นฉบับได้รับการเปิดเผยแล้ว

อ้างอิง

1. Sundararaman SA, Plenderleith LJ, Liu W และคณะ จีโนมของสายพันธุ์พลาสโมเดียมชิมแปนซีที่เป็นความลับเผยให้เห็นเหตุการณ์วิวัฒนาการที่สำคัญที่นำไปสู่โรคมาลาเรียในมนุษย์ แนทคอมมูนิตี้ 2559; 7:11078.

2. กเวียตโคว์สกี้ DP. มาลาเรียส่งผลต่อจีโนมของมนุษย์อย่างไร และสิ่งที่พันธุศาสตร์ของมนุษย์สามารถสอนเราเกี่ยวกับมาลาเรียได้ ฉันคือ J Hum Genet 2005; 77:171–92.

3. อัลลิสัน เอซี การป้องกันโดยลักษณะเคียวเซลล์ต่อการติดเชื้อมาเลเรียใต้ผิวหนัง Br เมดเจ 1954; 1:290–4.

4. เลลล์ บี, เมย์ เจ, ชมิดท์-อตต์ อาร์เจ และคณะ บทบาทของความหลากหลายของเซลล์เม็ดเลือดแดงในการต้านทานและความไวต่อโรคมาลาเรีย คลินิกติดเชื้อ Dis 1999; 28:794–9.

5. Lopera-Mesa TM, Doumbia S, Konate D, และคณะ ผลของการแปรผันของเซลล์เม็ดเลือดแดงต่อโรคมาลาเรียในวัยเด็กในประเทศมาลี: การศึกษาแบบมุ่งหวัง มีดหมอเฮมาทอล 2558; 2: e140–9.

6. Ravenhall M, Campino S, Sepulveda N และคณะ ความหลากหลายทางพันธุกรรมแบบใหม่ที่เกี่ยวข้องกับโรคมาลาเรียชนิดรุนแรงและภายใต้แรงกดดันจากการคัดเลือกในภาคตะวันออกเฉียงเหนือของแทนซาเนีย กรุณา Genet 2018; 14:e1007172.

7. Ndila CM, Uyoga S, Macharia AW และคณะ ความหลากหลายของยีนผู้สมัครในมนุษย์และความเสี่ยงของโรคมาลาเรียชนิดรุนแรงในเด็กในคิลิฟี ประเทศเคนยา: การศึกษาสมาคมควบคุมรายกรณี มีดหมอเฮมาทอล 2018; 5:จ333–45.

8. เอเบล เออาร์, อูริชชิโอ แอลเอช, เปตรอฟ ดา, เอแกน อีเอส. ทบทวนสมมติฐานเกี่ยวกับโรคมาลาเรียอีกครั้ง: การบัญชีสำหรับความหลากหลายและการเกิดเยื่อหุ้มปอด เทรนด์พาราซิทอล 2022; 38:290–301.

9. เครือข่ายระบาดวิทยาจีโนมมาลาเรีย ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับความอ่อนแอต่อโรคมาลาเรียโดยใช้ข้อมูลทั่วทั้งจีโนมจากบุคคล 17,000 รายจากแอฟริกา เอเชีย และโอเชียเนีย แนทคอม 2019; 10:5732.

10. Kaushansky A, Ye AS, Austin LS และคณะ การปราบปรามโฮสต์ p53 มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการติดเชื้อพลาสโมเดียมในตับ ตัวแทนเซลล์ 2013; 3:630–7.

11. Tran TM, Guha R, Portugal S, และคณะ ลายเซ็นระดับโมเลกุลในเลือดเผยให้เห็นบทบาทของ p53 ในการควบคุมการอักเสบที่เกิดจากมาลาเรีย ภูมิคุ้มกัน 2019; 51:750–65.e10.

12. Baugh EH, Ke H, Levine AJ, Bonneau RA, ชาน ซีเอส เหตุใดจึงมีการกลายพันธุ์ของฮอตสปอตในยีน TP53 ในมะเร็งของมนุษย์ การตายของเซลล์แตกต่าง 2018; 25:154–60.

13. โฮยอส ดี, กรีนบัม บี, เลวีน เอเจ จีโนไทป์และฟีโนไทป์ของการกลายพันธุ์แบบ missense ในโดเมนโพรลีนของโปรตีน p53 การตายของเซลล์แตกต่างออกไป 2022; 29:938–45.

14. Harris N, Brill E, Shohat O และคณะ พื้นฐานระดับโมเลกุลสำหรับความหลากหลายของโปรตีน p53 ของมนุษย์ โมลเซลล์จิตเวช 1986; 6:4650–6.

15. มัตลาชิวสกี้ จีเจ, ทัค เอส, พิม ดี, แลมบ์ พี, ชไนเดอร์ เจ, ครอว์ฟอร์ด แอลวี ความหลากหลายทางโครงสร้างปฐมภูมิที่เรซิดิวของกรดอะมิโน 72 ของ p53 ของมนุษย์ โมลเซลล์จิตเวช 1987; 7: 961–3.

16. Katkoori VR, Jia X, Shanmugam C และคณะ ความสำคัญในการพยากรณ์โรคของ p53 codon 72 polymorphism แตกต่างกับเชื้อชาติในมะเร็งของต่อมในลำไส้ใหญ่ คลินิกมะเร็ง Res 2552; 15:2406–16.

17. เบ็คแมน จี, เบอร์กันเดอร์ อาร์, สจาแลนเดอร์ เอ และคณะ p53 polymorphism ได้รับการดูแลโดยการคัดเลือกโดยธรรมชาติหรือไม่? ฮัมเฮเรด 1994; 44:266–70.

18. Thomas M, Kalita A, Labrecque S, Pim D, Banks L, Matlashewski G. p53 แบบ polymorphic สองสายพันธุ์แตกต่างกันทางชีวเคมีและทางชีววิทยา โมลเซลล์จิตเวช 1999; 19:1092–100. 19. Shi H, Tan SJ, Zhong H และคณะ อุณหภูมิในฤดูหนาวและรังสียูวีมีการเชื่อมโยงอย่างแน่นหนากับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในวิถีทางยับยั้งเนื้องอก p53 ในเอเชียตะวันออก ฉันคือ J Hum Genet 2009; 84:534–41.

20. แมคเกรเกอร์ เจเอ็ม, ฮาร์วูด แคลิฟอร์เนีย, บรูคส์ แอล และคณะ ความสัมพันธ์ระหว่าง p53 codon 72 polymorphism กับความไวต่อการถูกแดดเผาและมะเร็งผิวหนัง เจลงทุนเดอร์มาทอล 2545; 119: 84–90.

21 Nan H, Qureshi AA, Hunter DJ, Han J. ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง p53 codon 72 polymorphism และ melanocortin 1 receptor ตัวแปรต่อการตอบสนองของผิวเกรียมเพราะถูกแดดและความเสี่ยงของมะเร็งผิวหนัง Br เจ เดอร์มาทอล 2551; 159:314–21.

22. Cotignola J, Chou JF, Roy P และคณะ การตรวจสอบผลของ MDM2 SNP309 และ TP53 Arg72Pro polymorphisms ต่ออายุที่เริ่มมีอาการของโรคมะเร็งผิวหนัง เจลงทุนเดอร์มาทอล 2555; 132:1471–8.

23. Liu T, Lei Z, Pan Z และคณะ ความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมระหว่าง p53 codon 72 polymorphism และความเสี่ยงของมะเร็งเซลล์สความัสที่ผิวหนัง เนื้องอกชีวจิต 2014; 35:3899–903.

24. Gloria-Bottini FMG, Saccucci P, Bottini E. P53 codon 72 และการเจ็บป่วยด้วยโรคมาลาเรียในอดีตในซาร์ดิเนีย การกำจัด Malar Chemoth อย่างต่อเนื่อง 2013; 2(1):107.

25. Dumont P, Leu JI, Della Pietra AC 3rd, George DL, Murphy M. codon 72 polymorphic variety ของ p53 มีศักยภาพในการตายของเซลล์ที่แตกต่างกันอย่างเห็นได้ชัด แนท เจเน็ต 2546; 33:357–65. 26. เฟลลีย์-บอสโก อี, เวสตัน เอ, คาวลีย์ HM, เบนเน็ตต์ ดับเบิลยูพี, แฮร์ริส ซีซี การศึกษาเชิงหน้าที่ของความหลากหลายในสายเชื้อโรคที่โคดอน 47 ภายในยีน p53 ฉันคือ J Hum Genet 1993; 53:752–9.

27. หลี่ เอ็กซ์, ดูมอนต์ พี, เดลลา ปิเอตรา เอ, เช็ตเลอร์ ซี, เมอร์ฟี่ เอ็มอี ความหลากหลายของ codon 47 ใน p53 มีความสำคัญเชิงหน้าที่ เจ ไบโอล เคม 2548; 280:24245–51.

28. บาร์นูด ที, พาร์ริส เจแอลดี, เมอร์ฟี่ เอ็มอี ตัวแปรทางพันธุกรรมทั่วไปในวิถี TP53 และผลกระทบต่อมะเร็ง เจ โมล เซลล์ ไบโอล 2019; 11:578–85.

29. เจนนิส เอ็ม, กุ้ง ซีพี, บาซู เอส และคณะ ความหลากหลายเฉพาะของแอฟริกาในยีน TP53 ทำให้การทำงานของตัวยับยั้งเนื้องอก p53 บกพร่องในแบบจำลองเมาส์ ยีนเดฟ 2559; 30:918–30.

30. ซิงห์ KS, Leu JI, Barnoud T และคณะ ตัวแปร TP53 ที่มีแอฟริกาเป็นศูนย์กลางเพิ่มการสะสมธาตุเหล็กและการเกิดโรคของแบคทีเรีย แต่ปรับปรุงการตอบสนองต่อสารพิษจากมาลาเรีย แนทคอม 2020; 11:473.

31. ไก พีพี, มีส เอส, เบดู-อัดโด จี, กาฮูตู เจบี, ม็อกเคนเฮาพท์ FP. ไม่มีการเชื่อมโยงของ p53 codon 72 polymorphism กับมาลาเรียในเด็กกานา primiparae และรวันดา ฉันคือ J Trop Med Hyg 2014; 90:1133–4.

32. ทราน TM, Li S, Doumbo S, และคณะ การศึกษาตามกลุ่มตามยาวแบบเข้มข้นของเด็กและผู้ใหญ่ชาวมาลีเผยให้เห็นว่าไม่มีหลักฐานของการได้รับภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อพลาสโมเดียม ฟัลซิพารัม คลินิกติดเชื้อ Dis 2013; 57:40–7.

33. LaVerriere E, Schwabl P, Carrasquilla M และคณะ การออกแบบและการใช้งานแผงลำดับแอมพลิคอนแบบมัลติเพล็กซ์เพื่อรองรับระบาดวิทยาจีโนมของโรคติดเชื้อ: กรณีศึกษามาลาเรีย โมล เอคอล รีซอร์ส 2022; 22: 2285–303.

34. คาวากุจิ เอช, โอโนะ เอส, อารากิ เค และคณะ p53 ความหลากหลายในมะเร็งหลอดอาหารที่เกี่ยวข้องกับ papillomavirus ของมนุษย์ มะเร็ง Res 2000; 60:2753–5.

35. Kun JF, Mordmuller B, Perkins DJ และคณะ ไนตริกออกไซด์สังเคราะห์ 2Lambaréné (G-954C) เพิ่มการผลิตไนตริกออกไซด์ และการป้องกันโรคมาลาเรีย เจติดเชื้อโรค 2544; 184:330–6.

36 Flori L, Delahaye NF, อิรัก FA, Hernandez-Valladares M, Fumoux F, Rihet P. TNF เป็นยีนผู้สมัครโรคมาลาเรีย: การคัดกรองความหลากหลายและการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ตามครอบครัวของการโจมตีด้วยโรคมาลาเรียที่ไม่รุนแรงและปรสิตในบูร์กินาฟาโซ ยีนภูมิคุ้มกัน 2548; 6:472–80.

37. Fugtagbi G, Otu PS, Abdul-Rahman M, และคณะ การเชื่อมโยงของ TNF-alpha, MBL2, NOS2 และ G6PD กับผลลัพธ์ของโรคมาลาเรียในผู้คนทางตอนใต้ของกานา เจเน็ต เรส (แคมบ์) 2022; 2022:6686406.

38. เมเยอร์ ซีจี, เมย์ เจ, ลูตี้ เอเจ, เลลล์ บี, เครมส์เนอร์ พีจี TNFalpha-308A มีความเกี่ยวข้องกับระยะเวลาที่สั้นกว่าของการติดเชื้อซ้ำของพลาสโมเดียม ฟัลซิพารัม แอนติเจนของเนื้อเยื่อ 2545; 59:287–92.

39. Cooks T, Harris CC, Oren M. ติดอยู่ในภวังค์: p53 มีอาการอักเสบ การก่อมะเร็ง 2014; 35:1680–90.

40. Coussens LM, Werb Z. การอักเสบและมะเร็ง ธรรมชาติ 2545; 420:860–7.

41. Madenspacher JH, Azzam KM, Gowdy KM และคณะ p53 ผสมผสานการป้องกันโฮสต์และชะตากรรมของเซลล์ระหว่างโรคปอดบวมจากแบคทีเรีย เจประสบการณ์แพทย์ 2013; 210:891–904.

42. เมเนนเดซ ดี, แชตซ์ เอ็ม, อัซซาม เค, การันต์ซิโอติส, เฟสเลอร์ เอ็มบี, เรสนิค เอ็มเอ ตระกูลยีนตัวรับที่มีลักษณะคล้ายค่าผ่านทางถูกรวมเข้ากับความเสียหายของ DNA ของมนุษย์และเครือข่าย p53 กรุณา Genet 2011; 7:e1001360.

43. Frank AK, Leu JI, Zhou Y และคณะ codon 72 polymorphism ของ p53 ควบคุมการโต้ตอบกับ NF-κBและการทำธุรกรรมของยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันและการอักเสบ โมลเซลล์จิตเวช 2011; 31:1201–13.

44. กุ้ง CP, Leu JI, Basu S, และคณะ ความหลากหลายของ P72R ของ p53 มีแนวโน้มที่จะเป็นโรคอ้วนและความผิดปกติของการเผาผลาญ ตัวแทนเซลล์ 2559; 14:2413–25.

45. Gunaratna RT, ซานโตส เอ, ลัว แอล และคณะ บทบาทแบบไดนามิกของ codon 72 p53 single-nucleotide polymorphism ในการสร้างเนื้องอกในเต้านมในแบบจำลองเมาส์ที่มีลักษณะเป็นมนุษย์ อองโคยีน 2019; 38:3535–50.

46. ​​Kim BY, Lee SY, Chung SK การควบคุมการถอดรหัสเชิงอนุพันธ์ของ polymorphic p53 codon 72 ในวิถีทางเมแทบอลิซึม Int J Mol วิทย์ 2021; 22:10793.

47. เมอร์ฟี มี ลิว เอส เหยา เอส และคณะ SNP ที่มีนัยสำคัญเชิงหน้าที่ใน TP53 และความเสี่ยงมะเร็งเต้านมในสตรีอเมริกันแอฟริกัน มะเร็งเต้านม NPJ 2017; 3:5.

48. โปรตุเกส เอส, ทราน TM, องโกอิบา เอ และคณะ การรักษาการติดเชื้อพลาสโมเดียม ฟัลซิพารัมที่ไม่มีอาการเรื้อรังไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อโรคมาลาเรียทางคลินิกเมื่อติดเชื้อซ้ำ คลินิกติดเชื้อ Dis 2017; 64:645–53.

49. Li T, Kon N, Jiang L และคณะ การปราบปรามของเนื้องอกในกรณีที่ไม่มี53-การหยุดวัฏจักรเซลล์ที่เป็นสื่อกลาง การตายของเซลล์ และการชราภาพ เซลล์ 2012; 149:1269–83.

50. โกรโคลา แอลเอฟ, ซีรอน-เมดินา เจ, เมโรซ์ เอส, บอนด์ GL. ความหลากหลายของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวในเส้นทางการส่งสัญญาณ p53 Cold Spring Harb มุมมอง Biol 2010; 2:a001032.