กลไกระดับโมเลกุลและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับ AKI ที่เกิดจากเคมีบำบัด Ⅱ

สูตรสมุนไพรใหม่สำหรับการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI)

1. บทนำ

อาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI) is a life-threatening condition with increasing incidence worldwide [1]. It is characterized by a rapid and transient decrease in kidney function, measured as an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in the glomerular filtration rate (GFR) and urine output [1]. AKI is part of an assortment of conditions, defined as acute kidney diseases (AKD) [1]. AKD can occur after an AKI event has ended, but where the deterioration in kidney dysfunction and structural damage persist or when kidney dysfunction evolves slowly without a rapid AKI onset [1]. AKD lasting for >3 เดือนเรียกว่าโรคไตเรื้อรัง (CKD) [2] ประมาณ 20% ถึง 50% ของผู้ป่วยทั้งหมดที่เข้ารับการรักษาในหอผู้ป่วยหนัก (ICU) พัฒนา AKI [3] ในบริบทของการรักษาโรคมะเร็ง ยาเคมีบำบัดทั้งเก่าและใหม่มักทำให้เกิดพิษต่อไตจากเคมีบำบัด [4,5]; ดังนั้นผู้ป่วยมะเร็งมากถึง 17.5% จึงมี AKI ซึ่งส่งผลเสียต่อการอยู่รอดของผู้ป่วย [6] นอกจากนี้ ในระยะยาว เหตุการณ์ AKI เหล่านี้มีความเกี่ยวข้องกับการลุกลามของโรค CKD ภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือดหัวใจ และการเสียชีวิต [7]

ลักษณะทางพยาธิวิทยาทั่วไปของ AKI คือการบาดเจ็บต่อเซลล์เยื่อบุผิวท่อ (TEC) ความเสียหายของเยื่อบุผนังหลอดเลือด และการสะสมของเซลล์อักเสบ [1] อย่างไรก็ตาม ความเข้าใจที่ไม่สมบูรณ์เกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาและกลไกระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับพิษต่อไตที่เกี่ยวข้องกับเคมีบำบัด ซึ่งส่งผลให้ AKI ได้ขัดขวางการระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีประสิทธิภาพสำหรับการแบ่งชั้นผู้ป่วย เนื่องจาก AKI ที่เกี่ยวข้องกับเคมีบำบัดอาจส่งผลต่อการดูดซึมของยาเคมีบำบัดหลายชนิด ซึ่งอาจนำไปสู่การรักษาที่ต่ำกว่ามาตรฐาน การระบุโปรไฟล์ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่คาดการณ์ความรุนแรงและผลลัพธ์ของ AKI จึงมีความเร่งด่วนมากขึ้นกว่าที่เคย แม้ว่าเครื่องหมายวินิจฉัยตามปกติ เช่น sCr และปริมาณปัสสาวะจะวัดการสูญเสียการทำงานของไตหลังจาก AKI แต่ไม่ได้ระบุการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสรีรวิทยาที่เกิดขึ้นก่อนหน้านี้ เช่น การบาดเจ็บที่ท่อ มีการใช้ตัวชี้วัดทางชีวภาพในปัสสาวะจำนวนมากหรือได้รับการเสนอให้เป็นตัวบ่งชี้การบาดเจ็บของไต [8] การระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด AKI ควบคู่ไปกับการตระหนักถึงความเป็นพิษต่อไตของยาที่อาจเกิดขึ้น การรับรู้ตั้งแต่เนิ่นๆ และการจัดการ AKI ในระยะเริ่มแรก มีความสำคัญอย่างยิ่งในการลดกรณีของ AKI ที่เป็นที่ยอมรับ ในการทบทวนนี้ เรามุ่งหวังที่จะ (1) ให้ภาพรวมของกลไกที่เกี่ยวข้องกับ AKI ที่เกี่ยวข้องกับเคมีบำบัด; (2) หารือเกี่ยวกับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีอยู่ในปัจจุบัน และเสนอตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเพิ่มเติมสำหรับการตรวจหา AKI ในระยะเริ่มแรก และ (3) สร้างความตระหนักรู้เกี่ยวกับ AKI ที่เกิดจากเคมีบำบัด และส่งเสริมการทำงานร่วมกันระหว่างนักไตวิทยา ผู้เชี่ยวชาญด้านเนื้องอกวิทยา และผู้เชี่ยวชาญด้านการดูแลผู้ป่วยหนักเพื่อการรับรู้ AKI ในระยะเริ่มต้นและการจัดการผู้ป่วยด้านเนื้องอกวิทยาอย่างมีประสิทธิภาพ

2. ระบาดวิทยา

จากอุบัติการณ์ ความชุก และแนวโน้มการเสียชีวิต ระบาดวิทยาของโรคมะเร็งทั่วโลกมีการเปลี่ยนแปลงอย่างมาก [9,10] แม้ว่าการวินิจฉัยโรคมะเร็งเกินจะส่งผลกระทบต่อการประมาณผลกระทบที่แท้จริงของมะเร็งต่อการอยู่รอดของผู้ป่วยได้อย่างถูกต้อง [11] แต่มะเร็งก็มีแนวโน้มที่จะเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตในทศวรรษต่อๆ ไป [9,10] อย่างไรก็ตาม การพัฒนายารักษาโรคมะเร็งชนิดใหม่ยังคงช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตจากโรคมะเร็งในประเทศที่มีรายได้สูง [11] พิษต่อไตของเคมีบำบัดสัมพันธ์กับอาการของไตที่มีนัยสำคัญ รวมถึง AKI การลุกลามของโรคไตวายเรื้อรัง โปรตีนในปัสสาวะ กลุ่มอาการไต และความผิดปกติของอิเล็กโทรไลต์ [9] ดังนั้นความสัมพันธ์ระหว่างการรักษามะเร็งและสุขภาพไตจึงมีความซับซ้อน แม้ว่าผู้ป่วยโรคมะเร็งจะเป็นประชากรที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด AKI อันเป็นผลมาจากแผนการรักษาโรคมะเร็ง ผลกระทบทางกายภาพและทางจิตสังคมที่เกี่ยวข้องกับการรอดชีวิตจากมะเร็งอาจทำให้การวินิจฉัยโรค CKD ในภายหลังเป็นปัญหาสุขภาพที่ยากจะแก้ไข [12]

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา โครงการริเริ่มต่างๆ มากมายได้ให้คำจำกัดความของ AKI ทั้งหมดขึ้นอยู่กับการวัด sCr และปริมาณปัสสาวะ (ตารางที่ 1) AKI สามารถทำให้หลักสูตรของโรคมีความซับซ้อนและมีความสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยโรคมะเร็ง [6] ในการศึกษาโดยอิงประชากรของผู้ป่วย 163,071 รายที่เข้ารับการรักษาโรคมะเร็งอย่างเป็นระบบในออนแทรีโอ อุบัติการณ์สะสมโดยรวมของ AKI อยู่ที่ 9.3% [13] การศึกษาที่คล้ายกันที่ดำเนินการในประเทศจีนแสดงให้เห็นอุบัติการณ์ของ 7.5% โดยมีความชุกที่สูงขึ้นในหมู่ผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล [14] การศึกษาที่ครอบคลุมที่สุดในปัจจุบัน ซึ่งคิดเป็นผู้ป่วย 1.2 ล้านคนในเดนมาร์ก ตามมาตั้งแต่ปี 1999 ถึง 2006 เผยให้เห็นความเสี่ยง AKI 1- ปีที่ 17.5% [15] ดังนั้นควรประเมินปัจจัยเสี่ยงของ AKI, AKD และการลุกลามของโรค CKD อย่างรอบคอบ [6]

จำนวนผู้ป่วยโรคมะเร็งที่เข้ารับการรักษาในห้องไอซียูค่อยๆ เพิ่มขึ้นในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา [16,17] การศึกษาเชิงสังเกตแบบหลายศูนย์เมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่า 15% ของผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในห้องไอซียูในยุโรปมีโรคมะเร็ง โดยเนื้องอกที่เป็นก้อนจะพบได้บ่อยกว่ามะเร็งทางโลหิตวิทยา (85% เทียบกับ 15% ตามลำดับ) [18] AKI เป็นภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงและเกิดขึ้นบ่อยครั้งในระหว่างการเจ็บป่วยขั้นวิกฤตตั้งแต่ 54% [19] ถึง 70% [20,21] และโดยเฉพาะอย่างยิ่งจะพบได้บ่อยในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งทางโลหิตวิทยาหรือมะเร็งไขกระดูกหลายชนิด [18,22] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในกรณีส่วนใหญ่ AKI จะอยู่ในห้องไอซียูอยู่แล้ว แทนที่จะอยู่ในห้องไอซียู [21] อย่างไรก็ตาม รายงานจะแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับเกณฑ์ที่ใช้ในการกำหนด AKI [23] นอกจากนี้ การวินิจฉัยและการจัดเตรียม AKI ในผู้ป่วยวิกฤตควรพิจารณาว่าความเข้มข้นของ sCr อาจต่ำเกินจริงเนื่องจาก cachexia และการสูญเสียมวลกล้ามเนื้อ แม้ว่า AKI จะมีอยู่แล้วก็ตาม

3. ปัจจัยเสี่ยง

การศึกษาด้านระบาดวิทยาได้เน้นย้ำถึงปัจจัยเสี่ยงทั่วไปของ AKI ซึ่งสามารถตรวจสอบย้อนกลับได้ในประชากรทั่วไป และปัจจัยเสี่ยงเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก ในมะเร็งระยะลุกลาม โรคไตวายเรื้อรังและเบาหวานล้วนเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ AKI [13] ร่วมกับการอุดตันของทางเดินปัสสาวะ [14] นอกจากนี้ ปริมาตรที่ลดลงเนื่องจากการสูญเสียของเหลวหรือการกักขังในช่องที่สาม ซึ่งเป็นภาวะทั่วไปในผู้ป่วยสูงอายุ สามารถตรวจสอบได้อย่างง่ายดายว่าเป็นหนึ่งในปัจจัยเสี่ยงที่พบบ่อยที่สุดสำหรับ AKI [29] ยาอื่นๆ เมื่อรับประทานควบคู่กับยารักษามะเร็งบางชนิด เช่น ยาขับปัสสาวะ สารยับยั้งเอนไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin (ACE) หรือสารยับยั้งโปรตอน-ปั๊ม มีความเกี่ยวข้องกับความเป็นพิษที่เพิ่มขึ้น ปัจจัยเสี่ยงที่จำเพาะต่อเนื้องอกมักเป็นจุดเด่นของเนื้องอกบางชนิด [30,31] มะเร็งทางโลหิตวิทยาที่ซับซ้อนของ AKI อาจเนื่องมาจาก light chain cast nephropathy ใน multiple myeloma หรือกลุ่มอาการการสลายของเนื้องอกหลังจากเริ่มการรักษาด้วยเคมีบำบัดในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองหรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวระดับสูง [30,31] การแพร่กระจายไปยังไตจากเนื้องอกที่เป็นของแข็งไม่ใช่เรื่องแปลก ความบกพร่องในการทำงานของไตโดยทั่วไปต้องอาศัยการแพร่กระจายไปยังไตทั้งสองข้าง ภาวะนี้ส่วนใหญ่เกิดขึ้นกับมะเร็งทางโลหิตวิทยาที่เติบโตอย่างรวดเร็ว เช่น มะเร็งต่อมน้ำเหลืองหรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน [32] โรคหลอดเลือดหัวใจตีบตันอาจเกี่ยวข้องกับมะเร็งปฐมภูมิหรือมีแนวโน้มมากกว่ากับสูตรการรักษา เช่น ยาเจมซิตาไบน์ หรือสารยับยั้ง vascular endothelial Growth Factor (VEGF) (เช่น บีวาซิซูแมบ) [33] การอุดตันทางเดินปัสสาวะควรถือเป็นสาเหตุของ AKI ในผู้ป่วยโรคมะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่เป็นมะเร็งของกระเพาะปัสสาวะ ต่อมลูกหมาก มดลูก หรือปากมดลูก [34] การอุดตันของท่อภายในอาจเกิดจากผลึกที่ประกอบด้วยกรดยูริก แซนทีน ไฮโปแซนทีน หรือแคลเซียมฟอสเฟต [35] โปรดทราบว่าการเผาผลาญฟอสเฟตนั้นผิดปกติในระหว่าง AKI และภาวะฟอสเฟตในเลือดสูงอาจเกิดขึ้นได้เนื่องจากการขับถ่ายของไตลดลงพร้อมกับระดับปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ 23 (FGF-23) ที่เพิ่มขึ้น [36,37] FGF-23 เป็นตัวปรับสำคัญของการเผาผลาญแคลเซียมและฟอสเฟต ในหลอดทดลอง FGF-23 มีการแสดงออกมากเกินไปในเซลล์ที่มีลักษณะคล้ายเซลล์สร้างกระดูกซึ่งสัมผัสกับเคมีบำบัด [38] ในขณะที่มีการพิสูจน์แล้วว่า FGF-23 อาจมีการควบคุมในมะเร็งบางชนิด [39] ข้อมูลนี้บ่งชี้ถึงการทำงานร่วมกันระหว่าง FGF-23, AKI และการบริหารให้เคมีบำบัดที่ควรได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติม การอุดตันภายนอกไตอาจเกิดจากมะเร็งหลายชนิดและอาจบ่งบอกถึงโรคระยะลุกลาม [40] การวินิจฉัยมักเกิดจากการศึกษาด้วยภาพซึ่งมักแสดงภาวะ hydronephrosis [41] เมื่อต้องรับมือกับผู้ป่วยด้านเนื้องอกวิทยา ปัจจัยเสี่ยงเฉพาะเนื้องอก ร่วมกับปัจจัยเสี่ยงทั่วไป จะเพิ่มความเสี่ยงของ AKI อย่างมีนัยสำคัญ ผู้ป่วยเหล่านี้ควรได้รับความสนใจเพิ่มเติมเพื่อลดภาระของ AKI และ CKD

In critically ill patients with cancer, sepsis, metabolic disturbances (e.g., hypercalcemia and hyperuricemia), and the nephrotoxic effects of anticancer and supportive therapies are common triggers of AKI [18,42,43]. Older age (>อายุ 65 ปี) เพศหญิง และกระบวนการของโรคที่มีอยู่ร่วมกัน รวมถึงโรคไตวายเรื้อรัง โรคไตที่เป็นเบาหวาน ปริมาณปริมาตรลดลง (เช่น เนื่องจากการอาเจียนหรือท้องร่วง) หรือภาวะไตมีเลือดคั่งในเลือดต่ำ (เช่น เนื่องจากโรคหัวใจ โรคตับแข็ง หรือกลุ่มอาการไต) มีแนวโน้ม ผู้ป่วยเหล่านี้ไปสู่การพัฒนา AKI ที่มีศักยภาพ [44] ความสัมพันธ์ระหว่าง AKI และการรักษาต้านมะเร็งดูเหมือนจะมีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในการดูแลผู้ป่วยวิกฤต [45] เคมีบำบัดแบบ Hyperthermic เป็นกลยุทธ์ที่มีคุณค่าสำหรับผู้ป่วยที่เป็นมะเร็ง [46] ผู้ป่วยผ่าตัดส่วนใหญ่ที่ได้รับการรักษาด้วยการผ่าตัดแบบไซโตรีดักทีฟและเคมีบำบัดแบบไฮเปอร์เทอร์มิกจะเข้ารับการรักษาในห้องไอซียูและมักมีภาวะ AKI ที่รุนแรง [46,47] สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICPi) ซึ่งเป็นหนึ่งในวิธีการรักษาต้านมะเร็งที่ใช้บ่อยที่สุดในปัจจุบัน [48] มีความเกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันที่หลากหลายซึ่งส่งผลต่ออวัยวะต่างๆ รวมถึงไตด้วย [49] ความเป็นพิษโดยตรงต่อไตของยาเหล่านี้อาจส่งผลร้ายแรงและต้องเข้ารับการรักษาใน ICU โดยรวมแล้ว ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับกลไกที่เชื่อมโยงกับ AKI ที่เกี่ยวข้องกับเคมีบำบัดอาจช่วยระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีความเฉพาะเจาะจงและละเอียดอ่อนมากขึ้นได้

4. กลไกและอาการทางคลินิก

AKI อาจส่งผลต่อส่วนต่างๆ ของเนฟรอน เช่น tubules และ glomeruli รวมถึง interstitium และ vasculature [50] Acute tubular necrosis (ATN) เป็นผลจากการบาดเจ็บโดยตรงที่ tubules และเป็นหนึ่งในอาการที่พบบ่อยของ AKI ที่เป็นพิษต่อไต [50] ATN เป็นกระบวนการแบบไดนามิกที่เกี่ยวข้องกับเนื้อร้ายที่ได้รับการควบคุมรูปแบบต่างๆ ส่งผลให้เกิดการประสานกันของการตายของเซลล์ tubular ตลอดทั้ง tubule [51,52] Necrotic TEC ปล่อยโมเลกุลที่ก่อให้เกิดการอักเสบซึ่งจะกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่อยู่ใน interstitium ซึ่งในทางกลับกันจะส่งเสริมการตายของเนื้อเยื่อในท่อในวงจรอุบาทว์ต่อไป [53] หลังจาก AKI การฟื้นฟูการทำงานเกิดขึ้นผ่านกลไกหลัก 2 ประการ: (1) การขยายตัวแบบโคลนอลของเซตย่อย TEC (เรียกว่าเซลล์ต้นกำเนิด) ซึ่งมีความสามารถในการสร้างใหม่เพื่อทดแทน TEC ที่สูญเสียไป [54] และ (2) การทำโพลีพลอยด์ไดเซชันของ TEC ที่แตกต่าง [54] จากมุมมองเชิงวิวัฒนาการ โพลีพลอยด์ไดเซชันดูเหมือนจะได้รับการพัฒนามากที่สุดเพื่อรักษาการฟื้นฟูการทำงานชั่วคราวของไต ซึ่งไม่ได้มาพร้อมกับการฟื้นฟูโครงสร้าง (ซึ่งควรได้รับการดูแลอย่างยั่งยืนโดยเซลล์ต้นกำเนิด) เมื่อความเสียหายทางโครงสร้างยืดเยื้อ AKI อาจคืบหน้าเป็น AKD [1]

เนื่องจากการวิเคราะห์ที่ครอบคลุมของกลไก AKI ทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งอยู่นอกเหนือขอบเขตของการทบทวนนี้ เราจะเน้นไปที่ยาที่ส่งผลโดยตรงต่อ tubules โดยเฉพาะ เคมีบำบัดที่เป็นพิษต่อเซลล์ สารเป้าหมาย และ ICPi เป็นสาเหตุหลายกรณีของ AKI ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาเหล่านั้น ความเป็นพิษต่อไตมักพบได้บ่อยกว่ากับสารที่เป็นพิษต่อเซลล์ ซึ่งอาจเนื่องมาจากกลไกการออกฤทธิ์ที่ไม่เฉพาะเจาะจง [44] กลไกที่เกี่ยวข้องกับยาหลายอย่างของพิษต่อไตไม่ได้มีการกำหนดไว้อย่างชัดเจน ทำให้ยากต่อการพัฒนากลยุทธ์ที่กำหนดเป้าหมายในการป้องกันหรือลดการเกิดพิษต่อไต นอกจากนี้ มักจะขาดมาตรฐานในการปรับขนาดยาในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางไตอยู่แล้ว [5] กลไกของพิษต่อไตสรุปไว้ในรูปที่ 1 และ 2 และตารางที่ 2 และอธิบายไว้ในส่วนต่อไปนี้ ตัวแทนพิษต่อเซลล์ มีสารเป็นพิษต่อไตหลายประเภทที่ใช้สำหรับการรักษามะเร็ง ซึ่งประกอบรวมด้วยแต่ไม่จำกัดเพียงสารอัลคิลเลต, แอนติเมตาบอไลต์, สารไมโครทูบูลทุกเวลา, ยาปฏิชีวนะ, สารยับยั้งโปรตีโอโซม และสารแพลทินัม ในบรรดาสิ่งเหล่านี้ ยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุด (ถูกกำหนดไว้ในเกือบ 50% ของเคมีบำบัดเนื้องอกทั้งหมด [55]) คือซิสพลาติน ซึ่งเป็นยาแพลตตินัม ความเป็นพิษต่อไตของ Cisplatin อาจเกี่ยวข้องกับอาการทางคลินิกของโปรตีน (56) การประเมินการทำงานของไตตามกำหนดเวลาที่เหมาะสมอาจช่วยวินิจฉัย AKI ที่เกี่ยวข้องกับซิสพลาติน เนื่องจากการได้รับสัมผัสมักจะทำให้ค่า sCr เพิ่มขึ้นอย่างช้าๆ ห้าถึงเจ็ดวันหลังการให้ยา [56] AKI ระดับรุนแรงที่ต้องได้รับการบำบัดทดแทนไต (KRT) เป็นเรื่องปกติ ซึ่งเป็นลักษณะทั่วไปของความเป็นพิษของซิสพลาติน เกิดจากการเสียแมกนีเซียมในปัสสาวะ และเกี่ยวข้องกับขนาดยา [57,58]

รูปที่ 1 ความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจากเคมีบำบัด (A) การย้อมสีของฮีมาโทซิลินและอีโอซินแสดงความเสียหายของท่อในการตัดชิ้นเนื้อไตของผู้ป่วยหลังการรักษาด้วยค็อกเทลของซิสพลาติน คาร์โบพลาติน อีโตโพไซด์ ไซโคลฟอสฟาไมด์ และวินคริสทีน (B–D) กำลังขยายของการตัดชิ้นเนื้อที่สูงขึ้นจะแสดงใน (A) วงกลมสีดำบ่งบอกถึงการหล่อแบบท่อส่วนปลาย วงกลมสีขาวหมายถึงเศษเซลล์ในส่วน luminal *หมายถึงการบาดเจ็บของท่อใกล้เคียง — บ่งชี้ถึงความผิดปกติของนิวเคลียสที่เกิดใหม่ ลูกศรบ่งบอกถึงคาริโอเมกาลี แท่ง100µm.

ความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจากซิสพลาตินสัมพันธ์กับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบ [59-61]; อย่างไรก็ตามกลไกการออกฤทธิ์ที่แม่นยำของยายังคงไม่ชัดเจน [59,62. อย่างไรก็ตาม รายงานผลกระทบทางพิษต่อเซลล์ที่สำคัญของมันถูกสื่อกลางโดยปฏิสัมพันธ์ของมันกับ DNA ซึ่งนำไปสู่ความเสียหายของ DNA และการกระตุ้นการตายของเซลล์ [63] เซลล์ที่ได้รับการบำบัดที่แตกต่างกันในระยะสุดท้าย เช่น TEC จะต้องรับมือกับความเสียหายที่สะสมไว้ตลอดอายุการใช้งาน [64] ที่สำคัญความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากซิสพลาตินและการตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเอที่เกี่ยวข้อง (DDR) เป็นกลไกการทำให้เกิดโรคที่สำคัญของ AKI หลังการรักษาด้วยซิสพลาติน [65] การเปิดใช้งาน DDR อาจนำไปสู่การหยุดวงจรของเซลล์ [66–68] หรือในกรณีที่ได้รับบาดเจ็บสาหัสอาจทำให้เซลล์ตายได้ อย่างไรก็ตาม ไม่เพียงแต่การจับกุมวัฏจักรของเซลล์เท่านั้น แต่ยังมีการแสดงโพลีพลอยด์เพื่อป้องกันการตายของเซลล์ที่เกิดจากความเสียหายของ DNA [64] มีรายงานว่าการรักษาด้วยซิสพลาตินในมนุษย์และสัตว์ฟันแทะทำให้เกิดคาริโอเมกาลีในท่อไต ซึ่งอาจบ่งบอกถึงการมีอยู่ของโพลีพลอยด์ TEC อันที่จริง tubule karyomegaly ไม่ได้พัฒนาในทันที แทนที่จะต้องแบ่งนิวเคลียสต่อเนื่องกันเพื่อเพิ่มปริมาณ ploidy ให้มีขนาดที่จดจำได้ [72,73] น่าจะอธิบายได้ว่าเหตุใดจึงพลาดคุณสมบัตินี้บ่อยครั้ง

สารเป็นพิษต่อไตที่ใช้กันทั่วไปอีกชนิดหนึ่งคือไอฟอสฟาไมด์ซึ่งเป็นสารอัลคิเลต ความเป็นพิษต่อไตมีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งเมื่อพิจารณาว่าส่วนใหญ่พบในผู้ป่วยเด็ก [74,75] เด็กร้อยละ 30 ที่ได้รับยาไอฟอสฟาไมด์จะเป็นโรคไตวายเรื้อรัง [76] อย่างไรก็ตาม รายงานความชุกของพิษต่อไตมีตั้งแต่ 15% ถึง 60% [77,78] ในทางคลินิก AKI ที่เกี่ยวข้องกับ ifosfamide มีลักษณะเฉพาะคือความผิดปกติของท่อ [75] ไอฟอสฟาไมด์ส่วนใหญ่ส่งผลต่อส่วน S3 ของท่อส่วนใกล้เคียงและ/หรือเนฟรอนส่วนปลาย ซึ่งส่งผลให้เกิดกลุ่มอาการฟันโคนี กลุ่มอาการนี้มีลักษณะเฉพาะคือการดูดซึมกลับไม่เพียงพอในท่อไตส่วนใกล้เคียง โดยมีกลูโคซูเรียที่ติดตามได้, กรดอะมิโนในปัสสาวะ, โปรตีนในปัสสาวะในท่อ, การดูดซึมฟอสเฟตกลับลดลง และประเภท 1 (ส่วนปลาย) หรือประเภท 2 (ใกล้เคียง) ภาวะกรดในท่อไต หรือแม้แต่โรคเบาจืดจากโรคไต [75] . ปัจจัยเสี่ยงที่เฉพาะเจาะจงสำหรับพิษต่อไตของ ifosfamide คือปริมาณยาสะสม [79,80] ปัจจุบันมีการใช้ยาสองชนิดที่มีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระ ได้แก่ เมสนา และ เอ็น-อะซิติลซีสเตอีน (NAC) เพื่อจำกัดผลกระทบที่เป็นพิษ แม้ว่าประสิทธิภาพของยาจะยังไม่ได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกก็ตาม [74,77,79,81] เมื่อพิจารณาถึงอายุขัยที่ยืนยาวของเด็กและผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาวที่รอดชีวิตจากโรคมะเร็ง ความเป็นพิษต่อไตจากยา และผลที่ตามมาที่ตามมาอย่างยั่งยืน ถือเป็นปัญหาสำคัญที่ยังไม่ได้รับการตอบสนองในทางการแพทย์ ในบรรดาผลข้างเคียงมากมายที่เกี่ยวข้องกับสารเมตาบอไลต์ของมัน [82–84] ไอฟอสฟาไมด์ทำปฏิกิริยากับโมเลกุล DNA เพื่อสร้างการเชื่อมโยงข้ามภายในและระหว่างสาย ส่งผลให้สาย DNA แตกหัก [85] สิ่งที่น่าสนใจคือ ไอฟอสฟาไมด์ยังเกี่ยวข้องกับโรคไตจากโรคแครี โอเมกาลิกอีกด้วย ซึ่งชี้ให้เห็นถึงความสัมพันธ์ที่น่าสนใจเพิ่มเติมระหว่างความเสียหายของ DNA, AKI และพลอยด์ที่เพิ่มขึ้น [86–88] ยาต้านการติดเชื้อ เช่น vancomycin, gentamicin และ amphotericin B ก็เป็นสาเหตุสำคัญของพิษต่อไตที่เกิดจากยา [89–91] กลไกการออกฤทธิ์ยังไม่เป็นที่เข้าใจกันดีนัก แต่เป้าหมายหลักในทุกกรณีคือเซลล์ท่อใกล้เคียงที่พวกมันทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [89–91] ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นความเสียหายของ DNA ที่เป็นที่รู้จักดี [92] ในที่สุด อาการที่เป็นพิษต่อไตอย่างหนึ่งของสารที่เป็นพิษต่อเซลล์หลายชนิดคือ rhabdomyolysis [93–95] ซึ่งเป็นที่ทราบกันดีว่าทำให้เกิดพิษต่อไต AKI [96] ที่สำคัญเราได้แสดงให้เห็นเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่า rhabdomyolysis กระตุ้นให้เกิด TEC polyploidy เพื่อตอบสนองต่อความเสียหาย [54]

โดยรวมแล้วการปรากฏตัวของ tubular karyomegaly และ polyploidy เพื่อตอบสนองต่อ AKI อาจมีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคของพิษต่อไต อย่างน้อยก็สำหรับยาต้านมะเร็งบางชนิด

สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICPi) สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICPi) เป็นยารักษามะเร็งประเภทหลักที่สามารถปรับปรุงการพยากรณ์โรคในมะเร็งหลายชนิดได้ มอนอโคลนอลแอนติบอดีที่ทำให้มีลักษณะของมนุษย์เหล่านี้กำหนดเป้าหมายรีเซพเตอร์แบบยับยั้ง (CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3) และลิแกนด์ (PD-L1) ที่ถูกแสดงออกบนทีลิมโฟไซต์, แอนติเจน- การนำเสนอเซลล์และเซลล์เนื้องอกกระตุ้นการตอบสนองต่อต้านเนื้องอกโดยการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน [97–99] จุดตรวจสอบการกำหนดเป้าหมายของการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันได้รับการแสดงให้เห็นว่าเป็นแนวทางที่มีประสิทธิผลมากที่สุดสำหรับการกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก การรวมกันของ CTLA-4 และ PD-1 blockers จะเพิ่มอัตราการตอบสนองในผู้ป่วย และ ipilimumab (anti-CTLA-4) ร่วมกับ nivolumab (anti-PD-1) ร่วมกัน มีประสิทธิผลโดยเฉพาะอย่างยิ่งกับมะเร็งประเภทต่างๆ เช่น มะเร็งที่ส่งผลต่อไต [100]

อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย ICPi ยังอาจมี "เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน (IRAEs)" อีกด้วย ซึ่งเป็นเรื่องปกติและอาจส่งผลต่ออวัยวะใด ๆ รวมถึงปอด ตับ ผิวหนัง และไต [101] ข้อมูลล่าสุดแสดงความแตกต่างในลักษณะ IRAE ที่เกิดจาก ICPi ที่แตกต่างกัน และผลกระทบเฉพาะอวัยวะยังคงไม่สามารถอธิบายได้ [102] AKI ที่เกิดจาก ICPi ได้รับการสังเกตโดยมีความถี่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วย ในการศึกษาย้อนหลังที่ใหญ่ที่สุดที่มีอยู่ AKI เกิดขึ้นที่เวลามัธยฐาน 16 สัปดาห์ (IQR 8–32) หลังจากการเริ่มต้น ICPi [49] เมื่อทำการตรวจชิ้นเนื้อไต รอยโรคทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับ AKI คือโรคไตอักเสบเฉียบพลัน tubulointerstitial (ATIN) [49] ดังนั้นจึงมีแนวโน้มว่านักไตวิทยาจะถูกตั้งข้อหามากขึ้นในการวินิจฉัยและจัดการ AKI หลังการให้ ICPi [103] ดังนั้น รายงานผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นได้อธิบายภาวะแทรกซ้อนของไตและ AKI ที่เกี่ยวข้องกับการใช้ ipilimumab และ/หรือ nivolumab [103,104] กรณีรายงานครั้งแรกของ AKI ที่เชื่อมโยงกับ nivolumab ได้รับการอธิบายในปี 2559 [105] และเกี่ยวข้องกับ ATIN ความสัมพันธ์นี้ทำให้เกิดความเป็นไปได้ที่การบำบัดด้วย nivolumab อาจปล่อยการปราบปรามภูมิคุ้มกันของ T-cell ซึ่งโดยปกติจะทำให้ไตทนต่อยาที่ทราบว่าเกี่ยวข้องกับ ATIN [105,106] นอกจากนี้ พบว่าหนูน็อกเอาต์ PD-1 พัฒนาไตอักเสบได้เอง [107,108] ซึ่งเสนอแนะว่าการรักษาด้วยสารยับยั้ง PD-1 อาจกระตุ้นให้เกิดภาวะไตอักเสบคั่นระหว่างหน้าในรูปแบบภูมิต้านตนเอง แม้ว่าจะมีรายงานน้อยมากเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของ AKI ที่เชื่อมโยงกับ nivolumab และ ipilimumab แต่ AKI ก็ปรากฏเป็นการเริ่มมีอาการล่าช้าหลังจากได้รับ ICPi [103] สิ่งนี้แตกต่างอย่างสิ้นเชิงกับ AKI ที่เกิดจากพิษต่อเซลล์ซึ่งค่อนข้างเกิดขึ้นทันที นอกจากนี้ AKI ที่เกิดจาก ICPi ยังนำเสนอคุณสมบัติหลายประการของโรคภูมิต้านตนเองมากกว่าความเป็นพิษต่อไตที่เกี่ยวข้องกับยาโดยตรง ซึ่งน่าจะอธิบายการเริ่มต้นของ AKI ที่ล่าช้าในผู้ป่วยเหล่านี้ อย่างไรก็ตาม กลไกเบื้องหลังการบาดเจ็บของไตยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด (และได้รับการตรวจสอบอย่างดีเยี่ยมที่นี่ [98]) และรับประกันว่าจะมีการสอบสวนเพิ่มเติม อย่างไรก็ตาม เอกสารล่าสุดรายงานกรณี AKI สองกรณีในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย nivolumab โดยมีลักษณะของ karyomegalic TEC ซึ่งอาจบ่งบอกถึง TEC polyploidy สิ่งที่น่าสังเกตก็คือ เซลล์เยื่อบุผิวท่อที่ขยายใหญ่ส่วนใหญ่เป็นผลบวกต่อ Ki-67 ซึ่งเป็นเครื่องหมายกระตุ้นวัฏจักรของเซลล์ [109] Ki-67 ไม่สามารถแยกแยะเซลล์ที่อยู่ในวัฏจักรเซลล์แบบไมโทติคหรือทางเลือกได้ แต่จะบ่งชี้ถึงการเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์ [109] สิ่งนี้อาจบ่งชี้ว่า karyomegalic TEC เป็นเซลล์โพลีพลอยด์ที่ผ่านการทำโพลิพลอยด์หลายรอบ [109,110]

ตัวแทนเป้าหมาย สารที่มีเป้าหมายระดับโมเลกุลคือสารประกอบที่มุ่งเป้าไปที่โมเลกุลเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง [111] ในส่วนของสารที่เป็นพิษต่อเซลล์นั้น คิดว่าสารที่เป็นเป้าหมายมีผลข้างเคียงน้อยกว่าและก่อให้เกิดอันตรายต่อเซลล์ที่ไม่ใช่มะเร็งน้อยกว่า สารยับยั้งตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังชั้นนอก (สารยับยั้ง EGFR) ถูกนำมาใช้อย่างกว้างขวางเพื่อรักษามะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก เต้านม ศีรษะและคอ และมะเร็งตับอ่อน [112] ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGFR) เป็นโปรตีนเมมเบรนที่มีฤทธิ์ไทโรซีนไคเนสจากภายในซึ่งสามารถกระตุ้นได้โดยลิแกนด์หลายตัว ปรับการสร้างความแตกต่างของเซลล์ การเพิ่มจำนวน และการอยู่รอดผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณ EGFR–ERK และ EGFR–PI3K–Akt [113,114] การปิดล้อมของ EGFR อาจส่งผลให้เกิด AKI, โรคไตและไตอักเสบที่มีการแพร่กระจาย [115,116] การเกิดโรคที่แน่นอนของความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับไตที่เกี่ยวข้องกับสารยับยั้ง EGFR นั้นไม่ชัดเจน [112] อย่างไรก็ตาม ควรสังเกตว่า EGFR แสดงออกอย่างกว้างขวางในไตของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม [117] ในแง่นี้ การวิเคราะห์การทำงานที่ดำเนินการ ในสิ่งมีชีวิต แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส EGFR (erlotinib ซึ่งเป็นสารต้านมะเร็งที่ใช้กันทั่วไป [118]) ทำให้การฟื้นฟูการทำงานของไตล่าช้าหลังจาก AKI [114] ในทางตรงกันข้าม การเปิดใช้งาน EGFR เร่งการซ่อมแซมไต [114] แท้จริงแล้ว หนู EGFR แบบท่อใกล้เคียง (KO) แสดงให้เห็นความเสียหายของเซลล์ท่อแบบถาวรในช่วงหลายสัปดาห์หลังจาก AKI เมื่อเปรียบเทียบกับหนูประเภทป่า [114] สิ่งที่น่าสนใจคือไม่พบความแตกต่างในการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการแทรกซึมของเซลล์ที่มีการอักเสบ [114] นี่หมายความว่าอัตราการฟื้นตัวล่าช้าของหนู EGFR-KO มีความสัมพันธ์กับผลกระทบโดยตรงต่อ TEC มากกว่าผลกระทบที่เป็นระบบ เมื่อเร็ว ๆ นี้ การเปิดใช้งานทางเดิน EGFR-PI3K-Akt เพื่อตอบสนองต่อ AKI แสดงให้เห็นว่าเปิดใช้งานโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับใช่ (YAP1) ซึ่งส่งเสริมการซ่อมแซมไต [119] YAP1 เป็นผลกระทบหลักของวิถีฮิปโปที่ได้รับการอนุรักษ์อย่างสูง [120] ทางเดินฮิปโปไม่มีตัวรับเฉพาะซึ่งต่างจากเส้นทางการส่งสัญญาณอื่นๆ แต่ถูกควบคุมโดยเครือข่ายของส่วนประกอบต้นทาง [120] วิถีทางนี้ดูเหมือนจะทำงานเป็นเซ็นเซอร์สำหรับความสมบูรณ์ของเนื้อเยื่อ ตอบสนองและปรับตัวตามนั้น [120] ที่สำคัญ YAP1 ได้รับการรายงานเพื่อควบคุม polyploidization ในตับผ่านการส่งสัญญาณ Akt [121] ในตับ การเปิดใช้งาน YAP1 จะเปิดการส่งสัญญาณ Akt ซึ่งส่งเสริมอะซิติเลชั่น S-Phase Kinase Associated Protein 2 (SPK2) ส่งผลให้เกิดการกักเก็บไซโตพลาสซึม นำไปสู่เซลล์โพลีพลอยด์ [121] สิ่งที่น่าสนใจคือการสูญเสียไคเนสของตับ B1 (LKB1) ในเซลล์ตับของหนูช่วยเพิ่มการกระตุ้น EGFR ซึ่งนำไปสู่การเลื่อนหลุดของไมโทติคและเพิ่มเซลล์โพลีพลอยด์ไลเซชัน [122] โดยรวมแล้ว ความสำคัญของ polyploidization [54,123] และการกระตุ้นดาวน์สตรีม EGFR ของ YAP1 เพื่อตอบสนองต่อ AKI [114] อาจบ่งชี้ว่าการบล็อกของ EGFR อาจส่งผลกระทบอย่างลึกซึ้งต่อศักยภาพการซ่อมแซมภายนอกของไต โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อใช้ร่วมกับสารพิษต่อเซลล์ที่มีชื่อเสียงอย่างฉาวโฉ่ เป็นพิษต่อไตทำให้ความเสียหายรุนแรงขึ้น นอกจากตัวยับยั้ง EGFR แล้ว สารที่เป็นเป้าหมายซึ่งแสดงให้เห็นว่ากระตุ้น AKI ได้แก่ BRAF blockers [124,125], B-cell lymphoma-2 inhibitors [126] และ BCR-ABL1 และ receptor tyrosine kinase inhibitors [127–129] . อย่างไรก็ตาม ในกรณีส่วนใหญ่ สมาคมยังคงคลุมเครือและต้องมีการสอบสวนอย่างละเอียด