การปรับความจำของมนุษย์โดยการกระตุ้นสมองส่วนลึกของวงจร Entorhinal-Hippocampal

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:ali.ma@wecistanche.com

เชิงนามธรรม

ความผิดปกติทางระบบประสาทที่ส่งผลต่อมนุษย์หน่วยความจำนำเสนอความท้าทายทางวิทยาศาสตร์การแพทย์และสังคมที่สำคัญ การกระตุ้นสมองส่วนลึกโดยตรงหรือโดยอ้อม (DBS) ของระบบเอนโทรฮินัล-ฮิปโปแคมปัสซึ่งเป็นส่วนสำคัญของสมองหน่วยความจำฮับได้รับการศึกษาในผู้ที่เป็นโรคลมบ้าหมูหรือโรคอัลไซเมอร์โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อเสริมสร้างหน่วยความจำประสิทธิภาพหรือช้าหน่วยความจำปฏิเสธ. ความแปรปรวนในพารามิเตอร์ spatiotemporal ของการกระตุ้นที่ใช้จนถึงปัจจุบัน มีแนวโน้มว่า DBS ในอนาคตสำหรับหน่วยความจำจะใช้แนวทางแบบวงปิดและเหมาะสมยิ่งขึ้นซึ่งทำงานร่วมกันกับกระบวนการทางสรีรวิทยาดั้งเดิม ศักยภาพในการแก้ไขมนุษย์หน่วยความจำ—การถอดรหัส ปรับปรุง เริ่มต้น หรือลบความทรงจำที่เฉพาะเจาะจง—เสนอความเป็นไปได้ในการรักษาที่น่าตื่นเต้น แต่ยังทำให้เกิดข้อกังวลด้านจริยธรรมอย่างมาก

คำสำคัญ: การกระตุ้นสมองส่วนลึก; การปรับระบบประสาท;หน่วยความจำ; ฮิปโปแคมปัส; เยื่อหุ้มสมอง entorhinal

Emily A. Mankin1, อิทซัก ฟรายด์1,2,3,*

1ภาควิชาประสาทศัลยศาสตร์ มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ลอสแองเจลิส สหรัฐอเมริกา 90024;

2ภาควิชาจิตเวชศาสตร์และชีวพฤติกรรมศาสตร์ มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ลอสแองเจลิส สหรัฐอเมริกา 90024;

3Tel Aviv Medical Center and Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

พื้นหลัง:

ความท้าทาย

หนึ่งในความท้าทายที่สำคัญที่สังคมต้องเผชิญในศตวรรษที่ 21 คือปรากฏการณ์ภัยพิบัติทางปัญญาที่ส่งผลกระทบต่อผู้คนนับล้านที่อยู่ท่ามกลางเรา ซึ่งต้องเผชิญกับการสูญเสียทีละน้อยหน่วยความจำ. ด้วยจำนวนประชากรสูงอายุที่เพิ่มขึ้นและความชุกของภาวะสมองเสื่อมต่างๆ เช่น โรคอัลไซเมอร์ (AD) จึงมีความจำเป็นที่จะต้องหามาตรการรักษาเพิ่มขึ้น แต่ยังไม่พบเภสัชวิทยาที่มีประสิทธิภาพในการบรรเทาอาการที่สามารถฟื้นฟูคุณภาพชีวิตได้ การอนุรักษ์มนุษย์หน่วยความจำและการเพิ่มประสิทธิภาพเมื่ออยู่ในภาวะถดถอยจึงเป็นความท้าทายที่สำคัญสำหรับสภาพของมนุษย์ ดังนั้น เราจำเป็นต้องพิจารณาการเสริมความจำของมนุษย์ด้วยการแนะนำอุปกรณ์ประสาทเทียมที่สามารถโต้ตอบกับสมองของมนุษย์ผ่านสัญญาณไฟฟ้าหรือเคมี เพื่อให้บรรลุอนาคตไบโอนิคที่สมองและเครื่องจักรเชื่อมต่อกันได้อย่างลงตัว เราจำเป็นต้องพิจารณาเครือข่ายสมองเฉพาะที่มีบทบาทเชิงสาเหตุโดยตรงในกระบวนการหน่วยความจำ ที่นี่เราพิจารณาการปรับภายนอกของวงจรเอนโทรฮินัล - ฮิปโปแคมปัสซึ่งเป็นอวัยวะหลักของสมองมนุษย์ที่มีความจำแบบเปิดเผยและแบบเป็นตอน

Click to Cistanche แป้งประโยชน์ต่อสุขภาพสำหรับหน่วยความจำ

มีการค้นพบสองสายหลักขนานกันซึ่งเกี่ยวข้องกับสมองกลีบขมับ (medial temporal lobe - MTL) โดยมีวงจรฮิปโปแคมปัลและเอนโทรฮีนัลเป็นศูนย์รวมของความจำเชิงประกาศ (Buzsaki and Moser, 2013) ประการแรก วรรณกรรมของสัตว์ฟันแทะได้ทำให้เกิดความก้าวหน้าครั้งสำคัญในการค้นหาวงจรของหน่วยความจำเชิงพื้นที่ภายในกลีบขมับที่อยู่ตรงกลาง (Moser et al., 2008)

ประการที่สอง กลีบขมับที่อยู่ตรงกลางยังเป็นวงจรหลักของสมองในการเปลี่ยนประสบการณ์ไพรเมตของมนุษย์และที่ไม่ใช่มนุษย์ให้เป็นตัวแทนที่คงทนซึ่งสามารถเรียกค้นคืนมาได้ในภายหลัง สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนโดยวิทยาศาสตร์พื้นฐานและการค้นพบทางการแพทย์จำนวนมากตั้งแต่การศึกษาทางสรีรวิทยาของไพรเมตและรอยโรค ไปจนถึงการศึกษาอิเล็กโทรสรีรวิทยาของมนุษย์และการศึกษาเกี่ยวกับการสร้างภาพประสาท เช่นเดียวกับรอยโรคในสมองที่ทำให้เกิดความจำเสื่อม (Squire, 2004) วรรณกรรมนี้ร่วมกันสนับสนุนแบบจำลองที่เป็นหนึ่งเดียวของบทบาทของวงจรเอนโทรฮินัล-ฮิปโปแคมปัลที่วิวัฒนาการข้ามสปีชีส์เพื่อรองรับความจำเชิงพื้นที่และไม่ใช่เชิงพื้นที่ ไปจนถึงจุดสูงสุดในความจำเชิงความหมายและเชิงตอน

การกระตุ้นด้วยไฟฟ้าในสมองมนุษย์

วิธีการหลักในการปรับเปลี่ยนการทำงานของสมองคือสารเคมี (เภสัชวิทยา) และไฟฟ้า การกระตุ้นด้วยไฟฟ้าจึงถูกนำมาใช้ในการรักษาความผิดปกติของสมองของมนุษย์ในโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Deep Brain Stimulation (DBS) เป็นรูปแบบการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าแบบรุกราน ซึ่งอิเล็กโทรดที่กระตุ้นจะถูกฝังเข้าไปในสมองโดยตรงและสามารถใช้กระแสไฟฟ้ากับเนื้อเยื่อสมองโดยรอบได้

แนวทางนี้ถูกนำมาใช้เพื่อปรับวงจรประสาทสำหรับการสิ้นสุดการรักษา การใช้งานประสบความสำเร็จเป็นพิเศษในโรคพาร์กินสันและความผิดปกติของการเคลื่อนไหวอื่นๆ (Gross and Lozano, 2000) นอกจากนี้ยังมีการสำรวจการใช้ DBS ในความผิดปกติทางระบบประสาทและจิตเวชต่างๆ เช่น โรคซึมเศร้า โรค OCD และอื่นๆ ด้วยผลลัพธ์ที่น่าพึงพอใจ (McLaughlin et al., 2016) เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีงานวิจัยหลายชิ้นที่กล่าวถึงความท้าทายของการนำ DBS ไปใช้กับโดเมนหน่วยความจำ โดยหวังว่าจะช่วยบรรเทาความบกพร่องของหน่วยความจำที่มาพร้อมกับความผิดปกติหลายอย่าง เช่น โรคอัลไซเมอร์ การบาดเจ็บที่สมอง และโรคลมบ้าหมู

ก่อนการใช้ DBS ในการรักษา การกระตุ้นด้วยไฟฟ้ามักถูกใช้เพื่อทำแผนที่การทำงานของเยื่อหุ้มสมอง ริเริ่มโดย Wilder Penfield ระหว่างการผ่าตัดผู้ป่วยที่ตื่นอยู่ภายใต้การดมยาสลบ การกระตุ้นด้วยไฟฟ้าในการเคลื่อนไหวปฐมภูมิและบริเวณประสาทสัมผัสทำให้เกิดการเคลื่อนไหวหรือความรู้สึกที่ไม่ต่อเนื่อง แต่เมื่อนำไปใช้กับที่อื่น เช่น พื้นที่ของ Broca และ Wernicke หรือ angular gyrus จะทำให้ประสิทธิภาพในการพูดและภาษาหยุดชะงัก งาน (Penfield and Jasper, 1954, Penfield and Perot, 1963, Penfield and Roberts, 1959) การหยุดชะงักของฟังก์ชันการรับรู้ที่ซับซ้อนดังกล่าวบ่งชี้ว่าไซต์ที่ถูกกระตุ้นมีส่วนเกี่ยวข้องในการทดสอบฟังก์ชัน นอกเหนือจากการอธิบายบริเวณสมองโดยทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับหน้าที่ต่างๆ แล้ว สิ่งนี้มีการใช้งานจริงในทันที ทำให้ศัลยแพทย์ประสาทสามารถระบุเยื่อหุ้มสมองที่ทำงานได้ซึ่งควรหลีกเลี่ยงในระหว่างการผ่าตัด (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989)

Ojemann และเพื่อนร่วมงานใช้การกระตุ้นด้วยไฟฟ้า (2–10 mA, ไบโพลาร์ที่ 50Hz) ในคอร์เทกซ์ระหว่างงานที่มีโครงสร้างเพื่อทำแผนที่กระบวนการหน่วยความจำ พวกเขาพบว่าการกระตุ้นของไซต์ในคอร์เทกซ์ขมับและเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าเมื่อนำไปใช้ในขั้นตอนต่าง ๆ ของการประมวลผลช่วยจำ ทำให้ประสิทธิภาพของหน่วยความจำหยุดชะงัก (การรับรู้ของวัสดุทางวาจาหรือการมองเห็นหรือการเรียกคืนฟรี) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., 2525) เหตุผลของการศึกษาเหล่านี้คล้ายกับการทำแผนที่ภาษา: หน้าที่ที่ซับซ้อนเช่นหน่วยความจำควรถูกรบกวนโดยการกระตุ้นโดยรวมของสสารสีเทาที่เกี่ยวข้อง ตำแหน่งเดียวที่มีการปรับปรุงหน่วยความจำที่กระตุ้นโดยการกระตุ้นคือในความเป็นจริงในฐานดอกซึ่งการกระตุ้นของนิวเคลียส ventrolateral ระหว่างการเข้ารหัสส่งผลให้ประสิทธิภาพในการดึงข้อมูลในภายหลัง (Ojemann, 1975)

แม้ว่าการกระตุ้นคอร์เทกซ์จะไม่นำไปสู่การพัฒนาความจำ แต่เมื่อถูกกระตุ้นของตำแหน่งในกลีบขมับ ผู้ป่วยก็รายงานประสบการณ์จริง ความทรงจำที่ชัดเจน หรือการรับรู้เป็นครั้งคราว (เพนฟิลด์และเปโรต์ 2506) ประสบการณ์เหล่านี้มีลักษณะที่สดใสและสมจริง ("จริงยิ่งกว่าการจดจำ") แต่ประสบการณ์สองอย่างไม่เคยเปิดใช้งานพร้อมกัน และผู้ป่วยรู้ว่าพวกเขาอยู่ในห้องผ่าตัด ประสบการณ์เหล่านี้รู้สึกว่าแสดงให้เห็นถึงการเป็นตัวแทนที่คงทนในกลีบขมับที่เข้าถึงจิตสำนึกของมนุษย์ได้โดยการสอบสวนที่กระตุ้น จากนั้นเพนฟิลด์ตั้งสมมติฐานว่า: "มีกระแสของจิตสำนึกภายในสมอง... ที่ซ่อนอยู่ในพื้นที่ตีความของกลีบขมับมีกลไกสำคัญที่จะไขอดีต" (Penfield, 1958)

การตอบสนองจากประสบการณ์ที่เกิดขึ้นจากการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าจากเยื่อหุ้มสมองของกลีบขมับนั้นได้รับการอธิบายไว้ในสิ่งพิมพ์ต่าง ๆ ตั้งแต่ Penfield (ทบทวนใน Lee et al. (2013b)) สิ่งเหล่านี้ทำให้เกิดความรู้สึกถึงความทรงจำที่จำได้ซึ่งปรากฏบนแพลตฟอร์มของสติ อย่างไรก็ตาม การตอบสนองเหล่านี้เป็นระยะๆ และความสัมพันธ์กับวงจรประสาทที่เฉพาะเจาะจงก็ยากที่จะผ่า โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากการกระตุ้นคาดว่าจะส่งผลกระทบต่อเนื้อเยื่อและเส้นประสาทส่วนปลายในปริมาณที่ค่อนข้างมาก อย่างไรก็ตาม รายงานเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการสร้างภาพย้อนความทรงจำใน 48 เปอร์เซ็นต์ของผู้ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ผ่านการกระตุ้นอย่างแรง (7–10 V) ของ fornix และ subcallosal area (Deeb et al., 2019) ประสบการณ์เหล่านี้มีทั้งอัตชีวประวัติ ความทรงจำในฉาก และความทรงจำเชิงความหมายในรูปแบบของแนวคิด (เช่น ผู้ป่วย "คิดถึงลูกสาวของเธอ") บางส่วนของความทรงจำเหล่านี้ได้รับรายละเอียดมากขึ้นด้วยระดับของการกระตุ้นที่เพิ่มขึ้น เรื่องเล็ก ๆ น้อย ๆ ของการกระตุ้นที่กระตุ้นความทรงจำที่แข็งแกร่งได้สร้างแรงบันดาลใจให้กับแนวการวิจัยใหม่ที่เน้นการปรับการทำงานของระบบประสาทโดยเจตนาเพื่อให้เข้าใจกระบวนการทางประสาทที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำได้ดีขึ้นและเพื่อสำรวจว่าการปรับดังกล่าวสามารถใช้ในการรักษาได้หรือไม่

การพิจารณาเชิงพื้นที่ของการกระตุ้น

Neuromodulation เป็นการแทรกแซง spatiotemporal ในการทำงานของสมองที่แนะนำการเปลี่ยนแปลงทางไฟฟ้าเคมีด้วยโปรไฟล์ชั่วคราวที่แตกต่างกันในวงจรสมองโดยเฉพาะ ความแข็งแกร่งของไฟฟ้า เมื่อเทียบกับเภสัชวิทยา การปรับเซลล์ประสาทคือความแม่นยำสัมพัทธ์ในโดเมนเชิงพื้นที่และชั่วคราว เนื่องจากระบบเอนโทรฮินัล-ฮิปโปแคมปัลซึ่งมีเส้นใยอวัยวะและเส้นใยที่ไหลออกที่ซับซ้อนนั้นมีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในความทรงจำแบบเป็นตอนๆ งานล่าสุดส่วนใหญ่มุ่งเป้าไปที่การกระตุ้นภายในวงจรนี้ (รูปที่ 1) การแทรกแซงสามารถจำกัดเฉพาะขั้นตอนเฉพาะของการประมวลผลข้อมูล—รวมถึงการเข้ารหัส การรวมบัญชี และการดึงข้อมูล อีกทางเลือกหนึ่ง มันสามารถถูกนำส่งในลักษณะเรื้อรัง อย่างต่อเนื่อง แบบวน หรือในช่วงเวลาที่แน่นอนโดยไม่คำนึงถึงเหตุการณ์ภายนอก นอกจากนี้ การกระตุ้นสามารถเกิดขึ้นได้โดยไม่ขึ้นกับหรือตอบสนองต่อการทำงานของสมองภายใน

วงจรของปาเปซรวมถึงฮิปโปแคมปัส (a) ซึ่งฉายผ่าน fimbria และ fornix (b) ไปยังร่างของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (c) ซึ่งจะฉายผ่านทางเดิน mammillothalamic (d) ไปยังนิวเคลียสด้านหน้าของฐานดอก (e) เส้นใยธาลาโมคอร์ติคัลยังคงดำเนินต่อไปจนถึง cingulate gyrus จากที่เส้นใยของ cingulum (f) เข้าไปอยู่ในเส้นประสาท parahippocampal gyrus (g) ซึ่งรวมถึง entorhinal cortex (h) เช่นเดียวกับบริเวณเปลือกนอกจำนวนมาก วงจรนี้เสร็จสมบูรณ์เมื่อเยื่อหุ้มสมองส่วนเอนโทฮินัลส่งไปยังฮิบโปแคมปัสผ่านหลายเส้นทาง รวมถึงเส้นทางที่เจาะทะลุ ส่วนประกอบอื่นๆ ของระบบลิมบิก ได้แก่ ไฮโปทาลามัส อะมิกดาลา (i) นิวเคลียส แอคคัมเบนส์ และนิวเคลียสผนังกั้น (j) แม้ว่าจะไม่ถือว่าเป็นส่วนหนึ่งของระบบลิมบิก แต่นิวเคลียส บาซาลิสแห่งไมเนิร์ต (k) ก็ตกเป็นเป้าหมายของ DBS เรื้อรังสำหรับการรักษาโรค AD เนื่องจากมีการคาดการณ์ cholinergic จำนวนมากทั่วสมอง ภูมิภาคที่กำหนดเป้าหมายสำหรับ DBS และได้รับการตรวจสอบที่นี่จะถูกแรเงาเป็นสี ภาพร่างสมองโดย Natalie Cherry ซึ่งได้รับแรงบันดาลใจจากการผ่าท้อง (Shah et al., 2012)

ซ้าย: ชิ้นส่วน Coronal จาก MRI แบบถ่วงน้ำหนัก T1 ของผู้เข้าร่วมที่มีอิเล็กโทรดสมองส่วนลึก วงกลมสีแดง: ตำแหน่งของขั้วไฟฟ้ามาโครที่อยู่ติดกัน (ระยะห่าง 3.5 มม.); กากบาทสีแดง: ตำแหน่งของอิเล็กโทรดขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 100-um ที่ใช้สำหรับการกระตุ้นระดับจุลภาค ขวา: การขยายกลีบขมับตรงกลาง ด้านบน: ทางเดินสสารสีขาวระหว่างคอร์เทกซ์เอนโทรฮินัลและฮิปโปแคมปัส ด้านล่าง: บริเวณทางกายวิภาคที่แตกต่างกันของ MTL ดัดแปลงโดยได้รับอนุญาตจาก (Titiz et al., 2017).

สำหรับการศึกษา DBS แต่ละครั้ง ควรพิจารณา SITE, SCALE เชิงพื้นที่และเวลา, STAGE ของหน่วยความจำ, STATE ของสมอง และการตั้งค่าของการกระตุ้น แม้ว่าเราจะพิจารณาแต่ละรายการแยกกันด้านล่าง แต่ก็ต้องเน้นว่าตัวแปรเหล่านี้ไม่เป็นอิสระ และการโต้ตอบของตัวแปรเหล่านี้อาจส่งผลกระทบอย่างมากต่อผลการศึกษา ดังนั้น การศึกษาสองชิ้นสามารถกระตุ้นบริเวณสมองเดียวกันและพบผลกระทบที่แตกต่างกันต่อความจำ หากปัจจัยอื่นแตกต่างกัน

A. ระบบ Closed-loop Responsive Neurostimulation (RNS) (NeuroPace Inc) ใช้สำหรับรักษาโรคลมบ้าหมู ระบบประกอบด้วยเครื่องกระตุ้นประสาทที่ฝังอยู่ในกะโหลกศีรษะและเชื่อมต่อกับสายนำสี่สัมผัสสองตัว ตะกั่วความลึกที่วางอยู่ในโครงสร้างสมองส่วนลึก และ/หรือแถบใต้เยื่อหุ้มสมองที่วางอยู่เหนือเปลือกนอก ระบบรับรู้การทำงานของสมอง (EEG ในกะโหลกศีรษะ) และสามารถใช้การกระตุ้นตามสถานที่ที่กำหนดได้ เมื่อสัมผัสถึงโรคลมบ้าหมู มันสามารถกระตุ้นเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดอาการชักได้ (รูปที่ © 2015, NeuroPace ใช้โดยได้รับอนุญาต) B. การออกแบบที่เสนอสำหรับโรคประสาทเทียมชนิดฮิปโปแคมปัสแบบวงปิดสำหรับการปรับความจำของมนุษย์ หน่วยนี้ประกอบด้วยลีดเชิงลึกที่วางอยู่ในวงจรเอนโทรฮินัล-ฮิปโปแคมปัล ซึ่งให้ทั้งความสามารถในการตรวจจับและการกระตุ้น อุปกรณ์ขยายขีดความสามารถเกินกว่า DBS และ RNS ปัจจุบันโดยรวมถึงการบันทึกหน่วยเดียวนอกเหนือจากศักยภาพในพื้นที่ การตรวจจับและการกระตุ้นพร้อมกัน จำนวนช่องที่เพิ่มขึ้น (32–64) ข้อมูลไร้สายและการถ่ายโอนพลังงาน และขนาดที่เล็กของการฝัง หน่วย. การออกแบบยังรวมถึงหูฟังภายนอกที่มีโมดูลสำหรับการจัดการข้อมูลที่ปลอดภัย การปฏิเสธสิ่งประดิษฐ์ โมเดลแบบวงปิด และแบตเตอรี่สำหรับจ่ายไฟ การถ่ายโอนข้อมูลระหว่างชิ้นส่วนในกะโหลกศีรษะและส่วนนอกกะโหลกเป็นแบบไร้สายโดยขดลวด RF ขนาดเล็ก (อิงตามการออกแบบสำหรับโปรเจ็กต์ UCLA DARPA RAM (การกู้คืน Active Memory) (I. Fried, PI); ภาพประกอบโดย Dejan Markovic)

มีวรรณกรรมขนาดใหญ่เกี่ยวกับการปรับนิวโรโมดูเลชันแบบไม่รุกล้ำในรูปแบบของการกระตุ้นด้วยแม่เหล็กหรือไฟฟ้าผ่านกะโหลก วิธีการเหล่านี้มีข้อจำกัดในการมุ่งเป้าไปที่โครงสร้างสมองที่เฉพาะเจาะจง ยกเว้นการอ้างอิงถึงวิธีการเหล่านี้เป็นครั้งคราว เราจะจำกัดการสนทนาที่นี่เฉพาะการใช้การกระตุ้นด้วยไฟฟ้าโดยตรงและรุกราน ในทำนองเดียวกัน เราอ้างอิงการศึกษาในสัตว์บางตัวที่ให้ความกระจ่างเกี่ยวกับกลไกที่การกระตุ้นสมองส่วนลึกอาจส่งผลต่อวงจรความจำ แต่การทบทวนวรรณกรรมของสัตว์อย่างละเอียดนั้นอยู่นอกเหนือขอบเขตของการทบทวนนี้

การตั้งค่าทางคลินิกสำหรับการกระตุ้นภายในกะโหลกศีรษะ

เช่นเดียวกับการศึกษาทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับอิเล็กโทรดในกะโหลกศีรษะในมนุษย์ ประเด็นด้านจริยธรรมจำกัดจำนวนประชากรของอาสาสมัครไว้เฉพาะผู้ที่มีความต้องการทางการแพทย์เร่งด่วนสำหรับการวางอิเล็กโทรด ดังนั้น การศึกษาเหล่านี้จำนวนมากจึงได้ดำเนินการในอาสาสมัครที่เป็นโรคลมบ้าหมูที่ดื้อยาซึ่งได้รับการตรวจติดตามอาการทางคลินิกเพื่อระบุบริเวณที่เป็นโรคลมบ้าหมูสำหรับการรักษาที่เป็นไปได้โดยการผ่าตัด (เช่น Suthana and Fried, 2012) เนื่องจากผู้ป่วยเหล่านี้มักมีอิเล็กโทรดอยู่ในกลีบขมับที่อยู่ตรงกลาง พวกเขาจึงเป็นตัวเลือกที่ดีสำหรับการศึกษาการกระตุ้น ควรสังเกตว่าวงจร hippocampal-entorhinal อาจมีความบกพร่องในผู้ป่วยโรคลมชักบางราย ดังนั้นผลลัพธ์บางอย่างอาจไม่ครอบคลุมถึงประชากรที่ไม่เป็นโรคลมชัก ในทางกลับกัน ข้อมูลเชิงลึกอันมีค่ามากมายเกี่ยวกับหน้าที่ของกลีบขมับที่อยู่ตรงกลางได้มาจากการศึกษาในประชากรกลุ่มนี้ และการพัฒนาความจำสำหรับผู้ที่เป็นโรคลมบ้าหมูก็เป็นเป้าหมายในการรักษาโรคด้วยตัวมันเอง

นอกจากนี้ DBS ยังได้รับการสำรวจว่าเป็นการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับโรคทางระบบประสาทที่หลากหลาย รวมถึงโรคที่มีลักษณะบกพร่องทางสติปัญญาและการสูญเสียความทรงจำ—โดยหลักแล้ว AD (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018) แม้ว่าจะมีเพียงเล็กน้อย มีการทดลองในโรคพาร์กินสัน (Lv et al., 2018) และการบาดเจ็บที่สมอง (TBI) (Kundu et al., 2018) เช่นกัน การวิจัย DBS ในผู้ป่วย AD ได้มุ่งเน้นไปที่ระยะยาว (เดือนถึงปี) เป็นส่วนใหญ่ การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องโดยหวังว่าจะสามารถย้อนกลับหรืออย่างน้อยก็ชะลอการลุกลามของโรค (ตารางที่ 1) ในขณะที่การวิจัยกับผู้ป่วยโรคลมชักมี ศึกษาเป็นหลักว่าการกระตุ้นสั้น ๆ ภายในกระบวนทัศน์หน่วยความจำที่กำหนดไว้อย่างดีมีผลในเชิงบวกหรือเชิงลบโดยรวมต่อประสิทธิภาพของหน่วยความจำที่ตามมาสำหรับงานนั้นหรือไม่ (ตารางที่ 2)

ที่ไหน? เว็บไซต์ของการกระตุ้น

การกระตุ้นของฮิปโปแคมปัสที่เหมาะสม

โดยทั่วไปพบว่าการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าโดยตรงของฮิบโปแคมปัสจะรบกวนความจำ ดังนั้นจึงยืนยันบทบาทของฮิปโปแคมปัสในการทำงานของหน่วยความจำในลักษณะเดียวกับที่การกระตุ้นทางไฟฟ้าของพื้นที่ภาษาแสดงบทบาทในภาษา (Bickford et al., 1958, Chapman et al., 1967, Ommaya and Fedio, 1972, Halgren and Wilson, 1985, Halgren et al., 1985) การศึกษาแรกสุดเหล่านี้ใช้แอมพลิจูดของการกระตุ้นสูง ซึ่งมักทำให้เกิดการปล่อยหลังจากคายประจุ ซึ่งน่าจะเป็นสาเหตุของความจำเสื่อมที่เกิดจากการกระตุ้น (Halgren and Wilson, 1985) การศึกษาในช่วงแรกๆ อื่น ๆ กระตุ้นหลาย ๆ ไซต์พร้อมกัน ดังนั้นการด้อยค่าของหน่วยความจำจึงไม่สามารถนำมาประกอบโดยตรงกับการกระตุ้นด้วยฮิปโปแคมปัส (Halgren et al., 1985)

โอกาสทางคลินิกล่าสุดในการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าในฮิปโปแคมปัสมักจะเกี่ยวข้องกับการใช้มิลลิแอมป์หลายตัวในรูปแบบไบโพลาร์ผ่านหน้าสัมผัส 2 มม. คั่นด้วยสองสามมม. การกระตุ้นแบบมาโครดังกล่าวส่งผลกระทบต่อชั้นเซลล์ประสาทหลายชั้นและส่วนย่อยของฮิบโปแคมปัส และเป็นการยากที่จะเห็นว่ามันสามารถโต้ตอบทางสรีรวิทยาในความสามารถเชิงบวกกับ neuropil ที่ละเอียดอ่อนของฮิปโปแคมปัสได้อย่างไร แท้จริงแล้ว การกระตุ้นฮิปโปแคมปัสโดยตรงทำให้เกิดความเป็นกลาง (Suthana et al., 2012, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010, Fernandez et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) หรือเชิงลบ (Jacobs et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) al., 2016, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010) ผลลัพธ์สำหรับหน่วยความจำเมื่อส่งระหว่างการเข้ารหัสและทดสอบหลังจากนั้นไม่นาน อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ การกระตุ้นด้วยฮิปโปแคมปัสได้เพิ่มการจดจำเกี่ยวกับงานการเชื่อมโยงคำคู่หลังจากการทดสอบล่าช้าเป็นเวลานาน (10 นาที) (มิถุนายน et al., 2019) การศึกษาจำนวนน้อยยังได้กล่าวถึงผลระยะยาวของการกระตุ้นฮิปโปแคมปัสอย่างต่อเนื่องในผู้ที่ได้รับการกระตุ้นเรื้อรังเป็นระยะเวลาหลายเดือนถึงหลายปี โดยทั่วไป เมื่อใช้การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องตลอดเวลา จะไม่พบการเปลี่ยนแปลงประสิทธิภาพของหน่วยความจำในระยะยาว (Velasco et al., 2007, McLachlan et al., 2010, Boex et al., 2011, Miatton et al., 2554).

การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ใช้ระดับการกระตุ้นทางสรีรวิทยามากขึ้น โดยส่งการกระตุ้นด้วยจุลภาคผ่านอิเล็กโทรดจำนวนมากภายในฮิปโปแคมปัสในรูปแบบวงปิด (Hampson et al., 2018) การบันทึกจากฟิลด์ย่อยของ hippocampal CA3 และ CA1 ถูกใช้เพื่อสร้างแบบจำลองรูปแบบการยิงของ CA1 ตามกิจกรรมของ CA3 ต่อมา ระหว่างการแข่งขันที่ล่าช้ากับงานตัวอย่าง กิจกรรมใน CA3 จะถูกบันทึก และใช้การกระตุ้นใน CA1 ตามแบบจำลองเพื่อเลียนแบบผลลัพธ์ที่คาดหวัง สิ่งนี้นำไปสู่ประสิทธิภาพที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย 6 ใน 7 ราย เมื่อเทียบกับสภาวะที่ไม่กระตุ้นหรือสภาวะการกระตุ้นแบบสุ่ม ซึ่งในความเป็นจริงแล้วทำให้ความจำเสื่อมในบางวิชา

การกระตุ้นบริเวณต่อมไร้ท่อ

สุทธนาและคณะ (2012) พบว่าการกระตุ้นในพื้นที่ entorhinal ระหว่างภารกิจการนำทางเชิงพื้นที่ช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพของหน่วยความจำในภายหลัง แม้ว่าการกระตุ้นที่เหมือนกันในฮิบโปก็ไม่มีประโยชน์ นี่เป็นการสาธิตครั้งแรกที่กระตุ้นบริเวณสมองที่ส่งตรงไปยังฮิบโปแคมปัสโดยตรงอาจมีประสิทธิภาพในการเสริมสร้างความจำมากกว่าการกระตุ้นสมองส่วนฮิปโปแคมปัสอย่างเหมาะสม อย่างไรก็ตาม การศึกษาในภายหลังโดยใช้งานที่คล้ายคลึงกัน พบว่ามีผู้ป่วยห้ารายที่ได้รับการกระตุ้น entorhinal บกพร่องเป็นหลัก (Jacobs et al., 2016) กลุ่มเดียวกันยังพบว่ามีแนวโน้มไปสู่การด้อยค่าในผู้ป่วยแปดรายที่ได้รับการกระตุ้นในเยื่อหุ้มสมอง entorhinal ระหว่างงานหน่วยความจำด้วยวาจา (Jacobs et al., 2016) ถึงกระนั้น กลุ่มที่สามพบว่ามีการพัฒนาศักยภาพที่เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ในฮิบโปแคมปัสหลังจากการกระตุ้นพื้นที่เอนโทรฮินัลระหว่างงานความจำเกี่ยวกับความสัมพันธ์ของสีไอเท็ม แต่ไม่มีผลกระทบด้านพฤติกรรม (Hansen et al., 2018) ความแตกต่างที่เป็นไปได้ระหว่างการศึกษาเหล่านี้คือบริเวณที่มีการกระตุ้นภายในบริเวณเอนโทรฮินัล ซึ่งอาจนำไปสู่ผลกระทบทางสรีรวิทยาที่แตกต่างกันต่อฮิบโปแคมปัส ความละเอียดเชิงพื้นที่ของการกระตุ้นแบบมาโครอาจมีขนาดใหญ่เกินไปที่จะกำหนดขอบเขตทางกายวิภาคของการกระตุ้น หรือไม่ว่าจะเกี่ยวข้องกับทางเดินของสสารสีขาว สสารสีเทา หรือทั้งสองอย่าง (รูปที่ 2) นอกจากนี้ บางครั้งบริเวณนอกต่อมไร้ท่อก็ถูกกระตุ้นควบคู่ไปกับการกระตุ้นภายใน (เช่น hippocampus หรือ parahippocampal gyrus (Jacobs et al., 2016) หรือ perirhinal cortex (Suthana et al., 2012))

เพื่อลดปัจจัยที่ก่อกวนเหล่านี้ Titiz และเพื่อนร่วมงานใช้ microstimulation (150 μA) ผ่านสายไฟขนาดเล็กเส้นเดียว (100 μm) แทนที่จะใช้ขั้วสัมผัสขนาดใหญ่ (Titiz et al., 2017) เพื่อพยายามอธิบายเชิงพื้นที่ให้แม่นยำยิ่งขึ้น ขอบเขตของการกระตุ้น การใช้ไมโครกระตุ้นในระหว่างขั้นตอนการเข้ารหัสของงานการจดจำบุคคล พวกเขาพบว่ามีการเพิ่มประสิทธิภาพหน่วยความจำ แต่ผลจะแข็งแกร่งที่สุดเมื่ออิเล็กโทรดกระตุ้นอยู่ในตำแหน่งสีขาว (มัดเชิงมุม) ของพื้นที่ entorhinal มัดเชิงมุมประกอบด้วยเส้นใยที่มีความเข้มข้นหนาแน่นของเส้นทางเจาะทะลุ (Yassa et al., 2010, Zeineh et al., 2017) ซึ่งโดยทั่วไปแล้วจะเป็นพื้นที่ของการกระตุ้นในการศึกษาศักยภาพระยะยาว (Bliss and Lomo, 1973) . ความสามารถของอิเล็กโทรดกระตุ้นเพื่อกำหนดเป้าหมายทางเดินไฟเบอร์นี้อาจมีความสำคัญต่อความสำเร็จของการกระตุ้น

จนถึงปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาการกระตุ้นเรื้อรังในบริเวณ entorhinal ในมนุษย์ อย่างไรก็ตาม ในสัตว์ฟันแทะ การศึกษาการกระตุ้นแบบเรื้อรังบางการศึกษาได้แสดงให้เห็นแล้วว่าได้ผลดี สัตว์ฟันแทะที่เป็นโรคอัลไซเมอร์แสดงให้เห็นประโยชน์ของความจำจากการกระตุ้นเอ็นทอร์ไฮนัลในระยะยาว (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015) ซึ่งน่าจะเกิดจากผลของการกระตุ้นเรื้อรังต่อกระบวนการทางระบบประสาทและโมเลกุล เช่น การเพิ่มขึ้นของการสร้างเซลล์ประสาทและ การลดลงของ A- และเครื่องหมายโมเลกุลอื่น ๆ ของโรคอัลไซเมอร์ (Mann et al., 2018)

การกระตุ้น fornix

โฟรนิกซ์เป็นทางเดินหลักจากฮิปโปแคมปัส โดยยื่นกลับไปทางอ้อมไปยังฮิปโปแคมปัสและเอนทอร์ฮีนัลคอร์เทกซ์ผ่านสถานีต่างๆ ของวงจรปาเปซ (Papez, 1937) (รูปที่ 1) ดังนั้นจึงเป็นเส้นทางที่มีศักยภาพในการปรับกิจกรรมของฮิปโปแคมปัส

หลังจากการสังเกตโดยบังเอิญของการย้อนความทรงจำด้วยการกระตุ้นของ fornix ในระหว่างขั้นตอน DBS และการปรับปรุงคะแนนหน่วยความจำในเวลาต่อมาหลายเดือนต่อมา (Hamani et al., 2008) การทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ได้เปิดตัวด้วยความถี่สูงระดับทวิภาคีเรื้อรังหนึ่งปี การกระตุ้น fornix ในผู้เข้าร่วม 6 คนที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ การศึกษาสร้างความปลอดภัยด้วยผลลัพธ์ทางคลินิกแบบผสม (Laxton et al., 2010) เมแทบอลิซึมของกลูโคสเพิ่มขึ้นหลังจากหนึ่งปีของ DBS ในบางภูมิภาค (Laxton et al., 2010) และปริมาตรของฮิปโปแคมปัสเพิ่มขึ้น (2 จาก 6 วิชา) หรือมีอัตราการฝ่อที่ช้าลงเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ตรงกัน (Sankar et al., 2015 ). ในการทดลองระยะที่ 2 ติดตามผล ผู้เข้าร่วม 42 คนที่เป็นโรค AD เล็กน้อยได้รับการฝังด้วยเครื่องกระตุ้น fornix ทวิภาคี (Holroyd et al.,2015) หลังจากผ่านไป 12 เดือน ไม่พบความแตกต่างทางสถิติระหว่างผู้ป่วยที่ได้รับการกระตุ้นแบบแอคทีฟและผู้ที่ได้รับการกระตุ้นแบบหลอก (เช่น ฝังสารกระตุ้นแต่ถูกปิด) ในการวัดผลลัพธ์หลักของการลดลงของความรู้ความเข้าใจ หรือในการเผาผลาญกลูโคส (Lozano et al., 2016) . การวิเคราะห์หลังเฉพาะกิจชี้ให้เห็นว่าในขณะที่ผู้ที่มีอายุต่ำกว่า 65 ปีมีอาการกำเริบมากขึ้นกว่าคู่ที่ไม่ได้กระตุ้น แต่ผู้ที่มีอายุมากกว่า 65 ปีพบว่าการลุกลามของโรคช้าลงปานกลางเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับการกระตุ้น (Lozano et al., 2016) ติดตามหลังจากปีที่สอง ในระหว่างที่ผู้เข้าร่วมทั้งหมดได้รับการกระตุ้นเชิงรุก กลุ่มกระตุ้นที่ล่าช้ามีแนวโน้มที่คล้ายคลึงกันในปีที่สองในฐานะกลุ่มกระตุ้นเริ่มต้นในปีแรก ซึ่งรวมถึงอาการที่แย่ลงอย่างเห็นได้ชัดสำหรับผู้ที่อายุต่ำกว่า 65 ปี (Leoutsakos et al ., 2018).

การศึกษาขนาดเล็กสองชิ้นในผู้เข้าร่วมที่เป็นโรคลมชักได้ทดสอบการกระตุ้นด้วยความระมัดระวังเช่นกัน ใน 1 ชั่วโมงของการกระตุ้นความถี่ต่ำอย่างต่อเนื่องเป็นเวลา 4 ชั่วโมงนำไปสู่การปรับปรุงในระดับปานกลางในส่วนการเรียกคืนที่ล่าช้าของ MMSE (Koubeissi et al., 2013) ในอีกทางหนึ่ง ด้วยขนาดตัวอย่างที่เล็กเกินไปสำหรับการวิเคราะห์ทางสถิติ การกระตุ้นทีตาแตกเป็นเวลา 20 นาที ได้แนะนำประสิทธิภาพที่เพิ่มขึ้นในการทดสอบหน่วยความจำตัวเลขที่ซับซ้อน แต่การรักษารายการคำศัพท์ลดลง (Miller et al., 2015)

การศึกษาในสัตว์ทดลองได้ทดสอบผลทางพฤติกรรมของการกระตุ้น fornix พร้อมกับเครื่องหมายระดับโมเลกุลสำหรับกิจกรรมทางประสาทหรือพยาธิสภาพของโรค การกระตุ้น fornix แบบเรื้อรังช่วยเพิ่มประสิทธิภาพหน่วยความจำใน Morris Water Maze ภายใต้กระบวนทัศน์การกระตุ้นที่หลากหลายและในสัตว์ฟันแทะที่มีสุขภาพดีและมีความบกพร่อง (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015) รวมถึงประสิทธิภาพที่ดีขึ้นสำหรับหน่วยความจำการจดจำวัตถุแบบใหม่ (Zhang et al., 2015), การปรับสภาพความกลัวตามบริบท (Hao et al., 2015) และความล่าช้าที่ไม่ตรงกับงานตัวอย่าง (Sweet et al., 2014) ผลกระทบด้านประสิทธิภาพเหล่านี้อาจเกิดจากการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลที่เกิดจากการกระตุ้น เช่น การสร้างเซลล์ประสาทที่เพิ่มขึ้นและภาระของเซลล์ประสาทและภาระทางพยาธิวิทยาที่ลดลง (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015) การกระตุ้น theta-burst ในระยะสั้นของ fornix มักจะช่วยประสิทธิภาพการทำงานของหน่วยความจำเมื่อทดสอบในสัตว์ฟันแทะที่มีสภาวะความจำบกพร่องเช่น TBI, การปิดใช้งานผนังกั้นตรงกลางหรือการฉีด scopolamine (Hescham et al., 2013, Shirvalkar et al., 2010, Sweet et al., 2014).

การกระตุ้นบริเวณอื่นๆ ภายใน Limbic System และ Forebrain

วงจรของปาเปซคือชุดของบริเวณสมองที่ก่อตัวเป็นวงที่เชื่อมต่อถึงกัน ซึ่งแต่เดิมเสนอให้เป็นพื้นฐานทางกายวิภาคของอารมณ์ (Papez, 1937) วงจรประกอบด้วยฮิปโปแคมปัส ร่างของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม นิวเคลียสด้านหน้าของฐานดอก ซิ่งกูลไจรัส ไจรัสพาราฮิปโปแคมปัส และเยื่อหุ้มสมองส่วนเอนทอร์ฮีนัล และส่วนสสารสีขาวที่เชื่อมต่อพวกมัน (รูปที่ 1) การมอดูเลตส่วนประกอบใดๆ ในวงจรนี้ เช่นเดียวกับโครงสร้างลิมบิกที่เกี่ยวข้อง เช่น ต่อมทอนซิลและนิวเคลียสของผนังกั้น อาจส่งผลต่อกิจกรรมของฮิปโปแคมปัส และอาจพิจารณาสำหรับการปรับหน่วยความจำ

การกระตุ้นสมองส่วนลึกของ Anterior Nucleus of the Thalamus (ANT) ได้รับการทดสอบในแบบจำลองหนูเป็นหลัก Hesham และเพื่อนร่วมงาน (2015) พบว่าไม่มีผลของการกระตุ้น ANT ในระยะสั้นต่อพฤติกรรมหรือการแสดงออกของ cFos ในระยะยาว การกระตุ้น ANT แบบเรื้อรังได้แสดงให้เห็นมากขึ้น น่าจะเป็นเพราะการกระตุ้น ANT ที่นำไปสู่การสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มขึ้น (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011) ในรูปแบบ AD ของหนู หนูที่ได้รับการกระตุ้น ANT 4 สัปดาห์ก่อนการทดสอบแสดงประสิทธิภาพที่ดีขึ้นใน Morris Water Maze อย่างไรก็ตาม การปรับปรุงนี้มีความเด่นชัดน้อยกว่าในสัตว์ที่ได้รับการกระตุ้นทั้งในคอร์เทกซ์ entorhinal cortex หรือ fornix (Zhang et al., 2015) เมื่อเร็ว ๆ นี้การกระตุ้น ANT แบบเรื้อรังได้รับการอนุมัติให้เป็นการรักษาโรคลมชักจากวัสดุทนไฟ การศึกษาเบื้องต้นได้แสดงให้เห็นผลกระทบน้อยที่สุดต่อความจำของมนุษย์ในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกฝัง (Oh et al., 2012, Fisher et al., 2010) แม้ว่าผู้ป่วยจำนวนมากที่ได้รับ ANT DBS จะมีโอกาสทดสอบผลกระทบของหน่วยความจำได้กว้างขวางขึ้น

การกระตุ้น Amygdala ในหนูทั้งสอง (Bass and Manns, 2015) และมนุษย์ (Inman et al., 2018) ไม่ได้ทำให้เกิดความแตกต่างของหน่วยความจำในการทดสอบหน่วยความจำในทันที แต่มีการปรับปรุงหน่วยความจำเมื่อทดสอบหลังจาก 1- วันล่าช้า การกระตุ้นยังเพิ่มการเชื่อมโยงกันของแกมมาต่ำระหว่างภูมิภาคฮิปโปแคมปัส CA1 และ CA3 (Bass and Manns, 2015) หรือการมีเพศสัมพันธ์ทีตาแกมมาระหว่างต่อมทอนซิลและเยื่อหุ้มสมองรอบนอก (Inman et al., 2018)

กะบังตรงกลางเป็นแหล่งหลักของการปกคลุมด้วยเส้น cholinergic ที่ฮิบโปและมีบทบาทสำคัญในการกำหนดจังหวะจังหวะของฮิปโปแคมปัส ในการศึกษาสัตว์ฟันแทะ การกระตุ้นผนังกั้นตรงกลางไม่มีผลกับความจำในสัตว์ควบคุมที่มีสุขภาพดี แต่ในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคลมบ้าหมูและ TBI การกระตุ้นผนังกั้นตรงกลางที่ความถี่ทีต้าทำให้ความจำดีขึ้น กระทั่งช่วยชีวิตให้อยู่ในระดับที่เทียบเท่ากับที่ไม่ได้รับบาดเจ็บ สัตว์ในผู้ที่มี TBI (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019)

นิวเคลียส basalis ของ Meyrert ใน forebrain ฐานเป็นแหล่งที่มาหลักของการปกคลุมด้วยเส้น cholinergic ทั่วเยื่อหุ้มสมอง รวมถึงการฉายภาพซึ่งกันและกันอย่างหนาแน่นด้วยคอร์เทกซ์ลิมบิกและพาราลิมบิก (Mesulam, 2013). ความเสื่อมของนิวเคลียสนี้เกี่ยวข้องกับอาการของโรคสมองเสื่อม ดังนั้นจึงได้รับการเสนอให้เป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้ของ DBS for AD (Gratwicke et al., 2013) ในขณะที่การกระตุ้นอย่างเรื้อรังในบริเวณนี้ไม่ได้หยุดความก้าวหน้าของ AD ในการศึกษานำร่องขนาดเล็ก (2-6 วิชา) ดูเหมือนว่าจะมีการลดลงทางปัญญาที่ช้าลงเมื่อเทียบกับการควบคุมที่ตรงกัน (วัดโดย ADAS-cog หน่วยความจำ ADAS และคะแนน MMSE) ทั้งในช่วงต้นและปลาย AD (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b)

การกระตุ้น Neocortical

ระบบเอนโทรฮินัล-ฮิปโปแคมปัลมีการเชื่อมต่อกับนีโอคอร์เท็กซ์อย่างกว้างขวาง มีการบรรจบกันที่สำคัญของอินพุตหลายประสาทสัมผัสจากนีโอคอร์เทกซ์ชั่วขณะไปยังฮิบโปแคมปัสผ่านเยื่อหุ้มสมอง entorhinal เช่นเดียวกับการเชื่อมต่อหน้าผากกับ MTL (Von Der Heide et al., 2013) ดังนั้นการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าของ neocortex ชั่วคราวและหน้าผากสามารถใช้การเชื่อมต่อที่มีประสิทธิภาพสูงเหล่านี้เพื่อปรับวงจร hippocampal-entorhinal และส่งผลต่อการทำงานของหน่วยความจำ

การศึกษาผู้ป่วยโรคลมชักหลายชิ้นที่ได้รับการประเมินด้วยขั้วไฟฟ้านีโอคอร์ติคอลได้ใช้การกระตุ้นเยื่อหุ้มสมองโดยตรงเพื่อตรวจสอบหรือปรับการทำงานของหน่วยความจำ แม้ว่าการศึกษาในช่วงต้นพบว่าการกระตุ้นของเยื่อหุ้มสมองด้านข้างทำให้เกิดความจำเสื่อมเฉพาะทางวาจาหรือทางสายตา (Penfield and Roberts, 1959, Fried et al., 1982, Ojemann, 1978) ผลการศึกษาล่าสุดพบว่า lateral temporal cortex เป็นเพียงไซต์เดียว ทดสอบหลายรายการซึ่งการกระตุ้นช่วยปรับปรุงหน่วยความจำสำหรับรายการคำศัพท์ (Kucewicz et al., 2018b) ในการศึกษาอื่น การกระตุ้นในรอยนูนบนหน้าผากด้านซ้ายทำให้เวลาตอบสนองดีขึ้นในงานหน่วยความจำที่ใช้งานได้ (Alagapan et al., 2019)

วิธีการที่ใช้ประโยชน์จากความครอบคลุมของอิเล็กโทรดในผู้ป่วยจำนวนมากที่เป็นโรคลมบ้าหมูใช้ข้อมูลที่บันทึกไว้จากหลาย ๆ ไซต์เพื่อสร้างตัวแยกประเภทเพื่อทำนายความสำเร็จหรือความล้มเหลวของหน่วยความจำที่ตามมาตามกิจกรรมของระบบประสาทระหว่างการเข้ารหัส Ezzyat และเพื่อนร่วมงาน (2017) ได้กำหนดสถานะที่สมองน่าจะได้รับประโยชน์จากการกระตุ้น พวกเขาแสดงให้เห็นครั้งแรกโดยการวิเคราะห์ย้อนหลังว่าหากสมองอยู่ในสถานะที่เอื้ออำนวยต่อการเข้ารหัสอยู่แล้ว การกระตุ้นมักจะบั่นทอนการเข้ารหัสที่ตามมา ในทางกลับกัน หากสมองอยู่ในสถานะที่ไม่ดีสำหรับการเข้ารหัส การกระตุ้นมักจะเพิ่มประสิทธิภาพหน่วยความจำในภายหลัง (Ezzyat et al., 2017) การใช้แบบจำลองนี้และการกระตุ้นเยื่อหุ้มสมองขมับด้านข้างอย่างคาดหวังเมื่อแบบจำลองทำนายสถานะการเข้ารหัสที่ไม่ดีนำไปสู่การปรับปรุงประสิทธิภาพของหน่วยความจำสำหรับรายการคำที่ถูกกระตุ้นเมื่อเทียบกับประสิทธิภาพในรายการที่ไม่มีการกระตุ้น (Ezzyat et al., 2018) การศึกษานี้มีลักษณะเฉพาะในแง่ที่ว่ามันใช้วิธีวงปิดเพื่อกำหนดการกระตุ้นตามสัญญาณสมองที่บันทึกไว้ในแบบเรียลไทม์

การวิเคราะห์กิจกรรมของระบบประสาทจากหลาย ๆ ไซต์อาจช่วยให้สามารถระบุบริเวณสมองที่เชื่อมต่อตามหน้าที่ซึ่งปรับเปลี่ยนตามความต้องการของหน่วยความจำ Kim และเพื่อนร่วมงานระบุอิเล็กโทรดคู่หนึ่งซึ่งมีกิจกรรมสัมพันธ์กันระหว่างการดึงหน่วยความจำเชิงพื้นที่ จากนั้นกระตุ้นพวกมันพร้อมกัน ซึ่งนำไปสู่ความบกพร่องในการเลือกหน่วยความจำเชิงพื้นที่ (Kim et al., 2018) ในทำนองเดียวกัน Fell และเพื่อนร่วมงาน (2013) ได้ทดสอบว่าการกระตุ้น hippocampus และ rhinal cortex ในระยะซึ่งกันและกันหรือในโปรโตคอลต่อต้านเฟสอาจมีผลแตกต่างกันหรือไม่ พวกเขาพบว่ามีแนวโน้มไปสู่การกระตุ้นในเฟสส่งผลให้มีความจำดีกว่าไม่มีการกระตุ้นซึ่งจะดีกว่าการกระตุ้นต่อต้านเฟส การศึกษาเหล่านี้ร่วมกันแนะนำว่าควรพิจารณาการกระตุ้นในหลาย ๆ ไซต์ในการกำหนดโปรโตคอลสำหรับการปรับเครือข่ายหน่วยความจำแบบกว้าง

เมื่อไร? โปรไฟล์ชั่วคราวของการกระตุ้น

เช่นเดียวกับสถานที่ของการกระตุ้นที่แตกต่างกันตามวิธีการวิจัยที่แตกต่างกัน โปรไฟล์ชั่วขณะของการกระตุ้นก็มีเช่นกัน สิ่งนี้เกี่ยวข้องกับข้อพิจารณาหลายประการ รวมถึงระยะหน่วยความจำที่มีการกระตุ้น โปรไฟล์ชั่วคราวของรูปคลื่นกระตุ้นเอง ระยะเวลาของการกระตุ้น และความล่าช้าระหว่างการจำลองและการทดสอบ เมื่อเร็ว ๆ นี้เนื่องจากวิธีการแบบวงปิดสามารถเข้าถึงได้มากขึ้น ความสัมพันธ์ระหว่างจังหวะเวลากระตุ้นและสถานะของสมองก็ได้รับการตรวจสอบเช่นกัน

เวทีแห่งความทรงจำ

แม้ว่าวิธีการดั้งเดิมในการวิจัยหน่วยความจำจะใช้การแบ่งขั้นตอนของการเข้ารหัส การรวม และการดึงข้อมูล ในพฤติกรรม 'ในชีวิตจริง' ที่ต่อเนื่องกัน ขั้นตอนเหล่านี้จะผสมผสานกันและไม่สามารถแยกออกเป็นส่วนๆ ของเวลาที่แตกต่างกันได้โดยง่าย งานวิจัยส่วนใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นจากการทดลองหรือตามรายการได้ให้การกระตุ้นระหว่างหรือก่อนการเข้ารหัส การศึกษาเหล่านี้ซึ่งให้ผลตัวแปรส่งผลให้ประสิทธิภาพในหน่วยความจำได้รับการตรวจสอบข้างต้น

คล้ายกับการเข้ารหัส การกระตุ้นของฮิปโปแคมปัสที่เหมาะสมในระหว่างการดึงข้อมูลมีผลเสียหรือไม่มีผลกระทบต่อประสิทธิภาพของหน่วยความจำ (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010, Merkow et al., 2017) การกระตุ้นระหว่างการเข้ารหัสและการดึงข้อมูลอาจมีผลแบบทบต้น เช่น หน่วยความจำจะเปลี่ยนในระดับที่มากกว่าการกระตุ้นระหว่างอย่างใดอย่างหนึ่งเท่านั้น (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010) อย่างไรก็ตาม ระยะเวลาของการกระตุ้นอาจเป็นปัจจัยสำคัญในการดึงข้อมูล นอร์แมนและคณะ (2019) รายงานการเพิ่มขึ้นของระลอกคลื่นคม (SWR) เฉพาะเนื้อหาชั่วคราวในฮิปโปแคมปัสก่อนที่จะเรียกคืนฟรี สิ่งนี้สามารถใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพชั่วคราวสำหรับการกระตุ้น คล้ายกับสิ่งที่ได้รับรายงานในหนูระหว่างการนอนหลับ (ดูด้านล่าง; Maingret et al., 2016)

งานที่เบี่ยงเบนความสนใจมักใช้ระหว่างการฝึกและการทดสอบเพื่อเพิ่มการพึ่งพาหน่วยความจำบนฮิปโปแคมปัส ดังนั้นการกระตุ้น neocortical ในช่วงเวลานี้อาจส่งผลต่อความสามารถของฮิปโปแคมปัสในการรักษาความจำในระหว่างการฟุ้งซ่าน แท้จริงแล้ว การกระตุ้นฮิปโปแคมปัสโดยตรงระหว่างงานเบี่ยงเบนความสนใจระหว่างการเข้ารหัสและการดึงข้อมูลทำให้เกิดการด้อยค่ามากกว่าระหว่างการเข้ารหัสหรือดึงข้อมูลเพียงอย่างเดียว (Merkow et al., 2017)

การนอนหลับเป็นช่วงเวลาที่สำคัญเมื่อมีการรวมหน่วยความจำขึ้นอยู่กับฮิปโปแคมปัส โดยเฉพาะอย่างยิ่งระหว่างการนอนหลับแบบคลื่นช้า (SWS) มีงานวิจัยเกี่ยวกับสัตว์ฟันแทะมากมายที่สนับสนุนแบบจำลองที่บทสนทนาระหว่างสมองส่วนฮิปโปแคมปัลกับคอร์ติคัลระหว่างการนอนหลับแบบคลื่นช้าจะส่งเสริมการรักษาเสถียรภาพของร่องรอยของหน่วยความจำที่ไม่ได้ใช้งานสำหรับการจัดเก็บระยะยาว (Buzsaki, 1989) การศึกษาเหล่านี้ระบุลายเซ็นทางไฟฟ้าเฉพาะของการควบรวมกิจการ โดยเฉพาะระลอกคลื่นแหลม ซึ่งปัจจุบันถือเป็นกลไกสำคัญในการรวมหน่วยความจำ

ในหนู การปราบปรามการกระเพื่อมโดยการกระตุ้นการกระเพื่อมหน้าท้องระหว่างระลอกคลื่นคมทำให้กระบวนการรวมตัวหยุดชะงัก ส่งผลให้ประสิทธิภาพของหน่วยความจำลดลง (Girardeau et al., 2009) Maigret และเพื่อนร่วมงาน (2016) ได้ใช้การกระตุ้น neocortical ในสมองกลีบหน้าซึ่งกำหนดเวลาไว้ที่ระลอกคลื่นคมซึ่งจะช่วยเสริมการมีเพศสัมพันธ์ระหว่างเปลือกนอกและเปลือกนอกของ hippocampal และส่งผลให้ประสิทธิภาพในการทำงานหน่วยความจำเชิงพื้นที่ในสัตว์ฟันแทะดีขึ้น

Fernandez-Ruiz et al (2019) แสดงให้เห็นว่าการยืดออกของคลื่นที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติโดยการกระตุ้นด้วยออพโตเจเนติกส์ช่วยเพิ่มความจำในหนูระหว่างการเรียนรู้เขาวงกต ซึ่งนำไปสู่คำถามว่าการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าในมนุษย์สามารถยืดอายุระลอกคลื่นได้หรือไม่

การแทรกแซงระหว่าง SWS สามารถปรับเปลี่ยนกระบวนการรวมบัญชีในมนุษย์ได้ หลายกลุ่มได้ใช้การกระตุ้นแบบไม่รุกราน (เช่น การกระตุ้นด้วยกระแสไฟตรงผ่านกะโหลกศีรษะหรือการกระตุ้นด้วยคลื่นแม่เหล็กในกะโหลกศีรษะ) ระหว่าง SWS การกระตุ้นเป็นจังหวะที่ความถี่ของคลื่นช้าภายในได้นำไปสู่กิจกรรมคลื่นช้าที่เพิ่มขึ้นในการทดสอบแบบวงเปิดและแบบปิด (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014) การศึกษาค่อนข้างน้อยที่ทดสอบความสามารถของการกระตุ้นแบบไม่รุกรานเพื่อทำให้เกิดคลื่นช้ายังตรวจสอบผลกระทบของการแทรกแซงนี้ในหน่วยความจำ อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์อภิมานของการศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าโดยเฉลี่ยแล้วจะมีประโยชน์เชิงบวกสำหรับความจำด้วยการจัดการนี้ (Barham et al., 2016) การกระตุ้นทางประสาทสัมผัส โดยเฉพาะอย่างยิ่งเสียงระเบิดเป็นจังหวะที่ส่งในช่วงความถี่คลื่นช้า ยังนำไปสู่กิจกรรมคลื่นช้าที่เพิ่มขึ้น (Bellesi et al., 2014) โดยมีการศึกษาอย่างน้อยหนึ่งครั้งที่รายงานการเพิ่มประสิทธิภาพหน่วยความจำร่วมกัน (Ngo et al. , 2013).

การศึกษาที่ไม่รุกรานของสัตว์ฟันแทะและมนุษย์เหล่านี้ร่วมกันแนะนำว่าขั้นตอนการรวมหน่วยความจำเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการเพิ่มประสิทธิภาพของหน่วยความจำระยะยาว ความสามารถในการสังเกตและตอบสนองตามเวลาจริงต่อลักษณะการนอนหลับของฮิปโปแคมปัสในท้องถิ่น ซึ่งไม่สามารถวัดหรือกำหนดเป้าหมายได้โดยไม่รุกราน รวมถึงการเข้าไปแทรกแซงโดยตรงที่จุดต่างๆ ภายในวงจรฮิปโปแคมปัส-เอนโทรฮีนัล-นีโอคอร์ติคัลทำให้มีการบันทึกและกระตุ้นสมองส่วนลึก ระหว่างการนอนหลับเป็นหนทางที่มีแนวโน้มโดยเฉพาะสำหรับการเพิ่มประสิทธิภาพดังกล่าว

พารามิเตอร์การกระตุ้น

รูปคลื่นของการกระตุ้นอาจเป็นปัจจัยในความสำเร็จของการกระตุ้นเพื่อกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของหน่วยความจำ พารามิเตอร์การกระตุ้นอาจแตกต่างกันตั้งแต่การกระตุ้นด้วยความถี่สูงอย่างต่อเนื่องไปจนถึงแม้แต่ชีพจรเดียว จากความสำเร็จของการใช้ DBS ในโรคพาร์กินสัน การศึกษาจำนวนมากได้ใช้การกระตุ้นด้วยความถี่สูงอย่างต่อเนื่องที่ 130 Hz การศึกษาเหล่านี้ส่วนใหญ่ได้พิจารณาถึงผลกระทบระยะยาวของการกระตุ้นด้วยความถี่สูงในผู้ป่วย AD หรือตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงเครื่องหมายระดับโมเลกุลของหน่วยความจำ โรค และกิจกรรมของเซลล์ประสาทในแบบจำลองสัตว์ การวิจัยแบบจำลองสัตว์มักจะมีแนวโน้มที่ดี—ด้วยการปรากฏตัวของ cFos plus ที่เพิ่มขึ้น (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) และ BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al. ., 2015, Mann et al., 2018) เซลล์, ระดับที่สูงขึ้นของ Acetylcholine (Hescham et al., 2016), การตอบสนอง BOLD ที่เพิ่มขึ้น (Ross et al., 2016), เครื่องหมายของพยาธิสภาพโรคที่ลดลง (Mann et al., 2018 , Leplus et al., 2019) และแม้กระทั่งการปรับปรุงพฤติกรรมบางอย่าง (Stone et al., 2011, Hao et al., 2015, Zhang et al., 2015, Mann et al., 2018) น่าเสียดายที่การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่สอดคล้องกันโดยทั่วไปไม่ได้เกิดขึ้นในมนุษย์ (Laxton et al., 2010, Oh et al., 2012, Boex et al., 2011, Lozano et al., 2016)

ความพยายามในการเพิ่มความจำของรายการเฉพาะมักมุ่งเป้าไปที่ความถี่การกระตุ้นที่สะท้อนจังหวะภายในที่โดดเด่นในฮิบโปแคมปัส: การกระตุ้น 50 Hz อยู่ภายในช่วงของจังหวะแกมมาภายในร่างกาย ในขณะที่การกระตุ้น 5-10 Hz มีวัตถุประสงค์เพื่อเลียนแบบความถี่ทีต้า ผลลัพธ์ได้หลากหลายตามโปรโตคอลเหล่านี้ โดยการกระตุ้นความถี่ theta มักจะแสดงการเพิ่มประสิทธิภาพ (Koubeissi et al., 2013, Alagapan et al., 2019, Izadi et al., 2019, Lee et al., 2013a) และการแบ่งการกระตุ้น 50 Hz ระหว่างการแสดงการด้อยค่า (Coleshill et al., 2004, Jacobs et al., 2016, Merkow et al., 2017, Halgren and Wilson, 1985) และการปรับปรุง (Inman et al., 2018, Suthana et al., 2012, Bass and Manns, 2015, Fell et al., 2013). การรวมวิธีการเหล่านี้โดยการสร้างพัลส์กระตุ้นความถี่ที่สูงกว่าภายในจังหวะความถี่ต่ำเป็นวิธีที่มีแนวโน้มในสัตว์ฟันแทะ (Boix-Trelis et al., 2006, Sweet et al., 2014) มักจะให้ผลการปรับปรุงหน่วยความจำเมื่อมีความถี่ต่ำหรือสูง - การกระตุ้นด้วยความถี่ล้มเหลวในการทำเช่นนั้น (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010) ในมนุษย์ การกระตุ้น theta burst ยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างดี แต่ได้แสดงผลเบื้องต้นที่มีแนวโน้มดี (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015)

ปัจจัยสำคัญอีกประการหนึ่งของรูปคลื่นกระตุ้นคือแอมพลิจูดของกระแสกระตุ้น Halgren แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นที่แรงพอที่จะทำให้เกิดหลังจากการปลดปล่อยทำให้เกิดความจำเสื่อม (Halgren and Wilson, 1985) ดังนั้น การศึกษาจำนวนมากจึงได้เลือกแอมพลิจูดของการกระตุ้นที่ต่ำกว่าเกณฑ์หลังการคายประจุ แม้ว่าความแปรปรวนในพารามิเตอร์การกระตุ้นอื่นๆ จะขัดขวางการวิเคราะห์เมตาของผลกระทบของแอมพลิจูด แต่ก็เป็นที่น่าสังเกตว่าการศึกษาจำนวนมากที่การกระตุ้นทำให้เกิดความบกพร่องทางความจำใช้วิธีนี้ โดยใช้แอมพลิจูดของการกระตุ้นในหน่วยมิลลิแอมป์แทนที่จะเป็นช่วงไมโครแอมแปร์ คำอธิบายที่เป็นไปได้ประการหนึ่งสำหรับผลกระทบนี้อาจเป็นเพราะการกระตุ้นด้วยแอมพลิจูดสูงมีแนวโน้มที่จะยับยั้งการยิงของเซลล์ประสาทได้ แม้จะอยู่ห่างจากบริเวณที่กระตุ้นหลายเซนติเมตรก็ตาม (Mohan et al., 2019, Herrington et al., 2016)

เวลาที่สัมพันธ์กับการทำงานของสมอง

หากสิ่งเร้าคือการเพิ่มความจำ ก็มีแนวโน้มว่าจะทำงานโดยประสานกับกลไกการจำตามธรรมชาติของสมอง มีการใช้กลยุทธ์แบบวงปิดโดยคำนึงถึงการทำงานของสมองอย่างต่อเนื่องในการศึกษาในสัตว์ทดลอง เช่น การเพิ่มความจำโดยการล็อกการกระตุ้นชั่วคราวไปยังคลื่นคม (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret et al., 2016) หรือการกำหนดเป้าหมาย ขั้นตอนเฉพาะของจังหวะภายใน (Siegle and Wilson, 2014) มีการศึกษาการกระตุ้นแบบวงปิดจำนวนน้อยในความจำของมนุษย์ การศึกษาเบื้องต้นรวมถึงวิธีการแบบวงปิดที่คำนึงถึงรูปแบบการพุ่ง (เช่น Hampson et al., 2018) หรือสถานะสมองที่ได้รับข้อมูล (Ezzyat et al., 2017, 2018) จนถึงตอนนี้ วิธีการแบบวงปิดเหล่านี้มีแนวโน้มที่ดีสำหรับการเพิ่มประสิทธิภาพหน่วยความจำ แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันและปรับแต่งวิธีการเหล่านี้

การก่อตัวของหน่วยความจำเกี่ยวข้องกับกลไกของ synaptic plasticity ซึ่งต้องการการประสานงานของศักยภาพในการดำเนินการในประชากรของเซลล์ประสาท ในมนุษย์ Rutishauser และเพื่อนร่วมงาน (2010) ได้แสดงให้เห็นว่าการเข้ารหัสหน่วยความจำที่ประสบความสำเร็จในมนุษย์นั้นคาดการณ์ได้จากการประสานงานที่แน่นหนาของจังหวะเวลากับการกระตุ้น theta oscillation ในพื้นที่ซึ่งกำหนดเป้าหมายในช่วงเวลาที่แม่นยำซึ่งสัมพันธ์กับจังหวะของสมองที่กำลังดำเนินอยู่เป็นกลยุทธ์ที่ยังไม่ได้ทดสอบ ใน DBS ของมนุษย์ อย่างไรก็ตาม การมีเพศสัมพันธ์เฟส-แอมพลิจูดระหว่างแถบความถี่ดูเหมือนจะมีความสำคัญในความทรงจำของมนุษย์ (Mormann et al., 2005, Axmacher et al., 2010) และการนอนหลับ (Staresina et al., 2015, Niknazar et al., 2015) หลักฐานจากสัตว์ฟันแทะยังระบุด้วยว่าการเข้ารหัสและการดึงข้อมูลอาจใช้งานได้ในระยะที่แตกต่างกันของวัฏจักรทีตา (Hasselmo et al., 2002) หรือความถี่ของแกมมา (Colgin et al., 2009) ซึ่งบ่งชี้ว่าการกำหนดเป้าหมายเฟสหรือความถี่ที่เหมาะสมสามารถขยายได้ ผลของการกระตุ้น การกำหนดเป้าหมายจังหวะการนอนหลับที่เฉพาะเจาะจงผ่านระบบวงปิดได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพมากที่สุดสำหรับการเสริมสร้างการรวมกลุ่มผ่านการกระตุ้นการได้ยิน (Ngo et al., 2013, Batterink et al., 2016, Bellesi et al., 2014)

เรากำลังมอดูเลตอะไร

หน่วยความจำเป็นปรากฏการณ์หลายแง่มุมที่มีอยู่ในรูปแบบต่างๆ (สไควร์, 2004) และในช่วงเวลาที่แตกต่างกัน แม้แต่ภายในขอบเขตของหน่วยความจำที่ขึ้นกับฮิปโปแคมปัส ก็มีหลายรูปแบบที่ต้องพิจารณา วิธีการที่ปรับเปลี่ยนหน่วยความจำการรู้จำ เช่น อาจไม่มีผลเช่นเดียวกันกับการเรียกคืนฟรี แม้แต่ภายในโดเมนเดียว ผลกระทบของกระบวนทัศน์การกระตุ้นเดียวกันอาจแตกต่างกันไปตามเนื้อหาที่จะรับรู้ (เช่น ใบหน้ากับคำพูด) (Lacruz et al., 2010) งานที่อาศัยการประมวลผลด้วยวาจาและการมองเห็นเป็นหลักอาจแยกจากกันในการประมวลผลของมนุษย์ (Smith and Milner, 1989, Fried et al., 1982, Ojemann, 1983, Haxby et al., 1996) ซึ่งซีกโลกของการส่งแรงกระตุ้นมีความสำคัญ (Titiz et al., 2017).

การลืมเป็นกระบวนการที่เกิดขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป หากประโยชน์ของการกระตุ้นความจำเกี่ยวข้องกับการป้องกันการลืม ประโยชน์เหล่านี้อาจถูกปกปิดได้หากการทดสอบหน่วยความจำดำเนินการเร็วเกินไปหลังจากเรียนรู้ ตัวอย่างเช่น การกระตุ้นต่อมทอนซิลไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่ชัดเจนของประสิทธิภาพในหน่วยความจำสำหรับการทดสอบหน่วยความจำในทันที แต่เพิ่มหน่วยความจำการจดจำหลังจากการหน่วงเวลาหนึ่งวันในมนุษย์และหนู (Inman et al., 2018, Bass and Manns, 2015) . ในทำนองเดียวกัน หากการกระตุ้นทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลที่ช่วยเสริมความจำ การให้เวลาสำหรับการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาจเกิดขึ้นอาจเปิดเผยผลกระทบที่จะไม่ชัดเจนในการทดสอบทันที ตัวอย่างเช่น หนูที่มีสุขภาพดีได้รับการกระตุ้นภายในหกสัปดาห์ก่อน

การเข้ารหัสได้ปรับปรุงกลยุทธ์การค้นหาบนเขาวงกตน้ำ Morris หลังจากล่าช้า 4-สัปดาห์; ช่วงเวลาเหล่านี้สอดคล้องกับระยะเวลาที่จำเป็นสำหรับการกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทที่เพิ่มขึ้นเพื่อส่งผลต่อความจำของเหตุการณ์ใกล้เคียง (Stone et al., 2011) ดังนั้นการศึกษาในอนาคตจึงควรติดตามผู้ป่วยเป็นระยะเวลานานขึ้น

ภาวะทางพยาธิสภาพที่แตกต่างกันหลายอย่างสามารถนำไปสู่ความจำเสื่อมได้ เช่น ภาวะสมองเสื่อม โรคลมบ้าหมู และอาการบาดเจ็บที่สมอง แต่ละคนมีสาเหตุพื้นฐานของตัวเอง และการกำหนดเป้าหมายเฉพาะการเปลี่ยนแปลงของระบบประสาทในแต่ละเงื่อนไขอาจมีความสำคัญต่อการแทรกแซงที่ประสบความสำเร็จ บางครั้งก็ยากที่จะแยกผลของการกระตุ้นต่อกระบวนการของโรคและผลโดยตรงต่อการทำงานของหน่วยความจำ (เช่น ใน AD การเพิ่มกระบวนการความจำ เทียบกับการชะลอการลุกลามของโรค) ในผู้ป่วยโรคลมบ้าหมู กลไกหนึ่งที่ดูเหมือนจะส่งผลต่อความจำก็คือเมื่อการปล่อยสารสื่อประสาททำให้เกิดเหตุการณ์ทางสรีรวิทยา เช่น แกนนอน ในเวลาที่ไม่เหมาะสม (Gelinas et al., 2016) ในกรณีเช่นนี้ วิธีการกระตุ้นแบบวงปิดที่มีเป้าหมายเพื่อระงับการปล่อยสารคั่นระหว่างหน้าอาจมีประสิทธิภาพ

ความก้าวหน้าล่าสุดในการรักษาโรคลมบ้าหมูคือการถือกำเนิดของอุปกรณ์ฝังรากเทียมแบบเรื้อรังที่กระตุ้นในลักษณะวงปิดเมื่อตรวจพบลายเซ็นทางไฟฟ้าบางอย่าง (รูปที่ 3A) การศึกษาติดตามผล 2-ปีของผู้ป่วยโรคลมชักกลีบขมับด้วยอุปกรณ์ดังกล่าวพบว่าคะแนนความจำทางวาจาเพิ่มขึ้นค่อนข้างน้อย (2 เปอร์เซ็นต์) (Loring et al., 2015)

ทิศทางในอนาคต

Neuromodulation ของหน่วยความจำของมนุษย์มุ่งเน้นไปที่ระบบ hippocampal-entorhinal เป็นหลักและเครือข่ายที่กว้างขวางของเป้าหมายภายนอกและอวัยวะภายใน การศึกษาจนถึงปัจจุบันมีความแปรปรวนอย่างมากในลักษณะเชิงพื้นที่และเวลาของการแทรกแซง ดังนั้นจึงมีความจำเป็นที่จะต้องมีการแบ่งปันข้อมูลระหว่างผู้วิจัย เกณฑ์ที่กำหนดไว้สำหรับการติดตามตัวแปรที่เกี่ยวข้องจำนวนมากในศูนย์วิจัย (Suthana et al., 2018) และการศึกษาจะต้องวางแผนและตีความโดยสัมพันธ์ใกล้ชิดกับประสาทวิทยาศาสตร์พื้นฐาน วงจรเอนโทรฮินัล-ฮิปโปแคมปัลเป็นหนึ่งในเครือข่ายสมองที่มีการศึกษาอย่างกว้างขวางที่สุด ทำให้เกิดความสัมพันธ์ที่โดดเด่นที่สุดระหว่างกลไกและพฤติกรรมของเส้นประสาท กระนั้น ยังมีช่องว่างมากมายระหว่างความรู้ที่ได้จากวิทยาศาสตร์พื้นฐานกับความสามารถในการประยุกต์ใช้เพื่อปรับกลไกการจดจำในมนุษย์ ดังนั้น แม้ว่าจะมีผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางระบบประสาทที่ส่งผลต่อความจำจำนวนมาก เราจึงเตือนไม่ให้มีการศึกษา DBS ขนาดใหญ่ในสาขานี้ก่อนกำหนด และสนับสนุนการศึกษาแบบปรับตัวที่มีขนาดเล็กลง ซึ่งตัวแปร spatiotemporal ของการมอดูเลตสามารถเปลี่ยนแปลงได้ง่ายกว่า (Fried, 2015, Fried, 2016) .

เมื่อเรามองไปสู่อนาคตของการปรับหน่วยความจำ เราต้องพิจารณาว่าเราพยายามจะมอดูเลตอะไร การศึกษาส่วนใหญ่จนถึงปัจจุบันได้ดำเนินการในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางระบบประสาท ไม่ว่าจะเป็นโรคลมบ้าหมูหรือ AD ที่ความจำบกพร่องในระดับต่างๆ การศึกษาเรื้อรังที่ใช้การกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง เช่น การศึกษา fornix ใน AD มีวัตถุประสงค์หลักเพื่อเปลี่ยนแปลงกระบวนการของโรคซึ่งเป็นสาเหตุของความจำเสื่อม ในขณะที่การศึกษาแบบเฉียบพลันได้เน้นไปที่การเปลี่ยนแปลงการทำงานของระบบประสาทชั่วคราวเพื่อส่งเสริมสถานะสมองช่วยในการจำ อย่างไรก็ตาม สิ่งเหล่านี้ไม่ใช่แนวทางที่แยกจากกัน ตัวอย่างเช่น อาจเป็นประโยชน์ที่จะรวมการศึกษาความจำแบบเฉียบพลัน ซึ่งสามารถทดสอบผลกระทบชั่วขณะของการกระตุ้นความจำต่อความจำได้โดยตรงในประชากรผู้ป่วยที่เป็นโรค AD

การเพิ่มความจำมักจะต้องอาศัยกลไกการจำตามธรรมชาติของสมองในลักษณะที่เหมาะสมกว่าที่เคยทำมาส่วนใหญ่ แอมพลิจูดของการกระตุ้นมีแนวโน้มสำคัญต่อว่าการกระตุ้นจะทำหน้าที่เป็นรอยโรคหรือการกระตุ้น โดยแอมพลิจูดของระดับทางสรีรวิทยามีโอกาสน้อยที่จะกระตุ้นการยับยั้งเส้นประสาทในวงกว้าง

แม้ว่า DBS จะได้รับการแนะนำเป็นแนวทางในการรักษาโรคพาร์กินสันด้วยความคิดที่ว่าอาจเลียนแบบรอยโรคได้ แต่การคิดในปัจจุบันใช้วิธีการมอดูเลตสำหรับเครือข่ายมอเตอร์ที่ผิดปกติซึ่งเป็นสาเหตุของอาการของโรค การปรับความรู้ความเข้าใจโดยทั่วไป และโดยเฉพาะอย่างยิ่งความจำ อาจพิสูจน์ได้ยากกว่าเนื่องจากการประเมินตัวแปรมอดูเลตมีความชัดเจนน้อยกว่ามากสำหรับทั้งผู้ป่วยและแพทย์เมื่อเปรียบเทียบกับตัวแปรยนต์ที่เปิดเผย เช่น การสั่นหรือความแข็งแกร่ง นอกจากนี้ ในโรคต่างๆ เช่น PD และโรคลมบ้าหมู เป้าหมายของการกระตุ้นคือการหยุดหรือระงับจังหวะการสั่นของสมองที่ผิดปกติซึ่งก่อให้เกิดอาการ ในขณะที่ในกรณีของความจำ เป้าหมายคือเพื่ออำนวยความสะดวกในการทำงานของโครงข่ายประสาทที่เอื้อต่อความจำ การบรรลุสิ่งนี้จะต้องปรับพารามิเตอร์การกระตุ้นให้ห่างจากโปรโตคอลการกระตุ้นด้วยความถี่สูงซึ่งปกติแล้วจะใช้สำหรับ DBS โดยเน้นที่การระบุพารามิเตอร์ที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาที่สอดคล้องกับประสิทธิภาพของหน่วยความจำในเชิงบวก

งานที่สำคัญยังคงต้องตรวจสอบผลทางสรีรวิทยาของโปรโตคอลการกระตุ้นที่ได้รับการตรวจสอบที่นี่ เนื่องจากการศึกษาจำนวนมากรายงานเฉพาะผลกระทบด้านพฤติกรรมเท่านั้น ในบรรดาผู้ที่มีรายงานผลกระทบทางสรีรวิทยา การเปลี่ยนแปลงของพลังงานแกมมา เนื้อหาที่สะท้อนถึงศักยภาพในการดำเนินการ หรือการจับคู่ทีตา-แกมมาเป็นเรื่องปกติ (Inman et al., 2018, Shirvalkar et al., 2010, Stypulkowski et al., 2017, Ezzyat et al., 2017, Kucewicz et al., 2018a). ในส่วนที่เกี่ยวกับการเพิ่มการเข้ารหัสโดยการกระตุ้น entorhinal ได้มีการเสนอว่ากลไกพื้นฐานเกี่ยวข้องกับการรีเซ็ตจังหวะดั้งเดิมของฮิบโปแคมปัสของมนุษย์ (Suthana et al., 2012) หรือการกักเซลล์ประสาทภายในฟิลด์ย่อยของฮิปโปแคมปัส (Diamantaki et al., 2561) งานในอนาคตควรอธิบายสถานการณ์ที่กระจ่างซึ่งการกระตุ้นส่งผลกระทบโดยตรงต่อการกระตุ้นของเซลล์ประสาท ปรับความตื่นตัวของโครงสร้างปลายน้ำ กระตุ้นการยิงของเซลล์ประสาทไปสู่การเชื่อมโยงกัน หรือทำให้เกิดศักยภาพในระยะยาว (LTP) ตัวอย่างเช่น การใช้การกระตุ้น theta-burst ของเส้นทาง perforant (Titiz et al., 2017) อาจปรับปรุงการเข้ารหัสผ่าน LTP ในฟิลด์ย่อยของ hippocampal ความสามารถในการบันทึกบนสายไฟขนาดเล็กและปฏิเสธสิ่งกระตุ้นทำให้สามารถติดตามรูปคลื่นที่แหลมขึ้นระหว่างช่วงการกระตุ้นและไม่กระตุ้น (O'Shea และ Shenoy, 2018) ซึ่งจะให้ข้อมูลเชิงลึกอันมีค่าเกี่ยวกับผลกระทบของการกระตุ้นต่อบุคคลในทันทีและล่าช้า การตอบสนองของเส้นประสาท

เช่นเดียวกับการศึกษาในช่วงแรกๆ ที่ชี้ให้เห็นถึงพื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องกับหน้าที่การรับรู้โดยเฉพาะ การศึกษาที่ใหม่กว่าอาจใช้การกระตุ้นเพื่อทำความเข้าใจกลไกประสาทที่อยู่ภายใต้หน่วยความจำของเราให้มากขึ้น เนื่องจากการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าสามารถระบุถึงสาเหตุมากกว่าความสัมพันธ์เพียงอย่างเดียว ตัวอย่างเช่น El-Kalliny และเพื่อนร่วมงาน (2019) แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างประสิทธิภาพของหน่วยความจำและการเคลื่อนตัวทีละน้อยในพลังงานสเปกตรัมความถี่ต่ำในกลีบขมับ จากนั้นแสดงให้เห็นว่าการใช้การกระตุ้นด้วยไฟฟ้าเพื่อเปลี่ยนการเลื่อนลอยนี้ปรับประสิทธิภาพของหน่วยความจำให้สอดคล้องกัน ในทำนองเดียวกัน การประเมินว่ารูปแบบของกิจกรรมฮิปโปแคมปัสถูกปรับโดยการกระตุ้นด้วยจุลภาคที่ปรับปรุงหรือล้มเหลวในการเพิ่มความจำเพาะของหน่วยความจำ (Titiz et al., 2017) อาจทำให้กระจ่างเกี่ยวกับทฤษฎีการแยกรูปแบบฮิปโปแคมปัสของมนุษย์

การศึกษาดังกล่าวเน้นถึงความสำคัญของบทสนทนาระหว่างวิทยาศาสตร์พื้นฐานของความจำและการปรับโดยการกระตุ้นด้วยไฟฟ้า การระบุผลกระทบทางสรีรวิทยาต่างๆ ของการกระตุ้นเมื่อมีการปรับปรุงหรือขัดขวางความจำจะช่วยให้เข้าใจถึงกลไกของความจำ ในขณะที่ความเข้าใจเพิ่มเติมเกี่ยวกับลายเซ็นของหน่วยความจำที่ประสบความสำเร็จกับความจำที่ไม่สำเร็จจะเป็นตัวเปรียบเทียบสำหรับการทดสอบการออกแบบโปรโตคอลการกระตุ้น การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าการกระตุ้นของคอร์เทกซ์ cingulate หลังเพิ่มพลังแกมมาในฮิบโป แต่ผลพฤติกรรมคือความจำเสื่อมซึ่งบ่งชี้ว่าการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมฮิปโปแคมปัสอาจไม่จำเป็นต้องทำให้หน่วยความจำดีขึ้น (Natu et al., 2019) . โดยรวมแล้ว การบรรจบกันของหลักฐานจากการศึกษาหลายชิ้นที่รายงานไม่เพียงแต่ด้านพฤติกรรม แต่ยังรวมถึงผลกระทบทางสรีรวิทยาของการกระตุ้นอาจทำให้เราเข้าใจกระบวนการของหน่วยความจำและวิธีปรับปรุงให้ดีขึ้น

การใช้วิธีการแบบวงปิดเพื่อคำนวณและส่งรหัสประสาทที่เหมาะสมไปยังฮิบโปโดยตรงอาจมีประสิทธิภาพมากกว่าการกระตุ้นภายนอกแบบตายตัว แต่จะต้องมีความเข้าใจที่ชัดเจนมากขึ้นเกี่ยวกับรหัสประสาทพื้นเมืองของฮิบโปแคมปัสของมนุษย์ (Hampson et al., 2018) ในกรณีที่ไม่มีแบบจำลองดังกล่าว การกำหนดเป้าหมายการกระตุ้นไปยังพื้นที่สีขาวอาจเป็นวิธีการทางสรีรวิทยามากขึ้นในการจัดการกิจกรรมของฮิปโปแคมปัสและเพื่อลดการหยุดชะงักของการคำนวณเซลล์ประสาทในชั้นเซลล์ของฮิบโปแคมปัส (Titiz et al., 2017) การใช้ การกระตุ้นความถี่สูงอย่างต่อเนื่องตั้งแต่ 50 Hz ถึง 200 Hz ดังที่เคยใช้ในการศึกษาหลายฉบับจนถึงปัจจุบัน อาจมีพื้นฐานอยู่บนสมมติฐานกว้างๆ ที่ว่าความถี่ดังกล่าวรวบรวมเซลล์เดียวในบริเวณเป้าหมายภายในวงจรฮิบโปแคมปัส-เอนโทรฮินัล การเลือกรูปคลื่นของการกระตุ้นทางสรีรวิทยามากขึ้น เช่น ความถี่ที่ซ้อนกัน สามารถปรับปรุงการมีเพศสัมพันธ์ของทีตา-แกมมา หรือรูปแบบการสั่นที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำอื่นๆ โดยทั่วไป ยิ่งการกระตุ้นเลียนแบบกระบวนการความจำทางสรีรวิทยาดั้งเดิมมากเท่าใด ก็ยิ่งมีแนวโน้มว่าการกระตุ้นดังกล่าวจะมีประสิทธิภาพในการเสริมสร้างความจำมากขึ้นเท่านั้น

ความท้าทายที่สำคัญสำหรับภาคสนามคือการแปลผลจากการทดลองในระยะสั้นไปสู่การรักษาเรื้อรังที่มีประสิทธิภาพของผู้ที่มีปัญหาด้านความจำ ขั้นตอนแรกคือการเพิ่มการสนทนาข้ามระหว่างการศึกษาความจำระยะสั้นกับผู้ป่วยโรคลมชักและการศึกษาระยะยาวของผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายเรื้อรังสำหรับ AD หรือโรคลมชัก ผู้ป่วยโรคลมชักที่ได้รับการกระตุ้นความจำควรติดตามเป็นระยะเวลานานขึ้นเพื่อให้สามารถติดตามผลของการกระตุ้นได้ เช่น ผลที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุล ซึ่งอาจต้องใช้เวลาจึงจะปรากฏ ในทางกลับกัน การใช้พารามิเตอร์แบบวงปิดที่เป็นธรรมชาติในผู้ป่วยที่ได้รับการกระตุ้นเรื้อรัง แทนที่จะเน้นไปที่เป้าหมายในการชะลอการลุกลามของโรคเพียงอย่างเดียว อาจเพิ่มประสิทธิภาพในการปรับปรุงความจำ (Senova et al., 2018) ผู้ป่วยโรคลมบ้าหมูกลีบขมับซึ่งได้รับการฝังเครื่องกระตุ้นประสาทแบบเรื้อรัง เช่น เครื่องกระตุ้นประสาทที่ตอบสนอง (RNS; รูปที่ 3A) อาจเป็นกลุ่มประชากรในอุดมคติสำหรับการศึกษาแบบไขว้กันเหล่านี้ เนื่องจากการตอบสนองทางสรีรวิทยาต่อการกระตุ้นและการทดสอบความจำสามารถบันทึกได้ในระยะยาว .

ความท้าทายอีกประการสำหรับการพัฒนาอุปกรณ์ประสาทเทียมที่ทำงานได้คือการเปลี่ยนแปลงจากการทดลองหน่วยความจำที่มีการควบคุมอย่างแน่นหนา ซึ่งการกระตุ้นและงานต่างๆ สามารถจับคู่กันได้อย่างรอบคอบ ไปสู่การใช้การกระตุ้นที่เหมาะสมในระหว่างที่กำลังดำเนินอยู่

ประสบการณ์ในชีวิตประจำวัน การใช้แบบจำลองวงปิดเพื่อหาจังหวะเวลาของการแทรกแซงโดยการวิเคราะห์สถานะของสมอง (เช่น Ezzyat et al., 2017, 2018) หรือการประเมินความต้องการภายนอกที่เฉพาะเจาะจงและการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าตามนั้น อาจพิสูจน์ให้เห็นถึงกลยุทธ์ที่เป็นประโยชน์ ปัจจุบันเป็นเรื่องยากที่จะนึกภาพวิธีการตรวจจับอัตโนมัติว่าบุคคลถูกท้าทายด้วยการเข้ารหัสหรือดึงข้อมูลหรือไม่ ดังนั้น กลยุทธ์ที่มุ่งเป้าไปที่การเข้ารหัสและการดึงข้อมูลที่แตกต่างกันอาจทำได้ยาก อย่างไรก็ตาม ในขณะที่การวิจัยดำเนินไป เราอาจพบเครื่องหมายทางประสาทที่มีจุดประสงค์ในการเข้ารหัสหรือดึงข้อมูลหรือความต้องการ ในระหว่างนี้ เราอาจนึกภาพให้ผู้ใช้ควบคุมอุปกรณ์ได้ด้วยตนเอง ทำให้พวกเขาเลือกโหมด "การเรียนรู้" กับโหมด "เรียกคืน/ทดสอบ" ได้

กลยุทธ์ที่สำคัญสำหรับการปรับเซลล์ประสาทของหน่วยความจำอาจเกี่ยวข้องกับการปรับปรุงการรวมข้อมูลระหว่างการนอนหลับโดยอิงจากการวัดไบโอมาร์คเกอร์ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติของการทำงานของระบบประสาท เช่น คลื่นช้า สปินเดิล และระลอกคลื่น โดยทั่วไป การนอนหลับจะให้ช่วงเวลาที่ค่อนข้างคงที่โดยมีปัจจัยแวดล้อมที่จำกัดและกิจกรรมทางไฟฟ้าที่ถอดรหัสได้ ดังนั้นจึงอาจสุกงอมสำหรับการปรับเซลล์ประสาทเพื่อปรับปรุงการรวมร่องรอยของหน่วยความจำ

บางทีขอบเขตสุดท้ายสำหรับการปรับเซลล์ประสาทของหน่วยความจำอาจเป็นการขัดเกลาความจำเพาะของการมอดูเลต การศึกษาในมนุษย์ส่วนใหญ่จนถึงปัจจุบันเกี่ยวข้องกับการแทรกแซงเพื่อปรับปรุงสภาวะทั่วไปสำหรับการเข้ารหัสข้อมูลใหม่ ความจำเพาะจำกัดเฉพาะประเภทของหน่วยความจำหรือวัสดุที่ทดสอบ (เช่น หน่วยความจำเชิงพื้นที่ หน่วยความจำสำหรับใบหน้าหรือรายการคำ ฯลฯ) แต่คำถามยังคงอยู่: เราสามารถปรับปรุงหรือ "รวบรวม" หน่วยความจำเฉพาะเจาะจงได้หรือไม่? การใช้เทคนิคออปโตเจเนติกส์ในสัตว์ฟันแทะ ทำให้สามารถจัดการกับเอ็นแกรมที่เลือกได้ กล่าวคือ เซตย่อยเฉพาะของเซลล์ฮิปโปแคมปัสที่ยึดกุญแจของหน่วยความจำเฉพาะ และกระตุ้นพฤติกรรมที่บ่งชี้ว่าหน่วยความจำได้รับการกระตุ้น (Ramirez et al., 2013) . ในการศึกษาอื่น การกระตุ้นระหว่างการนอนหลับของ NREM ในสัตว์ฟันแทะที่ถูกกระตุ้นโดยการกระตุ้นเซลล์สถานที่เฉพาะ ทำให้เกิดความทรงจำสำหรับอารมณ์เชิงบวก ณ ที่ใดที่หนึ่ง ซึ่งเห็นได้จากสัตว์ที่เลือกสถานที่นี้ในพฤติกรรมการตื่นในเวลาต่อมา (De Lavilléon et al., 2015 ).

แนวทางที่คล้ายคลึงกันอาจไม่เพียงแต่นำเสนอจุดเริ่มต้นเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการลบความทรงจำที่เฉพาะเจาะจงด้วย

ข้อพิจารณาด้านจริยธรรม: โอกาสและความเสี่ยง

ประเด็นทางจริยธรรมหลายประการเกิดขึ้นเมื่อพิจารณาถึงการใช้การกระตุ้นสมองส่วนลึกเพื่อแก้ไขความจำ ความกังวลส่วนใหญ่สามารถแบ่งออกเป็นข้อพิจารณาเกี่ยวกับลักษณะการบุกรุกของ DBS และประเด็นที่เกี่ยวข้องกับการแทรกแซงจากภายนอกในความทรงจำของมนุษย์แต่ละคน ในขั้นตอนการผ่าตัด DBS มีความเสี่ยงค่อนข้างน้อย แม้ในผู้ป่วยที่เปราะบาง เช่น ผู้ป่วยสูงอายุที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ (Laxton et al., 2010) ความเสี่ยงเหล่านี้รวมถึงการติดเชื้อและการมีเลือดออกเป็นหลัก ซึ่งอาจส่งผลให้ระบบประสาทบกพร่อง การศึกษาจำนวนมากที่มีการฝังอิเล็กโทรดความลึกในกะโหลกศีรษะหลายตัว (SEEG) ด้วยเหตุผลในการวินิจฉัยในผู้ป่วยโรคลมบ้าหมู ซึ่งอาจมีการฝังอิเล็กโทรดมากกว่า 10 ขั้ว พบว่ามีเลือดออกในกะโหลกศีรษะหรืออัตราการติดเชื้อต่ำ (1-2 เปอร์เซ็นต์) (Fenoy and Simpson, 2014)

อย่างไรก็ตาม ในฐานะการรักษาแบบรุกรานที่ต้องเข้ารับการผ่าตัดระบบประสาท ควรใช้ DBS ด้วยความระมัดระวัง อันที่จริง เราเตือนไม่ให้พยายามใช้ DBS ในบุคคลที่มีสุขภาพดี แม้ว่าจะพบว่าปลอดภัยและยอมรับได้อย่างดี แม้จะใช้งานในระยะยาว แต่ก็อาจมีความเสี่ยงที่คาดไม่ถึงต่อการผ่าตัดในเนื้อเยื่อของสมอง ซึ่งรวมถึงผลข้างเคียงที่ไม่ทราบสาเหตุทางประสาทวิทยา (Kubu and Ford, 2007) ตัวอย่างเช่น พบว่าภาวะซึมเศร้าเป็นผลข้างเคียงที่เป็นไปได้ของการใช้ DBS ใน ANT สำหรับโรคลมบ้าหมู (Tröster et al., 2017) คำถามด้านจริยธรรมเพิ่มเติมเกี่ยวกับ DBS โดยทั่วไปรวมถึงการเลือกผู้ป่วย การรับทราบและให้ความยินยอม และความเท่าเทียมกันในการเข้าถึงการแทรกแซงที่มีค่าใช้จ่ายสูง (Bell et al., 2009, Unterrainer and Oduncu, 2015) คำถามเกี่ยวกับความยินยอมที่ได้รับแจ้งเป็นคำถามที่เกี่ยวข้องโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับกรณีของการขยาย DBS สำหรับการรักษาภาวะสมองเสื่อมหรือความบกพร่องทางสติปัญญาอื่นๆ

การปรับเปลี่ยนหน่วยความจำ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากไปถึงระดับที่สามารถจัดการความทรงจำที่เฉพาะเจาะจงได้ ก่อให้เกิดความท้าทายทางจริยธรรมในตัวมันเอง เนื่องจากความทรงจำของเราผูกติดอยู่อย่างยิ่งกับความรู้สึกนึกคิดและตัวตนของเรา การปรับเปลี่ยนหน่วยความจำจึงมีนัยสำคัญต่อความเป็นอิสระของเราในฐานะมนุษย์ที่มีอิสระ เรากำลังรีบเข้าสู่ยุคที่ความทรงจำของมนุษย์สามารถแก้ไขได้หรือไม่?

เป็นที่ยอมรับกันดีว่าแทบไม่มีใครโต้แย้งที่จะให้การส่งเสริมความจำแก่ผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ในระยะเริ่มต้น ซึ่งต้องการยังคงเป็นสมาชิกที่กระตือรือร้นและมีประสิทธิผลในสภาพแวดล้อมการทำงานและครอบครัวของเขา "เครื่องช่วยจำ" ดังกล่าวแตกต่างจากเครื่องช่วยฟังหรือประสาทหูเทียมหรือไม่? "ความจำยาก" ควรได้รับการปฏิบัติต่างจาก "หูตึง" หรือไม่? แม้ว่าจะต้องจัดการกับความทรงจำที่เฉพาะเจาะจงก็ตาม ใครจะโต้แย้งกับการลบความทรงจำที่เป็นพิษในบุคคลที่มีโรคเครียดหลังเหตุการณ์สะเทือนใจ (PTSD) ซึ่งความสามารถในการลืมหรือลดประสบการณ์ที่กระทบกระเทือนจิตใจบางอย่างอาจบรรเทาความทุกข์ทรมานอันยิ่งใหญ่ได้?

ในทางกลับกัน ใครควรตัดสินใจภายใต้สถานการณ์ใดที่ความทรงจำสามารถแก้ไขได้? โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าการแก้ไขดังกล่าวอาจเกี่ยวข้องกับการถอดรหัสและเสริมสร้างความทรงจำของมนุษย์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงการเริ่มต้นและการลบความทรงจำที่ต้องการหรือไม่ต้องการโดยเฉพาะ? การปรับเปลี่ยนหน่วยความจำเดี่ยวจะโต้ตอบกับเครือข่ายหน่วยความจำทั้งหมดอย่างไร มันจะบิดเบือนความรู้สึกของความเป็นจริงและตัวตนของบุคคลหรือไม่? (Hui and Fisher, 2015, Liao and Sandberg, 2008). คำถามเหล่านี้อาจมีความกังวลเป็นพิเศษในกลุ่มประชากรที่เปราะบางซึ่งเป้าหมายของ DBS เช่น ผู้ที่มีภาวะสมองเสื่อม อาการบาดเจ็บที่ศีรษะ หรือ PTSD หากเทคโนโลยีการแก้ไขหน่วยความจำก้าวหน้าอย่างมาก จะต้องมีการป้องกันเพื่อป้องกันการใช้ในทางที่ผิด เช่น ต้องมีการตรวจสอบอย่างละเอียดถี่ถ้วนพร้อมการเปลี่ยนแปลงโปรโตคอลการกระตุ้น เรายังต้องพิจารณาถึงสถานการณ์ที่เลวร้ายมากขึ้นของการใช้การจัดการหน่วยความจำที่เข้าใจผิดหรือไม่เหมาะสมหรือ "การแฮ็ก" ของจิตใจมนุษย์เพื่อการรักษาที่ไม่ได้รับการรักษา

ยุคปัจจุบันมีการพัฒนาอย่างรวดเร็วของเทคโนโลยีหลายอย่าง (รูปที่ 3) ในอีกด้านหนึ่ง อุปกรณ์ฝังแบบวงปิดซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับสมองของมนุษย์ในชีวิตประจำวันมีอยู่แล้วในการใช้งานทางคลินิกหรือการสืบสวนขั้นสูง ซึ่งรวมถึงอุปกรณ์ Responsive Neurostimulation (RNS, NeuroPace) ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับใช้ในโรคลมชัก และ RC plus S (Medtronic) ซึ่งสามารถสตรีมสัญญาณประสาทออนไลน์ในพฤติกรรมของบุคคล ในเวลาเดียวกัน อุปกรณ์บันทึกและกระตุ้นด้วยอิเล็กโทรดนับร้อยและช่องสัญญาณของเซลล์ประสาทเดียวและข้อมูลศักยภาพภาคสนามในพื้นที่หลายพันช่อง ได้ถูกนำไปใช้ในการวิจัยกับสัตว์แล้ว และอยู่ในเกณฑ์ของการแปลสู่การใช้งานของมนุษย์ ซึ่งรวมถึงโพรบ Neuropixel (มิถุนายน et al., 2017) และโพรบ Neuralink ที่ฝังด้วยหุ่นยนต์ (Musk, 2019) ข้อมูลจำนวนมากที่เทคโนโลยีเหล่านี้จะสร้างขึ้น ประกอบกับการเพิ่มขึ้นอย่างไม่น่าเชื่อของปัญญาประดิษฐ์ อาจแปลเป็นการใช้การรักษาเพื่อการจัดการหน่วยความจำ แม้จะไม่มีความเข้าใจเพียงพอเกี่ยวกับกลไกของสมองที่อยู่เบื้องหลังก็ตาม

ในขณะที่การวิจัยและเทคโนโลยียังคงผลักดันโอกาสในการปรับปรุงและปรับเปลี่ยนหน่วยความจำ เราควรมีส่วนร่วมอย่างแข็งขันในการอภิปรายเหล่านี้ ส่งเสริมให้นักจริยธรรม นักประสาทวิทยา นักประสาทวิทยา ศัลยแพทย์ระบบประสาท นักจิตวิทยา วิศวกร ผู้ดูแล และประชาชนที่เกี่ยวข้องอื่นๆ เข้าร่วมการสนทนาในหัวข้อ วิธีที่ดีที่สุดในการพัฒนาการแทรกแซงอย่างรับผิดชอบในรากฐานพื้นฐานของความเป็นปัจเจกบุคคลและความเป็นอิสระของมนุษย์ นั่นคือความทรงจำของเรา