การควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณที่ไม่ถูกต้องที่พลาสมาเมมเบรนในสมองและโรคทางเมตาบอลิซึม ตอนที่ 2

3. ไม่ต้องส่งสัญญาณที่พลาสมาเมมเบรนในผู้สูงอายุและความผิดปกติของสมอง

ความเป็นพลาสติกและการส่งผ่านของ Synaptic ลดลงในสมองที่แก่ชรา [46,47] การสูญเสียการสัมผัสซินแนปติกเป็นลักษณะสำคัญของโรคอัลไซเมอร์ (AD) ซึ่งเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะสมองเสื่อม [48]

ความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติกหมายถึงความสามารถในการปรับเปลี่ยนและเปลี่ยนแปลงได้ของความแข็งแรงของการเชื่อมต่อแบบซินแนปติก ความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติกเป็นพื้นฐานของการส่งข้อมูลระหว่างเซลล์ประสาทที่สำคัญในสมอง และยังเป็นตัวเชื่อมโยงสำคัญในการสร้างความจำและการเพิ่มประสิทธิภาพของหน่วยความจำ

ผลการศึกษาพบว่าพลาสติกแบบซินแนปติกในสมองสามารถเพิ่มประสิทธิภาพได้อย่างมีนัยสำคัญด้วยวิธีการบางอย่าง เช่น การเรียนรู้ ความจำ การออกกำลังกาย และการแสดงทางศิลปะ ความแรงของการส่งข้อมูลระหว่างไซแนปส์สามารถเปลี่ยนแปลงได้โดยการผลิตและการหลั่งของสารสื่อประสาทใหม่ เช่นเดียวกับการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาและจำนวนของไซแนปส์

การเพิ่มประสิทธิภาพของพลาสติกแบบซินแนปติกนี้เป็นกุญแจสำคัญในการปรับปรุงความสามารถด้านหน่วยความจำอย่างต่อเนื่อง เมื่อเราต้องการเรียนรู้และจดจำข้อมูลบางอย่าง ความยืดหยุ่นของซินแนปติกในสมองจะถูกกระตุ้น ทำให้จัดเก็บและเรียกข้อมูลใหม่ได้ง่ายขึ้น

ด้วยการฝึกฝนและการฝึกฝนมากมาย เราสามารถปรับปรุงความเป็นพลาสติกของไซแนปส์ในสมอง และเพิ่มความสามารถในการจดจำอีกด้วย ดังนั้นการเรียนรู้และการฝึกอบรมเชิงบวกและกระตือรือร้นจึงเป็นการใช้ Synaptic Plasticity ในเชิงบวก ซึ่งสามารถช่วยเพิ่มความสามารถด้านความจำของเราและแสดงศักยภาพของเราได้มากขึ้น

ดังนั้นเราจึงควรเรียนรู้ สำรวจ และออกกำลังกายอย่างจริงจัง เพื่อปรับปรุงความสามารถด้านความยืดหยุ่นของซินแนปติกและความสามารถในการจดจำ ฉันเชื่อว่าตราบใดที่เราอุตสาหะและก้าวหน้าอย่างต่อเนื่อง เราก็จะสามารถทำงานได้ดีขึ้นในการศึกษาและชีวิตในอนาคต จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญเนื่องจากมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

คลิกรู้วิธีปรับปรุงการทำงานของสมอง

โรคอัลไซเมอร์ที่เริ่มมีอาการช้าเป็นรูปแบบที่พบบ่อยที่สุดของโรค และการลดลงของความแข็งแรงของซินแนปติกมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความไวที่ลดลงของไซแนปส์ต่อโมเลกุลที่เป็นพิษ เช่น Aß [46]

เป็นที่รู้กันว่าการส่งสัญญาณมีบทบาทสำคัญในการสร้างไซแนปส์ การทำงาน และการบำรุงรักษาในสมองผู้ใหญ่ [49] เส้นทางการส่งสัญญาณของ Wnt ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับความชราภาพของเซลล์ที่จำลองแบบและการแก่ชรา [46]

ความจริงที่ว่าเส้นทางการส่งสัญญาณของ Wnt ถูกรบกวนในช่วงอายุ แสดงให้เห็นว่า Wntsignaling สามารถปรับปรุงการทำงานของ synaptic ในช่วงอายุ และปรับปรุง synapticpathology ที่เกี่ยวข้องกับโฆษณา

การแสดงออกของส่วนประกอบพลาสมาเมมเบรน Wnt2b, Wnt6, Wnt7a, Fz2 และ Fz3 พบว่าลดลงตามอายุ ในขณะที่ Lrp6 และ Wnt antagonist หลั่งโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ frizzled 1 (Sfrp1) เพิ่มขึ้นในช่วงอายุ [50].

ยิ่งไปกว่านั้น การส่งสัญญาณ Wnt ลดลงโดยทั่วไปตามอายุ โดยเฉพาะในปอดและสมอง [51] สิ่งที่น่าสนใจคือการสูญเสีย 17 -เอสตราไดออล (E2 หรือเอสโตรเจน) ในระยะยาวหลังวัยหมดประจำเดือนทำให้ระบบประสาท Dickkopf สูง-1 (Dkk1) ซึ่งเป็นศัตรู Wnt ที่หลั่งออกมาซึ่งจับกับ Lrp6- และการลดลง ในกิจกรรมการส่งสัญญาณของ Wnt/ -catenin ทำให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาทในที่สุด [52]

ยิ่งไปกว่านั้น E2 ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถระงับ Dkk1 และใช้ผลป้องกันระบบประสาท ดังนั้นเอสโตรเจนจึงปรากฏขึ้นเพื่อป้องกันการเสื่อมของระบบประสาทผ่านการกระตุ้นการส่งสัญญาณ Wnt/ -catenin

การเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกในโดเมนพลาสมาเมมเบรนถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการส่งสัญญาณในการสร้างระบบประสาท และด้วยเหตุนี้ จึงมีส่วนทำให้เกิดการแก่ชราและการพัฒนาของโรคทางสมอง

งานที่โดดเด่นได้สนับสนุนสมมติฐานนี้โดยแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มประสิทธิภาพของตัวรับ (โปร) renin ATP6AP2 ในไมโครโดเมนแบบ Caveolae/lipid เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการสร้างความแตกต่างของเซลล์ประสาทของเซลล์ต้นกำเนิด โดยมีการเปลี่ยนแปลงร่วมกันจากการส่งสัญญาณ Wnt/ -cateninto Wnt/PCP และสิ่งเหล่านี้ โดเมนอาจถูกใช้เป็นเป้าหมายในการรักษาความผิดปกติของระบบประสาทเสื่อม [53]

ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท ATP6AP2-ซึ่งเกี่ยวข้องกับไมโครโดเมนของเมมเบรน ได้รับการรายงานว่าได้รับการควบคุมโดยโปรตีน Ca2+ และ G q ในเซลล์ และเพื่อกระตุ้นความแตกต่างของเส้นประสาท [53]

glycoprotein M6a (GPM6a) ซึ่งแปลเป็นภาษาท้องถิ่นไปยัง lipidraft และชักนำให้เกิดการรวมกลุ่มในลักษณะที่ขึ้นกับ palmitoylation ควบคุมขั้วของเส้นประสาทในทำนองเดียวกันและเร่งการสร้างความแตกต่างของเส้นประสาท [54]

โดยทั่วไปโปรตีนเมมเบรนชนิด Palmitoylated ชอบที่จะเข้มข้นในแพไขมัน [55–57] เนื่องจาก GPM6a เป็นหนึ่งในโปรตีน palmitoylated ที่สำคัญในสมองของผู้ใหญ่ จึงมีแนวโน้มว่าแพไขมันจะมีบทบาทสำคัญในการทำงานของสมอง และเกี่ยวข้องกับโรคทางสมอง เช่น AD, PD, SZ และโรคฮันติงตัน

ภายใต้ส่วนนี้ เราจะตรวจสอบความผิดปกติของวิถีการส่งสัญญาณ Wnt ที่พลาสมาเมมเบรนและโดเมนในความผิดปกติของสมองทั่วไป AD, PD และ SZ

3.1. โรคอัลไซเมอร์

โรคอัลไซเมอร์ (AD) เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทซึ่งมีสาเหตุถึงสองในสามของผู้ป่วยโรคสมองเสื่อม [59–61]; มันถูกกำหนดให้เป็นความผิดปกติของสมองที่ไม่สามารถรักษาให้หายได้และก้าวหน้า และมีลักษณะพิเศษคือการเสื่อมสภาพหรือสูญเสียการทำงานของการรับรู้ เช่น ความจำและการคิด และความสามารถในการทำงานประจำวันในระดับที่ก้าวหน้าที่สุด

พยาธิวิทยาของโรคมีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของโปรตีนบางชนิด การเปลี่ยนแปลงการอักเสบ และการตายของเซลล์ประสาท [48] การสะสมพิเศษและในเซลล์ของแผ่นอะไมลอยด์เบต้า (A) และโปรตีนเทาว์ที่มีฟอสฟอรัสสูงมีความสัมพันธ์อย่างมากกับความบกพร่องทางสติปัญญา [60,62]

นอกจากนี้ การสูญเสียไซแนปส์จะสังเกตได้ในระยะแรกของ ADความก้าวหน้า ในขณะที่การตายของเซลล์ประสาทจะสังเกตได้ในช่วงปลาย [63,64] พบว่า Wnt antagonist Dkk1 ที่หลั่งออกมานั้นแสดงออกอย่างมากในสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์และ AD ของหนู รุ่น [65,66]

ในแบบคู่ขนาน Gsk3ßactivity เพิ่มขึ้น ลดระดับ cytoplasmic ß-catenin และกิจกรรมการส่งสัญญาณ Wnt ต่ำถูกตรวจพบในสมองของผู้ป่วย AD [67-71] การวิเคราะห์มวลสารของตัวอย่างที่ได้รับจากสมองของผู้ป่วยยังตรวจสอบการลดลงและการเสื่อมสภาพใน Canonical Wntsignaling [72–74]

การสะสมAßในเซลล์ประสาท hippocampal เป็นที่รู้กันว่าลดกิจกรรม Canonical Wnt และเพิ่มการสูญเสีย synaptic โดยการเพิ่มการแสดงออกของ Dkk1 [75] การยับยั้ง Dkk1 โดยการทำให้แอนติบอดีเป็นกลางพบว่าสามารถยกเลิกAß effecton synapses ได้อย่างสมบูรณ์และป้องกันการสูญเสีย synaptic [76]

ในแบบจำลองหนูดัดแปลงพันธุกรรมที่แสดงออก Dkk1 ในสมองในลักษณะที่เหนี่ยวนำไม่ได้ พบว่า Dkk1 ทำให้เกิดไซแนปส์และความจำบกพร่องใน striatum และฮิบโปแคมปัส ลดลงในศักยภาพระยะยาว (LTP) และเพิ่มภาวะซึมเศร้าในระยะยาว (LTD) โดยไม่มี ส่งผลต่อความมีชีวิตของเซลล์ [77,78]

ยิ่งไปกว่านั้น การลบ Lrp6 หลังคลอดออกจากเซลล์ประสาทส่วนหน้าในรูปแบบ murine ของ AD ที่กระตุ้นการสร้างอะไมลอยด์เจเนซิสของ APP ซึ่งนำไปสู่การสูญเสีย synaptic และทำให้พยาธิสภาพของ AD รุนแรงขึ้น [79]

Dkk1 ยังทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นของการส่งสัญญาณ Wnt – PCP ที่ไม่เป็นที่ยอมรับและด้วยเหตุนี้จึงส่งเสริมการถอนไซแนปส์และการผลิต A เพิ่มเติม [73] ตัวแปรทางพันธุกรรมของ Lrp6 ได้รับการตรวจสอบว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงของ AD ที่เริ่มมีอาการล่าช้า ตัวอย่างเช่น Ile-1062-Val Variant (exon 14) ของ Lrp6 ซึ่งลดการทำงานของการส่งสัญญาณ Wnt/ catenin ดูเหมือนจะเป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมสำหรับ AD [68]

ยิ่งไปกว่านั้น การปิดเสียงของ RNA ที่ไม่มีการเข้ารหัสแบบยาว (lncRNA) SOX21-AS1 ซึ่งมุ่งเป้าไปที่ยีน FZD3/5 ทำให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของทางเดิน Wnt/ -catenin ลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของเส้นประสาท และยับยั้ง neuronalapoptosis ในหนูที่มี AD [80] .

การเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ Canonical Wnt เป็นที่รู้กันว่าช่วยปกป้องเซลล์ประสาท hippocampal จากพิษต่อระบบประสาทของเปปไทด์เอ [46] วิถีทางมาตรฐานลิแกนด์ Wnt3a และตัวรับ Fzd-1 ยับยั้งความเป็นพิษโดยการเปิดใช้งานวิถีทาง Wnt/ catenin [81,82]

โดยสรุป การเปิดใช้งานทางเดิน Wnt/ -catenin ช่วยลดการก่อตัวและความเป็นพิษต่อระบบประสาท ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นไซแนปส์ นอกเหนือจากส่วนประกอบโปรตีนของทางเดิน Wnt แล้ว สภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของเยื่อหุ้มไขมันยังมีบทบาทสำคัญใน AD

ตัวอย่างเช่น ปริมาณและการกระจายของคอเลสเตอรอลสัมพันธ์กับการผลิต A และความผิดปกติของเซลล์ใน AD [20] A ดูเหมือนจะสะสมอยู่ในแพไขมัน ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยของความเครียดออกซิเดชั่นที่เกี่ยวข้องที่พลาสมาเมมเบรน [83]

อะไมลอยด์เปปไทด์มีแนวโน้มที่จะจับกับเยื่อหุ้มเซลล์โดยเฉพาะภายในโดเมนที่ได้รับคำสั่งซึ่งอุดมไปด้วยคอเลสเตอรอล [84–87] นอกจากนี้ พบว่า A จับกับ sphingolipid GM1 gangliosides (GM1/A) ในสมองของผู้ป่วยที่แสดงลักษณะทางพยาธิวิทยาในระยะแรกของ AD โดยแนะนำว่า GM1/A อาจส่งเสริมความเป็นพิษของ amyloid [88]

การจับกันของ A กับพลาสมาเมมเบรนนี้ยังพบว่าได้รับการอำนวยความสะดวกโดยปริมาณคอเลสเตอรอลในเมมเบรน โดยการเปลี่ยนความสามารถในการจับ [89]

การรวมกลุ่มของ GM1 ดูเหมือนจะได้รับการปรับปรุงอย่างมากโดยสฟิงโกลิพิดชนิดอื่น โดยเฉพาะสฟิงโกไมอีลินที่ขั้วนิวริติก [90] การค้นพบเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับระดับ SM ที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในโดเมนไมโครเมมเบรนและซินแนปโตโซมที่แยกได้จากสมองของหนูที่มีอายุมาก [91]

ในทางตรงกันข้าม งานล่าสุดได้แสดงให้เห็นว่าในขณะที่สฟิงโกไมอีลินกระตุ้น oligomerization ของโมโนเมอร์ A แต่ระดับทางสรีรวิทยาของ GM1 ไม่ได้เป็นเช่นนั้น [92]

ดังนั้น การลดระดับของ GM1 ในสมองสามารถลดการป้องกัน A oligomerization และมีส่วนทำให้เกิด AD ในกรณีนี้ การดำเนินการส่งเสริมโอลิโกเมอไรเซชันของ GM1 สามารถอธิบายได้ด้วยสภาวะการทดลองที่รุนแรงและไม่ใช่ทางสรีรวิทยา [92]

ดังนั้นอิทธิพลของ GM1 พร้อมกับสฟิงโกลิพิดอื่น ๆ ในการสะสม A จึงสมควรได้รับการสำรวจเพิ่มเติม เนื่องจากกฎระเบียบของทางเดิน Wnt นั้นมีความเกี่ยวข้องอย่างกว้างขวางกับโดเมนที่ได้รับคำสั่งของพลาสมาเมมเบรน จึงจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องตรวจสอบอิทธิพลของการเปลี่ยนแปลงในสภาพแวดล้อมของไขมันของเมมเบรนต่อการสร้างอะไมลอยด์เจเนซิสผ่านการส่งผลต่อกิจกรรมการส่งสัญญาณของ Wnt

สิ่งนี้จะคลี่คลายกลไกที่ยังไม่ทราบของการส่งสัญญาณ Wnt ในการลุกลามของ AD และเสนอแนวทางการรักษาใหม่ที่มีศักยภาพ แม้ว่าการสะสมและการสะสมโปรตีนเทาว์ที่ผิดปกติเป็นกลไกที่ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางสำหรับ AD แต่ก็ไม่เพียงพอที่จะอธิบายกลไกของโรคและกำหนดเป้าหมายในการบำบัด AD [60 ,61].

ตัวอย่างเช่น ในการศึกษาทางคลินิกที่ดำเนินการจนถึงปัจจุบัน การลด A เพียงอย่างเดียวไม่ได้ให้ผลลัพธ์ที่น่าหวัง สารสื่อประสาทชนิด Cholinergic ในเปลือกสมองและสมองส่วนหน้าได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทสำคัญในการพัฒนา AD โดยเสนอระบบ cholinergic เป็นจุดสนใจหลักในการรักษาโรค [93]

Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) - ช่องไอออนที่มีรั้วรอบขอบชิดลิแกนด์ที่ตอบสนองต่อสารสื่อประสาท acetylcholine ที่อยู่และกระจุกในแพลิพิดและมีปฏิกิริยากับลิพิดที่อยู่รอบโดเมนเมมเบรน [20,94]

การเปลี่ยนแปลงระดับคอเลสเตอรอลและสฟิงโกไมอีลินที่พลาสมาเมมเบรนสามารถเปลี่ยนแปลงการแปลและการทำงานของ nAChR ได้ การหยุดชะงักของแพไขมันในเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสปฐมภูมิของหนู โดยการกำหนดเป้าหมายระดับคอเลสเตอรอลและสฟิงโกไมอีลินส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญใน AChRs [95]

ยิ่งไปกว่านั้น โปรตีโอไกลแคนที่ออกฤทธิ์ที่จุดเชื่อมต่อประสาทและกล้ามเนื้อจะทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการจัดกลุ่ม AChR ในแพไขมัน ทำให้เกิดการแบ่งตัวของไทโรซีนไคเนส (MuSK) ของตัวรับเฉพาะกล้ามเนื้อเพิ่มเติมเป็นแพลิพิด [94]

แพลิพิดจำเป็นสำหรับการเปิดใช้งาน MuSK และการส่งสัญญาณดาวน์สตรีม สิ่งที่น่าสนใจคือการจัดกลุ่ม AChR นั้นเป็นสื่อกลางโดย rapsyn ซึ่งเป็นโปรตีนในเซลล์ที่ประกอบขึ้นเป็นท้องถิ่นในแพไขมัน และขึ้นอยู่กับแพเพื่อโต้ตอบกับ AChR [94]

การศึกษาเหล่านี้เผยให้เห็นว่า lipidrafts ส่งผลกระทบอย่างมากต่อการทำงานของ nAChRs ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทสำคัญในการพัฒนา AD และชี้ให้เห็นถึงความสำคัญของแพไขมันในการพัฒนาแนวทางการรักษาสำหรับ AD

3.2. โรคพาร์กินสัน

โรคพาร์กินสัน (PD) เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่พบมากเป็นอันดับสอง รองจาก AD โดยมีความชุกขึ้นอยู่กับอายุที่ 1-4% [96–98] PD เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมประปรายหรือครอบครัวโดยมีอาการที่ซับซ้อนซึ่งรวมถึงอาการสั่นขณะพัก bradykinesia ความตึงเครียดของกล้ามเนื้อเพิ่มขึ้น และความไม่มั่นคงของการทรงตัว [96,97]

PD มีลักษณะเฉพาะในระดับโมเลกุลโดยการสูญเสียเซลล์ประสาท dopaminergic ในบริเวณ substantia nigra-a ในสมองส่วนกลางและการสะสมของ ubiquitin- และ -synuclein (aSYN) - การรวมไซโตพลาสซึมเชิงบวกที่เรียกว่า Lewy bodies (LBs) [99,100]

ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การพับตัวของโปรตีนและการรวมตัวที่ไม่ถูกต้อง ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบของภูมิคุ้มกัน การกลืนอัตโนมัติ และการตายของเซลล์ แสดงให้เห็นว่ามีส่วนทำให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาทใน PD [101]

ความเป็นพิษต่อกลูตาเมตยังมีบทบาทในการเกิดโรคของ PD และผู้ขนส่งกรดอะมิโนที่ถูกกระตุ้น (EAATs) ก็มีความสำคัญในการกำจัดกลูตาเมต [102]

มีรายงานว่าวิถีการส่งสัญญาณของ Wnt มีผลในการป้องกัน PD โดยกระตุ้นการแสดงออกของ EAAT [103]6-การรักษาด้วยไฮดรอกซีโดปามีนส่งเสริมการตายของเซลล์ในแอสโตรไซต์และเซลล์โดปามิเนอร์จิค และยับยั้งการแสดงออกของ Wnt1, -catenin และ EAAT2 ; ในทางกลับกัน การแสดงออกมากเกินไปของ Wnt1 จะลดระดับกลูตาเมต และเพิ่มระดับ -catenin, EAAT2 และ Nuclearfactor kappa-B (NF-κB) [103]

ดังนั้นด้วยการส่งเสริมการแสดงออกของ EAAT2 Wnt1 จึงสามารถยับยั้งการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามีนและมีบทบาทในการป้องกันเซลล์ใน PD

สารกำจัดศัตรูพืชพาราควอตและมาเนบซึ่งรบกวนการทำงานของไมโตคอนเดรียและก่อให้เกิดความเป็นพิษโดยความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น ได้รับการแสดงให้เห็นว่าก่อให้เกิดพิษต่อระบบประสาทในระบบโดปามิเนอร์จิค และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด PD [104,105]

สารพิษทั้งสองชนิดลดการแสดงออกของ Wnt1 ที่ระดับโปรตีนและ mRNA ในหนู ในขณะที่เพิ่มการแสดงออกของ Wnt5a ซึ่งทำให้เกิดความแตกต่างของเซลล์ประสาทให้เป็นสารตั้งต้นของโดปามิเนอร์จิค และเพิ่มการแพร่กระจายของเซลล์ต้นกำเนิด [106]

นอกจากนี้ miR-34-b/c ซึ่งพบว่ามีการควบคุมลดลงในพื้นที่สมองของผู้ป่วย PD ก่อนที่จะปรากฏความผิดปกติของมอเตอร์ จะปิดการแสดงออกของ Wnt1 โดยการกำหนดเป้าหมายที่ 3'UTR และเพิ่มความแตกต่างของเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนของหนูหรือ การเปลี่ยนแปลงของไฟโบรบลาสต์ไปเป็นโดปามิเนอร์จิคนิวรอน [107,108]

ในทางตรงกันข้าม การแสดงออกมากเกินไปของ Wnt4 ในแบบจำลองดรอสโซฟิล่าของ PD ได้รับการพบว่าลดความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับโรคได้อย่างมีนัยสำคัญ เช่น ความสามารถในการบินที่บกพร่อง โดยการยับยั้ง autophagy และ apoptosis และฟื้นฟูการทำงานของไมโตคอนเดรีย [109] ข้อมูลเหล่านี้เมื่อนำมารวมกัน ชี้ให้เห็นว่าลิแกนด์ Wnt ที่แตกต่างกันสามารถเล่นบทบาทที่เป็นปฏิปักษ์ได้ เช่น น่ารังเกียจหรือป้องกันในหลักสูตร PD [109]

คุณสมบัติของสภาพแวดล้อมของไขมันในเมมเบรนอาจส่งผลต่อการพยากรณ์โรคของ PD โปรตีนที่เชื่อมโยงกับ PD ในครอบครัว -synuclein, LRRK2, parkin และ DJ-1 ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีความเกี่ยวข้องกับแพตไขมัน ซึ่งแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าแพลิพิดมีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดโรคของ PD [110,111]

E3 ubiquitin ligase ปัจจัยเนื้อร้ายเนื้องอก-receptorassociated ปัจจัย 6 (TRAF6)-ซึ่งจับและแพร่เชื้อ DJ กลายพันธุ์-1 และ aSYNproteins กระตุ้นการรวมตัวของรูปแบบที่ไม่ละลายน้ำและหลายยูบิควิทิเนตเหล่านี้เป็น LBsin PD [112]

การรวมตัวกันของ TRAF6 ด้วย aSYN ใน LBs ในสมองหลังการชันสูตรของผู้ป่วย PD เน้นถึงความสำคัญของการแพร่กระจายที่ผิดปกติในการเกิดโรคของ PD น่าประหลาดใจที่โปรตีน TRAF ภายนอกส่วนใหญ่ถูกตรวจพบในส่วนของแพตไขมัน และสิ่งนี้ถูกควบคุมโดยลิแกนด์ RANK ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นตัวรับของลิแกนด์ NF-κB [113]

นอกจากนี้ พบว่าระดับ GM1 เพิ่มขึ้นในประชากรเซลล์ประสาทบางส่วนใน PD และระดับ GM1 ที่เพิ่มขึ้นมีความสัมพันธ์กับความเป็นพิษที่เพิ่มขึ้นของโปรตีนโอลิโกเมอร์ที่พับผิด [114]

aSYN เชื่อมโยงโดยตรงกับ ganglioside GM1 ซึ่งมีปริมาณไขมันสูง และส่งผลให้สามารถกำจัดภาวะ aSYN fibrillation ได้ด้วยการสนับสนุนการทำให้เป็นภายใน [115]

ดังนั้นจึงมีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นว่าทั้งโดเมนการส่งสัญญาณ Wnt และพลาสมาเมมเบรนมีความเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของ PD อย่างไรก็ตามการเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่างการส่งสัญญาณ Wnt และ PD ผ่านโดเมนเมมเบรนยังคงอยู่ระหว่างการตรวจสอบ

มันจะน่าสนใจมากที่จะทดสอบศักยภาพของเมมเบรนไมโครโดเมนซาที่เป็นเป้าหมายการรักษาใน PD

For more information:1950477648nn@gmail.com