MicroRNAs ในการพัฒนาไตและโรค Ⅱ

การพัฒนาไต

ที่ไตของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม(หรือ metanephros) เป็นอวัยวะสำคัญที่มีบทบาทสำคัญในการขับถ่ายของเสียจากการเผาผลาญ,การควบคุมปริมาตรของเหลวนอกเซลล์, และการบำรุงรักษาอิเล็กโทรไลต์และสภาวะสมดุลของกรดเบส- นอกจากนี้ไตยังผลิตฮอร์โมนที่สำคัญอีกด้วย เช่นอิริโธรโพอิติน, แคลซิไตรออล,เรนิน, และพรอสตาแกลนดิน(48) ความสามารถในการทำงานของไตมีความสัมพันธ์กับจำนวนไตที่ทำงานซึ่งเกิดขึ้นในระหว่างการพัฒนาของไตก่อนเกิด หรือที่เรียกว่าการบริจาคไต ไตของมนุษย์แต่ละไตมีไตโดยเฉลี่ย 1,000,000 ไต แม้ว่าจำนวนนี้จะแตกต่างกันมาก โดยมีค่าประมาณตั้งแต่ 200,000 ถึง 2,000,{{8 }} ไตรอน (49, 50) กับริ้วรอย,การสูญเสียการสงวนการทำงานของไตเกิดขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป (51, 52); ดังนั้นการบริจาคไตต่ำตั้งแต่แรกเกิดจึงสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในการเกิดความดันโลหิตสูงและโรคไตเรื้อรัง (CKD) ในภายหลังในชีวิต (53–55) นอกจากนี้ CAKUT ซึ่งส่งผลให้การบริจาคไตและการทำงานของไตลดลง ยังเป็นสาเหตุสำคัญของภาวะไตวายในเด็ก ส่งผลให้มีการเจ็บป่วยและเสียชีวิตอย่างมีนัยสำคัญจากการปลูกถ่ายและการฟอกไต (56, 57) ดังนั้น ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับกลไกระดับเซลล์และโมเลกุลที่เป็นรากฐานของการสร้างจำนวนเนฟรอนและการก่อตัวของเนฟรอนตามปกติ จะให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับแนวทางใหม่ในการทำนาย ป้องกัน และรักษาโรคไตในวัยเด็ก

CISTANCHE ใช้เวลานานเท่าใดในการทำงานเพื่อผู้ป่วยโรคไต?

การพัฒนาไตเมตาเนฟริกเริ่มประมาณวันที่ตัวอ่อน 10.5 (E10.5) ในหนู และประมาณสัปดาห์ที่ห้าของการตั้งครรภ์ในมนุษย์ (58) เพื่อตอบสนองต่อสัญญาณอุปนัยจากเมเซนไคม์เมเซนไคม์ของเมเซนไคม์ ท่อไตจะขยายจากปลายหางของท่อวูล์ฟเฟียน และบุกรุกเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ที่อยู่ติดกัน (รูปที่ 2) ในขณะเดียวกัน มอร์โฟเจนที่เล็ดลอดออกมาจากหน่อของท่อไตทำให้เกิดการควบแน่นของเมเซนไคม์เมเซนไคม์ของเมตาเนฟริกจนกลายเป็นแคปมีเซนไคม์ (หรือที่เรียกว่าต้นกำเนิดของไต) รอบๆ ปลายของท่อไต เมื่อกระบวนการสร้างไตดำเนินไป ท่อไตจะเกิดการแตกแขนง การยืดตัว และการแยกส่วนอย่างต่อเนื่อง เพื่อสร้างท่อรวบรวมของไต ประชากรย่อยของต้นกำเนิดเนฟรอนผ่านการเปลี่ยนแปลงของเยื่อหุ้มเซลล์และเยื่อบุผิวเพื่อสร้างถุงไต ซึ่งหลังจากโพลาไรเซชันและการยืดตัวจะกลายเป็นโครงสร้างร่างกายรูปลูกน้ำและรูปตัว S ในที่สุด ส่วนปลายของร่างกายรูปตัว S จะหลอมรวมกับท่อรวบรวมเพื่อสร้างเนฟรอนที่ใช้งานได้ (59–61) ร่างกายรูปตัว S ผ่านการเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติมเพื่อสร้างประเภทเซลล์เนฟรอนที่เจริญเต็มที่ นอกเหนือจากท่อรวบรวม เซลล์ต้นกำเนิดสโตรมัล Foxd1+ อยู่ติดกับต้นกำเนิดเนฟรอนในเยื่อหุ้มสมองด้านนอกหรือบริเวณที่เกิดโรคไตของไตที่กำลังพัฒนา (รูปที่ 2) (62) เชื่อกันว่าสัญญาณจากเยื่อหุ้มสมองสโตรมาสามารถยับยั้งการขยายตัวของเซลล์ต้นกำเนิดของไตและกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงของมัน เนื่องจากการระเหยของสโตรมาของไตส่งผลให้ความแตกต่างของเซลล์ต้นกำเนิดของไตรอนบกพร่อง (63) เซลล์ต้นกำเนิด Foxd1+ ก่อให้เกิดเซลล์สโตรมัลทั้งหมดในไตเมทาเนฟริก ซึ่งรวมถึงเยื่อหุ้มสมองไตและเซลล์คั่นระหว่างหน้าไขกระดูก เพอริไซต์ ไฟโบรบลาสต์ในหลอดเลือด เซลล์มีแซงเจียล และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด (64, 65) การก่อกวนในขั้นตอนใด ๆ ของกระบวนการนี้อาจนำไปสู่ ​​CAKUT ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของโรคไตวายเรื้อรังในวัยเด็ก (66, 67)

เนฟรอนที่เจริญเต็มที่ประกอบด้วยโกลเมอรูลัสที่ทำหน้าที่เป็นหน่วยกรองและช่องดูดซับด้านหลังแบบท่อซึ่งแบ่งออกเป็นท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียง, ห่วงของ Henle, ท่อที่ซับซ้อนส่วนปลาย และท่อรวบรวม (รูปที่ 2) สิ่งกีดขวางการกรองของโกลเมอรูลัส (ซึ่งประกอบรวมด้วยเอนโดทีเลียมที่ถูกฟีเนสเตรต, เมมเบรนชั้นใต้ดินของไต, กระบวนการที่เท้า และไดอะแฟรมกรีดของพอโดไซต์) ช่วยให้สามารถกรองพลาสมาและตัวถูกละลายขนาดเล็ก ในขณะที่ยังคงรักษาโปรตีนอย่างเลือกสรร เช่น อัลบูมินและอิมมูโนโกลบุลินในเลือด (68, 69) ในขณะเดียวกัน ช่องการดูดซึมซ้ำแบบท่อมีหน้าที่รักษาสภาวะสมดุลของน้ำ การดูดซึมกลับของตัวถูกละลาย (รวมถึงโซเดียม โพแทสเซียม แคลเซียม ฟอสฟอรัส แมกนีเซียม กลูโคส และอื่นๆ อีกมากมาย) และการขับถ่ายกรดและของเสียอื่นๆ

MiRNAs ในไตที่กำลังพัฒนา

ในการศึกษาในหนูดัดแปลงพันธุกรรมแบบมีเงื่อนไข miRNA ได้กลายเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการสร้าง morpho ของไตในเซลล์หลายสาย การศึกษาเบื้องต้นที่ประเมินบทบาทการทำงานของ miRNAs ในการพัฒนาไตนั้นใช้การลบ Dicer (70) แบบมีเงื่อนไขในเชื้อสายไตที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม Dicer เป็นที่รู้กันว่ามีบทบาทที่ไม่ขึ้นกับ miRNA (71) ซึ่งทำให้การตีความโมเดลเหล่านี้ซับซ้อน การลบ Dicer แบบมีเงื่อนไขใน metanephric mesenchyme หรือ nephron progenitors ในระยะแรกส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์แบบ apoptosis ที่เพิ่มขึ้นของต้นกำเนิด nephron ระดับที่สูงขึ้นของโปรตีน Bim proapoptotic และการหยุดการสร้างไตก่อนวัยอันควร (72–75) (ตารางที่ 1) สิ่งที่น่าสนใจคือการสูญเสียการแสดงออกของ Bim ใน nephron pro genitors ที่ขาด Dicer จะช่วยลดการตายของเซลล์และฟื้นฟูการก่อตัวของไตบางส่วน miRNA สองตัวที่แสดงออกในต้นกำเนิดของ nephron, miR -17 และ miR -106 ถูกระบุว่าเป็นตัวยับยั้งการแสดงออกของ BIM (76) การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่า miRNAs ควบคุมความสมดุลระหว่างการอยู่รอดและการตายของเซลล์ในต้นกำเนิดของไตเพื่อให้แน่ใจว่ามีการก่อตัวของ nephrons ในจำนวนที่ถูกต้องตลอดการสร้างไต

รูปที่ 2 แผนผังแสดงระยะของการพัฒนาไตเมตาเนฟริก สัญญาณจากหน่อของท่อไตจะกระตุ้นให้เกิดการควบแน่นของเมเซนไคม์เมเซนไคม์ของเมตาเนฟริกจนกลายเป็นหมวกของต้นกำเนิดเนฟรอน (แคปมีเซนไคม์) รอบๆ ปลายของท่อไต cap mesenchyme ผ่านการเปลี่ยนผ่านของ mesenchymal-epithelial เพื่อสร้างถุงไต ซึ่งพัฒนาตามลำดับเป็นเนื้อลูกน้ำและรูปตัว S โครงสร้างเหล่านี้เชื่อมต่อกับก้านหน่อของท่อไต ซึ่งทำให้เกิดท่อรวบรวม เซลล์ในขอบเขตใกล้เคียงของร่างกายรูปตัว S จะแยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์เยื่อบุผิวเฉพาะของคลังข้อมูลไตที่เจริญเต็มที่ (เช่น พอโดไซต์และเซลล์แคปซูลของโบว์แมน) ในขณะที่เซลล์ในส่วนตรงกลางและส่วนปลายจะแยกความแตกต่างออกไปเป็นส่วนท่อของเนฟรอน (ท่อส่วนใกล้เคียง , ห่วงของ Henle และท่อส่วนปลาย) สร้างด้วย BioRender.com

การลบ Dicer แบบมีเงื่อนไขในเชื้อสายไตของไตส่งผลให้เกิดความผิดปกติหลายอย่างที่มีลักษณะคล้ายกับ CAKUT อย่างมาก รวมถึงความผิดปกติของไตและการพัฒนาของถุงน้ำสะสมในท่อไต (73, 77, 78) การยุติการเกิด morphogenesis แบบแตกแขนงก่อนกำหนด (เพื่อตอบสนองต่อการแสดงออกที่ลดลงของ Wnt11 และ c-Ret จากตาของท่อไต) น่าจะเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิด dysplasia ของไต (73) การก่อตัวของซีสต์เกิดขึ้นที่ประมาณ E15.5 และสัมพันธ์กับข้อบกพร่องในความยาวของตาปฐมภูมิ การตายของเซลล์อะพอพโทซิสที่เพิ่มขึ้น และการเพิ่มจำนวนเซลล์มากเกินไป (73) เนื่องจาก Dicer มีบทบาทสำคัญที่ไม่ขึ้นกับ miRNA ในเซลล์ การลบ Dgcr8 แบบมีเงื่อนไขจึงถูกนำมาใช้เพื่อยืนยันว่าฟีโนไทป์ที่สังเกตได้ในแบบจำลอง Dicer-knockout แบบมีเงื่อนไขนั้นเป็นผลมาจากการสูญเสีย miRNA สัตว์ที่มีการลบ Dgcr8 ในไตส่วนปลายและอนุพันธ์ของท่อรวบรวมจะพัฒนาภาวะ hydronephrosis และถุงน้ำสะสมในท่อ (79) ซึ่งเป็นฟีโนไทป์ที่คล้าย CAKUT ซึ่งคล้ายกับการสูญเสียกิจกรรม Dicer ในเชื้อสายไตของท่อไต

การศึกษาจากกลุ่มอิสระสองกลุ่มแสดงให้เห็นว่าการผ่าตัด Dicer จากเชื้อสายสโตรมาของไต Foxd1+ และอนุพันธ์ของมันส่งผลให้เกิดความผิดปกติของไตหลายระดับ โดยมีข้อค้นพบที่สอดคล้องกันเกี่ยวกับไตที่มีภาวะ hypoplastic จำนวนไตลดลง การเจริญของไตผิดปกติ และหลอดเลือดที่มีข้อบกพร่อง การทำลวดลาย (80, 81) แม้ว่าทั้งสองกลุ่มจะอธิบายฟีโนไทป์ที่สอดคล้องกันเป็นส่วนใหญ่โดยใช้แบบจำลองเมาส์ที่คล้ายกัน แต่ก็มีข้อสังเกตถึงความแตกต่างที่แตกต่างกันสองประการ นาคากาวะ และคณะ สังเกตเห็นการขาดไขกระดูกและตุ่มด้านในรวมถึงการลดลงของโซน nephrogenic (80) ในทางตรงกันข้าม พัว และคณะ แสดงให้เห็นการขยายตัวของประชากรต้นกำเนิดเนฟรอนและตุ่มไตที่เก็บรักษาไว้ (81) นาคากาวะ และคณะ เสนอว่าข้อบกพร่องเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการหยุดชะงักของการส่งสัญญาณทางเดิน Wnt ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการย้ายเซลล์สโตรมัลและการแพร่กระจาย เนื่องจากการลดลงของ miRNA ของเซลล์สโตรมอล, miR-214, miR-199a{{7 }}p และ miR-199a-3p (80) การศึกษาโดย พัว และคณะ แนะนำว่าการเปลี่ยนแปลงในโปรแกรม apoptotic (รวมถึงการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนเอฟเฟกต์ Bim และ p53) มีส่วนทำให้เกิดข้อบกพร่องทางฟีโนไทป์ (81) เป็นไปได้ว่าความแตกต่างทางพันธุกรรมและ/หรือประสิทธิภาพของการรวมตัวใหม่โดยใช้ Cre-mediated อาจรับผิดชอบต่อความแตกต่างที่การศึกษาเหล่านี้อธิบายไว้ อย่างไรก็ตาม ฟีโนไทป์ที่อธิบายไว้นั้นสอดคล้องกับบทบาทหลายแง่มุมที่ทราบของสโตรมาของไตในการพัฒนาไต และกลไกที่เป็นรากฐานของฟีโนไทป์เหล่านี้มีแนวโน้มที่จะซับซ้อนเนื่องจากลักษณะของการลบ Dicer จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบ miRNAs เฉพาะในประชากรย่อย stromal ต่างๆ เพื่อกำหนดกลไกการกำกับดูแลที่ดีขึ้น

งานล่าสุดได้ตอบคำถามเกี่ยวกับการทำงานของ miRNAs ที่เฉพาะเจาะจงทั้งในไตที่กำลังพัฒนาและต้นกำเนิดของไต การใช้แบบจำลองเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนของมนุษย์ Bantounas และคณะ แสดงให้เห็นว่าการยับยั้งคลัสเตอร์ miR-199a~214 ส่งผลให้เกิด dysmorphic glomeruli, tubules ใกล้เคียงที่ผิดปกติ, การแสดงออกของ WT1 ลดลง และเส้นเลือดฝอยคั่นระหว่างหน้าเพิ่มขึ้นในออร์การอยด์คล้ายไต (82) สิ่งที่น่าสนใจคือ การลบ miR ที่ตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจนทั่วโลก-210 ส่งผลให้เกิดการขาดดุลไตรอนเฉพาะเพศชาย (83) ตัวอย่างเช่น การลบคลัสเตอร์ miR-17~92 แบบมีเงื่อนไขในต้นกำเนิดเนฟรอนและอนุพันธ์ของพวกมันในหนูจะบั่นทอนการเพิ่มจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดและลดจำนวนของเนฟรอนที่กำลังพัฒนา เป็นผลให้หนูกลายพันธุ์พัฒนาโปรตีนในปัสสาวะ, พังผืดของไตและการทำงานของไตบกพร่อง (84) ระดับที่ผิดปกติของยีนเป้าหมาย miR-17~92 หรือ CFTR มีส่วนเกี่ยวข้องในการเพิ่มจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดที่มีข้อบกพร่องและการบริจาคไตที่ลดลงในเมาส์รุ่นนี้ (85)

การจัดลำดับ RNA ขนาดเล็ก (smRNA-Seq) ถูกนำมาใช้มากขึ้นเพื่อจัดทำโปรไฟล์รูปแบบการแสดงออกของ miRNA และสำหรับการค้นพบสายพันธุ์ miRNA ที่แปลกใหม่ smRNA-Seq ของเซลล์ mesenchymal ของไต E15.5 ระบุ miRNA ที่มีคำอธิบายประกอบ 162 รายการที่มีการแสดงออกที่แตกต่างกันในประชากรเซลล์นี้เมื่อเปรียบเทียบกับไตทั้งหมดและ 49 สปีชีส์ miRNA ใหม่ (86) สิ่งที่น่าสนใจคือระดับของ miRNA ตระกูล miR-200 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในต้นกำเนิดของเนฟรอน เนื่องจากสมาชิกของตระกูล miR -200 เป็นหน่วยงานกำกับดูแลหลักของการเปลี่ยนแปลงของ mesenchymal-epithelial ในท่อรวบรวม (87) เราคาดการณ์ว่าการแสดงออกของพวกมันอาจถูกควบคุมอย่างเข้มงวดเพื่อให้แน่ใจว่าการสร้างความแตกต่างของเยื่อบุผิวตามปกติของต้นกำเนิด nephron ในระหว่างการพัฒนาไต

ฟังก์ชั่น MiRNA ในเนฟรอนที่โตเต็มวัย

นอกเหนือจากความต้องการในระหว่างการพัฒนาไตแล้ว miRNA ยังควบคุมกระบวนการทางชีววิทยามากมายในสายเลือดเซลล์หลักที่ก่อตัวเป็นเนฟรอนที่โตเต็มที่ (69, 88–91) เพื่อให้สอดคล้องกับสิ่งนี้ จึงได้มีการอธิบายการแสดงออกเฉพาะส่วนของ miRNAs ตามเนฟรอน ซึ่งรวมถึง miR-143 และ miR-195a ใน glomerulus, miR-107 และ miR{{7} }a ในท่อส่วนใกล้เคียง, miR-193 และ miR-378a ในแขนขาที่ขึ้นหนา, miR-874 และ miR-155 ในท่อที่ซับซ้อนส่วนปลาย และ miR{{ 12}}c ในท่อรวบรวม (87) นอกจากนี้ การศึกษาเชิงหน้าที่ในช่องต่างๆ ของเนฟรอนที่โตเต็มวัยยังสนับสนุนบทบาทที่แตกต่างกันของ miRNA

หนูที่ไม่มี Dicer หรือ Drosha ใน podocytes จะแสดงภาวะโปรตีนในปัสสาวะ ภาวะไตวาย และการลุกลามอย่างรวดเร็วไปสู่ภาวะไตวาย รองจากการหยุดชะงักของอุปสรรคในการกรองไต (90–93) ในการวิเคราะห์ซิลิโกเผยให้เห็นว่าสำเนาที่ได้รับการควบคุมต่างๆ ในโกลเมอรูลีกลายพันธุ์มีลำดับเป้าหมายสำหรับสมาชิกในครอบครัว miR-30 เนื่องจากสมาชิกในครอบครัว miR-30 ทั้งสี่คน (miR-30c-1, miR-30b, miR-30d และ miR-30c{ {9}}) โดยปกติจะแสดงออกอย่างมากในเซลล์เม็ดเลือดขาว miRNA เหล่านี้อาจรับผิดชอบต่อความผิดปกติของเซลล์เม็ดเลือดขาวและการหยุดชะงักของสิ่งกีดขวางการกรองไตในหนูกลายพันธุ์ (91)

ค่อนข้างน่าประหลาดใจที่การลบ Dicer ออกจากท่อใกล้เคียงของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมหลังคลอดไม่ส่งผลต่อการพัฒนาของไต มิญชวิทยา หรือการทำงานของไต แต่จะป้องกันการบาดเจ็บที่ไตขาดเลือด/การกลับคืนของเลือด หนูกลายพันธุ์แสดงการทำงานของไตได้ดีขึ้น ลดการบาดเจ็บของไต ลดการตายของเซลล์ในท่อ และการรอดชีวิตดีขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับเพื่อนร่วมครอก WT (94) สิ่งนี้น่าจะสะท้อนถึง "ผลรวม" ของผลของการลบ miRNA หลายอันใน tubule ส่วนใกล้เคียง เนื่องจากงานอื่น ๆ ได้แสดงให้เห็นว่าตั้งแต่นั้นมาการแสดงออกของ miRNA ที่จำเพาะนั้นป้องกันในการบาดเจ็บที่ไตขาดเลือด/การกลับคืนสู่สภาพเดิม (เช่น miR-16 และ miR-21; อ้างอิง 95, 96); ในขณะที่อย่างอื่นเป็นอันตราย (เช่น miR-182; อ้างอิง 97)

แม้ว่า miRNA ดูเหมือนจะสามารถจ่ายได้สำหรับการทำงานของ tubule ที่ใกล้เคียง แต่ก็มีความจำเป็นสำหรับไตส่วนปลายและการรวบรวมสภาวะสมดุลของท่อ (79, 88, 98) การรวบรวมการปิดใช้งานเฉพาะท่อของ Dicer และยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างทางชีวภาพ miRNA ที่สำคัญอื่น ๆ (รวมถึง Dgcr8, Ago1, 2, 3 และ 4) ทำให้เกิดภาวะไตวายในหนูที่โตเต็มวัยเนื่องจากการลุกลามของ tubulointerstitial fibrosis และการอักเสบของคั่นระหว่างหน้า (88) ซึ่งนำหน้าด้วยการเปลี่ยนผ่านของเยื่อบุผิว-มีเซนไคมัล (EMT) บางส่วนของการรวบรวมเซลล์ท่อ และการลดลงของสมาชิกในครอบครัว miR-200 ซึ่งยับยั้ง EMT (88) ในทำนองเดียวกัน การระเหยของ Dicer หรือ Dgcr8 จากไตส่วนปลายและอนุพันธ์ของไตตามลำดับ ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของไตและไตวาย (78, 98) ซึ่งท้ายที่สุดแล้วเกี่ยวข้องกับการลดลงของสมาชิกในครอบครัว miR-200 (98) การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนเป้าหมาย miR-200 Pkd1 ในหนูกลายพันธุ์เหล่านี้ขัดขวางการเกิด tubulogenesis และสร้างโครงสร้างคล้ายซีสต์ (98) ความแตกต่างเหล่านี้ในข้อกำหนดสำหรับ miRNA เชิงหน้าที่ใน tubules ใกล้เคียงและ nephron ส่วนปลาย / ท่อรวบรวม อาจอธิบายได้โดยการกระจาย miRNA แบบแบ่งส่วนตามความยาวของ nephron และท่อรวบรวมในไต WT (88)

การลบ Dicer ในเซลล์ที่หลั่ง renin ในอุปกรณ์ juxtaglomerular ส่งผลให้เกิดการขาดดุลของเซลล์ juxtaglomerular ลดระดับ renin หมุนเวียนที่ส่งผลให้ความดันโลหิตแดงลดลง การทำงานของไตลดลง รูปแบบลายของพังผืดคั่นระหว่างหน้า และความผิดปกติของหลอดเลือด (89) การลดลงของเซลล์ juxtaglomerular แสดงให้เห็นข้อกำหนดสำหรับ miRNA ที่เป็นผู้ใหญ่ในการบำรุงรักษาฟีโนไทป์ของพวกเขา ต่อมา miR-330 และ miR-125b-5p ถูกระบุว่าเป็นตัวเลือกที่มีศักยภาพที่จะยับยั้งหรือส่งเสริมฟีโนไทป์ของกล้ามเนื้อเรียบของเซลล์ juxtaglomerular ตามลำดับ (99)

การวิจัยเชิงรุกอื่น ๆ เกี่ยวกับ miRNAs ในการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (8–10), โรคไต polycystic (11) และการปลูกถ่ายไต (10) ได้รับการแก้ไขอย่างครอบคลุมในการทบทวนล่าสุดอื่น ๆ

MiRNAs ในโรคไตในเด็ก ในส่วนนี้ เราจะให้ภาพรวมของบทบาทของ miRNAs ในโรคไตที่มีพัฒนาการ รวมถึงเนื้องอก CAKUT และ Wilms CAKUT เป็นรูปแบบความผิดปกติที่เกิดขึ้นบ่อยที่สุดตั้งแต่แรกเกิด โดยส่งผลกระทบต่อการเกิดมีชีพประมาณ 3-7 รายจาก 1,000 ราย (100 ราย) การหยุดชะงักของไตและการพัฒนาระบบทางเดินปัสสาวะส่วนล่างทำให้เกิดอาการทางคลินิกที่หลากหลายที่พบใน CAKUT รวมถึงความผิดปกติของไต (เช่น การกำเนิดของไต การเกิดภาวะไตวายและ dysplasia ของไต และไตผิดปกติหลายใบ) ความผิดปกติของท่อไต (เช่น การอุดตันของรอยต่อท่อไต) ระบบการสะสมสองทาง และความผิดปกติของกระเพาะปัสสาวะและท่อปัสสาวะ (101–103) ความหลากหลายทางฟีโนไทป์นี้น่าจะเกิดจากปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างพันธุกรรม อีพิเจเนติกส์ และ/หรือปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมก่อนคลอดที่ส่งผลต่อการพัฒนาของไตและทางเดินปัสสาวะส่วนล่าง ส่งผลให้เกิด CAKUT (101) ความรู้ปัจจุบันส่วนใหญ่ของเราเกี่ยวกับการเกิดโรค CAKUT เกิดขึ้นจากแบบจำลองเมาส์และรูปแบบซินโดรมของ CAKUT การศึกษาเหล่านี้นำไปสู่การระบุยีน CAKUT หลายยีน ซึ่งหลายยีนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของไตในระยะเริ่มแรก รวมถึง PAX2, SALL1, HNF1B, EYA1, GATA3, RET, WNT4, GDNF, SIX1, SIX2 และอื่นๆ (101, 104, 105) อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์เดี่ยวหรือตัวแปรหมายเลขการคัดลอกในยีนเข้ารหัสโปรตีนไม่ได้อธิบายกรณี CAKUT ส่วนใหญ่ (~ 80%) (101, 106)

ดังที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น การสูญเสีย miRNA ที่โตเต็มที่จากเซลล์ต่าง ๆ ของไตที่กำลังพัฒนาในแบบจำลองเมาส์ ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของไตที่เลียนแบบ CAKUT ของมนุษย์ (73, 74, 78, 79) นอกจากนี้ การลบเจิร์มไลน์ของ MIR17HG ซึ่งเข้ารหัสคลัสเตอร์ miR-17~92 ทำให้เกิดกลุ่มอาการไฟน์โกลด์ประเภท 2 ในมนุษย์ (107) แม้ว่าฟีโนไทป์ของไตในผู้ป่วย Feingold syndrome ประเภท 2 ที่มีการกลายพันธุ์ของ MIR17HG ยังคงไม่ได้กำหนดไว้ แต่มีรายงานอุบัติการณ์ของ CAKUT 18% ในกรณีของ Feingold syndrome ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ MYCN (108, 109) การสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ใน miRNA ที่แสดงออกมาในระหว่างการพัฒนาของไตอาจทำให้เกิด CAKUT ในมนุษย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อ miRNA จำนวนมากได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงระหว่างหนูกับมนุษย์

เพื่อทดสอบสมมติฐานนี้ การศึกษาชิ้นหนึ่งได้ตรวจสอบผู้ป่วย 1,248 รายที่มี CAKUT ที่ไม่แสดงอาการจาก 980 ครอบครัว และมองหาการกลายพันธุ์ในบริเวณต้นกำเนิดลูป 96 แห่งของยีน miRNA พัฒนาการของไต 73 ยีน (106) ภายในกลุ่มนี้มีการระบุบุคคล 31 รายที่มีนิวคลีโอไทด์เดี่ยว 17 สายพันธุ์ที่ส่งผลต่อยีน miRNA 16 ยีนที่แตกต่างกัน ในบรรดาสิ่งเหล่านี้ พบว่ามีสายพันธุ์ใหม่สองสายพันธุ์ใน miRNA ที่อาจทำให้เกิดโรคได้ MIR19B1 (สมาชิกของคลัสเตอร์ miR-17~92) สัมพันธ์กับการมีอยู่ของการสร้างไตด้านขวา และ MIR99A สัมพันธ์กับกรดไหลย้อนและหนังตาตกในไตอย่างรุนแรง จำนวนตัวแปรที่ทำให้เกิดโรคของผู้สมัครที่ต่ำอย่างน่าประหลาดใจนี้ส่วนหนึ่งเนื่องมาจากข้อจำกัดของการศึกษานี้ เนื่องจากการวิเคราะห์คิดเป็นเฉพาะการกลายพันธุ์ในยีน miRNA ที่รวมอยู่ในแนวทางของยีนของผู้สมัคร และตรวจไม่พบการเปลี่ยนแปลงของจำนวนสำเนาและการจัดเรียง DNA ขนาดใหญ่ใหม่ (106) .

ในแนวทางทางเลือก ส่วนของท่อไตจากผู้ป่วยที่มี CAKUT หลากหลายชนิดได้รับการวิเคราะห์สำหรับการแสดงออกของการถอดเสียงที่แตกต่างกันผ่านไมโครอาร์เรย์ สำหรับการมีอยู่ของเป้าหมาย miRNA ที่คาดการณ์ตามข้อมูลทางชีวสารสนเทศ และ miRNA ที่เจริญเต็มที่ผ่าน qPCR (110) เมื่อใช้วิธีการแบบหลายง่ามนี้ miRNA เจ็ดตัวถูกระบุถึงบทบาทที่เป็นไปได้ใน CAKUT และในจำนวนนี้ has-miR-144 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่เป็น CAKUT การวิเคราะห์อภิปรัชญาของยีนระบุว่ายีนเป้าหมาย has-miR-144 ที่คาดการณ์ไว้มีส่วนช่วยในกระบวนการทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนา CAKUT รวมถึงการพัฒนาท่อ (ยีนเป้าหมาย 22 ยีน) การพัฒนาระบบทางเดินปัสสาวะ (ยีนเป้าหมาย 18 ยีน) การพัฒนาไต (ยีนเป้าหมาย 14 ยีน) และการพัฒนาอวัยวะของตัวอ่อน (18 ยีนเป้าหมาย) (110)

จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อกำหนดกลไกระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับบทบาทที่ทำให้เกิดโรคของ miRNA ใน CAKUT ข้อค้นพบจากการศึกษาดังกล่าวจะมีส่วนสำคัญในการปรับปรุงการดูแลผู้ป่วยที่เป็นโรค CAKUT และป้องกันการลุกลามของโรค CKD ตลอดจนการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมที่เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยและครอบครัวของผู้ป่วย และพัฒนากลยุทธ์การรักษาใหม่ๆ