เชิงนามธรรม

โปรแกรมเมแทบอลิซึมในขั้นต้นหมายถึงความสามารถของเมแทบอลิซึมของเซลล์มะเร็งเพื่อปรับให้เข้ากับสภาพแวดล้อมที่เปลี่ยนแปลงเพื่อให้เป็นไปตามข้อกำหนดด้านพลังงานและการแพร่กระจาย การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าเซลล์ไตยังมีความสามารถในการสร้างโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่หลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไต และเซลล์ไตในโรคไตต่างๆ โปรแกรมเมตาบอลิซึมซ้ำยังมีบทบาทในความก้าวหน้าและการพยากรณ์โรคของไต ดังนั้น โปรแกรมเมตาบอลิซึมซ้ำจึงไม่ได้เป็นเพียงลักษณะเฉพาะของโรคไตเท่านั้น แต่ยังเป็นปัจจัยสำคัญในพยาธิสรีรวิทยาของโรคไตด้วย ที่นี่ เราจะทบทวนโรคไตและโปรแกรมเมแทบอลิซึมซ้ำโดยสังเขป และหารือเกี่ยวกับแนวทางใหม่ๆ ในการรักษาโรคไต

คำหลัก

การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน; โรคไตเรื้อรัง; โรคไตจากเบาหวาน;ประโยชน์ของ Cistanche

การแนะนำ

แนวคิดของการตั้งโปรแกรมเมแทบอลิซึมเดิมมาจากผลของ Warburg ในเซลล์มะเร็ง แม้จะมีออกซิเจนเพียงพอ แต่ปฏิกิริยาออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชัน (OXPHOS) ในไมโตคอนเดรียก็ถูกยับยั้ง และเซลล์มีแนวโน้มที่จะใช้ไกลโคไลซิสเพื่อสร้างพลังงาน เมแทบอลิซึมที่เปลี่ยนแปลงนั้นเป็นที่รู้จักเป็นครั้งแรกโดยเจ้าของรางวัลโนเบล Otto Warburg ด้วยเหตุนี้จึงเรียก Warburg effect หรือ aerobic glycolysis [1] แม้ว่าไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจนจะมีประสิทธิภาพน้อยกว่า OXPHOS แต่ก็ให้พลังงานเพียงพอสำหรับการอยู่รอดและการผลิตส่วนประกอบโครงสร้าง [2] กลไกและความสำคัญของผลกระทบ Warburg เป็นศูนย์กลางของการวิจัยเมแทบอลิซึมของมะเร็งเป็นเวลาหลายปี

อย่างไรก็ตาม การตั้งโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ไม่เพียงแต่รวมถึงเอฟเฟกต์ Warburg แต่ยังรวมถึงการเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมอื่นๆ เพื่อปรับให้เข้ากับสภาพแวดล้อมที่เปลี่ยนแปลง โปรแกรมเมแทบอลิซึมไม่ได้เกี่ยวข้องกับมะเร็งเท่านั้น หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่บ่งชี้ว่ามันเกี่ยวข้องกับโรคไตด้วย ในการทบทวนนี้ เรานำเสนองานวิจัยล่าสุดในสาขานี้ที่อาจเสนอโอกาสใหม่สำหรับการรักษาโรคไต

คลิกที่นี่เพื่อซื้อสารสกัดจากซิสแตนช์

โรคไต polycystic เด่น autosomal

โรคไต polycystic เด่นใน autosomal (ADPKD) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย และเกิดจากการกลายพันธุ์ของการสูญเสียหน้าที่ใน PKD1 หรือ PKD2 คุณสมบัติหลักของ ADPKD คือการเพิ่มจำนวนของเซลล์เยื่อบุผิวที่มากเกินไปซึ่งนำไปสู่การขยายตัวของซีสต์อย่างไม่หยุดยั้ง โรว์และคณะ พบว่าไฟโบรบลาสต์ของตัวอ่อนของหนู (MEF) ที่แยกได้จาก Pkd1-/- เอ็มบริโอทำให้อาหารเลี้ยงเชื้อเป็นกรดได้เร็วกว่าเซลล์ Pkd1 บวก / บวก ซึ่งบ่งชี้ว่าการกลายพันธุ์ของ Pkd1 ทำให้การเผาผลาญกลูโคสบกพร่อง นอกจากนี้ เอ็นไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการสร้างกลูโคโนเจเนซิสจะลดลงและเอ็นไซม์ที่เกี่ยวข้องกับไกลโคไลซิสจะเพิ่มขึ้น ดังที่พบในโมเดลเมาส์ PKD และไต ADPKD ของมนุษย์ การศึกษาแสดงให้เห็นว่า PKD1-/- เซลล์ใน ADPKD ให้พลังงานและส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเป็นหลักผ่านไกลโคไลซิสแบบแอโรบิก ซึ่งเป็นครั้งแรกที่สังเกตเห็นการสร้างโปรแกรมเมตาบอลิซึมซ้ำในโรคไต (e นักวิจัยยังพบว่า 2-deoxyglucose (2DG) ซึ่งเป็นกลูโคสอะนาล็อกที่ไม่สามารถเผาผลาญได้ ยับยั้งกระบวนการไกลโคไลซิสและยับยั้งการเพิ่มจำนวนของ Pkd1-/- เซลล์ ซึ่งช่วยลดดัชนีซิสติก [3]

เมแทบอลิซึมของกลูโคสที่มีข้อบกพร่องเป็นคุณลักษณะเด่นของ ADPKD และวิถีเมตาบอลิซึมอื่นๆ ก็เปลี่ยนไปในระหว่าง ADPKD Podrini et al. ใช้เมแทบอลิซึมทั่วโลกที่ไม่ได้กำหนดเป้าหมาย พบว่าการลบ Pkd1 ในไตของหนูทำให้เกิดโปรแกรมเมตาบอลิซึมที่สัมพันธ์กันมากขึ้น: เพิ่มไกลโคไลซิส, ทางเดินเพนโตสฟอสเฟต (PPP), การสังเคราะห์กรดไขมัน (FAS) และการดูดซึมกลูตามีน, และเพิ่มวงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA) และการเกิดออกซิเดชันของกรดไขมัน (FAO) ลดลง [4] การรักษาหนูกลายพันธุ์ Pdk1 ด้วยสารยับยั้งกลูตามีนก่อนเกิดจะชะลอการลุกลามของ ADPKD [5,6] pkd1-/- เซลล์ใช้กลูตามีนได้ดีขึ้นเพื่อรักษา TCA และการสังเคราะห์กรดไขมัน เซลล์เหล่านี้ใช้กลูตามีนผ่านทาง asparagine synthetase (ASNS) ดังนั้นการยับยั้ง ANSN จึงลดการเพิ่มจำนวนและเพิ่มการตายของเซลล์ นักวิจัยพบว่าการกำหนดเป้าหมาย asparagine synthetase (ASNS) เพื่อรบกวนการสลายกลูตามิโนและไกลโคไลซิสทำให้การเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์ PKD1-/- ช้าลง (การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า aerobic glycolytic pathway และ PPP สามารถเพิ่มการเจริญเติบโตของเซลล์เยื่อบุผิว cystic และทำให้การดำเนินของโรครุนแรงขึ้น

นอกจากนี้ FAO ที่ลดลงยังทำให้ ADPKD รุนแรงขึ้น (e ปัจจัยการถอดความ MYC ตั้งโปรแกรมเมแทบอลิซึมของเซลล์ใหม่เพื่อรักษาการเพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็วของเซลล์ ADPKD ซึ่งคล้ายกับเซลล์มะเร็ง ในแบบจำลองเมาส์ของ ADPKD c-MYC จะควบคุม miR-17 ในซิสติก ไต miR-17 ยับยั้ง FAO โดยการยับยั้ง PPAR โดยตรงที่โปรแกรมเมแทบอลิซึมของไมโทคอนเดรียซ้ำ e ปัจจัยการถอดความ PPAR เกี่ยวข้องกับการควบคุมเมแทบอลิซึมของไขมัน การยับยั้ง miR-17 คืนค่า PPAR ปรับปรุง FAO และปรับปรุง ADPKD [7, 8] นอกจากนี้ PPAR agonist fenofibrate ยังเพิ่มการแสดงออกของ PPAR และ FAO ซึ่งส่งผลให้ปริมาตรของตุ่มใสลดลง 60 เปอร์เซ็นต์ [9] ดังนั้น การรวมกันที่มุ่งเป้าหมายไปที่ตัวดัดแปลงการเผาผลาญอาจเป็นแนวทางการรักษาที่มีแนวโน้มสำหรับ ADPKD

เอไคนาโคไซด์

การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน

การบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน (AKI) อาจเกิดจากหลายปัจจัย รวมถึงการบาดเจ็บจากการขาดเลือดหรือขาดออกซิเจน การติดเชื้อ และสารพิษ [10] แบบจำลองสัตว์ที่สอดคล้องกันคือแบบจำลอง AKI แบบจำลองการบาดเจ็บของไตที่ขาดเลือดกลับเลือด แบบจำลอง AKI ที่เหนี่ยวนำด้วย LPS และแบบจำลองความเป็นพิษต่อไต (cisplatin และ radiocontrast) ปัจจัยเชิงสาเหตุที่สำคัญของ AKI คือการบาดเจ็บของเซลล์เยื่อบุผิวท่อ (TEC) TECs มีระดับการใช้พลังงานที่สูงและอัตราเมแทบอลิซึมพื้นฐานที่สูงในการดูดซับส่วนประกอบของยูโรบิลิโนเจน เช่น น้ำ กรดอะมิโน และกลูโคสอย่างต่อเนื่อง เมแทบอลิซึมของกรดไขมันเป็นวิถีเมตาบอลิซึมหลักใน TECs เนื่องจากวิถีนี้มีประสิทธิภาพสูงสุดในการสร้างพลังงาน อย่างไรก็ตาม ใน AKI [11] TECs ได้รับการโปรแกรมใหม่เพื่อใช้ไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจน หนึ่งในสาเหตุหลักของปรากฏการณ์นี้คือความเสียหายของไมโทคอนเดรีย เนื่องจากไมโตคอนเดรียเป็นที่ตั้งของเมแทบอลิซึมของกรดไขมัน เซลล์ท่อส่วนต้นจึงถูกเปลี่ยนไปยังวิถีไกลโคไลติกเพื่อชดเชยพลังงานที่ขาดไป การเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมนี้จำเป็นสำหรับการพัฒนาภูมิคุ้มกันการฝึก [12] ในช่วงต้นของ AKI ที่เกิดจาก lp และเป็นการตอบสนองต่อการบาดเจ็บในระยะแรกที่มีประสิทธิภาพ อย่างไรก็ตาม ภาวะที่มีการอักเสบอย่างต่อเนื่องอาจทำให้การทำงานของไตและการพยากรณ์โรคแย่ลงได้ สิ่งสำคัญคือต้องเปลี่ยน glycolysis กลับไปเป็น OXPHOS เพื่อปิดการอักเสบ งานวิจัยหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจนและการเพิ่ม OXPHOS ช่วยปกป้องอวัยวะและเพิ่มความอยู่รอด [13,14] กลไกระดับโมเลกุลเฉพาะถูกสำรวจเพิ่มเติมโดย Zhou et al นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่า nitric oxide synthase (eNOS) ชนิดบุผนังหลอดเลือดสามารถเปลี่ยน pyruvate kinase M2 (PKM2) เป็น s -nitrosylated PKM2 (SNO-PKM2) ผ่าน SNO-CoA (การแปลงทำให้ PKM2 ไม่สามารถเร่งปฏิกิริยาฟอสโฟอีนอลไพรูเวต ลดไกลโคไลซิส และเพิ่มทางเดินเพนโทสฟอสเฟต (PPP) และการสังเคราะห์ซีรีน ในที่สุด การตั้งโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่นี้จะเพิ่มไขมัน โปรตีน และการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ ดังนั้นจึงส่งเสริมการซ่อมแซม TEC และลด AKI ( การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า eNOS สามารถเปลี่ยนการใช้กลูโคสจากการผลิตพลังงานไปสู่การสร้างเนื้อเยื่อใหม่หลังจาก AKI [15]

การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่าเซลล์ stromal mesenchymal จากสายสะดือของมนุษย์ (UC-MSCs) ส่งเสริมการซ่อมแซมท่อไตใน AKI ที่เกิดจาก cisplatin Cisplatin ลดการแสดงออกของยีน TEC ที่เกี่ยวข้องกับการผลิตพลังงานของไมโทคอนเดรีย รวมถึงเมตาบอลิซึมของกรดอะมิโน วัฏจักรยูเรีย เมแทบอลิซึมของกรดไขมัน และส่วนประกอบของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน UC-MSC สามารถซ่อมแซมและเติมเต็มไมโตคอนเดรีย และเพิ่มการแสดงออกของยีนของส่วนประกอบของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการผลิต ATP ช่วยให้ TECs ที่เสียหายสามารถตั้งโปรแกรมเมแทบอลิซึมใหม่เพื่อรักษาปริมาณพลังงาน [16] เราแนะนำว่า UC-MSCs สามารถปกป้อง TECs และส่งเสริมการฟื้นฟูหลัง AKI

หากเซลล์ไม่สามารถเปลี่ยนจากไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจนเป็น OXPHOS [17] และ FAO [18] อาจส่งผลให้เกิดพังผืดที่ไตและ CKD ต่อไป [19]

เวอร์บาสโคไซด์

โรคไตเรื้อรัง

Tubulointerstitial fibrosis เป็นเรื่องปกติในโรคไตเรื้อรังระยะสุดท้าย (CKDs) ที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสภาพต่างๆ ตัวกระตุ้นที่สำคัญของการเกิดพังผืด ได้แก่ การเปิดใช้งานไฟโบรบลาสต์ของไตและการเปลี่ยนถ่ายของ TECs [20,21] ไกลโคไลซิสที่เพิ่มขึ้นของไฟโบรบลาสต์ของไตและเมแทบอลิซึมของไขมันที่บกพร่องของ TECs เป็นประเภทหลักของโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ในการพัฒนาของ CKD คุณลักษณะที่สำคัญของพังผืดคั่นระหว่างท่อไตคือการกระตุ้นอย่างต่อเนื่องของไฟโบรบลาสต์ในไต ปัจจัยไฟโบรบลาสต์ที่เหนือกว่า TGF 1 กระตุ้นการเปลี่ยนจาก OXPHOS เป็นไกลโคไลซิสแบบแอโรบิกในไมโอไฟโบรบลาสต์ของไต และเพิ่มการเผาผลาญกลูตามีน ดังนั้น การเปลี่ยนเมตาบอลิซึมเป็นไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจนจึงลดการแสดงออกของ acetyl coenzyme a ซึ่งควบคุมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้อง 3-ฮิสโตน [22] และเพิ่มการแสดงออกของยีนไฟโบรจีนิก [23] นอกจากนี้ จำเป็นต้องมีการเผาผลาญกลูตามีนที่เพิ่มขึ้นเพื่อรองรับความต้องการการสังเคราะห์ทางชีวภาพของไมโอไฟโบรบลาสต์ในไต [24] โปรแกรมเมตาบอลิซึมมีความสัมพันธ์อย่างมากกับการพัฒนาของพังผืดคั่นระหว่างไต [25]

ในการศึกษาของ TECs Kang และคณะ พบว่า TGF- 1 ขัดขวางเมแทบอลิซึมของกรดไขมันในท่อไตผ่าน SMAD3 และ PGC-1 ในหนูทดลองที่เป็นโฟเลตโรคไต (FAN) และมีส่วนในการเกิดพังผืดในท่อไต การฟื้นฟู FAO โดยการแทรกแซงทางพันธุกรรมหรือเภสัชวิทยาได้ป้องกันหนูจากการเกิดพังผืดในท่อ (tubulointerstitial fibrosis) [18] (ทีม e ยังพบว่าการจับโดยตรงของ Jag1/ Notch2 กับปัจจัยการถอดความของไมโตคอนเดรีย A (Tfam) มีบทบาทสำคัญในการลดการเปลี่ยนผ่านของ FAO และ TEC การแสดงออกของ Tfam ใน TECs ที่มากเกินไปทำให้โปรแกรมเมตาบอลิซึมที่เกิดจากรอยบากซ้ำและการพัฒนาของพังผืดในไตของเรา การศึกษายังแสดงให้เห็นว่าการใช้ออกซิเจนของ TEC และเมแทบอลิซึมของไขมันและกลูโคสที่ผิดปกตินั้นลดลงอย่างมากในโมเดลเมาส์ FAN นอกจากนี้ เรายังพบว่าการออกกำลังกายขัดขวางการสร้างโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่และการสร้างพังผืดผ่านม่านตา myostatin [27]

ดังนั้น ความเป็นไปได้และประสิทธิภาพของการกำหนดเป้าหมายเส้นทางการเผาผลาญไขมันในไต (รวมถึง CD36, CPT1/2, PPARs, peroxisome proliferator-activated receptor-c coactivator (PGC-1 ), proprotein converterase subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9) และ RNA ที่ไม่เข้ารหัส) เพื่อปรับปรุงพังผืดได้รับการสำรวจในการทดลองพรีคลินิกหลายครั้ง แม้ว่าการทดลองทางคลินิกที่มุ่งเป้าไปที่โมดูเลเตอร์ที่เกิดขึ้นใหม่เหล่านี้ยังขาดอยู่ แต่ก็แสดงถึงกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มในการป้องกันการลุกลามของโรคไตวายเรื้อรัง

ซิสแทนเช ตูบูโลซา

โรคไตจากเบาหวาน

โรคไตจากเบาหวาน (DKD) เป็นหนึ่งในภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือดขนาดเล็กที่สำคัญของโรคเบาหวาน และกลายเป็นสาเหตุสำคัญของโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย โรคเบาหวานส่งผลกระทบต่อเซลล์ทุกชนิดในไต รวมถึงเซลล์พอดไซต์, เทค, เซลล์บุผนังหลอดเลือดในไต และเซลล์ไทลาคอยด์ ในหมู่พวกเขา podocytes และ TECs มีบทบาทสำคัญในการทำให้เกิดโรคของ DKD [29,30] โรคเบาหวานทำให้ระดับน้ำตาลและไขมันในเลือดสูงขึ้น ซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติของระบบเผาผลาญและการทำงานผิดปกติ [31,32] ในเปลือกนอกของไตของ DKD ไกลโคไลซิสและเมแทบอลิซึมของกรดไขมันจะเพิ่มขึ้นเพื่อชดเชยการสูญเสีย ATP ในวงจร TCA เมแทบอลิซึมของกลูตาเมตและแอสพาเตตเพิ่มขึ้น และ PPP ลดลง [33] มีการแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมที่ควบคุมโดยเครือข่ายการแสดงออกร่วม lncRNA-mRNA นั้นเกี่ยวข้องกับการตั้งโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ใน DKD [34,35]

เกี่ยวกับ podocyte การศึกษาที่ตีพิมพ์ใน Nature Medicine ได้ทำการวิเคราะห์โปรตีโอมิกของ glomeruli จากผู้ป่วยที่เป็นเบาหวานมาก (มากกว่าหรือเท่ากับ 50 ปี) ที่มีและไม่มี DKD และแสดงให้เห็นว่า 7 ใน 12 เส้นทางที่ได้รับการจัดอันดับสูงสุดนั้นเกี่ยวข้องกับกลูโคส เมแทบอลิซึมและไกลโคไลซิส (e นักวิจัยพบว่าเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของกลูโคสในพอดไซต์ส่งเสริมเมแทบอลิซึมของกลูโคสอิสระส่วนเกินในเซลล์ และลดการสะสมของผลิตภัณฑ์กลูโคสที่เป็นพิษในเซลล์ ดังนั้นจึงปกป้องพอดไซต์จากภาวะน้ำตาลในเลือดสูง นอกจากนี้ ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและเบาหวานยังลดการก่อตัวของ PKM2 tetramers จึงทำให้ glycolysis ลดลง หนูที่เป็นเบาหวานที่น่าพิศวง PKM2 เฉพาะเซลล์เท้าแสดงโปรตีนในปัสสาวะและพยาธิสภาพของไตที่แย่กว่าหนูป่าและการกระตุ้นทางเภสัชวิทยาของ PKM2 กลับระดับความสูงของเมแทบอไลต์กลูโคสที่เป็นพิษและความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เกิดจากกลูโคสสูงซึ่งป้องกัน ดีเคดี [36].

การเขียนโปรแกรมซ้ำเมตาบอลิซึมใน TECs ยังมีบทบาทสำคัญในการทำให้เกิดโรคของ DKD การเกิดพังผืดในไตจากเบาหวานนั้นสัมพันธ์กับไกลโคไลซิสที่ผิดปกติใน TECs ไกลโคไลซิสที่มากเกินไปใน DKD ถูกเหนี่ยวนำโดยการขาด SIRT3 ผ่านทางเส้นทางการส่งสัญญาณ TGF -smad3 การขาด sIRT3 จะเปลี่ยน PKM2 tetramers เป็น PKM2 dimers ซึ่งสามารถเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสได้ ส่งเสริมการถอดความของเอนไซม์โปรไกลโคไลติก และเพิ่มการผลิต HIF1 และ IL1 การยับยั้ง glycolysis ที่ผิดปกติขัดขวางการสร้างโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่และยับยั้งการเกิดพังผืดใน DKD [37] แม้ว่าการค้นพบนี้อาจดูขัดแย้งกัน แต่การศึกษาก่อนหน้านี้มุ่งเน้นไปที่รูปแบบ tetrameric active ของ PKM2 ในขณะที่หลังศึกษารูปแบบ dimeric ของ glycolytically inactivated ของ PKM2 ซึ่งสามารถย้ายไปยังนิวเคลียสเพื่อควบคุมการแสดงออกของยีนและกระตุ้น glycolysis ที่ผิดปกติ นอกจากนี้ TECs ยังเพิ่มจำนวนได้สูงและใช้กรดไขมันเป็นส่วนใหญ่ ในขณะที่พอดไซต์เกือบจะนิ่ง [38] และใช้ไกลโคไลซิสแบบไม่ใช้ออกซิเจน [39] สิ่งนี้อาจอธิบายความแตกต่างของโปรแกรมเมตาบอลิซึมซ้ำของเซลล์ต่างๆ ภายใต้โรคเดียวกัน ขึ้นอยู่กับประเภทเมตาบอลิซึมพื้นฐานของเซลล์เหล่านี้ การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าโปรแกรมเมตาบอลิซึมซ้ำในโรคไตนั้นซับซ้อนและหลากหลาย ดังนั้นการกำหนดเป้าหมายที่เจาะจงสูงในเซลล์ไตที่เฉพาะเจาะจงจะเป็นเรื่องยาก แต่จะเป็นกุญแจสำคัญสำหรับการรักษาในอนาคต

สมุนไพรอบเชย

โรคไตอื่นๆ

ไตอักเสบชนิดต่างๆ อาจมีโปรแกรมเมแทบอลิซึมซ้ำกัน แสดงให้เห็นว่าในกลุ่มอาการของโรคไต (NS) และ ANCA-associated vasculitis (AAV), วงจร TCA, FAO และการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับกลูตามิโนไลซิสถูกระงับในช่องไตเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมปกติ ในขณะที่การแสดงออกของยีน PPP สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน NS และ AAV เทียบกับการควบคุมปกติ นอกจากนี้ยังพบการแสดงออกของปัจจัย PPP ที่เพิ่มขึ้นในช่องคั่นระหว่างหน้าของไตและช่องคั่นระหว่างหน้าและความสัมพันธ์เชิงลบที่มีนัยสำคัญระหว่างการแสดงออกของปัจจัย PPP และ GFP ทั้งในช่องไตและช่องคั่นระหว่างหน้า ของการเกิดพังผืด การศึกษายังชี้ให้เห็นว่า monocytes/macrophages ในไตอาจเป็นปัจจัยหลักในการแสดงออกของปัจจัย PPP ในโรคไตเหล่านี้ [40]

PPP ไม่เพียงแต่สร้าง NADPH และรักษาสภาวะสมดุลรีดอกซ์ ซึ่งอาจมีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับเซลล์ในสภาวะความเครียดออกซิเดชัน แต่ยังสังเคราะห์ส่วนประกอบต่างๆ ของเซลล์ด้วย การเปิดใช้งาน PPP ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนทีเซลล์และกระตุ้นการผลิตไซโตไคน์โดยทีเซลล์ [41] และแมคโครฟาจ [42] มีความสัมพันธ์อย่างมากระหว่างการกระตุ้น PPP และลิมโฟไซต์ใน SLE [43] และการกระตุ้น TNF ใน AAV [40] (ดังนั้น การตั้งโปรแกรมซ้ำของเส้นทางเมแทบอลิซึมของเซลล์อักเสบอาจเหมือนกันในไตอักเสบประเภทต่างๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยไตอักเสบอักเสบ [44]

บทสรุป

จากการศึกษาเหล่านี้ โปรแกรมเมตาบอลิซึมซ้ำมีบทบาทสำคัญในโรคไต อย่างไรก็ตาม การศึกษาที่อ้างถึงจำนวนมากตรวจสอบเฉพาะระดับ mRNA หรือความเข้มข้นของเมตาโบไลต์ ซึ่งไม่จำเป็นต้องเหมือนกับการเปลี่ยนแปลงของฟลักซ์คาร์บอน ดังนั้น งานในอนาคตควรมุ่งเน้นไปที่ข้อจำกัดนี้เพื่อตรวจสอบบทบาทของโปรแกรมเมตาบอลิซึมซ้ำ

การปรับโปรแกรมเมตาบอลิซึมไม่ได้เป็นเพียงผลสืบเนื่องจากการดำเนินไปของโรคไตเท่านั้น แต่ยังส่งผลต่อผลลัพธ์และการพยากรณ์โรคของไตด้วย ไตประกอบด้วยเซลล์หลายประเภท และเซลล์ประเภทต่างๆ จะแสดงเมแทบอลิซึมพื้นฐานและโปรแกรมเมตาบอลิซึมในโรคไตที่แตกต่างกัน สำหรับเราแล้ว การปรับโปรแกรมเมแทบอลิซึมไม่ใช่การเปลี่ยนแปลงพลังงานหรือการเผาผลาญกลูโคสอย่างง่าย แต่เป็นกลไกการปรับตัวที่จำเพาะต่อชนิดและโรคของเซลล์ไต อย่างไรก็ตาม ยังไม่ได้กำหนดลักษณะเฉพาะของเมแทบอลิซึมของเซลล์ไตทั้งหมด การศึกษาในอนาคตควรมุ่งเน้นไปที่การปรับเส้นทางการเผาผลาญเฉพาะในโรคไต นอกจากนี้ บทบาทต่อเนื่องของโมเลกุลสำคัญในการตั้งโปรแกรมเมแทบอลิซึมซ้ำยังไม่ชัดเจน และจำเป็นต้องสำรวจหน้าที่และกลไกเพิ่มเติมเพื่อให้เป้าหมายใหม่สำหรับการวินิจฉัยและการรักษาโรคไตในระยะเริ่มต้น การทำความเข้าใจกลไกเหล่านี้จะช่วยในการระบุเป้าหมายการรักษาใหม่ ๆ และสร้างโอกาสใหม่ ๆ สำหรับการรักษาโรคไต

อ้างอิง

[1] W. Otto, "กำเนิดเซลล์มะเร็ง," Science, vol. 123 เลขที่ 3191 หน้า 309–314, 1956

[2] MG Vander Heiden, LC Cantley และ CB Thompson, "Understanding the Warburg effect: the metabolic specifications of cell proliferation," Science, vol. 324 เลขที่ 5930 น. 1029–1033, 2009.

[3] I. Rowe, M. Chiaravalli, V. Mannella, et al., "การเผาผลาญกลูโคสที่บกพร่องในโรคไต polycystic ระบุกลยุทธ์การรักษาใหม่" Nature Medicine, vol. 19 ไม่ 4, หน้า 488–493, 2013.

[4] C. Podrini, I. Rowe, R. Pagliarini, et al., "การผ่าโปรแกรมเมตาบอลิซึมซ้ำในโรคไต polycystic เผยให้เห็นการประสานกันของเส้นทางพลังงานชีวภาพ" ชีววิทยาการสื่อสาร ฉบับที่ 1, รหัสบทความ 194, 2018.

[5] C. Marco, R. Isaline, M. Valeria, et al., "2-Deoxy-d-Glucose ameliorates PKD progression," Journal of the American Society of Nephrology: Journal of American Society of Nephrology ฉบับ 27 ไม่ 7 หน้า 1958–1969, 2016

[6] EM Flowers, J. Sudderth, L. Zacharias, et al., "การขาด Lkb1 ทำให้เกิดการพึ่งพากลูตามีนในโรคไต polycystic" Nature Communications, vol. 9 ไม่ 1, รหัสบทความ 814, 2018.

[7] N. Bougarne, B. Weyers, SJ Desmet, et al., "การกระทำระดับโมเลกุลของ PPAR ในการเผาผลาญไขมันและการอักเสบ" บทวิจารณ์ต่อมไร้ท่อ ฉบับที่ 39 ไม่ 5 หน้า 760–802 2018

[8] S. Hajarnis, R. Lakhia, M. Yheskel, et al., "ตระกูล microRNA-17 ส่งเสริมการลุกลามของโรคไต polycystic ผ่านการปรับเมแทบอลิซึมของไมโทคอนเดรีย" Nature Communications, vol. 8 ไม่ 1, รหัสบทความ 14395, 2017.

[9] R. Lakhia, M. Yheskel, A. Flaten, EB Quittner-Strom, WL Holland และ V. Patel, "PPAR agonist fenofibrate ช่วยเพิ่มกรดไขมัน - ออกซิเดชันและลดทอนไต polycystic และโรคตับในหนู" American Journal สรีรวิทยา-Renal Physiology,vol. 314 เลขที่ 1 หน้า F122–F131, 2018

[10] A. Zuk และ JV Bonventre, "การบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน," การทบทวนยาประจำปี, vol. 67 ไม่ 1, หน้า 293–307, 2016.

[11] JA Smith, LJ Stallons และ RG Schnellmann, "การกระตุ้นการทำงานของไตในเยื่อหุ้มสมอง hexokinase และ pentose phosphate ผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณ EGFR / Akt ในการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันที่เกิดจาก endotoxin" American Journal of Physiology Renal Physiology, vol. 307 เลขที่ 4 หน้า F435–F444, 2014

[12] SC Cheng, J. Quintin, RA Cramer, et al., "mTOR- และ HIF- 1 -ใช้ไกลโคไลซิสแบบแอโรบิกเป็นสื่อกลางในการเผาผลาญพื้นฐานสำหรับการสร้างภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝน" Science, vol. 345 เลขที่ 6204, รหัสบทความ 1250684, 2014.

[13] TT Mei, ZK Zsengeller, AH Berg, et al., "PGC1 ขับเคลื่อนการสังเคราะห์ทางชีวภาพของ NAD ที่เชื่อมโยงการเผาผลาญออกซิเดชันกับการปกป้องไต" Nature, vol. 531 เลขที่ 7595, หน้า 528–532, 2016.

[14] S. Peerapornratana, CL Manrique-Caballero, H. G´omez และ JA Kellum, "การบาดเจ็บของไตเฉียบพลันจากภาวะติดเชื้อ: แนวคิดปัจจุบัน ระบาดวิทยา พยาธิสรีรวิทยา การป้องกัน และการรักษา" Kidney International, vol. 96 ไม่ 5 หน้า 1083–1099 2019

[15] ฮ.-ล. Zhou, R. Zhang, P. Anand, et al., "การสร้างโปรแกรมเมทาบอลิซึมใหม่โดยระบบ S-nitroso-CoA reductase ช่วยป้องกันการบาดเจ็บของไต" Nature, vol. 565 ไม่ 7737 หน้า 96–100 2018

[16] L. Perico, M. Morigi, C. Rota, et al., "เซลล์ stromal mesenchymal ของมนุษย์ที่ปลูกถ่ายเข้าไปในหนูกระตุ้นเซลล์ท่อไตและเพิ่มการทำงานของไมโทคอนเดรีย" Nature Communications, vol. 8 ไม่ 1, หมายเลขบทความ 983, 2017

[17] SH Han, L. Malaga-Dieguez, F. Ching, et al., "การลบ Lkb1 ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตนำไปสู่ ​​CKD โดยการเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึม" Journal of the American Society of Nephrology, vol. 27 ไม่ 2, หน้า 439–453, 2016.

[18] HM Kang, SH Ahn, P. Choi, et al., "การเกิดออกซิเดชันของกรดไขมันที่มีข้อบกพร่องในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาพังผืดในไต" Nature Medicine, vol. 21 ไม่ 1, หน้า 37–46, 2015.

[19] H. Gomez, JA Kellum และ C. Ronco, "โปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่และความอดทนในระหว่าง AKI ที่เกิดจากการติดเชื้อ" Nature Reviews Nephrology, vol. 13 ไม่ 3, หน้า 143–151, 2017.

[20] VS Lebleu, G. Taduri, J. O'Connell, et al., "กำเนิดและการทำงานของไมโอไฟโบรบลาสต์ในพังผืดในไต" Nature Medicine, vol. 19 ไม่ 8 หน้า 1047–1053, 2013

[21] W. Kriz, B. Kaissling และ M. Le Hir, "การเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์ (EMT) ในการเกิดพังผืดในไต: ข้อเท็จจริงหรือจินตนาการ" วารสารการสืบสวนทางคลินิก ฉบับที่ 121 เลขที่ 2, หน้า 468–474, 2011.

[22] ER Smith, B. Wigg, S. Holt และ T. Hewitson, "TGF- 1 ดัดแปลง histone acetylation และ acetyl-coenzyme เมแทบอลิซึมใน myofibroblasts ในไต" American Journal of Physiology Renal Physiology, vol. 2019, 2019.

[23] T. Irifuku, S. Doi, K. Sasaki, et al., "การยับยั้ง H3K9 histone methyltransferase G9a ลดการเกิดพังผืดของไตและรักษาการแสดงออกของ klotho" Kidney International, vol. 89 ไม่ 1, หน้า 147–157, 2016.

[24] TD Hewitson และ ER Smith, "โปรแกรมเมแทบอลิซึมของไกลโคไลซิสและเมแทบอลิซึมของกลูตามีนเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการสร้างพังผืดในไต - ทำไมและอย่างไร" พรมแดนทางสรีรวิทยา เล่มที่ 12, รหัสบทความ 645857, 2021.

[25] XN Yin, J. Wang, LF Cui และ WX Fan, "Glycolysis ที่เพิ่มขึ้นในกระบวนการของพังผืดในไตทำให้การพัฒนาของโรคไตเรื้อรังแย่ลง" European Review for Medical and Pharmacological Sciences, vol. 22 ไม่ 13 หน้า 4243–4251 2018

[26] S. Huang, J. Park, C. Qiu et al., "Jagged1/Notch2 ควบคุมการเกิดพังผืดในไตผ่าน Tfam-mediated metabolic reprogram ming," PLoS Biology, vol. 16 ไม่ 9, รหัสบทความ e2005233, 2018.

[27] H. Peng, Q. Wang, T. Lou, et al., "ครอสทอล์คไตของกล้ามเนื้อ Myokine ช่วยยับยั้งการเขียนโปรแกรมซ้ำของเมตาบอลิซึมและการเกิดพังผืดในไตที่เสียหาย" Nature Communications, vol. 8 ไม่ 1, รหัสบทความ 1493, 2017.

[28] Y. Chen, X. Chen และ S. Zhang, "Druggability of lipid metabolism modulation against renal fibrosis," Acta Pharmacologica Sinica, pp. 1–15, 2021

[29] K. Reidy, HM Kang, T. Hostetter และ K. Susztak, "กลไกระดับโมเลกุลของโรคไตจากเบาหวาน" Journal of Clinical Investigation, vol. 124 เลขที่ 6, หน้า 2333–2340, 2014.

[30] CW Sydney และ NL Kar, "(e บทบาทที่ทำให้เกิดโรคของเซลล์ท่อไตใกล้เคียงในโรคไตจากเบาหวาน," Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 27, no. 8, pp. 3049–3056, 2012.

[31] M. Stumvoll, BJ Goldstein และ TW van Haeften, "เบาหวานประเภท 2: หลักการของการเกิดโรคและการบำบัด" e Lancet, vol. 365 ไม่ 9467 หน้า 1333–1346, 2005

[32] F. Bonacina, A. Baragetti, AL Catapano และ GD Norata, "ความเชื่อมโยงระหว่างระบบเผาผลาญภูมิคุ้มกัน โรคเบาหวาน และโรคไตวายเรื้อรัง" รายงานโรคเบาหวานในปัจจุบัน ฉบับที่ 19 ไม่ 5, รหัสบทความ 21, 2019.

[33] KM Sas, P. Kayampilly, J. Byun, et al., "การเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมเฉพาะเนื้อเยื่อทำให้สารอาหารไหลเวียนในภาวะแทรกซ้อนจากเบาหวาน" JCI Insight, vol. 1 ไม่ 15, Article ID e86976, 2016.

[34] L. Wen, Z. Zhang, R. Peng, et al., "การวิเคราะห์การถอดเสียงทั้งหมดของโรคไตจากเบาหวานในแบบจำลองเมาส์ DB/DB ของเบาหวานชนิดที่ 2" Journal of Cellular Biochemistry, vol. 120 ไม่ 10 หน้า 17520–17533 2019

[35] LM Hinder, M. Park, AE Rumora และคณะ "การวิเคราะห์การถอดรหัส RNA-Seq เปรียบเทียบเผยให้เห็นเส้นทางการเผาผลาญที่แตกต่างกันในเส้นประสาทเบาหวานและโรคไต" Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 21 ไม่ 9 หน้า 2140–2152 2017

[36] W. Qi, HA Keenan, Q. Li et al., "การเปิดใช้งาน Pyruvate kinase M2 อาจป้องกันการลุกลามของพยาธิสภาพของไตที่เป็นเบาหวานและความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย" Nature Medicine, vol. 23 ไม่ 6, หน้า 753–762, 2017.

[37] SP Srivastava, J. Li, M. Kitada, et al., "การขาด SIRT3 นำไปสู่การเหนี่ยวนำของ glycolysis ที่ผิดปกติในไตเบาหวานที่มีพังผืด" Cell Death & Disease, vol. 9 ไม่ 10, รหัสบทความ 997, 2018.

[38] T. Imasawa และ R. Rossignol, "การเผาผลาญพลังงานของ Podocyte และโรคเกี่ยวกับไต," วารสารชีวเคมีและชีววิทยาของเซลล์นานาชาติ, ฉบับที่ 45 ไม่ 9 หน้า 2109–2118, 2013

[39] PT Brinkkoetter, T. Bork, S. Salou, et al., "Glycolysis แบบไม่ใช้ออกซิเจนช่วยรักษาสิ่งกีดขวางการกรองของไตโดยไม่ขึ้นกับเมแทบอลิซึมของไมโทคอนเดรียและไดนามิกส์" Cell Reports, vol. 27 ไม่ 5 หน้า 1551–1566 2019

[40] PC Grayson, S. Eddy, JN Taroni et al., "Metabolic pathways and Immunometabolism in rareโรคไต" Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 77 ไม่ 8, 2018.

[41] Y. Zhen, H. Fujii, SV Mohan, JJ Goronzy และ CM Weyand, "การขาดสารฟอสโฟฟรุกโตไคเนสบั่นทอนการสร้าง ATP, autophagy และสมดุลรีดอกซ์ในเซลล์ T ของข้ออักเสบรูมาตอยด์" Journal of Experimental Medicine, vol. 210 ไม่ 10 หน้า 2119–2134, 2013

[42] A. Haschemi, P. Kosma, L. Gille, et al., "(e sedoheptulose kinase CARKL นำโพลาไรเซชันของมาโครฟาจผ่านการควบคุมการเผาผลาญกลูโคส" Cell Metabolism, vol. 15, no. 6, pp. 813– 826, 2012.

[43] L. Morel, "Immunometabolism in systemic lupus erythematosus," Nature Reviews Rheumatology, vol. 13 ไม่ 5, หน้า 280–290, 2017.

[44] S. Zhang, H. Xin, L. Yan, et al., "Skimmin, coumarin จาก hydrangea panicula ta ชะลอการลุกลามของเยื่อหุ้มเซลล์ glomerulonephritis โดยฤทธิ์ต้านการอักเสบและยับยั้งการสะสมตัวของภูมิคุ้มกัน" หลักฐาน- จากการแพทย์เสริมและทางเลือกฉบับ พ.ศ. 2556 ฉบับที่ 1–3, Article ID 819296, 10 หน้า, 2013