การแทรกแซงทางเมตาบอลิซึมในการสร้างภูมิคุ้มกันของเนื้องอก: มุ่งเน้นไปที่สารยับยั้งวิถีคู่

สรุปง่ายๆ:

การเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่เป็นหนึ่งในการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมที่สำคัญที่สุดของเนื้องอกและเซลล์ภูมิคุ้มกัน นอกจากนี้ เส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึม เช่น ฟอสโฟอิโนซิไทด์ 3-ไคเนส (PI3K) ซึ่งเป็นเป้าหมายของราปามัยซิน (mTOR) ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม สามารถกระตุ้นการเติบโต การแพร่กระจาย และการสร้างเส้นเลือดใหม่ของเซลล์เนื้องอก ดังนั้นการยับยั้งวิถีทางเมแทบอลิซึมเหล่านี้จึงถือได้ว่าเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีศักยภาพสำหรับมะเร็งในมนุษย์ ในทางกลับกัน จากการศึกษาก่อนหน้านี้ การยับยั้งทางเภสัชวิทยาของวิถีเมแทบอลิซึมโดยใช้ตัวยับยั้งสองวิถีสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตและการลุกลามของเนื้องอกได้อย่างมาก มากกว่าการระงับแต่ละวิถีทางแยกจากกัน การทบทวนนี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อสรุปการแทรกแซงทางเมแทบอลิซึมล่าสุดโดยตัวยับยั้งวิถีคู่ และหารือเกี่ยวกับความสำเร็จและข้อจำกัดของกลยุทธ์การรักษานี้

ประโยชน์ของ cistanche tubulosa-Antitumor

เชิงนามธรรม:

เมแทบอลิซึมของเนื้องอกและเซลล์ภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก (TME) อาจส่งผลต่อชะตากรรมของมะเร็งและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน การเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่สามารถเกิดขึ้นได้หลังจากการกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับเมตาบอลิซึม เช่น ฟอสโฟอิโนซิไทด์ 3-ไคเนส (PI3K) และเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของราปามัยซิน (mTOR) ยิ่งกว่านั้น สารเมตาบอไลต์กดภูมิคุ้มกันที่ได้มาจากเนื้องอกหลายชนิดหลังจากการเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ยังส่งผลต่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกอีกด้วย หลักฐานแสดงให้เห็นว่าการแทรกแซงในวิถีเมแทบอลิซึมของเนื้องอกหรือเซลล์ภูมิคุ้มกันสามารถเป็นทางเลือกการรักษามะเร็งที่น่าดึงดูดและแปลกใหม่ ตัวอย่างเช่น การบริหารให้สารยับยั้งของวิถีการส่งสัญญาณต่างๆ เช่น ฟอสโฟอิโนซิไทด์ 3-ไคเนส (PI3K) สามารถปรับปรุงการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกที่มีทีเซลล์เป็นสื่อกลางได้ อย่างไรก็ตาม สารยับยั้งวิถีคู่สามารถยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกได้อย่างมีนัยสำคัญมากกว่าการยับยั้งแต่ละวิถีทางแยกจากกัน การทบทวนนี้จะกล่าวถึงการแทรกแซงทางเมแทบอลิซึมล่าสุดโดยตัวยับยั้งวิถีคู่ รวมถึงข้อดีและข้อเสียของวิธีการรักษานี้

คำสำคัญ:

การแทรกแซงการเผาผลาญ; สารยับยั้งคู่; การเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ การบำบัดโรคมะเร็ง

1. บทนำ

กระบวนการเมแทบอลิซึมเปลี่ยนสารอาหารให้เป็นโมเลกุลที่เรียกว่าเมตาบอไลต์ผ่านเครือข่ายที่ซับซ้อนของปฏิกิริยาทางชีวเคมี ทำให้เกิดพลังงาน สารเทียบเท่ารีดอกซ์ และโมเลกุลขนาดใหญ่ เช่น RNA, DNA, โปรตีน และลิพิดที่จำเป็นสำหรับการทำงานของเซลล์และการอยู่รอด [1,2] Cytosolic glycolysis ภายใต้สภาวะไร้ออกซิเจนและไมโตคอนเดรียออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่นภายใต้สภาวะแอโรบิกเป็นแหล่งพลังงานสำหรับเซลล์ปกติตามลำดับ [3] ในทางตรงกันข้าม ตาม "ผลของ Warburg" เซลล์มะเร็งต้องการได้รับพลังงานผ่านทางไกลโคไลซิสของไซโตซิลิกมากกว่าออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชัน แม้จะอยู่ภายใต้สภาวะแบบแอโรบิกก็ตาม [4,5] หลังจากการกระตุ้นไกลโคไลซิส เซลล์เนื้องอกไกลโคไลติกจะผลิตแลคเตต ซึ่งถือเป็นเชื้อเพลิงที่มีพลังสำหรับเซลล์เนื้องอกแบบออกซิเดชัน ตัวขนส่งโมโนคาร์บอกซิเลท (MCT) กระตุ้นการขนส่งแลคเตตและโมโนคาร์บอกซิเลตอื่น ๆ ที่เชื่อมโยงกับโปรตอนผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ [6] (รูปที่ 1) เหตุผลสำหรับแนวโน้มของเซลล์เนื้องอกนี้คือการแพร่กระจายที่ไม่สามารถควบคุมได้และความต้องการการจัดหา ATP ที่รวดเร็วซึ่งสามารถเข้าถึงได้ผ่านไกลโคไลซิสเท่านั้น [7,8] ในทางกลับกัน เส้นทางเมแทบอลิซึมหลักต่างๆ สามารถถูกควบคุมอย่างผิดปกติในเซลล์เนื้องอก [1] ตามความรู้ที่มีอยู่ การตอบสนองของภูมิคุ้มกันเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในการเผาผลาญของเนื้อเยื่อ เช่น การสูญเสียสารอาหาร การใช้ออกซิเจน และการสร้างสารตัวกลางไนโตรเจนและออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา [9–11]

รูปที่ 1 เอฟเฟกต์ Warburg เซลล์เนื้องอกส่วนใหญ่ผลิตพลังงาน โดยหลักแล้วผ่านไกลโคไลซิสในไซโตโซล ซึ่งผลิตกรดแลคติกแม้ในที่ที่มีออกซิเจน MCT กระตุ้นการขนส่งที่เชื่อมโยงกับโปรตอนของแลคเตตที่ผลิตผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ ในทางกลับกัน เซลล์ปกติใช้ออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่นในไมโตคอนเดรียเพื่อผลิตพลังงานภายใต้สภาวะแอโรบิก

นอกจากนี้ ใน TME สารเมตาบอไลต์จำนวนมากอาจส่งผลต่อการสร้างความแตกต่างและการทำงานของเอฟเฟกต์ของเซลล์ภูมิคุ้มกัน [12] อย่างไรก็ตาม ใน TME มีการแข่งขันกันอย่างดุเดือดระหว่างเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์เนื้องอกเพื่อบริโภคสารอาหาร และเซลล์เนื้องอกมักจะชนะการแข่งขันนี้ เนื่องจากพลังในการเพิ่มจำนวนและลักษณะเชิงรุกของพวกมัน [13] ในทำนองเดียวกัน การแทรกแซงทางเมตาบอลิซึมอาจเป็นแนวทางการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการรักษามะเร็ง มีการเปิดเผยว่าวิถีการส่งสัญญาณต่างๆ เช่น โปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจน (MAPK), โปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของ AMP (AMPK), เป้าหมายของราปามัยซินในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (mTOR), ปัจจัยที่กระตุ้นภาวะขาดออกซิเจน 1-อัลฟา (HIF{ {6}} ), PI3K/AKT, Ras และตัวรับอินซูลินเกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของเซลล์ สิ่งที่น่าสนใจคือวิถีทางและการควบคุมข้ามเหล่านี้อาจส่งผลต่อการเติบโตของเนื้องอกและภูมิคุ้มกันที่ใช้เซลล์ T [14,15] ในเรื่องนี้ การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาโดยใช้สารยับยั้งต่างๆ ของวิถีทางเหล่านี้สามารถกำหนดสมรรถภาพในการเผาผลาญของทีเซลล์และการคงอยู่ของเซลล์ภูมิคุ้มกันเหล่านี้ [16] ตัวอย่างเช่น ขณะนี้ยากลุ่มแอนะล็อกของไซโรลิมัส เช่น สารยับยั้ง mTOR กำลังได้รับการศึกษาในการทดลองทางคลินิกระยะที่ II และ III เนื่องจากความผิดปกติของการส่งสัญญาณ mTOR กระตุ้นให้เกิดการแพร่กระจายของเซลล์ และมีความเกี่ยวข้องกับมะเร็งหลายชนิดในมนุษย์ [17] อย่างไรก็ตาม แม้ว่าวิธีการรักษานี้จะมีประโยชน์ แต่การใช้สารยับยั้งเหล่านี้อาจทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ เช่น พิษต่อไต และเพิ่มความเสี่ยงของการติดเชื้อที่ต้องมีการติดตามการรักษาอย่างรอบคอบ [18] PI3K เป็นตัวกลางที่สำคัญในการเจริญเติบโต การเพิ่มจำนวน และการอยู่รอดของเซลล์เนื้องอก เนื่องจาก PI3K alpha (PI3KA) ที่ถูกกระตุ้นมากเกินไปหลังการกลายพันธุ์ของเนื้องอกมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อสัญญาณดาวน์สตรีมของรีเซพเตอร์ไทโรซีน ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าการบริหารให้สารยับยั้ง PI3KA แบบคัดเลือกอาจเป็นสารรักษาที่น่าสนใจในการรักษามะเร็ง mTOR เป็นไคเนสดาวน์สตรีมของ PI3K ในการเจริญเติบโตของเซลล์และเมแทบอลิซึม ดังนั้นการยับยั้ง mTOR จึงเป็นประโยชน์ต่อการรักษาทางคลินิกสำหรับมะเร็งหลายชนิด [19]

นอกจากนี้ สารยับยั้งวิถีคู่อาจมีประสิทธิภาพมากกว่าการควบคุมวิถีเมแทบอลิซึมแยกกัน การยับยั้งไกลโคไลซิสและออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่นพร้อมกัน เช่นเดียวกับ PI3K/AKT/mTOR และวิถีทางอื่นๆ และโมเลกุลที่เกี่ยวข้องด้วยสารยับยั้งคู่ แสดงให้เห็นว่ากลยุทธ์นี้มีประสิทธิภาพในกรณีส่วนใหญ่ และช่วยป้องกันการเจริญเติบโตและการพัฒนาของเนื้องอก [20–23 ] อย่างไรก็ตาม การตอบสนองต่อการรักษาอาจแตกต่างกันไปในมะเร็งแต่ละชนิด การทบทวนนี้สรุปการเผาผลาญของเนื้องอกและเซลล์ภูมิคุ้มกันและผลกระทบต่อกันและกัน นอกจากนี้ เส้นทางการส่งสัญญาณที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกและเมแทบอลิซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน การแทรกแซงทางการรักษาที่เกี่ยวข้องด้วยตัวยับยั้งแบบคู่ แต่ไม่ใช่การยับยั้งแบบคู่ของวิถีทางเมแทบอลิซึมด้วยแผนการรักษาแบบผสมผสาน และข้อดีและข้อเสียของตัวยับยั้งแบบคู่เหล่านี้ถูกกล่าวถึง

ประโยชน์ของซิสตานช์สำหรับระบบภูมิคุ้มกันของผู้ชาย

2. การเผาผลาญของเนื้องอกและเซลล์ภูมิคุ้มกัน

2.1. เซลล์เนื้องอก

เนื่องจากอัตราการแพร่กระจายของเซลล์เนื้องอกสูง ไม่ว่าสภาวะจะเป็นแบบแอโรบิกหรือแบบไม่ใช้ออกซิเจนก็ตาม cytosolic glycolysis เป็นวิธีที่นิยมในการให้ ATP แก่การเจริญเติบโต [24] นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าเซลล์เนื้องอกสร้างไพรูเวตภายใต้สภาวะที่ขาดออกซิเจนผ่านทางไกลโคไลซิส โดยผลิตกรดแลคติกโดยไพรูเวตไคเนสประเภท M2 แทนที่จะเข้าสู่ไมโตคอนเดรียออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่นและการสร้างอะซิติลโคเอ [25] เซลล์เนื้องอกยังสร้างโมเลกุลขนาดใหญ่ทางชีววิทยาเพื่อจำลองตัวเองโดยใช้เมแทบอลิซึมของซีรีนและวิถีเพนโตสฟอสเฟต (PPP) [26,27] สภาพแวดล้อมและความเข้มข้นของสารอาหารสำหรับเซลล์เนื้องอกเป็นตัวกำหนดเส้นทางและโมเลกุลขนาดใหญ่ที่พวกเขาใช้เพื่อค้นหาสภาวะที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการเจริญเติบโตและการพัฒนาของพวกเขา ดังนั้น นอกเหนือจากการย่อยสลายกลูโคสแล้ว เซลล์เนื้องอกยังสามารถใช้โมเลกุลขนาดใหญ่อื่นๆ เช่น กรดอะมิโน ไขมัน และกรดไขมัน เพื่อผลิตพลังงานและการเจริญเติบโต [28–30]

สิ่งที่น่าสนใจคือ เมื่อความเข้มข้นของกลูโคสหรือกลูตามีนต่ำ (การขาดสารอาหาร) เซลล์เนื้องอกจะกระตุ้นให้ c-Myc ส่งเสริมการอยู่รอดของพวกมันผ่านการควบคุมการแสดงออกของเอนไซม์เมตาบอลิซึมในวิถีการสังเคราะห์ซีรีน รวมถึงฟอสโฟกลีเซอเรตดีไฮโดรจีเนส (PHGDH), ฟอสโฟเซอรีน อะมิโนทรานสเฟอเรส 1 (PSAT1 ), ฟอสโฟซีรีน ฟอสฟาเตส (PSPH) กระตุ้นการสังเคราะห์ซีรีนเดอโนโว และรักษาสภาวะสมดุลรีดอกซ์ [31] นอกจากนี้ ภายใต้ภาวะขาดสารอาหาร เซลล์เนื้องอกสามารถใช้อะซิโตอะซิเตตเพื่อผลิตอะซิติลโคเอและกรดไขมัน ซึ่งรับประกันความอยู่รอดของพวกมัน [32–34] การสลายตัวของร่างกายคีโตนโดยเซลล์เนื้องอกยังสร้างสารที่สามารถเข้าสู่วงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA) ซึ่งให้ ATP เพื่อความอยู่รอดของพวกเขา [30] การจับกุมวัฏจักรของเซลล์ การกินอัตโนมัติ อะโนอิคิส และเอนโทซิสเป็นรูปแบบการอยู่รอดที่ไม่ขึ้นอยู่กับแองเคอเรจสี่รูปแบบ [35] เมื่อเร็ว ๆ นี้การตรวจสอบรายงานว่าเซลล์เนื้องอกจัดลำดับความสำคัญของการเผาผลาญพลังงาน TCA ที่ได้มาจากกลูตามีนมากกว่าไกลโคไลซิสเพื่อรองรับ ATP และระงับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่เพิ่มมากขึ้นโดยการโต้ตอบกับซิสเทอีน เพื่อรักษาความอยู่รอดที่เป็นอิสระจากแองเคอเรจ [36] การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่าเซลล์เนื้องอกสามารถให้พลังงานที่ต้องการได้อย่างชาญฉลาดโดยขึ้นอยู่กับเงื่อนไขต่างๆ ที่ควบคุม TME ผ่านทางการเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ และใช้วิถีทางที่แตกต่างกันเพื่อยืดอายุการอยู่รอดของพวกเขา

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. เซลล์ภูมิคุ้มกัน

โดยทั่วไป การใช้พลังงานในเซลล์ภูมิคุ้มกันจะแตกต่างกันในสภาวะที่ทำงานและไม่ได้ใช้งาน นอกจากนี้ เช่นเดียวกับเซลล์มะเร็ง เซลล์ภูมิคุ้มกันยังใช้วิถีเมแทบอลิซึมที่กล่าวถึงในหัวข้อก่อนหน้า [37] รูปแบบการเผาผลาญที่แตกต่างกันอาจส่งผลต่อการสร้างความแตกต่างของเซลล์ภูมิคุ้มกัน การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า M1 มาโครฟาจ นิวโทรฟิลที่ถูกกระตุ้น และไนตริกออกไซด์ซินเทสที่เหนี่ยวนำไม่ได้ (iNOS)--แสดงออกถึงเซลล์เดนไดรต์ (DC) ส่วนใหญ่ใช้ไกลโคไลซิสในการจ่ายพลังงานของพวกมัน [38] ในสถานะพัก DC ชอบที่จะใช้ออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่นเพื่อจัดหาพลังงาน แต่การกระตุ้นของเซลล์เหล่านี้สัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงไกลโคไลซิสและการเผาผลาญไขมันที่เพิ่มขึ้น ซึ่งส่งผลต่อการทำงานของพวกมัน [39,40] นอกจากนี้ นิวโทรฟิลยังใช้วิถีเพนโตสฟอสเฟตและวิถีไกลโคไลซิสแบบแอโรบิก และไกลโคไลซิสยังเกี่ยวข้องกับการควบคุมการทำงานของนิวโทรฟิลหลายอย่าง เช่น เคมีบำบัดและการระเบิดของทางเดินหายใจ [41]

ทีเซลล์มีบทบาทพิเศษในการต่อต้านเนื้องอกในเซลล์ภูมิคุ้มกัน และจากสัญญาณสภาพแวดล้อมจุลภาคต่างๆ ฟีโนไทป์ของพวกมันมีความแตกต่างทางเมตาบอลิซึมจากเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ หลักฐานแสดงให้เห็นว่ารูปแบบการเผาผลาญของทีเซลล์ไร้เดียงสาและหน่วยความจำอยู่ในโหมดการบริโภคสารอาหารพื้นฐาน อัตราไกลโคไลซิสลดลง การแพร่กระจายอยู่ในสถานะขั้นต่ำ และการจัดหา ATP ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่น [42] ในสภาวะทางพยาธิวิทยา เช่น มะเร็ง naïve T cells จะต้องแยกความแตกต่างออกเป็น effector T cells เพื่อป้องกันเซลล์เนื้องอก ซึ่งจำเป็นต้องมีการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมและการแพร่กระจายที่เพิ่มขึ้น การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมเหล่านี้ทำให้การดูดซึมสารอาหารและอัตราไกลโคไลซิสเข้มข้นขึ้น และเพิ่มการสังเคราะห์โมเลกุลขนาดใหญ่ที่จำเป็น เช่น นิวคลีโอไทด์ โปรตีน และไขมัน ในขณะเดียวกันกับการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึม การใช้ออกซิเจนในไมโตคอนเดรียก็ลดลง กระตุ้นให้เกิดการเพิ่มจำนวนเอฟเฟคเตอร์ทีเซลล์ [2]

ในทางตรงกันข้าม ทีเซลล์ควบคุม (Tregs) และมาโครฟาจ M2 ส่วนใหญ่ใช้ออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่นจากการออกซิเดชันของกรดไขมัน (FAO) เพื่อให้พลังงานที่ต้องการ [43] เซลล์ B เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันของกระดูก มีรายงานว่าเซลล์ B ที่ถูกกระตุ้นต้องการใช้ไกลโคไลซิส อย่างไรก็ตาม หลังจากการกระตุ้นเซลล์บีโดยไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS) หรือแอนติเจนอื่น ๆ เมแทบอลิซึมของไมโตคอนเดรียและไกลโคไลซิสจะเพิ่มขึ้นในเซลล์เหล่านี้ [44,45] เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการเปิดเผยว่าการควบคุมของ oncogene c-Myc และ glycolysis ที่เพิ่มขึ้นมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการสร้างเซลล์ B ควบคุมการทำงาน (Bregs) [46]

2.3. การแข่งขันทางโภชนาการระหว่างเซลล์เนื้องอกและเซลล์ระบบภูมิคุ้มกัน

ความท้าทายที่สำคัญสำหรับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในการต่อต้านเนื้องอกคือการแข่งขันระหว่างเซลล์เนื้องอกและเซลล์ภูมิคุ้มกันเพื่อรับกลูโคส กรดอะมิโน กรดไขมัน ปัจจัยการเจริญเติบโต และสารเมตาบอไลต์อื่นๆ ใน TME การแสดงออกของสารขนส่งที่เกี่ยวข้องบนพื้นผิวของเซลล์เหล่านี้ยังสามารถส่งผลต่อชะตากรรมของเนื้องอกและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันได้ [13] สารอาหารที่สำคัญที่สุดที่เซลล์เนื้องอกบริโภคและดูดซึมคือกลูโคส ซึ่งยังทำหน้าที่เป็นสารพลังงานที่จำเป็นสำหรับการสร้างความแตกต่าง การกระตุ้น และการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ถูกแทรกซึมใน TME เช่น เซลล์เม็ดเลือดขาวที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก (TIL) [47–49 ] การดูดซึมกลูโคสโดยเซลล์มะเร็งเพื่อยับยั้งการทำงานของ TIL เป็นหนึ่งในกลไกการหลบหนีของเนื้องอกและกลไกภูมิคุ้มกันของมะเร็ง [50] นอกจากนี้ กิจกรรมไกลโคไลติกที่เพิ่มขึ้นของเซลล์เนื้องอก และสารที่สร้างขึ้น เช่น แลคเตต สามารถยับยั้งการบริโภคกลูโคสโดย TIL ความอ่อนเพลีย และความเสียหายต่อการทำงานของพวกมัน [51,52] นอกจากนี้ ความผิดปกติของเนื้องอก ความเป็นกรดสูง ภาวะขาดออกซิเจน และแลคเตทและ ROS ที่มีความเข้มข้นสูงใน TME จะกระตุ้นการหลบหนีของระบบภูมิคุ้มกันและการพัฒนาของมะเร็ง [52] ดังนั้น การกำหนดเป้าหมายเส้นทางเมแทบอลิซึมที่เกี่ยวข้องต่างๆ ที่ส่งผลต่อการตอบสนองการต่อต้านเนื้องอกที่ใช้ทีเซลล์เป็นสื่อกลางอาจเป็นแนวทางที่มีศักยภาพในการเอาชนะผลการทำลายล้างของการแข่งขันทางเมตาบอลิซึมระหว่างเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์เนื้องอก [53] (รูปที่ 2)

รูปที่ 2 การแข่งขันทางเมตาบอลิซึมระหว่างเซลล์มะเร็งและเซลล์ภูมิคุ้มกันใน TME มีการแข่งขันระหว่างเซลล์เนื้องอกและเซลล์ภูมิคุ้มกันเพื่อรับกลูโคส กรดอะมิโน กรดไขมัน ปัจจัยการเจริญเติบโต และสารเมตาบอไลต์อื่นๆ ใน TME สารอาหารที่สำคัญที่สุดที่เซลล์เนื้องอกใช้และดูดซึมคือกลูโคส ซึ่งยังทำหน้าที่เป็นสารพลังงานที่จำเป็นสำหรับการสร้างความแตกต่าง การกระตุ้น และการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ถูกแทรกซึมใน TME เช่น TIL การดูดซึมกลูโคสโดยการแข่งขันโดยเซลล์เนื้องอกเพื่อระงับการทำงานของ TIL กิจกรรมไกลโคไลติกที่เพิ่มขึ้นของเซลล์เนื้องอก และสารที่สร้างขึ้น เช่น แลคเตต สามารถระงับการใช้กลูโคสโดย TIL และความอ่อนล้าของพวกมัน

3. เส้นทางเมแทบอลิซึมที่สำคัญที่สุดในโรคมะเร็งและการแทรกแซงทางการรักษา

3.1. ทางเดิน PI3K/AKT/mTOR

PI3K เป็นที่รู้จักในฐานะกลุ่มของไคเนสของไขมันที่เกี่ยวข้องกับพลาสมาเมมเบรน ไคเนสเหล่านี้ประกอบด้วยหน่วยย่อย p55 (ข้อบังคับ), p110 (ตัวเร่งปฏิกิริยา) และ p85 (ข้อบังคับ) [54] PI3K ถูกแบ่งออกเป็นคลาส PI3KI, PI3KII และ PI3KIII ตามโครงสร้างและซับสเตรตต่างๆ [55] หน่วยย่อยควบคุม p85 สามารถจับและผสานรวมสัญญาณจากโปรตีนไคเนส C (PKC), รีเซพเตอร์ที่เชื่อมโยงกับไทโรซีนไคเนส, รีเซพเตอร์ของฮอร์โมน, Src homology 2 ซึ่งมีโปรตีนไทโรซีนฟอสฟาเตส 1 (SHP1), Src, Ras กลายพันธุ์, Rac และ Rho การเปิดใช้งานหน่วยย่อยตัวเร่งปฏิกิริยา p110 และโมเลกุลปลายน้ำอื่น ๆ [56] การรักษาเสถียรภาพของหน่วยย่อย p110 ขึ้นอยู่กับการลดขนาดด้วยหน่วยย่อย p85 เนื่องจากสิ่งเร้าภายนอกเซลล์ ฮอร์โมน ไซโตไคน์ และปัจจัยการเจริญเติบโตจะกระตุ้นการทำงานของ PI3K ในสภาวะปกติและทางสรีรวิทยา [57] PI3K ที่เปิดใช้งานจะกระตุ้นให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่นของฟอสฟาทิดิลิโนซิทอล 4,5-บิสฟอสเฟตเพื่อผลิตฟอสฟาทิดิลิโนซิทอล 3,4,5-ไตรฟอสเฟต (PIP3) ซึ่งกระตุ้นไคเนสขั้นปลายน้ำ เช่น AKT และ 3-ไคเนสของโปรตีนที่ขึ้นกับฟอสโฟอิโนซิไทด์ -1 (PDK1) และกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์และวิถีการอยู่รอดของเซลล์ [58,59] มีการเปิดเผยว่า phosphatase และ tensin homolog (PTEN) ควบคุมวิถีทาง PI3K ผ่านการดีฟอสโฟรีเลชั่นของ PIP3 ถึง PIP2 ซึ่งยับยั้งการกระตุ้นไคเนสขั้นปลายน้ำ [56]

หนึ่งในเอฟเฟกต์การส่งสัญญาณ PI3K ขั้นปลายชั้นนำคือ mTOR ซึ่งเป็นโปรตีนไคเนสในซีรีน/ทรีโอนีนที่ควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ การเพิ่มจำนวน และการเผาผลาญ [60,61] จากความรู้ที่มีอยู่ mTOR complex 1 (mTORC1) และ mTOR complex 2 (mTORC2) เป็นสองโครงสร้างของ mTOR คอมเพล็กซ์เหล่านี้มีหน้าที่ที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น mTORC1 กระตุ้นให้เกิดแอแนบอลิซึมของเซลล์โดยส่งเสริมการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกและโปรตีนในขณะเดียวกันก็ป้องกันกระบวนการที่อาศัยสารแคแทบอลิซึมของเซลล์ เช่น การกินอัตโนมัติ ในทางกลับกัน mTORC2 กระตุ้นให้เกิดการดูดซึมกลูตามีนผ่านการกระตุ้นไคเนสของ AGC ส่งผลให้เกิดการควบคุมการขนย้ายเซลล์ผิวกลูตามีน [60] นอกจากนี้ mTORC1 ยังกระตุ้นการสังเคราะห์กลูตามีนโดยควบคุมกลูตาเมตดีไฮโดรจีเนส (GDH) ในเชิงบวกและยับยั้ง sirtuin 4 (SIRT4) ซึ่งมีหน้าที่ในการยับยั้ง GDH [62,63] เนื่องจากไกลโคไลซิสแบบแอโรบิกเป็นจุดเด่นของเซลล์เนื้องอก ไนโตรเจนและคาร์บอนจึงถูกจัดหาโดยกลูตามีนเพื่ออำนวยความสะดวกในกระบวนการอะนาโบลิกและการเจริญเติบโตของเซลล์ [64] ในเซลล์เนื้องอก มีการแสดงให้เห็นว่าวิถี mTOR มีหน้าที่ในการกระตุ้นการสร้างเนื้องอก กระตุ้นการแสดงออกของโมเลกุลที่ยับยั้ง เช่น ลิแกนด์การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้-1 (PDL-1) และยับยั้งการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง [65].

ในมะเร็งของมนุษย์บางชนิด มีการรายงานการกลายพันธุ์ของยีน mTOR เนื่องจากมะเร็งเหล่านี้สามารถกระตุ้น mTOR ได้อย่างสมบูรณ์ ตามชุดข้อมูลการจัดลำดับจีโนมของเนื้องอก มีการระบุการกลายพันธุ์ของ mTOR สามสิบสามรายการที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง การกลายพันธุ์ที่ค้นพบถูกแบ่งออกเป็นหกบริเวณที่แตกต่างกันในครึ่งหนึ่งของปลาย C ของ mTOR พวกเขามีหน้าที่รับผิดชอบในการขัดขวางปฏิสัมพันธ์ระหว่าง mTOR และ DEP ที่มีโดเมนซึ่งมีโปรตีนที่มีปฏิสัมพันธ์กับ mTOR (DEPTOR) (ตัวยับยั้ง mTOR ภายนอก) ซึ่งกระตุ้นการทำงานของเส้นทาง mTOR มากเกินไป [66] การกลายพันธุ์อื่นๆ ยังเกี่ยวข้องกับส่วนประกอบเฉพาะของ mTORC1 และ mTORC2- และองค์ประกอบต้นน้ำ รวมถึงยีนก่อมะเร็งและตัวยับยั้งเนื้องอก [67,68] นอกจากนี้ยังมีรายงานการกลายพันธุ์ที่เป็นสื่อกลางของมะเร็งหลายชนิดในทางเดิน PI3K ซึ่งเป็นต้นน้ำของ mTORC1 และ mTORC2 [69] ตัวอย่างเช่น มีรายงานการกลายพันธุ์ใน PIK3CA ซึ่งเข้ารหัสหน่วยย่อยตัวเร่งปฏิกิริยา p110 PI3K ในมะเร็งในมนุษย์หลายชนิด เช่น มะเร็งต่อมลูกหมาก เต้านม เยื่อบุโพรงมดลูก ลำไส้ใหญ่ และมะเร็งระบบทางเดินอาหารส่วนบน [70]

ตามที่กล่าวไว้ เซลล์มะเร็งจำเป็นต้องมีโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่เพื่ออำนวยความสะดวกในการเพิ่มจำนวน การเจริญเติบโต การทำงานทางชีวภาพ และการอยู่รอด ในบริบทนี้ mTOR มีบทบาทควบคุมในเมแทบอลิซึมของเซลล์ผ่านการควบคุมการแสดงออกของโปรตีนไรโบโซม S6 ไคเนสเบตา-1 (S6K1) และปัจจัยการเริ่มต้นการแปลยูคาริโอต 4E (eIF4E) -โปรตีนซึ่งจับ 1 (4E-BP1) [71 ] นอกจากนี้ การแพร่กระจายและการเติบโตของเซลล์เนื้องอกได้รับการสนับสนุนโดยเมแทบอลิซึมของกลูโคสที่เสริมด้วย mTOR โดยการควบคุมตัวขนส่ง 1 (GlUT1), HIF1- และ c-MYC ส่งผลให้มีการปรับปรุงเอนไซม์ไกลโคไลติก เช่น อีโนเลส (ENO), ฟอสโฟฟรุกโตไคเนส (PFK) และฟอสโฟกลูโคไอโซเมอเรส (PGI) [72–74] การส่งสัญญาณของ mTORC1 และ mTORC2 ทำให้เกิดการดูดซึมกรดไขมันและการเกิด lipogenesis เพื่อรองรับการเพิ่มจำนวนเซลล์เนื้องอก [74] สารเชิงซ้อนเหล่านี้เหนี่ยวนำให้เกิดโปรตีนที่จับกับองค์ประกอบควบคุมสเตอรอล 1 (SREBP-1) และตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของเปอร์ออกไซด์ (PPAR) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการส่งเสริมการแสดงออกของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับไขมันและโคเลสเตอรอลสภาวะสมดุล เช่น ตัวขนส่งกรดไขมัน CD36, acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1), ATP citrate lyase (ACLY) และกรดไขมันสังเคราะห์ (FASN) [75–77] มีการเปิดเผยว่าการยับยั้งคู่หูที่ไม่ไวต่อราปามัยซินของเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของราปามัยซิน (RICTOR) ในฐานะส่วนประกอบของ mTORC2 รวมถึงการยับยั้ง mTORC1, mTORC2 และ PI3K อาจขัดขวางการลุกลามของมะเร็งตับอ่อนอย่างน่าทึ่ง และยืดอายุการอยู่รอดในที่สุด ระยะของเนื้องอก [78] นอกจากนี้ การแสดงออกมากเกินไปของ RICTOR ยังสัมพันธ์กับการแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลือง การลุกลามของเนื้องอก และการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี [79] การใช้สารยับยั้งไคเนสหรือการใช้ RICTOR น็อคดาวน์เป็นวิธีการรักษาอื่นๆ ในการรักษามะเร็งแบบกำหนดเป้าหมายของ mTORC 2- ซึ่งนำไปสู่การยับยั้งการเติบโตของเซลล์เนื้องอก การย้ายถิ่น และการแพร่กระจายของเนื้อร้าย [80,81] ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) การขาด RICTOR อาจลดระดับ pAktSer473 ลงอย่างมาก และลดการแพร่กระจายและการเติบโตของเซลล์ CRC [82] การกระตุ้นมากเกินไปของ AKT เป็นผลอีกประการหนึ่งของการควบคุม RICTOR ความก้าวหน้าของเซลล์เนื้องอก และการรอดชีวิตโดยรวมลดลง ในมะเร็งเต้านมเชิงบวกของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังชั้นผิวหนังของมนุษย์ 2 (EGFR2) ประสิทธิภาพของสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส HER2/EGFR เช่น ลาปาตินิบจะเพิ่มขึ้นหลังจากการล้มลงของ RICTOR หรือใช้สารยับยั้งไคเนส [68]

cistanche พืชเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน

ตามหลักฐานที่มีอยู่ จะควบคุมองค์ประกอบของระบบภูมิคุ้มกัน รวมถึงเมแทบอลิซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน การสร้างความแตกต่าง การกระตุ้น การทำงานของเอฟเฟกต์ และสภาวะสมดุลในภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว [83] นอกจากนี้ การเปิดใช้งาน PI3K/AKT/mTORC1 เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาเอฟเฟ็กเตอร์โปรแกรมเมตาบอลิซึม CD4+ และ CD8+ ทีเซลล์ [84,85] หลังจากการทำงานร่วมกันของตัวรับทีเซลล์ (TCR) และแอนติเจนที่นำเสนอ สัญญาณดาวน์สตรีมที่ส่งโดย TCR โมเลกุลกระตุ้นร่วมในไซแนปส์ทางภูมิคุ้มกัน เช่นเดียวกับสัญญาณที่ใช้สื่อกลางไซโตไคน์ที่ได้รับโดย mTORC1 และ mTORC2 และสารเชิงซ้อนของพวกมันควบคุมวิถีทางของตัวรับภูมิคุ้มกัน ปัจจัยการถอดความ การโยกย้าย และการเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ นอกจากนี้ สัญญาณ mTOR ยังเกี่ยวข้องกับการกำหนดชะตากรรมของทีเซลล์ และฟีโนไทป์ใดที่จะถูกสร้างขึ้นในเซลล์เหล่านั้น และไปยังหน่วยความจำ กฎข้อบังคับ หรือทีเซลล์เอฟเฟกต์ [85] ในเรื่องนี้ การตรวจสอบแสดงให้เห็นว่าทีเซลล์ที่มีการขาด Rheb ไม่สามารถแยกความแตกต่างเป็น T helper 1 (Th1) และ Th17 และสร้างการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องได้ ในทางตรงกันข้าม ทีเซลล์เหล่านี้มีแนวโน้มที่จะแยกความแตกต่างเป็น Th2 [86] สิ่งที่น่าสนใจคือ การกำหนดเป้าหมายสัญญาณ mTORC2 ผ่านการล้มลงของ RICTOR ในเซลล์ T จะป้องกันความแตกต่างในเซลล์ Th2 และเพิ่มความแตกต่างในเซลล์ Th1 และ Th17 นอกจากนี้ การสร้าง Tregs ยังขึ้นอยู่กับการลบสัญญาณ mTORC1 และ mTORC2 แบบเลือกสรร โดยไม่คำนึงว่าการมีอยู่ของปัจจัยการเจริญเติบโตที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงภายนอก-เบตา (TGF- ) [86] ดังนั้นราปามัยซินซึ่งเป็นตัวยับยั้ง mTOR สามารถระงับการกระตุ้นและการแพร่กระจายของทีเซลล์ได้ [87] การศึกษาเชิงทดลองแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงทางเมแทบอลิซึมของ T เซลล์ naïve และ TIL ในระหว่างการขยายตัว ในหลอดทดลอง โดยใช้ Akt inhibitor VIII สามารถกระตุ้นความแตกต่างของ T เซลล์ให้เป็น T เซลล์หน่วยความจำด้วยฤทธิ์ต้านเนื้องอกที่เหมาะสมหลังจากการเติม T เซลล์เหล่านี้กลับคืนสู่หนูที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องที่มีหลายตัว ไมอิโลมา [88]

การแทรกแซงทางเมตาบอลิซึมโดยใช้ตัวแทนทางเภสัชกรรมอาจส่งผลต่อสมรรถภาพทางเมตาบอลิซึมและการคงอยู่ของทีเซลล์ [16] การตรวจสอบเซลล์ทีเซลล์ของไคเมอริกแอนติเจนรีเซพเตอร์ (CAR)-T ที่จำเพาะต่อ CD33- แสดงให้เห็นว่าการรักษาเซลล์ที่ได้รับการปรับแต่งเหล่านี้ด้วย LY294002 ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง PI3K ในหลอดทดลอง ทำให้ความแตกต่างน้อยลงของเซลล์เหล่านี้ไปเป็นรูปแบบเอฟเฟคเตอร์ที่มีอายุสั้นลงพร้อมสารต้านมะเร็งที่เพิ่มขึ้น กิจกรรมและความคงอยู่ของหนู การยับยั้งของ PI3K/AKT/mTOR ยังสัมพันธ์กับฟลักซ์ไกลโคไลติกที่เพิ่มขึ้นหลังจากการกระตุ้นเซลล์ CAR-T [89] ในเซลล์ CAR-T เหล่านี้ การใช้โดเมนการกระตุ้นร่วมต่างๆ เช่น CD28 หรือ 4-1BB อาจส่งผลต่อเมแทบอลิซึมและการคงอยู่ของทีเซลล์ ตัวอย่างเช่น 4-1BB สามารถกระตุ้นการสร้างไมโตคอนเดรียทางชีวภาพ การออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชัน และการสร้างความแตกต่างในทีเซลล์หน่วยความจำ พร้อมกับการคงอยู่ของทีเซลล์ในร่างกายมากขึ้น ในขณะที่การใช้ CD28 สัมพันธ์กับการเพิ่มไกลโคไลซิสและเอฟเฟคเตอร์ดิฟเฟกเตอร์ของทีเซลล์ [90 ] การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่าการแทรกแซงทางเมตาบอลิซึมอาจเกี่ยวข้องกับการปรับปรุงประสิทธิผลของการบำบัดเซลล์ในมะเร็ง อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมของทีเซลล์ จึงเป็นไปได้ที่จะเปลี่ยนการทำงานและฟีโนไทป์ และการแทรกแซงประเภทนี้จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม

3.2. เส้นทาง AMPK

AMPK ถือเป็นโมเลกุลสำคัญในการควบคุมสภาวะสมดุลของพลังงานของเซลล์โดยการตรวจสอบระดับ AMP, ADP และ ATP AMPK ประกอบด้วยหน่วยย่อยสามหน่วย: หน่วยย่อย (ตัวเร่งปฏิกิริยา) และและ (หน่วยควบคุม) และไอโซฟอร์มเฉพาะของเนื้อเยื่อ/สิ่งมีชีวิตหลายชนิด รวมถึง 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91] แคลเซียมไอออนในเซลล์ผ่านโปรตีนไคเนสไคเนส 2 ที่ขึ้นกับแคลเซียม/คาลโมดูลิน (CAMKK2) และอะดีนีนนิวคลีโอไทด์สามารถกระตุ้นวิถีทาง AMPK ได้ [92] ในสภาวะความเครียด รวมถึงภาวะขาดออกซิเจน ความเข้มข้นของกลูโคสต่ำ และภาวะขาดเลือดที่เกี่ยวข้องกับการสูญเสีย ATP วิถีทาง AMPK ก็จะถูกเปิดใช้งานเช่นกัน การเปิดใช้งานนี้ควบคุมโดย AMP/ADP/ATP เซลลูลาร์ที่เชื่อมโยงกับยูนิตย่อยที่สามารถแข่งขันได้ เหตุการณ์เหล่านี้สามารถกระตุ้น Thr172 phosphorylation บนหน่วยย่อยผ่านทางตัวยับยั้งเนื้องอกของตับ kinase B1 (LKB1) หรือยับยั้ง Thr172 phosphorylation ผ่านทางหน่วยย่อย dephosphorylating โดย phosphatases [93,94] AMPK ยังสามารถระงับได้ด้วยฟรุกโตส 16-บิสฟอสเฟต (FBP) ซึ่งเป็นสารเมตาบอไลต์ของกลูโคส [91] การเปิดใช้งาน AMPK สามารถกระตุ้นให้เกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันของ autophagy และกรดไขมันเพื่อจัดหาและโหลด ATP ภายในเซลล์ [95] เนื่องจากการสังเคราะห์กลูโคโนเจเนซิส โปรตีน และไขมันต้องใช้ ATP มาก AMPK จึงควบคุมกระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพในทางลบ เพื่อรักษา ATP และควบคุมการเผาผลาญพลังงาน โดยกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกัน [96] การค้นพบนี้บ่งชี้ว่าวิถีทาง AMPK ควบคุมความสมดุลระหว่างการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและการเผาผลาญพลังงาน [2] ในทางกลับกัน การกระตุ้น AMPK จะยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวนและการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่กดภูมิคุ้มกัน เช่น เซลล์กดรับที่ได้มาจากไมอีลอยด์ (MDSCs) [96] ดังนั้นวิถีทาง AMPK ซึ่งเป็นตัวควบคุมการเผาผลาญ อาจมีบทบาทในการต่อต้านมะเร็ง ในทางตรงกันข้าม การศึกษาอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน AMPK อาจเกี่ยวข้องกับการปราบปรามวิถีที่ทำให้เกิดการอักเสบ เช่น NFκB และความแตกต่างของมาโครฟาจจาก M1 ไปสู่ฟีโนไทป์ M2 ซึ่งช่วยเพิ่มการแสดงออกของไซโตไคน์ต้านการอักเสบ เช่น IL -10 [97,98]. การเปิดใช้งานวิถี AMPK ผ่านการควบคุมการเผาผลาญพลังงานเกี่ยวข้องกับการสร้างความแตกต่างของทีเซลล์ ซึ่งส่งผลต่อการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันเหล่านี้ [2]

3.3. ทางเดินของอะดีโนซีน

หลังจากการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อหรือ TME ที่เป็นพิษ ระดับนิวคลีโอไซด์อะดีโนซีนจะถูกขยายอย่างมีนัยสำคัญและจับกับตัวรับอะดีโนซีน 2A (A2AR) บนพื้นผิวเซลล์ ยับยั้งการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งที่เซลล์เป็นสื่อกลางของทีเซลล์/เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) CD73 และ CD39 ควบคุมการผลิตอะดีโนซีนผ่านแคแทบอลิซึมของ ATP CD39 แปลง ATP เป็น AMP และ CD73 แปลง AMP เป็น adenosine [99] เซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น Tregs สามารถแสดงออก CD39 และการกระตุ้นวิถี A2AR ในเซลล์ภูมิคุ้มกันเหล่านี้นำไปสู่การลดระดับของสารสื่อกลางการอักเสบ และการควบคุมที่เพิ่มขึ้นของสารไกล่เกลี่ยต้านการอักเสบ เช่น IL-10 ส่งผลให้เกิดการลดระดับฟอสฟอรัสของตัวแปลงสัญญาณและกระตุ้นสัญญาณ ของการถอดรหัส 5 (STAT5) การยับยั้งวิถี NFκB และลดสัญญาณที่มีสื่อกลาง R-2 ในทีเซลล์ Tregs สร้างอะดีโนซีนผ่านการแสดงออกร่วมกันของ CD39/CD73 กระตุ้นวิถีอะดีโนซีนและแสดงออกมากเกินไปกับตัวรับพรอสตาแกลนดิน E2 (PGE2), ตัวรับ EP2 (EP2R) บนพื้นผิวของทีเซลล์ตัวตอบสนอง นอกจากนี้ กิจกรรมของ adenylate cyclase เพิ่มขึ้นหลังจากการกระตุ้นของ adenosine pathway ซึ่งนำไปสู่การเพิ่ม cAMP และส่งเสริมการตอบสนองภูมิคุ้มกัน [100]

4. สารยับยั้งเส้นทางคู่

จนถึงขณะนี้ มีการศึกษาจำนวนมากเกี่ยวกับสารยับยั้งวิถีเมแทบอลิซึมในการรักษาโรคมะเร็ง และได้ผลลัพธ์ที่ค่อนข้างน่าพึงพอใจ อย่างไรก็ตาม ยังมีทฤษฎีที่ว่าการใช้สารยับยั้งวิถีคู่จะเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาโรคมะเร็งอีกด้วย ในส่วนนี้จะกล่าวถึงคุณสมบัติของสารยับยั้งคู่เหล่านี้และผลที่ตามมาของการใช้ในการรักษาโรคมะเร็ง (ตารางที่ 1) โครงสร้างทางเคมีและสูตรโมเลกุลของสารยับยั้งคู่แสดงไว้ในตารางที่ 2 ด้วย

ตารางที่ 1. รายการตัวยับยั้งวิถีคู่ที่สำคัญที่สุด

ตารางที่ 1. ต่อ

ตารางที่ 1. ต่อ

ตารางที่ 2 โครงสร้างทางเคมีของสารยับยั้งวิถีคู่

ตารางที่ 2. ต่อ

ตารางที่ 2. ต่อ

4.1. สารยับยั้ง PI3K/AKT/mTOR คู่

PI3K และ mTOR อยู่ในตระกูลของฟอสฟาติดิลลิโนซิทอล 3-ไคเนสที่เกี่ยวข้องกับไคเนส (PIKK) จากความคล้ายคลึงกันทางโครงสร้างและการทำงานของ PI3K และ mTOR ตลอดจนการศึกษาเกี่ยวกับสารยับยั้ง mTOR นักวิจัยได้สังเคราะห์สารยับยั้งที่มีฟังก์ชันคู่ โดยยับยั้งทั้ง PI3K และ mTOR [143]

4.1.1. แดคโทลิซิบ

Dactolisib (BEZ235) เป็นยาอิมิดาโซควิโนลีนที่มีเป้าหมายไปที่ PI3K และ mTOR โดยมีฤทธิ์ต้านมะเร็งที่แข็งแกร่ง Dactolisib ยับยั้ง PI3K kinase และ mTOR kinase ในวิถีทาง PI3K/AKT/mTOR kinase กระตุ้นการตายของเซลล์เนื้องอก และยับยั้งการเจริญเติบโตใน PI3K/mTOR ที่แสดงเซลล์มะเร็งในระดับสูง นอกเหนือจากการก่อให้เกิดการเติบโตของเซลล์เนื้องอก การแพร่กระจาย และการอยู่รอดแล้ว วิถีทางของ PI3K/mTOR ยังมีบทบาทสำคัญในการทำให้เนื้องอกมีความทนทานต่อการรักษาแบบเดิมๆ เช่น การฉายรังสีและเคมีบำบัด [101]

ได้รับการตรวจสอบในเซลล์มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) ที่มีสถานะ EGFR ต่างๆ ว่าการยับยั้ง PI3K และ mTOR ร่วมกันจะช่วยปรับปรุงผลการรักษาได้หรือไม่ การศึกษานี้รายงานว่า BEZ235 ยับยั้งการเติบโตของเนื้องอก ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย โดยส่งเสริมการจับกุมวัฏจักรของเซลล์ที่ระยะ G1 และลดการแสดงออกของ cyclin D1/D3 นอกจากนี้ BEZ235 ยังส่งเสริมการตายของเซลล์แบบพึ่งซิสพลาตินในเซลล์ NSCLC โดยการเพิ่มหรือคงความเสียหายของ DNA ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าการยับยั้ง PI3K/mTOR แบบคู่โดย BEZ235 อาจเป็นสารต้านมะเร็งที่มีศักยภาพที่กระตุ้นประสิทธิภาพของการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายหรือเคมีบำบัด [102]

การตรวจสอบเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองในเซลล์แมนเทิล (MCL) แสดงให้เห็นว่าเมื่อเทียบกับเอเวอร์ลิมัส (ตัวยับยั้ง mTOR) หรือ NVP-BKM120 (ตัวยับยั้ง PI3K) BEZ235 อาจมีศักยภาพในการยับยั้งทางเดิน PI3K/Akt/mTOR มากกว่า นอกจากนี้ BEZ235 ยังสามารถยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ การย้ายถิ่น และการบุกรุกของเซลล์เนื้องอก นอกจากนี้ ยังมีการเปิดเผยว่าอินเตอร์ลิวคิน-4 (IL-4) และ IL-6/ตัวแปลงสัญญาณและแอคติเวเตอร์ของวิถีการถอดรหัส 3 (STAT3) เกี่ยวข้องกับการต้านทานทางเคมี ในส่วนของบทบาทของ IL-6 ในการกระตุ้นการต้านทานทางเคมี มีการเปิดเผยว่าการขยายตัวของเซลล์ต้นกำเนิดที่เป็นสื่อกลางของ IL-6- และการเปลี่ยนผ่านของเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์ (EMT) อาจเกี่ยวข้องกับอุปสรรคนี้ ในทางกลไกแล้ว IL-6 ชักนำให้เกิดการควบคุมตัวกลางที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยาหลายตัว เช่น MDR1 และกลูตาไธโอน S ทรานสเฟอเรส ไพ (GSTpi) นอกจากนี้ IL-6 ยังปกป้องเซลล์เนื้องอกจากผลกระทบต่อเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับยาแพคลิทาเซลและซิสพลาตินโดยการลดปริมาณแคสเพส3 (Cas3) และควบคุมโปรตีนต้านการตายของเซลล์ เช่น สารยับยั้งเอ็กซ์ลิงค์ของการตายของเซลล์ (XIAP), มะเร็งต่อมน้ำเหลืองบีเซลล์ 2 (Bcl -2) และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองบีเซลล์ขนาดใหญ่พิเศษ (Bcl-xL) ในเซลล์มะเร็งที่ดื้อยา นอกจากนี้ IL-6 สามารถกระตุ้นการกระตุ้นวิถี PI3K/AKT ในเซลล์เนื้องอกที่ต้านทานได้ [144] ไม่มีข้อบ่งชี้ที่ชัดเจนถึงกลไกที่แน่นอนที่ IL-4 มีส่วนในการต้านทานทางเคมีในเนื้องอก อย่างไรก็ตาม หลักฐานแสดงให้เห็นว่าคล้ายกับ IL-6, IL-4 สามารถควบคุมปัจจัยต้านการตายของเซลล์ที่สำคัญที่อาจมีผลกระทบเชิงหน้าที่ต่อความต้านทานต่อเคมีบำบัด [145]

ต่างจาก Everolimus และ NVP-BKM120 ตรงที่ BEZ235 สามารถยับยั้งสัญญาณของไซโตไคน์เหล่านี้ได้ ซึ่งช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพของเคมีบำบัด [103] การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่าสารยับยั้งวิถีคู่สามารถมีประสิทธิผลมากกว่าการยับยั้งวิถีทางเดียว โดยยับยั้งวิถีทาง PI3K/Akt/mTOR ในหลายระดับ การรวม BEZ235 เข้ากับเดกซาเมทาโซนในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันชนิดลิมโฟบลาสติก (ALL) แสดงให้เห็นว่าควบคู่ไปกับการยับยั้งทางเดินของ PI3K/AKT/mTOR ฤทธิ์ต้านมะเร็งเม็ดเลือดขาวของเดกซาเมทาโซนได้รับการปรับปรุง ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย AKT1 มีหน้าที่ในการยับยั้งการตายของเซลล์เนื้องอกที่เกิดจาก dexamethasone ดังนั้น BEZ235 โดยการยับยั้ง AKT และลดการควบคุมมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์ (MCL-1) สามารถกระตุ้นวิถีการตายของเซลล์แบบอะพอพโทติกที่ใช้ dexamethasone ในเซลล์มะเร็งได้ [104] การทดลองทางคลินิกเพื่อเพิ่มขนาดยาในระยะ Ib แสดงให้เห็นว่าการรวมเอเวอร์โอลิมัสกับ BEZ235 (รับประทานในขนาดยาที่เพิ่มขึ้น 200, 400 และ 800 มก./วัน บวกกับเอเวอร์โรลิมัสที่ 2.5 มก./วัน ใน 28-รอบวัน) และแผนการรักษานี้ เกี่ยวข้องกับประสิทธิภาพและความอดทนที่ไม่ดี ลักษณะเด่นของการบริหาร BEZ235 คือ การบริหารช่องปากไม่สามารถเป็นทางเลือกที่เหมาะสมสำหรับการรักษา เนื่องจากมีการดูดซึมต่ำและความเป็นพิษต่อระบบทางเดินอาหาร ในทางตรงกันข้าม การบริหารระบบของสารยับยั้งนี้สามารถมีประสิทธิผลที่ดีกว่าในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา [146] อีกระยะ I/Ib แบบหลายศูนย์ แบบเปิดฉลากโดยให้ BEZ235 ในขนาดที่แตกต่างกันแก่ผู้ป่วยมะเร็งเต้านม HER2+ แสดงให้เห็นว่าผลของยานี้สังเกตได้เพียงบางส่วนในผู้ป่วยเพียง 13% เท่านั้น มีรายงานผลข้างเคียง เช่น อาการคลื่นไส้ ท้องร่วง และอาเจียนในผู้ป่วย นอกจากนี้ BEZ235 ยังแสดงความแปรปรวนและผลกระทบในปริมาณที่สูงกว่า 100 มก. แม้ว่าปริมาณที่สูงจะสัมพันธ์กับความเป็นพิษต่อระบบทางเดินอาหารก็ตาม [105]

ในทางกลับกัน ผู้ป่วยที่มีเนื้องอกในระบบประสาทต่อมไร้ท่อในตับอ่อนขั้นสูง (pNET) ได้รับการรักษาด้วยเอเวอร์ลิมัสแบบรับประทาน 10 มก. วันละครั้ง หรือ BEZ{1}} มก. แบบรับประทาน วันละสองครั้งตามกำหนดเวลาการให้ยาต่อเนื่อง ผลการวิจัยแสดงให้เห็นว่าค่ามัธยฐานของการอยู่รอดโดยปราศจากการลุกลาม (PFS) ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย BEZ235- อยู่ที่ 8.2 เดือน เทียบกับ 10.8 เดือนในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยเอเวอร์ลิมัส ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดในคนไข้ BEZ235 ได้แก่ ท้องร่วง เปื่อย และคลื่นไส้ ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่า BEZ235 ไม่สามารถมีประสิทธิภาพมากกว่าเอเวอร์โอลิมัสได้ อย่างน้อยก็ในแง่ของ PFS ในทางกลับกัน ผลข้างเคียงของตัวยับยั้งคู่นี้มีมากกว่าเอเวอร์ลิมัส อย่างไรก็ตาม การตอบสนองต่อการรักษานี้อาจเปลี่ยนแปลงไปในมะเร็งและผู้ป่วยที่มีอาการแตกต่างกัน [147]

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

4.1.2. เจดาโตลิซิบ

Gedatolisib (PKI{{0}}) เป็นตัวยับยั้งคู่ที่มุ่งเป้าไปที่ไคเนสของ PI3K และ mTOR ในวิถีการส่งสัญญาณของ PI3K/mTOR ที่มีศักยภาพในการต้านมะเร็ง หลักฐานแสดงให้เห็นว่าหลังจากให้ gedatolisib ทางหลอดเลือดดำ มันจะยับยั้งทั้ง mTOR และ PI3K ไคเนส ทำให้เกิดการตายของเซลล์ และยับยั้งการเติบโตของเซลล์เนื้องอกที่แสดงออกมากเกินไป PI3K/mTOR นอกจากนี้ gedatolisib ยังช่วยเพิ่มความไวต่อรังสีและเคมีบำบัดโดยการยับยั้งเส้นทาง PI3K/AKT/mTOR เพื่อลดกลไกการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA [106] เมื่อเร็วๆ นี้ การสืบสวนรายงานว่าการรวม PKI-587 เข้ากับ Cofetuzumab Pelidotin ซึ่งเป็นคอนจูเกตแอนติบอดี-ยาที่มีโปรตีนไทโรซีนไคเนส 7 (PTK7) ที่เป็นเป้าหมาย ที่เป็นแอนติบอดี-ยาที่มีออริสแตตินเป็นหลักในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีผลลบสามเท่าระยะลุกลาม (TNBC) มีความสัมพันธ์กับ กิจกรรมทางคลินิกที่คาดหวัง ค่ามัธยฐาน PFS สองเดือน และความเป็นพิษปานกลาง (คลื่นไส้เบื่ออาหาร เยื่อบุอักเสบ และเหนื่อยล้า) [107] PKI-587 สามารถเพิ่มความไวต่อรังสีได้ การศึกษาแสดงให้เห็นว่าความเสียหายของ DNA เพิ่มขึ้นในแบบจำลองมะเร็งตับเซลล์ตับ (HCC) ของการปลูกถ่ายซีโนกราฟต์ SK-Hep1 ซึ่งประกอบด้วยการแผ่รังสีไอออไนซ์ด้วย PKI-587 และการจับกุมวัฏจักรเซลล์ G0/G1 รวมถึงการตายของเซลล์ในเซลล์เนื้องอก . ดังนั้น การปราบปรามเส้นทางการซ่อมแซมความเสียหายของ PI3K/AKT/mTOR และ DNA โดย PKI-587 สามารถกระตุ้นความไวต่อรังสีของเซลล์ HCC ได้ [108] การพยากรณ์โรคในผู้ป่วย T-cell ALL (T-ALL) ไม่ดี การเปลี่ยนแปลงในวิถีการส่งสัญญาณ PI3K/mTOR มีส่วนรับผิดชอบต่อการกำเริบของโรคและความล้มเหลวของการรักษา เนื่องจากวิถีทาง PI3K/mTOR มีการใช้งานมากเกินไปในผู้ป่วย T-ALL ที่กลับเป็นซ้ำ การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า PKI-587 ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์ T-ALL และการก่อตัวของโคโลนีผ่านการยับยั้งแบบเลือกสรรของวิถีทาง PI3K/mTOR โดยไม่รบกวนวิถีทางโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจน (MAPK) ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย นอกจากนี้ PKI-587 ยังช่วยลดภาระและการลุกลามของเนื้องอก ทำให้อัตราการรอดชีวิตยาวนานขึ้นในแบบจำลองการปลูกถ่ายซีโนกราฟต์ของหนูที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง โดยไม่ทำให้น้ำหนักลดลงในหนูที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้ง [109] ดูเหมือนว่า PKI-587 สามารถเป็นตัวเลือกที่เหมาะสมสำหรับการรักษามะเร็งในมนุษย์ อย่างไรก็ตาม การบำบัดแบบผสมผสานโดยใช้ PKI-587 สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาได้โดยการสร้างการตอบสนองที่เสริมฤทธิ์กัน

4.1.3. วอกซ์ทาลิซิบ

Voxtalisib (SAR245409) เป็นตัวยับยั้งคลาส I PI3Ks, mTORC1 และ mTORC2 ที่ทรงพลัง [148] มีรายงานว่า voxtalisib สามารถยับยั้ง phosphorylation ของ PI3K และควบคุมการรวมตัวของ mTOR effector ในเซลล์มะเร็ง [149] ในการทดลองทางคลินิกระยะ Ib กับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกมะเร็งระยะลุกลาม ให้ยา pimasertib 90 มก. (สารยับยั้ง MEK1/2) และ voxtalisib 70 มก. และข้อค้นพบแสดงให้เห็นว่าสูตรการรักษาแบบผสมผสานนี้ไม่ได้รับการยอมรับอย่างดี และไม่มีผลกระทบที่มีนัยสำคัญต่อ การอยู่รอดของผู้ป่วยที่มีเนื้องอกระยะลุกลาม เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่สังเกตได้บ่อยที่สุดในการศึกษานี้คืออาการท้องร่วง คลื่นไส้ และเหนื่อยล้า [110] ปรากฏว่าความทนทานต่อยาของผู้ป่วยขึ้นอยู่กับขนาดยาและกำหนดเวลาของวอกซ์ตาลิซิบ การทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ให้การรักษาด้วยยา voxtalisib ร่วมกับเทโมโซโลไมด์ โดยมีหรือไม่มีการฉายรังสีบำบัด แก่ผู้ป่วยเนื้องอกไกลโอมาระดับสูง ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าปริมาณสูงสุดที่ยอมรับได้ (MTDs) สำหรับ voxtalisib ร่วมกับ temozolomide คือ 90 มก. วันละครั้ง และ 40 มก. วันละสองครั้ง เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดในการศึกษานี้คือ อาการคลื่นไส้ เหนื่อยล้า ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ ท้องเสีย และต่อมน้ำเหลือง การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า voxtalisib ร่วมกับ temozolomide โดยมีหรือไม่มีการฉายรังสีสามารถรักษา gliomas คุณภาพสูงได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยความปลอดภัยที่ยอมรับได้ [111] 

4.1.4. บิมิราลิซิบ

Bimiralisib (PQR309) เป็นที่รู้จักในชื่อ pan-class I PI3K/mTOR antagonist ที่กด PI3K และ mTOR อย่างแรง จากการทดลองทางชีวเคมีพบว่า bimiralisib มีอิทธิพลต่อ PI3K น้อยกว่าและไม่สามารถยับยั้งไคเนสโปรตีนอื่น ๆ ได้อย่างเห็นได้ชัด [150] มีการเปิดเผยว่าวิถีทาง PI3K/mTOR เกี่ยวข้องกับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองหลายชนิด ดังนั้นการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของวิถีนี้อาจเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลือง

แบบจำลองมะเร็งต่อมน้ำเหลืองพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าบิมิราลิซิบแสดงฤทธิ์ต้านมะเร็งต่อมน้ำเหลือง ในหลอดทดลอง เพียงอย่างเดียวหรือรวมกับยาต้านมะเร็งอื่นๆ เช่น พาโนบิโนสแตท, เวเนโทแคล็กซ์, เลนาลิโดไมด์, อิบรูตินิบ, ARV-825, ริตูซิแมบ และมาริโซมิบ การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า bimiralisib สามารถกระตุ้นการแสดงออกของ HRK, YPEL3 และ TP63 ในขณะที่การแสดงออกของยีนของ HSPA8 และ HSPA1B, CCDC 86, PAK1IP1 และ MIR155HG ถูกลดระดับลงหลังการรักษา [112] การทดลองระยะที่ 1 ที่มีการปรับขนาดยาแบบ open-label ประเมินผลต้านมะเร็งและความปลอดภัยของยาบิมิราลิซิบ (ขนาด 10 ถึง 150 มก.) ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกระยะลุกลาม ผลการศึกษาพบว่าการตอบสนองบางส่วนสามารถตรวจพบได้หลังการรักษาด้วยยา bimiralisib ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อมไทมัสในระยะลุกลาม

นอกจากนี้ ปริมาณโรคลดลงเหลือหนึ่งในสี่ในผู้ป่วยมะเร็งไซโนนาซัล และผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อม Bartholin ที่เป็นเซลล์ใส ประสบกับโรคที่คงตัวมานานกว่าสิบหกสัปดาห์ MTD และปริมาณ bimiralisib ระยะที่ 2 ที่แนะนำคือ 80 มก. รับประทานวันละครั้ง การวิเคราะห์การตัดชิ้นเนื้อเนื้องอกพบว่าบิมิราลิซิบออกฤทธิ์ต้านเนื้องอกโดยการลดระดับฟอสโฟโปรตีนในวิถีทาง PI3K นอกจากนี้ เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย รวมถึงน้ำตาลในเลือดสูง เหนื่อยล้า คลื่นไส้ ท้องผูก ท้องเสีย ผื่น อาเจียน และเบื่ออาหาร ถูกตรวจพบในผู้ป่วยประมาณ 30% [113] สิ่งที่น่าสนใจคือ bimiralisib สามารถข้ามอุปสรรคเลือดสมอง (BBB) ​​ได้อย่างมีประสิทธิภาพเมื่อเทียบกับ BEZ235 และ voxtalisib [112,114] คุณลักษณะของ bimiralisib นี้สามารถอำนวยความสะดวกในการส่งไปยังเนื้อเยื่อเนื้องอกในเนื้องอกในสมองและปรับปรุงประสิทธิผลของการรักษา

4.1.5. แพ็กซาลิซิบ

Paxalisib (GDC-0084) เป็นที่รู้จักในฐานะตัวยับยั้งคู่ที่แทรกซึมเข้าไปในสมองในช่องปากแบบเลือกสรรและมีศักยภาพของ PI3K และ mTOR ไคเนส Paxalisib ได้รับการออกแบบมาโดยเฉพาะสำหรับการรักษาเนื้องอกในสมอง เช่น เนื้องอกไกลโอมาแบบลุกลามหรือเกิดซ้ำ เนื่องจากสามารถข้าม BBB ได้อย่างมีประสิทธิภาพ เพื่อปรับปรุงการนำส่งยาไปยังสมอง การศึกษาเชิงทดลองแสดงให้เห็นว่าอัมพาตสามารถยับยั้งการเติบโตของเซลล์เนื้องอกในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา [115–117] จากความรู้ที่มีอยู่ วิถีทาง PI3K/Akt/mTOR ถูกใช้งานมากเกินไป เนื่องจากการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ในการแพร่กระจายของสมองมากถึง 70% ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม การศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าอัมพาตลดความมีชีวิตของเซลล์และฟอสโฟรีเลชั่นของ AKT และ p70 S6 ไคเนสลงอย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ การตายของเซลล์มะเร็งระยะลุกลามของมะเร็งเต้านมที่กลายพันธุ์ PIK3CA เพิ่มขึ้นหลังการรักษาในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา [118] ดังนั้นการใช้อัมพาตอาจได้ผลดีกับมะเร็งสมองและมะเร็งระยะลุกลามในสมอง อย่างไรก็ตาม สารยับยั้งคู่นี้สามารถมีประสิทธิผลในมะเร็งอื่นๆ เช่น มะเร็งเซลล์สความัสทางผิวหนัง (cSCC) ในบริบทนี้ การสืบสวนรายงานว่าการรักษาอัมพาตในปริมาณนาโนโมลสามารถยับยั้งการแพร่กระจายและการอยู่รอดของสายพันธุ์เซลล์ SCC-13, SCL-1 และ A431 ได้อย่างมีศักยภาพ เช่นเดียวกับเซลล์ cSCC ปฐมภูมิของมนุษย์ผ่านการเหนี่ยวนำการตายของเซลล์และ การจับกุมวัฏจักรของเซลล์ในเซลล์ cSCC สิ่งที่น่าสนใจคือ นอกเหนือจากผลกระทบที่ร้ายแรงต่อเซลล์เนื้องอกมากกว่าสารยับยั้งวิถีทาง PI3K-Akt-mTOR อื่นๆ แล้ว อัมพาตยังไม่เป็นพิษต่อเซลล์ผิวหนังปกติ รวมถึง keratinocytes และ fibroblasts [119] กลไกการออกฤทธิ์ของอัมพาตคือการยับยั้งฟอสโฟรีเลชั่นของส่วนประกอบพื้นฐานของทางเดิน PI3K-Akt-mTOR เช่น Akt, S6, p85 และ S6K1 นอกจากนี้ อัมพาตยังเป็นอุปสรรคต่อการกระตุ้นการทำงานของ DNA-PKcs ในเซลล์ cSCC [119]

4.1.6. โอมิปาลิซิบ

Omipalisib (GSK2126458) เป็นตัวยับยั้ง PI3K/mTOR แบบรับประทานคู่ที่ยับยั้งการเจริญเติบโตและการลุกลามของเซลล์มะเร็ง [151] มีการเปิดเผยว่าการรักษาด้วยโอมิปาลิซิบสามารถป้องกันการก่อตัวของโคโลนีของเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งและกระตุ้นให้เซลล์ตายได้เอง เนื่องจากการสร้างโคลนขึ้นอยู่กับปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์พื้นฐาน (bFGF) และปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน 1 (IGF-1) ที่ส่งสัญญาณผ่าน AKT และวิถีทาง ERK และ omipalisib ร่วมกับตัวยับยั้ง ERK เช่น MEK162 สามารถยับยั้งการสร้างอาณานิคมได้ [121] ผลการต้านการเพิ่มจำนวนของโอมิปาลิซิบบนสายพันธุ์เซลล์ AML ได้รับการสำรวจและเปิดเผยว่าโอมิปาลิซิบสามารถชักนำให้เกิดการหยุดวัฏจักรของเซลล์ G0/G1 ได้อย่างมากในสายพันธุ์เซลล์ OCI-AML3 HL6{0 และ THP1 ตามที่กล่าวไว้ omipalisib จะควบคุมระดับฟอสโฟรีเลชั่นของ mTOR, AKT, 4E-BP1 และ S6K นอกจากนี้ การวิเคราะห์การเพิ่มคุณค่าของวิถีเมแทบอลิซึมแสดงให้เห็นว่าสารเมตาบอไลต์ที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของกรดอะมิโนลดลงอย่างเห็นได้ชัดเมื่อรักษาด้วยโอมิปาลิซิบ นอกจากนี้ หลังจากการรักษาเซลล์ OCI-AML3 ด้วย omipalisib การแสดงออกของยีนที่จำเป็นหลายอย่าง รวมถึง PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 และ SHMT1/2 ในวิถีการสังเคราะห์ไกลซีนและซีรีน ถูกควบคุมลงอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์เหล่านี้ . เนื่องจากระดับพลังงาน การสังเคราะห์ทางชีวภาพและการทำงานของไมโตคอนเดรียอาจได้รับผลกระทบจาก omipalisib [122] นอกจากนี้ การศึกษาเกี่ยวกับแบบจำลองของหนูพบว่าการให้ยา omipalisib 0.2 หรือ 1 มก./กก. ทางปาก สามารถลดการเจริญเติบโตของเนื้องอกได้อย่างเห็นได้ชัด โดยไม่ทำให้น้ำหนักตัวของสัตว์ที่ได้รับการรักษาเปลี่ยนแปลงอย่างเห็นได้ชัด [123]

4.1.7. เอสเอฟ1126

SF1126 เป็นโปรยา LY294002 ที่ผันด้วย RGD ที่มีคุณสมบัติในการละลายและต้านการสร้างเส้นเลือดสูง ซึ่งสามารถจับกับอินทิกรินจำเพาะใน TME [152] ดังนั้นการบริหารให้ SF1126 จึงช่วยเพิ่มการนำส่งไปยัง TME และหลอดเลือดของเนื้องอก การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าสารประกอบนี้สามารถยับยั้งวิถีทางของโปรตีน 4 (BRD4) ที่ประกอบด้วย PI3K/AKT/mTOR และโบรโมโดเมนในเซลล์มะเร็ง [124,125] การศึกษารักษาเส้นเซลล์ CRC เช่นเดียวกับเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ที่แยกได้จากเนื้องอกของมนุษย์ด้วย SF1126 และผลการวิจัยแสดงให้เห็นว่ายานี้สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์เนื้องอกและทำให้เกิดการตายของเซลล์ได้ SF1126 อาจนำไปสู่การจับกุมวัฏจักรของเซลล์ในเซลล์มะเร็ง [124] การศึกษาอื่นรายงานว่าการบำบัดด้วย SF1126 เพิกถอนการรักษาเสถียรภาพ HIF-2 ในเซลล์ RCC ที่ถูกกลายพันธุ์ด้วย VHL ภายใต้สภาวะปกติและภาวะขาดออกซิเจน นอกจากนี้ การบริหาร SF1126 ใต้ผิวหนังให้กับหนู RCC-xenografted ยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ การเติบโตของเนื้องอก และการลุกลามได้อย่างน่าทึ่ง SF1126 ยังสามารถยับยั้งการโยกย้ายเซลล์เนื้องอกที่อาศัยอินทิกรัลและบล็อกการแปลง guanosine diphosphate (GDP) -Rac ขนาดเล็กในตระกูล GTPase 1 (Rac1) ไปสู่สถานะแอคทีฟ [126]

4.1.8. พีเอฟ-04691502

PF-04691502 เป็นอีกหนึ่งตัวยับยั้ง PI3K/mTOR แบบคู่ที่สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตและการลุกลามของเนื้องอกผ่านการเหนี่ยวนำการตายของเซลล์ PF-04691502 ยังช่วยเพิ่มความไวของรังสีของมะเร็งหลายชนิดในมนุษย์ [127] มีรายงานว่า PF-04691502 สามารถยับยั้งการเติบโต การแพร่กระจาย การอพยพ และการบุกรุกของเซลล์มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ นอกจากนี้ยังสามารถเพิ่มการตายของเซลล์เนื้องอกเหล่านี้ผ่านทางวิถีทางภายใน PF-04691502 ลดการแสดงออกของวิถี PI3K/Akt/mTOR และมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์ 1 (MCL-1) ​​ในเซลล์มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ เช่นเดียวกับตัวยับยั้งคู่หลายตัวที่กล่าวถึง PF-04691502 ยังสามารถเพิ่มประสิทธิภาพของเคมีบำบัด และเพิ่มความไวของเซลล์เนื้องอกต่อการรักษาด้วยรังสี [128] เนื้องอกในระบบประสาทและตับอ่อนในทางเดินอาหารขั้นสูง (GEP-NETs) สัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีแม้จะได้รับรังสีรักษาและเคมีบำบัดก็ตาม การรักษาเส้นเซลล์ NET (QGP -1 และ BON) ด้วย PF -04691502 ลดการแสดงออกของ pAKT ได้นานถึง 72 ชั่วโมงกว่าในกลุ่มควบคุม น่าประหลาดใจที่การรักษาร่วมกับ PF-04691502 และการรักษาด้วยรังสีไม่ได้เพิ่มการตายของเซลล์ในเซลล์ NET ในขณะที่การเพิ่ม PF-04691502 48 ชั่วโมงในการรักษาด้วยรังสีจะทำให้เกิดการตายของเซลล์อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการรักษาด้วยรังสีหรือการรักษาด้วย PF-04691502 เพียงอย่างเดียว [129] . ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าการรวมการฉายรังสีและ PF-04691502 อาจเป็นแนวทางการรักษาแบบใหม่และมีศักยภาพสำหรับการรักษา NETs [153]

ในผู้ป่วยที่เป็น T-cell lymphomas (CTCLs) และSézary syndrome (SS) การเปิดใช้งานทางเดิน PI3K/AKT/mTOR มากเกินไปสามารถแสดงให้เห็นได้ ดังนั้น การปิดกั้นวิถีทางนี้จึงหมายถึงทางเลือกในการรักษาที่มีศักยภาพต่อ CTCL ที่ผิวหนัง [130] การบำบัดด้วย PF-04691502 ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ CTCL และเซลล์เนื้องอกที่ได้รับจากผู้ป่วย SS PF-04691502 ชักนำให้เกิดการเรียงซ้อนของอะพอพโทซิสและการหยุดการทำงานของเซลล์ G1 ในวัฏจักรเซลล์ของสายเซลล์ CTCL ในขณะที่ในผู้ป่วย SS การกระทำของมันมีสาเหตุหลักมาจากการเหนี่ยวนำของการตายของเซลล์ที่รุนแรง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง PF-04691502 ส่งผลเพียงเล็กน้อยต่อผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีที่ได้รับทีเซลล์

นอกจากนี้ PF{{0}} ยังระงับการคัดเลือกเซลล์และการย้าย CXCL12- ที่เกี่ยวข้องในกลุ่มที่ศึกษาทั้งหมด หลังการบำบัด พร้อมด้วยการรอดชีวิตที่เพิ่มขึ้น พบว่าปริมาตรของเนื้องอกลดลงจาก 936 ลูกบาศก์มิลลิเมตร ในกลุ่มควบคุมเป็น 400 ลูกบาศก์ลูกบาศก์มิลลิเมตร ในหนูที่ได้รับการบำบัด นอกจากนี้ น้ำหนักของเนื้องอกลดลงจาก 0.56 กรัมในกลุ่มควบคุมเป็น 0.2 กรัมในหนูที่ได้รับการบำบัด [153]

4.1.9. ซาโมโตลิซิบ

Sammotolisib (LY3023414) เป็นตัวยับยั้งไคเนสคู่ที่มีจำหน่ายทางปากของคลาส I PI3K และ mTOR [131] การศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าการรวม samotolisib เข้ากับ prexasertib ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง checkpoint kinase 1 (samotolisib 200 มก. รับประทานวันละสองครั้ง บวก prexasertib 105 มก./ม.2 ฉีดเข้าเส้นเลือดดำทุกๆ 14 วัน) อาจมีฤทธิ์ต้านมะเร็งในแบบจำลองพรีคลินิกและมูลค่าเบื้องต้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาอย่างจริงจัง อย่างไรก็ตาม การรวมกันทางคลินิกมีความเป็นพิษร่วมด้วย ซึ่งควรพิจารณาในการทดลองในอนาคต [131] การทดลองระยะ Ib/II แบบปกปิดสองทางที่มีการควบคุมด้วยยาหลอก ผสมผสาน samotolisib ร่วมกับเอนซาลูตาไมด์ (ยาต้านแอนโดรเจนที่ไม่ใช่สเตอรอยด์ที่ใช้ในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก) ในผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการตอนในระยะลุกลาม การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าการรวมกันของ samotolisib ร่วมกับ enzalutamide สามารถทนต่อยาได้ดีและปรับปรุง PFS ในผู้ป่วยที่ศึกษาได้อย่างชัดเจน [132] หลักฐานแสดงให้เห็นว่าความเหนื่อยล้า คลื่นไส้ อาเจียน และท้องร่วงเป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดหลังการรักษาด้วย samotolisib [133] ใน dysplasia ทวารหนักและมะเร็งทวารหนัก การยับยั้งทางเดิน PI3K / AKT / mTOR เป็นแนวทางปฏิบัติ ในหนู K14E6/E7 ที่ได้รับยา samotolisib เฉพาะที่ มะเร็งเซลล์สความัสจะถูกยับยั้งหลังจากเริ่มการรักษาเป็นเวลา 15 สัปดาห์ในลักษณะที่ขึ้นกับเพศ (เฉพาะหนูตัวผู้) [134]

4.1.10. PWT33597

PWT33597 เป็นตัวยับยั้งไคเนสคู่อีกตัวหนึ่งที่กด PI3K alpha และ mTOR ตามการวิเคราะห์ทางชีวเคมี การทำโปรไฟล์ PWT33597 แสดงปฏิกิริยาข้ามกับโปรตีนไคเนสเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย รวมถึงไทโรซีนไคเนสหรือซีรีน/ทรีโอนีน [19] การรักษา PI3K alpha ที่กระตุ้นการกลายพันธุ์ในเซลล์เนื้องอก HCT116 และ NCI-H460 ด้วย PWT33597 แสดงให้เห็นว่ายานี้สามารถยับยั้งโปรตีนทางเดิน mTOR และ PI3K ได้ นอกจากนี้ PWT33597 ยังแสดงคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่มีแนวโน้มในแบบจำลองการปลูกถ่ายซีโนกราฟต์ของเนื้องอกหลายแบบผ่านการสำรองที่ยั่งยืนของ PI3K และการส่งสัญญาณวิถี mTOR [19] ยาหลายชนิดที่ยับยั้ง mTORC1 (rapalogs) ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษามะเร็งเซลล์ไตระยะลุกลาม (RCC) [154] อย่างไรก็ตาม ประสิทธิผลของยาเหล่านี้จำกัดเฉพาะกลุ่มย่อยของผู้ป่วยเท่านั้น และไม่คงอยู่ตลอดไป มีการเสนอให้จัดการ PWT33597 ในแบบจำลองการปลูกถ่ายซีโนกราฟต์ของไต ซึ่งทั้งการยับยั้ง mTORC1 และ mTORC2 และการยับยั้ง PI3K อาจเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาโดยการกำหนดเป้าหมายโดยตรงไปยังโหนดการส่งสัญญาณหลายโหนด รวมถึงตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด (VEGFR) PWT33597 ได้รับการทดสอบใน VHL−/−, PTEN−/− xenograft เมื่อเปรียบเทียบกับ rapamycin เป็นตัวยับยั้ง mTORC1 และ sorafenib ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง VEGFR/RAF ผลการศึกษาพบว่าแม้จะมีคุณสมบัติในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกของ sorafenib และ rapamycin (64%) แต่ PWT33597 ก็มีผลในการยับยั้งการเจริญเติบโตที่สูงกว่ามาก (93%) PWT33597 มีประสิทธิภาพมากกว่าอัมพาต (สารยับยั้ง pan-PI3K) ในการยับยั้งการเติบโตของเนื้องอก ซึ่งช่วยลดน้ำหนักและขนาดของเนื้องอกได้อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ PWT33597 ยังเพิ่มแคสเพส 3 ที่แยกออก (ตัวบ่งชี้การตายของเซลล์) [135]

4.1.11. อะปิโทลิซิบ

Apitolisib (GDC-0980) เป็นตัวยับยั้ง PI3K/mTOR แบบคู่แบบใหม่ การรักษาด้วย Apitolisib ช่วยลดระดับฟอสโฟรีเลชั่นของ AKT และ mTOR ลงอย่างมาก และลดการเจริญเติบโตในเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี (CCA) สองสายพันธุ์ SNU1196 และ SNU478 Apitolisib ยังปรับปรุงผลของสารเคมีบำบัด เช่น ซิสพลาตินหรือเจมซิตาไบน์ ในหลอดทดลอง และเพิ่มความแตกแยกของ PARP นอกจากนี้ การรวม apitolisib เข้ากับเคมีบำบัดในแบบจำลอง xenograft ของเมาส์ของ CCA ช่วยลดการก่อตัวของโคโลนีโดยเซลล์ SNU1196 และ SNU478 และยับยั้งการเติบโตของเซลล์เนื้องอก [136] สัญญาณ PI3K/AKT/mTOR ที่ได้รับการควบคุมผิดปกติมีหน้าที่ในการสร้างเนื้องอกโดยการกระตุ้นการเติบโตของเนื้องอก การแพร่กระจาย และการดื้อต่อการรักษาด้วยยาต้านมะเร็งในไกลโอบลาสโตมา ดังนั้นแกนนี้อาจเป็นเป้าหมายการรักษาที่น่าสนใจสำหรับการปรับเปลี่ยนทางเภสัชวิทยา สายพันธุ์เซลล์ Glioblastoma multiforme (GBM) (A-172 และ U-118-MG) ได้รับการบำบัดด้วยอะพิโทลิซิบ และการรักษามีความเกี่ยวข้องกับความเป็นพิษต่อเซลล์และการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับเวลาและขนาดยา กลไกการออกฤทธิ์ของ apitolisib น่าจะเป็นการลดการแสดงออกของโปรตีน kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) ซึ่งขัดขวางผลการยับยั้งต่อการสังเคราะห์โปรตีน การแปลที่เข้มข้นขึ้น และกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ (apoptosis) ในทางตรงกันข้าม การทดลองระยะที่ 2 แบบ open-label แบบสุ่มรายงานว่าเนื่องจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ เช่น น้ำตาลในเลือดสูงและผื่น ทำให้ apitolisib ไม่สามารถรักษา RCC ระยะลุกลามได้อย่างมีประสิทธิภาพ เมื่อเทียบกับ Everolimus [155] อาจเป็นไปได้ว่าผลของสารยับยั้งนี้อาจแตกต่างกันในมะเร็งชนิดต่างๆ

4.2. สารยับยั้งคู่ที่มีศักยภาพอื่น ๆ

วิธีการรักษาโรคมะเร็งคือการยับยั้งแบบคู่ของวิถีเมแทบอลิซึมที่สำคัญ เช่น ไกลโคไลซิสและออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น ซึ่งทำลายพลาสติกในเมตาบอลิซึมของเซลล์มะเร็ง และจำกัดการจัดหาพลังงานที่ให้มา [156,157] ในเรื่องนี้ เอนไซม์เทียมที่ใช้แอพทาเมอร์ได้รับการออกแบบและสร้างโดยอาร์จินีนที่ดัดแปลงด้วยจุดคาร์บอนกราไฟต์คาร์บอนไนไตรด์ (AptCCN) ที่ดัดแปลงด้วยอาร์จินีน เพื่อยับยั้งไกลโคไลซิสและออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่นพร้อมกัน การปรับตัวนี้สามารถจับอาร์จินีนในเซลล์และแปลงอาร์จินีนเป็นไนตริกออกไซด์ (NO) ผ่านการออกซิเดชันภายใต้การฉายรังสีแสงสีแดง หลักฐานแสดงให้เห็นว่าการสูญเสียอาร์จินีนและความเครียด NO จะไปยับยั้งไกลโคไลซิสและออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น ปิดกั้นการจัดหาพลังงานและกระตุ้นการตายของเซลล์เนื้องอก [138] มีการแสดงเซลล์เนื้องอกจำนวนมากเพื่อเพิ่มการแสดงออกของ nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) ซึ่งจำเป็นสำหรับการกอบกู้ NAD+ ดังนั้นการใช้สารยับยั้ง NAMPT อาจเป็นทางเลือกที่น่าสนใจสำหรับการรักษาโรคมะเร็ง [158] KPT-9274 เป็นไคเนส 4 ที่ถูกกระตุ้นด้วย NAMPT/p21- คู่ (PAK4)/สารยับยั้งที่ลดอัตราส่วน NAD+/NADH ในเซลล์มะเร็ง ยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกในแบบจำลองของหนูซาร์โคมาและ RCC [139,159] KPT-9274 ยังกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งด้วยการปรับปรุงการนำเสนอแอนติเจนของเนื้องอกและการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอน (IFN) และ IFN- ที่เพิ่มขึ้น [139] GMX1778 เป็นอีกหนึ่งตัวยับยั้ง NAMPT ที่ใช้ใน GMB ของหนูโดยอนุภาคขนาดเล็ก การศึกษาเกี่ยวกับแบบจำลอง GBM รายงานว่าการรวมสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันเข้ากับ GMX1778 ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของสัตว์ที่ได้รับการรักษา [160] GMX1778 เพิ่มการแสดงออกของลิแกนการตายของเซลล์ที่ถูกโปรแกรมไว้ (PD-L1) ผ่านการพร่อง NAD+ และชักนำให้เกิดการคัดเลือกเซลล์ภูมิคุ้มกันเอฟเฟกเตอร์ เช่น CD4+ และ CD8+ ทีเซลล์ ความถี่ของ M2-มาโครฟาจในฐานะเซลล์กดภูมิคุ้มกันก็ลดลงเช่นกันหลังการรักษาด้วย GMX1778

ตามที่กล่าวไว้ เซลล์เนื้องอกมีความสามารถในการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญกลูโคสจากออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่นไปเป็นไกลโคไลซิสของไซโตพลาสซึม ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสไคเนส (PDKs) และแลคเตทดีไฮโดรจีเนสเอ (LDHA) เป็นเอนไซม์ที่สำคัญในเหตุการณ์นี้ ดังนั้นการยับยั้งเอนไซม์เหล่านี้อาจเป็นแนวทางในการรักษาโรคมะเร็ง การตรวจสอบได้ออกแบบสารยับยั้ง PDK/LDHA สองตัว (20e และ 20k) ซึ่งสามารถลดการสร้างแลคเตทและเพิ่มการใช้ออกซิเจนในเซลล์ A549 ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าสารยับยั้งเหล่านี้สามารถควบคุมวิถีการเผาผลาญกลูโคสในเซลล์มะเร็งได้ [140] โทโปอิโซเมอเรส Type II มีหน้าที่รับผิดชอบในการเปลี่ยนแปลงโทโพโลยี DNA โดยการสร้างการแตกตัวของ DNA แบบ double-strand ชั่วคราว และมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อเซลล์ยูคาริโอต [161] มีการเปิดเผยว่าสารยับยั้งคู่ของไคเนสและโทโปอิโซเมอเรส II อาจเป็นวิธีการรักษาที่มีศักยภาพในการรักษาโรคมะเร็ง การออกแบบสารยับยั้งคู่อาจเป็นกลยุทธ์ที่มีคุณค่าและน่าตื่นเต้นในการเอาชนะการดื้อต่อยาที่กำหนดเป้าหมายโทโปไอโซเมอเรส เนื่องจากโครงสร้างที่คล้ายคลึงกันระหว่างโทโปไอโซเมอเรส II กับโปรตีนอื่นๆ เช่น โปรตีนช็อกความร้อน 90 (Hsp90) ซึ่งเกี่ยวข้องกับกลไกการซ่อมแซม DNA [ 162].

ไลซีน (K) -จำเพาะเดเมทิลเลส 1A (KDM1A) เป็นเอมีนออกซิเดสที่ขึ้นกับฟลาวิน ซึ่งเกี่ยวข้องกับการดีเมทิลเลชั่นของไลซีน 3 และ 4 ในฮิสโตน 3 ส่วนหาง (H3K4 และ H3K9) [163] หลักฐานแสดงให้เห็นว่าการควบคุม KDM1A เกี่ยวข้องกับความผิดปกติหลายอย่างของมนุษย์ เช่น มะเร็ง ผ่านทางเมทิลเลชันที่ลดลงที่ H3K4 และ H3K9 นอกจากนี้ ดีเมทิเลชันของ H3K4 และ H3K9 ยังนำไปสู่การควบแน่นของโครมาติน ซึ่งยับยั้งการถอดรหัสของบริเวณยีนต้านมะเร็งหลายชนิด เช่น DNA เมทิลทรานสเฟอเรส-1 (DNMT-1), p53, p21, ปัจจัยการจับ GATA (GATA)-1 และ GATA-2 ดังนั้นการยับยั้ง KDM1A จึงมีประโยชน์ในการยับยั้งเนื้องอก [141] ในทางกลับกัน spermine oxidase (SMOX) เป็น amine oxidase ที่สามารถเปลี่ยนสเปิร์มและสเปิร์มดีนเป็นสเปิร์มดีนและพัตเรสซีนผ่านการกำจัดอะมิโนโพรพิล [164] สเปิร์มและสเปิร์มดีนเกี่ยวข้องกับการทำงานของเซลล์ เช่น การควบคุมการแสดงออกของยีน การกำจัดสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) การควบคุมวัฏจักรของเซลล์ การบำรุงรักษาโครงสร้าง DNA และการสังเคราะห์โปรตีน [165] สิ่งที่น่าสนใจคือ SMOX มีลำดับความคล้ายคลึงกับ KDM1A มาก ซึ่งเอื้อต่อการออกแบบตัวยับยั้งคู่สำหรับการรักษาโรคมะเร็ง [142] ในบริบทนี้ การสอบสวนรายงานว่าสารอะนาล็อก 3,5-diamino-1,2,4-triazole สามารถใช้ในการยับยั้ง KDM1A และ SMOX แบบคู่เพื่อรักษามะเร็งตับอ่อนได้ [141]

5. ข้อดีและข้อเสียของสารยับยั้งวิถีคู่ในการรักษาโรคมะเร็ง

หลักฐานแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้งหลายเป้าหมายเป็นเครื่องมือที่น่าหวังสำหรับการรักษาความผิดปกติที่ซับซ้อนอันเนื่องมาจากความซ้ำซ้อนและความทนทานโดยธรรมชาติของเครือข่ายและวิถีทางชีวภาพจำนวนมาก ในขณะเดียวกัน การออกแบบสารยับยั้งหลายเป้าหมายถือเป็นความท้าทายสำหรับนักเคมียา [166] (รูปที่ 3) เส้นทางเมแทบอลิซึมที่สำคัญอย่างหนึ่งที่ได้รับการศึกษาเพิ่มเติมคือวิถีทาง PI3K/AKT/mTOR และตัวยับยั้งคู่ที่สำคัญได้รับการออกแบบเพื่อยับยั้งไคเนสของวิถีทางนี้ มีความชุกสูงของความผิดปกติของเส้นทางการส่งสัญญาณ PI3K / AKT / mTOR ในเซลล์มะเร็ง [167–169] มีคลาสที่แตกต่างกันของตัวยับยั้ง PI3K/AKT/mTOR รวมถึงตัวยับยั้ง mTOR, ตัวยับยั้ง PI3K/AKT และตัวยับยั้ง PI3K/AKT/mTOR แบบคู่ เหตุผลของการพัฒนาตัวยับยั้ง PI3K/AKT/mTOR คือการมีอยู่ของวงจรป้อนกลับเชิงลบของ S6K1 เนื่องจากการยับยั้งอย่างถาวรของ mTOR ส่งเสริมการกระตุ้นการทำงานของ PI3K/AKT [170]

รูปที่ 3 ข้อดีและข้อเสียของการใช้สารยับยั้งวิถีคู่ในการรักษาโรคมะเร็ง

การทดลองทางคลินิกรายงานว่าความเป็นพิษทั่วไปของสารยับยั้ง PI3K/AKT/mTOR ที่ได้รับได้แก่ ผื่น อาการไม่พึงประสงค์ในทางเดินอาหาร ความเหนื่อยล้า และอาการอ่อนเปลี้ยเพลียแรง การทำนายกิจกรรมของสารยับยั้ง PI3K/AKT/mTOR เป็นอีกหนึ่งข้อจำกัดในการพัฒนาทางคลินิกของสารยับยั้งคู่เหล่านี้ อย่างไรก็ตาม ในมะเร็งของมนุษย์บางชนิด เช่น มะเร็งเต้านม การกลายพันธุ์ของ PIK3CA ถือเป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพสำหรับการทำนายกิจกรรมของวิถีทาง PI3K/AKT/mTOR [171] นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ของ PIK3CA ที่เป็นสื่อกลางของ WNT/ -catenin อาจลดความไวของเซลล์เนื้องอกไปยังตัวยับยั้ง PI3K/mTOR แบบคู่ [172]

การทดลองทางคลินิกรายงานว่าความเป็นพิษทั่วไปของสารยับยั้ง PI3K/AKT/mTOR ที่ได้รับได้แก่ ผื่น อาการไม่พึงประสงค์ในทางเดินอาหาร ความเหนื่อยล้า และอาการอ่อนเปลี้ยเพลียแรง นอกจากนี้ เนื่องจากผลกระทบของการส่งสัญญาณ PI3K ต่อการเผาผลาญกลูโคส ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงจึงมีตัวแปร [173] อย่างไรก็ตาม อาจรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์อื่น ๆ ภายหลังการให้สารยับยั้งวิถีคู่ การเหนี่ยวนำอะซิติเลชั่นของ RICTOR ด้วยกลูโคสเป็นอีกความท้าทายในการกำหนดเป้าหมายเส้นทาง PI3K/AKT/mTOR เพราะมันนำไปสู่การกระตุ้น mTORC2 และการดื้อต่อการรักษาต่อสารยับยั้ง PI3K/AKT ในเซลล์ glioblastoma การเปิดใช้งาน mTORC2 มากเกินไปหลังจากอะซิติเลชั่นของ RICTOR ที่ใช้กลูโคสเป็นสื่อกลางจะส่งเสริมการส่งสัญญาณของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง vIII (EGFRvIII) [174] นอกจากนี้ มีการแสดงให้เห็นว่าการบำบัดเดี่ยวด้วยสารยับยั้ง mTOR เช่น ราปามัยซิน ยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกผ่านการยับยั้งเอฟเฟคเตอร์ CD8+ ทีเซลล์ เพิ่มความถี่ Tregs และปรับเซลล์เดนไดรต์และการนำเสนอแอนติเจน [175] ดังนั้น การกำหนดบทบาทที่แน่นอนของวิถี mTOR ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกต่างๆ จึงมีบทบาทสำคัญในความสำเร็จของการรักษาโดยใช้สารยับยั้ง PI3K/AKT/mTOR ตัวอย่างเช่น มีการระบุไว้เมื่อเร็วๆ นี้ว่าการยับยั้งวิถี mTOR จะกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งอย่างมีนัยสำคัญโดยการเพิ่มความถี่ของทีเซลล์หน่วยความจำซีดี8+ ที่มีอายุยืนยาว และปรับปรุงการกำจัดเซลล์เนื้องอก [16] นอกจากนี้ การยับยั้งวิถีทาง PI3K/AKT/mTOR อาจเกี่ยวข้องกับการลดการเจริญเติบโตของเซลล์เนื้องอก การแพร่กระจาย การย้ายถิ่น การบุกรุก และการอยู่รอด ในทางกลับกัน สารยับยั้ง PI3K/AKT/mTOR สามารถปรับปรุงประสิทธิภาพการตรวจภูมิคุ้มกันของเนื้องอกโดยการลดการควบคุมวิถีทางภูมิคุ้มกันและกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกใน TME

ตัวขนส่งยาที่มีผลผูกพันกับ ATP (ABC) รวมถึง ABCB1 และ ABCG2 เกี่ยวข้องกับการดื้อยาหลายขนาน [176] มีการเปิดเผยว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของผู้ขนส่งเหล่านี้ลดประสิทธิภาพของสารยับยั้ง PI3K / AKT / mTOR แบบคู่เช่น LY3023414 ในเซลล์เนื้องอก เนื่องจาก LY3023414 เป็นสารตั้งต้นสำหรับ ABCB1 และ ABCG2 ตัวขนส่งเหล่านี้โดยการทำงานของยาที่ไหลออกมา จะช่วยลดระดับ LY3023414 ในเซลล์เนื้องอกในเซลล์ได้อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ การเปลี่ยนแปลงทางเภสัชจลนศาสตร์ของสารยับยั้ง PI3K/AKT/mTOR ควรสังเกตในการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาเมื่อใช้ยาร่วมกัน ตัวอย่างเช่น ปฏิกิริยาระหว่างยากับยาระหว่างสารยับยั้งเหล่านี้ เช่น เอเวอร์ลิมัส และ BEZ235 อาจส่งผลต่อพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ในสภาวะคงตัวของพวกมัน [146] เป็นที่ทราบกันดีว่าเอเวอร์โรลิมัสเป็นสารตั้งต้นของเอนไซม์ CYP3A4 เช่นเดียวกับเอนไซม์ P-ไกลโคโปรตีน (ตัวขนส่งยา) ยานี้มีความไวสูงต่อการเปลี่ยนแปลงระดับของเอนไซม์ CYP3A [178] การค้นพบที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่า BEZ235 อาจปรับการแสดงออกและการกระตุ้นของ CYP3A4 มีการตั้งสมมติฐานว่าเอเวอร์โอลิมัสและ BEZ235 สามารถโต้ตอบกันได้เนื่องจากการดูดซึม เมแทบอลิซึม (คุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์) และวิถีทางเภสัชพลศาสตร์ [179] วิธีการเผาผลาญสารยับยั้งก็เป็นประเด็นสำคัญต่อประสิทธิผลของการรักษาเช่นกัน สารยับยั้งคู่ PI3K/AKT/mTOR บางตัว เช่น PWT33597 จะถูกเผาผลาญช้ากว่า ในร่างกาย และมีปฏิกิริยากับเอนไซม์ไซโตโครม P450 น้อยลง ส่งผลให้มีการยับยั้งวิถีทาง PI3K/AKT/mTOR ที่ยั่งยืนในเนื้องอกซีโนกราฟต์ อย่างไรก็ตาม การบริหาร PWT33597 ในหนูอาจมาพร้อมกับการเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของอินซูลินในพลาสมาชั่วคราว [19] ดังนั้น การพิจารณาด้านบวกและด้านลบของยาจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งในการจัดการและเพิ่มความสำเร็จของการรักษามะเร็งด้วยการแทรกแซงทางเมตาบอลิซึม

6. หมายเหตุสรุป

การแทรกแซงทางเภสัชวิทยาในวิถีเมแทบอลิซึมที่แตกต่างกันสามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงพื้นฐานในเมแทบอลิซึมของเซลล์เนื้องอกและการทำงานทางพยาธิวิทยา ซึ่งส่งผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันใน TME สารยับยั้งคู่ของวิถีทางเมแทบอลิซึมสามารถมีผลดีกว่าในการป้องกันการเติบโตและการลุกลามของเซลล์เนื้องอก เนื่องจากการยับยั้งพร้อมกันของวิถีทาง เช่น วิถีทาง PI3K/AKT/mTOR อย่างไรก็ตาม ในมะเร็งบางชนิด เช่น เนื้องอกในระบบประสาทต่อมไร้ท่อในตับอ่อนขั้นสูง (pNET) การใช้สารยับยั้งของแต่ละวิถีทางแยกกันมีผลดีกว่าสารยับยั้งคู่ แม้จะมีข้อดีหลายประการ การบริหารให้สารยับยั้งคู่ก็มีความท้าทายและข้อจำกัดหลายประการ ตัวอย่างเช่น วิถีทาง mTOR บางครั้งสามารถกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกได้ ในกรณีเหล่านี้ การยับยั้งอาจเกี่ยวข้องกับการปราบปรามระบบภูมิคุ้มกัน และปัญหานี้อาจขึ้นอยู่กับชนิดของเนื้องอก สัญญาณ และระยะของเนื้องอก ตัวอย่างเช่น ในมะเร็งผิวหนัง วิถีทาง PI3K/Akt, MyD88 และ IKK อาจเกี่ยวข้องกับการกระตุ้น mTORC1 ที่เป็นสื่อกลางของ IL-36 - ส่งเสริมการกระตุ้นการทำงานของทีเซลล์ CD8+ และกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย [180]. จากการศึกษาที่มีอยู่ ปรากฏว่าการรวมตัวยับยั้งแบบคู่เข้ากับสารเคมีบำบัดอื่นๆ (ยาแพคลิทาเซลและซิสพลาติน) หรือการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายอื่นๆ เช่น ทราสทูซูแมบหรือตัวบล็อกจุดตรวจต้านภูมิคุ้มกัน (แอนติ-PD-1 และแอนติ-CTLA{{ 12}}) สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาได้ [105,181,182] อย่างไรก็ตาม ความเป็นพิษที่พบบ่อย โดยเฉพาะอย่างยิ่งความเป็นพิษต่อระบบทางเดินอาหาร และการปรับขนาดยา ยังเป็นปัจจัยสำคัญที่ควรพิจารณาในการออกแบบวิธีปฏิบัติทางเภสัชวิทยาโดยใช้การบำบัดเดี่ยวที่มีตัวยับยั้งคู่ของวิถีทางเมแทบอลิซึมหรือการรักษาแบบผสมผสาน

อ้างอิง

1. เมือง, แอลเค; DeBerardinis เส้นทางการเผาผลาญของ RJ ส่งเสริมการอยู่รอดและการเติบโตของเซลล์มะเร็ง แนท. เซลล์ไบโอล 2015, 17, 351–359. [ครอสอ้างอิง]

2. เซี่ย ล.; โอยัง, ล.; ลิน เจ.; ตาล ส.; ฮัน ย.; วู น.; ยี ป.; ถังล.; แพน คิว.; Rao, S. การเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมของมะเร็งและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน โมล มะเร็ง 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. วาซเกซ, อ.; หลิว เจ.; โจว ย.; Oltvai, ZN ประสิทธิภาพการสลายของแอโรบิกไกลโคไลซิส: เอฟเฟกต์ Warburg กลับมาอีกครั้ง ระบบบีเอ็มซี ไบโอล 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. ลาปา บ.; กอนซัลเวส, เอซี; จอร์จ เจ.; อัลเวส ร.; ปิแรส, อาส; อาบรานเตส, AM; คูเซโล ม.; อบรูนโฮซา, อ.; โบเตลโญ่, MF; Nascimento Costa, JM ความไวของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลันต่อสารยับยั้งการเผาผลาญ: Glycolysis แสดงให้เห็นว่าเป็นเป้าหมายการรักษาที่ดีกว่า ยา อองคอล. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. คาลเลา, วี.; Montoya, E. ปัจจัยคล้าย Toxohormone จากจุลินทรีย์ที่มีการหายใจผิดปกติ วิทยาศาสตร์ 1961, 134, 2041–2042 [ครอสอ้างอิง]

6. ปาเยน, วีแอล; มีนา อี.; วัน ฮี, VF; ปอร์โปราโต, วิชาพลศึกษา; Sonveaux, P. Monocarboxylate ขนส่งในมะเร็ง โมล เมตาบ. 2020, 33, 48–66. [ครอสอ้างอิง]

7. โดมิ สกี อ.; คราฟซิค ม.; โคเนียซนี ต.; คาสโปรว ม.; Fory's, A.; ปาสตุช-Gawołek, G.; Kurcok, P. ไมเซลล์ที่ตอบสนองต่อ pH ที่ย่อยสลายได้ทางชีวภาพ เต็มไปด้วย 8-hydroxyquinoline glycoconjugates สำหรับการกำหนดเป้าหมายเนื้องอกโดยอาศัย Warburg ยูโร เจ ฟาร์มา. ไบโอฟาร์ม 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. จาง เจ.; หยางเจ.; ลิน, ซี.; หลิวว.; ฮั่ว ย.; หยาง ม.; เจียง, S.-H.; ซัน ย.; Hua, R. Endoplasmic Reticulum การแสดงออกที่ขึ้นกับความเครียดของ ERO1L ส่งเสริมไกลโคไลซิสแบบแอโรบิกในมะเร็งตับอ่อน ทฤษฎี 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. หวาง บ.; ซอง บ.-ล.; Xu, C. เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลในมะเร็ง: กลไกและโอกาสในการรักษา แนท. เมตาบ. 2020, 2, 132–141. [ครอสอ้างอิง]

10. เฉิน บ.; เกา, อ.; ตู่ บ.; วังย.; ยูเอ็กซ์.; วังย.; ซิว ย.; วัง บ.; วรรณ ญ.; Huang, Y. การปรับเมตาบอลิซึมผ่านวิถี mTOR และการต่อต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่ปรับเปลี่ยนสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของเนื้องอกโดยใช้การนำส่งโค้ดแบบกำหนดเป้าหมาย PD-L1- วัสดุชีวภาพ 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. เทอร์รี่ ส.; เองเกลเซ่น, AS; บูร์ต ส.; เอลซาเยด, เวสต์เวอร์จิเนีย; เวนคาเตช, GH; Chouaib, S. ความหลากหลายในเนื้องอกที่ขับเคลื่อนด้วย Hypoxia และการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกัน มะเร็งเล็ตต์ 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. หยาน ย.; ช้าง ล.; เทียน, เอช.; วัง, ล.; จาง ย.; หยาง ต.; หลี่ ก.; หูวว.; ชาห์เค; Chen, G. 1-ไพโรลีน-5-คาร์บอกซีเลทที่ปล่อยออกมาจากต่อมลูกหมาก เซลล์มะเร็งยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการทำงานของทีเซลล์โดยกำหนดเป้าหมายที่ SHP1/ไซโตโครม c oxidoreductase/แกน ROS เจ. ภูมิคุ้มกัน. มะเร็ง 2018, 6, 148 [CrossRef] [PubMed]

13. ช้าง ช.-ช.; คิว เจ.; โอซัลลิแวน ด.; บั๊ก ม.; โนกุจิ ต.; เคอร์ติส เจ.; เฉินคิว.; กินดิน ม.; กูบิน ม.; Tonc, E. การแข่งขันด้านเมตาบอลิซึมในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกเป็นตัวขับเคลื่อนการลุกลามของมะเร็ง เซลล์ 2015, 162, 1229–1241 [CrossRef] [PubMed]

14. อมิรานี อี.; ฮัลลาจซาเดห์ เจ.; อาเซมิ ซ.; แมนซูร์เนีย, แมสซาชูเซตส์; Yousefi, B. ผลของไคโตซานและโอลิโกไคโตซานต่อวิถี phosphatidylinositol 3-ไคเนส-AKT ในการรักษาโรคมะเร็ง นานาชาติ เจ. ไบโอล. แมคโครมอล. 2020, 164, 456–467. [ครอสอ้างอิง]

15. คิม เจ.; หยาง จีเอส; ลียง, ด.; เคลลี่ ดีแอล; Stechmiller, J. Metabolomics: ผลกระทบของโรคร่วมและการอักเสบต่อพฤติกรรมการเจ็บป่วยของบุคคลที่มีบาดแผลเรื้อรัง โฆษณา การดูแลบาดแผล 2021, 10, 357–369. [ครอสอ้างอิง]

16. อารากิ เค.; เทิร์นเนอร์, AP; แชฟเฟอร์, VO; กังกัปปะ ส.; เคลเลอร์ เซาท์แคโรไลนา; บาคมันน์, MF; ลาร์เซน ซีพี; Ahmed, R. mTOR ควบคุมการสร้างความแตกต่างของหน่วยความจำ CD8 T-cell ธรรมชาติ 2009, 460, 108–112. [ครอสอ้างอิง]

17. อาลี อีเอส; มิตรา, ก.; อัคเตอร์ ส.; แรมโปรชาด ส.; มอนดาล บ.; ข่าน อินดีแอนา; อิสลาม, มอนแทนา; ชารีฟี-ราด, เจ.; คาลิน่า ด.; Cho, WC ความก้าวหน้าและข้อจำกัดล่าสุดของสารยับยั้ง mTOR ในการรักษาโรคมะเร็ง เซลล์มะเร็งนานาชาติ 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. เวียนา สธ.; ไรส์ เอฟ.; Alves, R. การใช้สารยับยั้ง mTOR ในโรคไต: ความก้าวหน้า ข้อเสีย และความท้าทาย ยาออกซิเดชั่น เซลล์ ลองเกฟ. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. แมทธิวส์ ดีเจ; โอฟาร์เรลล์ ม.; เจมส์ เจ.; กิดเดนส์ เอซี; รีวคาสเซิล, GW; การแสดงลักษณะเฉพาะพรีคลินิกของ Denny, WA ของ PWT33597 ซึ่งเป็นตัวยับยั้งคู่ของ PI3-kinase alpha และ mTOR มะเร็ง Res 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. แฮร์ชไบน์ ล.; Liesveld, JL Dueling สำหรับการยับยั้งแบบคู่: หมายถึงการเพิ่มประสิทธิภาพของตัวยับยั้ง PI3K/Akt/mTOR ใน AML รายได้โลหิต 2018, 32, 235–248 [ครอสอ้างอิง]

21. เฉิน เจ.; จ้าว, K.-N.; หลี่ร.; เชาร.; Chen, C. การเปิดใช้งานทางเดิน PI3K/Akt/mTOR และตัวยับยั้งคู่ของ PI3K และ mTOR ในมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก สกุลเงิน ยา เคมี. 2014, 21, 3070–3080. [ครอสอ้างอิง]

22. ภัตต์, AP; เบ็นเด นายกรัฐมนตรี; บาป S.-H.; รอย ด.; ดิตต์เมอร์ DP; Damania, B. การยับยั้งแบบคู่ของ PI3K และ mTOR ยับยั้ง autocrine และ paracrine proliferative loops ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่ติด PI3K/Akt/mTOR บลัด เจ.แอม สังคมสงเคราะห์ เฮมาทอล 2010, 115, 4455–4463. [ครอสอ้างอิง]

23. ซับบาห์ DA; บราตเทน, MG; Zhong, H. Dual inhibitors ของ PI3K/mTOR หรือ mTOR-selective inhibitors: เราจะไปทางไหน? สกุลเงิน ยา เคมี. 2011, 18, 5528–5544. [ครอสอ้างอิง]

24. ร.โมเรโน-ซานเชซ; โรดริเกซ-เอ็นริเกซ ส.; มาริน-เฮอร์นันเดซ, อ.; Saavedra, E. การเผาผลาญพลังงานในเซลล์เนื้องอก ก.พ. เจ. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25 Mazurek, S. Pyruvate kinase ประเภท M2: ตัวควบคุมหลักของระบบงบประมาณการเผาผลาญในเซลล์เนื้องอก นานาชาติ เจ. ไบโอเคม. เซลล์ไบโอล 2011, 43, 969–980. [ครอสอ้างอิง]

26. เจียง ป.; ดู่ว.; Wu, M. การควบคุมวิถีเพนโตสฟอสเฟตในมะเร็ง เซลล์โปรตีน 2014, 5, 592–602 [CrossRef] [PubMed]

27. อเมลิโอ ไอ.; คูทรุซโซลา, F.; โทนอฟ, อ.; อาโกสตินี ม.; Melino, G. Serine และการเผาผลาญไกลซีนในมะเร็ง เทรนด์ไบโอเคม วิทยาศาสตร์ 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. อัลท์แมน บีเจ; สตีน ZE; Dang, CV จาก Krebs สู่คลินิก: เมแทบอลิซึมของกลูตามีนสู่การรักษามะเร็ง แนท. รายได้มะเร็ง 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. หลิว คิว.; หลัวคิว.; ฮาลิม, อ.; Song, G. การกำหนดเป้าหมายการเผาผลาญไขมันของเซลล์มะเร็ง: กลยุทธ์การรักษาโรคมะเร็งที่มีแนวโน้ม มะเร็งเล็ตต์ 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. เฉิน ย.; Li, P. การเผาผลาญกรดไขมันและการพัฒนาของมะเร็ง วิทยาศาสตร์ วัว. 2016, 61, 1473–1479. [ครอสอ้างอิง]

31. ซัน ล.; ซ่ง ล.; วรรณ คิว.; วู ก.; หลี่เอ็กซ์.; วังย.; วังเจ.; หลิว ซ.; จง, เอ็กซ์.; การเปิดใช้งานเส้นทางการสังเคราะห์ทางซีรีนของ He, X. cMyc เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการลุกลามของมะเร็งภายใต้สภาวะการขาดสารอาหาร ความละเอียดของเซลล์ 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. ชุก, ZT; วันเดอ วอร์ด เจ.; Gottlieb, E. ชะตากรรมการเผาผลาญของอะซิเตทในมะเร็ง แนท. รายได้มะเร็ง 2016, 16, 708–717 [ครอสอ้างอิง]

33. ชุก, ZT; เป๊ก บ.; โจนส์ ดีที; จางคิว.; กรอสเคิร์ธ ส.; อาลัม, ไอเอส; กู๊ดวิน, LM; สเมธเฮิร์สต์ อี.; เมสัน ส.; Blyth, K. Acetyl-CoA synthetase 2 ส่งเสริมการใช้อะซิเตตและรักษาการเติบโตของเซลล์มะเร็งภายใต้ความเครียดจากการเผาผลาญ เซลล์มะเร็ง 2015, 27, 57–71 [CrossRef] [PubMed]

34. มาชิโมะ ต.; พิชูมานี, ก.; เวมิเรดดี, วี.; ฮาตันปา, KJ; ซิงห์ ดีเค; ส.ส.สิรสันนาคทละ.; แนนเนปากา ส.; พิคซิริลโล, สิงคโปร์; โควัช ซ.; Foong, C. Acetate เป็นสารตั้งต้นที่มีพลังชีวภาพสำหรับไกลโอบลาสโตมาของมนุษย์และการแพร่กระจายของสมอง เซลล์ 2014, 159, 1603–1614 [CrossRef] [PubMed]

35. เติ้ง จ.; วัง, เอช.; หลิว เจ.; เติ้ง ย.; Zhang, N. ความเข้าใจที่ครอบคลุมเกี่ยวกับการอยู่รอดที่ไม่ขึ้นกับแองเคอเรจและความหมายของมันในการแพร่กระจายของมะเร็ง โรคการตายของเซลล์ 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. เอนโด เอช.; โอวาดะ ส.; อินากากิ ย.; ชิดะ ย.; Tatemichi, M. การเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ช่วยให้เซลล์มะเร็งรอดหลังจากการแยกเมทริกซ์นอกเซลล์ รีดอกซ์ไบโอล 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. เกสกิแยร์ บ.; หว่อง BW; คุชนิโอ, อ.; Carmeliet, P. การเผาผลาญของเซลล์ stromal และภูมิคุ้มกันในสุขภาพและโรค ธรรมชาติ 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. วันนี้ PM; Amiel, E. บทบาทของไนตริกออกไซด์ในการควบคุมการเผาผลาญของการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันของเซลล์ dendritic มะเร็งเล็ตต์ 2018, 412, 236–242. [ครอสอ้างอิง]

39. วิลลิฟอร์ด เจ.-เอ็ม.; อิชิฮาระ เจ.; อิชิฮาระ อ.; มันซูรอฟ, อ.; โฮเซนี ป.; มาร์แชลล์, TM; โปติน, ล.; สวาร์ตซ, แมสซาชูเซตส์; Hubbell, JA การสรรหาเซลล์เดนไดรต์ CD103+ ผ่านทางการนำส่งเคมีบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่เนื้องอก ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบยับยั้งจุดตรวจ วิทยาศาสตร์ โฆษณา 2019, 5, eaay1357. [ครอสอ้างอิง]

40. วัง ย.; ฮวัง เจ-ย.; ปาร์ค ช.-บ.; ยาดาฟ ดี.; โอดะ ต.; จิน เจ-โอ Porphyran ที่แยกได้จาก Pyropia yezoensis ยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของเซลล์ dendritic ที่เกิดจากไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ในหนู คาร์โบไฮเดรต โพลีม. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. จอน เจ.-ฮ.; หง, C.-W.; คิม อีวาย; Lee, JM ความเข้าใจในปัจจุบันเกี่ยวกับเมแทบอลิซึมของนิวโทรฟิล เครือข่ายภูมิคุ้มกัน 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. เพียร์ซ เอลเอล; พอฟเฟนเบอร์เกอร์ พิธีกร; ช้าง ช.-ช.; Jones, RG การเติมภูมิคุ้มกัน: ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการเผาผลาญและการทำงานของเม็ดเลือดขาว วิทยาศาสตร์ 2013, 342, 1242454 [CrossRef] [PubMed]

43. เพียร์ซ อี.; Pearce, E. เส้นทางเมตาบอลิซึมในการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันและการสงบสติอารมณ์ ภูมิคุ้มกัน 2013, 38, 633–643 [ครอสอ้างอิง]

44. โคบายาชิ ต.; แลม, PY; เจียง เอช.; เบดนาร์สกา, เค.; กลอรี่, ร.; มูรินเญซ์, วี.; เทย์เจ.; แจ็คเกอล็อต น.; หลี่ร.; Tuong, ZK การเผาผลาญไขมันที่เพิ่มขึ้นทำให้การทำงานของเซลล์ NK ลดลงและเป็นสื่อกลางในการปรับตัวให้เข้ากับสภาพแวดล้อมของมะเร็งต่อมน้ำเหลือง เลือด 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. ดอมก้า ก.; กอรอล, อ.; Firczuk, M. cROSsing the line: ระหว่างผลประโยชน์และผลเสียของสายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาในมะเร็ง B-cell ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. ​​วัง X.-Y.; เหว่ยย.; หู บ.; เหลียว ย.; วังเอ็กซ์.; วรรณ ว.-ช.; หวง C.-X.; มหาบาติ ม.; หลิว Z.-Y.; คู เจ.-อาร์. glycolysis ที่ขับเคลื่อนด้วย c-Myc แบ่งขั้วเซลล์ B ควบคุมการทำงานที่กระตุ้นการตอบสนองการอักเสบที่ทำให้เกิดโรค การถ่ายโอนสัญญาณ เป้า. เธอ. 7, 2022, 105. [CrossRef]

47. โคลบ์ ดี.; โคลิเชตติ น.; เซอร์นาร์ บ.; ซาร์การ์ ส.; กวิน ส.; ชาห์ อส; Dhar, S. การปรับเมตาบอลิซึมของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกนำไปสู่การยับยั้งหลายจุดตรวจและการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน เอซีเอส นาโน 2020, 14, 11055–11066 [ครอสอ้างอิง]

48. พาลเมอร์ ซีเอส; ออสโตรฟสกี้ ม.; บัลเดอร์สัน บ.; คริสเตียน น.; โครว์, เมแทบอลิซึมของกลูโคส SM ควบคุมการกระตุ้นการทำงานของทีเซลล์ การสร้างความแตกต่าง และการทำงาน ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. โตโก ม.; โยโกโบริ ต.; ชิมิสึ, เค.; ฮันดะ ต.; ไคร่า, ก.; ซาโนะ ต.; สึคาโกชิ ม.; ฮิกุจิ ต.; โยคู ส.; Shirabe, K. ค่าการวินิจฉัยของ 18F-FDG-PET เพื่อทำนายสถานะภูมิคุ้มกันของเนื้องอกที่กำหนดโดยเนื้องอก PD-L1 และ CD8+ เซลล์เม็ดเลือดขาวที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอกในมะเร็งเซลล์สความัสในช่องปาก บ. เจ. มะเร็ง 2020, 122, 1686–1694. [ครอสอ้างอิง]

50. ชิว เจ.; วิลล่า ม.; สันอิน เดลาแวร์; บั๊ก นพ.; โอซัลลิแวน ด.; ชิงร.; มัตสึชิตะ ม.; เกรเซส, กม.; วิงค์เลอร์ เอฟ.; ช้าง ซี.-เอช. อะซิเตตส่งเสริมการทำงานของทีเซลล์เอฟเฟกต์ในระหว่างการจำกัดกลูโคส ตัวแทนเซลล์ 2019, 27, 2063–2074.e5 [ครอสอ้างอิง]

51. ม.ล.; รอยชูธุรี ร.; การแข่งขัน Restifo, NP Nutrient: แกนใหม่ของการกดภูมิคุ้มกันของเนื้องอก เซลล์ 2015, 162, 1206–1208 [CrossRef] [PubMed]

52. ฮาร์มอน ค.; โอฟาร์เรลลี ซี.; Robinson, MW ผลกระทบทางภูมิคุ้มกันของแลคเตทในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ในสภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก สปริงเกอร์: เบอร์ลิน/ไฮเดลเบิร์ก เยอรมนี 2020; หน้า 113–124.

53 Kareva, I. เมแทบอลิซึมและจุลินทรีย์ในลำไส้ในการแก้ไขภูมิคุ้มกันมะเร็ง, อัตราส่วน CD8/Treg, สภาวะสมดุลของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และการบำบัดด้วยมะเร็ง (ภูมิคุ้มกัน): การทบทวนโดยย่อ สเต็มเซลล์ 2019, 37, 1273–1280 [CrossRef] [PubMed]

54. โดนาฮิว TR; ทราน, แอลเอ็ม; ฮิลล์อาร์.; หลี่ย.; โคโวชิช, อ.; คาลโวพินา, JH; พาเทล, สิงคโปร์; วู น.; ฮินโดยัน อ.; Farrell, JJ การทำโปรไฟล์เชิงโมเลกุลตามการเอาชีวิตรอดเชิงบูรณาการของมะเร็งตับอ่อนของมนุษย์ ข้อมูลเชิงบูรณาการของมะเร็งตับอ่อนของมนุษย์ คลินิก. มะเร็ง Res 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. คัตโซ ร.; อ็อกเคนฮอก, เค.; อามาดี, เค.; ขาว ส.; ทิมส์ เจ.; Waterfield, MD การทำงานของเซลล์ของฟอสโฟอิโนซิไทด์ 3-ไคเนส: ผลกระทบต่อการพัฒนา ภูมิคุ้มกัน สภาวะสมดุล และมะเร็ง แอนนู. สาธุคุณเซลล์ Dev. ไบโอล 2001, 17, 615–675. [ครอสอ้างอิง]

56. เฮนเนสซี่ บีที; สมิธ, ดี.แอล.; ราม PT; ลู ย.; Mills, GB ใช้ประโยชน์จากเส้นทาง PI3K/AKT เพื่อการค้นพบยารักษาโรคมะเร็ง แนท. สาธุคุณยาดิสคอฟ. 2548, 4, 988–1004. [ครอสอ้างอิง]

57. กัว ฮ.; เยอรมัน ป.; ไป๋ ส.; บาร์นส์ ส.; กัว ว.; ฉี เอ็กซ์.; ลู เอช.; เหลียงเจ.; โจนาสช์ อี.; Mills, GB ทางเดิน PI3K/AKT และมะเร็งเซลล์ไต เจ. เจเน็ต. จีโนม 2015, 42, 343–353. [ครอสอ้างอิง]

58. แมนนิ่ง BD; การส่งสัญญาณ Cantley, LC AKT/PKB: การนำทางล่อง เซลล์ 2007, 129, 1261–1274 [ครอสอ้างอิง]

59. หยาง เจ.; เนี่ยเจ.; แม่เอ็กซ์.; เหว่ยย.; เป็ง ย.; Wei, X. การกำหนดเป้าหมาย PI3K ในมะเร็ง: กลไกและความก้าวหน้าในการทดลองทางคลินิก โมล ราศีกรกฎ 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. เคมาซุย.; ฮาราจิ ม.; คาเวนนี ดับบลิวเค; มิเชล ป.ล. ; Shibata, N. mTOR complex 2 เป็นผู้บูรณาการการเผาผลาญของมะเร็งและอีพีเจเนติกส์ มะเร็งเล็ตต์ 2020, 478, 1–7. [ครอสอ้างอิง]

61. หวง ก.; Fingar, DC ความรู้ที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวกับเครือข่ายการส่งสัญญาณ mTOR เซมิน. การพัฒนาเซลล์ ไบโอล 2014, 36, 79–90. [ครอสอ้างอิง]

62. ซีบี อ.; ลีจี.; ยุน ส.-โอ.; ตอง, เอช.; อิลเตอร์ ด.; เอเลีย ฉัน.; เฟนด์ต์, S.-M.; โรเบิร์ตส์, TM; Blenis, J. ทางเดิน mTORC1/S6K1 ควบคุมการเผาผลาญกลูตามีนผ่านการควบคุมการแปล c-Myc ที่ขึ้นกับ eIF4B สกุลเงิน ไบโอล 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. ซีบี อ.; เฟนด์ต์, S.-M.; หลี่ ค.; ปูโลเกียนนิส, ก.; ชู, AY; แชปสกี้ ดีเจ; จอง เอสเอ็ม; เดมป์ซีย์ เจเอ็ม; ปาร์คฮิตโก อ.; Morrison, T. วิถีทาง mTORC1 ช่วยกระตุ้นการเผาผลาญกลูตามีนและการเพิ่มจำนวนเซลล์โดยการกด SIRT4 เซลล์ 2013, 153, 840–854 [CrossRef] [PubMed] 6

4. แวนเดอร์ ไฮเดน, MG; แคนท์ลีย์, แอลซี; Thompson, CB ทำความเข้าใจกับผลของ Warburg: ข้อกำหนดการเผาผลาญของการเพิ่มจำนวนเซลล์ วิทยาศาสตร์ 2009, 324, 1029–1033 [ครอสอ้างอิง]

65. จาง เอ็กซ์.; เหลียง ต.; หยาง ว.; จาง ล.; วู ส.; ยัน, ซี.; Li, Q. การฉีดเยื่อ Astragalus membranaceus ยับยั้งการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-6 โดยการกระตุ้นการกินอัตโนมัติผ่านวิถีทาง AMPK-mTOR ในมาโครฟาจที่กระตุ้นด้วยไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ ยาออกซิเดชั่น เซลล์ ลองเกฟ. 2020, 2020, 1364147.

66. กราบิเนอร์ บริติชโคลัมเบีย; นาร์ดี, ว.; เบอร์ซอย, เค.; โพสเซมาโต ร.; เซินเค; สิงหา ส.; จอร์แดน อ.; เบ็ค AH; Sabatini, DM อาร์เรย์ที่หลากหลายของการกลายพันธุ์ของ MTOR ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งนั้นมีการกระตุ้นมากเกินไปและสามารถทำนายความไวของราปามัยซิน การกลายพันธุ์ของ MTOR ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งซึ่งสัมพันธ์กับมะเร็ง มะเร็งดิสคอฟ 2014, 4, 554–563. [ครอสอ้างอิง]

67. ไพลอโต ส.; ซิมโบโล ม.; สแปร์ดูติ ฉัน.; โนเวลโล ส.; วิเซนตินี, ค.; เปเรตติ, ยู.; เปโดรน ส.; เฟอร์รารา ร.; คัคเซเซ่ ม.; มิเลล่า ม.OA06. 06 การเปลี่ยนแปลงที่ใช้ยาได้ที่เกี่ยวข้องกับวิถีการก่อมะเร็งที่สำคัญ ทำให้เกิดการพยากรณ์โรคของมะเร็งปอดชนิดสความัส (SCLC) เจ. ทอรัก. อองคอล. 2017, 12, S266–S267. [ครอสอ้างอิง]

68. มอร์ริสัน โจลี ม.; ฮิคส์ ดีเจ; โจนส์ บี.; ซานเชซ, วี.; เอสตราดา, เอ็มวี; ยัง, ค.; วิลเลียมส์ ม.; เร็กซ์เซอร์ บีเอ็นเอ; ซาร์บาสซอฟ DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 ขับเคลื่อนการลุกลามและการดื้อต่อการรักษาของเธอ2-มะเร็งเต้านมที่ขยายวงกว้างHER2-การสร้างเนื้องอกที่เป็นสื่อกลางต้องใช้ mTORC2 มะเร็ง Res 2016, 76, 4752–4764. [ครอสอ้างอิง]

69. มาฟี ส.; มานซูรี บ.; แท๊บ, ส.; ซาเดกี เอช.; อับบาซี ร.; โช ห้องสุขา; Rostamzadeh, D. การควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในมะเร็งและสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0 ชาลฮูบ น.; เบเกอร์, SJ PTEN และวิถี PI3-ไคเนสในมะเร็ง แอนนู. หลวงพ่อทล. เครื่องจักร โรค 2009, 4, 127–150. [ครอสอ้างอิง]

71. เลียน อีซี; ลิสซิโอติส, แคลิฟอร์เนีย; Cantley, LC การเขียนโปรแกรมเมตาบอลิใหม่โดยเส้นทาง PI3K-Akt-mTOR ในมะเร็ง ในการเผาผลาญในมะเร็ง; สปริงเกอร์: เบอร์ลิน/ไฮเดลเบิร์ก เยอรมนี 2016; หน้า 39–72.

72. บุลเลอร์ ซีแอล; โลเบิร์ก, ถ.; แฟน ม.-ช.; จู้คิว.; ปาร์ค เจแอล; เวเซลี อี.; อิโนกิ, เค.; กวน ก.-ล.; โบรซิอุส, เอฟซี, 3. วิถีทาง GSK-3/TSC2/mTOR ควบคุมการดูดซึมกลูโคสและการแสดงออกของตัวขนส่งกลูโคส GLUT1 เช้า. เจ. ฟิสิออล. เซลล์ฟิสิออล 2008, 295, C836–C843 [ครอสอ้างอิง]

73. กอร์แดน เจดี; ทอมป์สัน ซีบี; Simon, MC HIF และ c-Myc: คู่แข่งของพี่น้องในการควบคุมการเผาผลาญและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง เซลล์มะเร็ง 2007, 12, 108–113 [ครอสอ้างอิง]

74. มอสมันน์ ดี.; ปาร์ค ส.; การส่งสัญญาณ Hall, MN mTOR และเมแทบอลิซึมของเซลล์เป็นปัจจัยกำหนดร่วมกันในมะเร็ง แนท. รายได้มะเร็ง 2018, 18, 744–757 [ครอสอ้างอิง]

75. เยซี่ เจแอล; จางฮฮ; เมนอน ส.; หลิว ส.; เยซี่ ด.; ลิฟอฟสกี้, AI; กอร์กัน ค.; กเวียตโคว์สกี้ ดีเจ; โฮตามิสลิกิล, GS; ลี, ซี.-เอช. Akt กระตุ้น SREBP1c ในตับและการสร้างไลโปเจเนซิสผ่านทาง mTORC 1-ขนานกันและวิถีที่เป็นอิสระต่อกัน Metab ของเซลล์ 2011, 14, 21–32. [ครอสอ้างอิง]

76. อ.ฮากิวาระ.; คอร์นู ม.; ไซบุลสกี้ น.; พลัค, ป.; เบตซ์ ค.; ตราปานี ฟ.; แตร์ราชิอาโน, L.; เฮม, MH; รุกก์, แมสซาชูเซตส์; Hall, MN Hepatic mTORC2 เปิดใช้งาน glycolysis และ lipogenesis ผ่าน Akt, glucokinase และ SREBP1c Metab ของเซลล์ 2012, 15, 725–738. [ครอสอ้างอิง]

77. ลาแพลนเต้ ม.; Sabatini, DM mTOR ส่งสัญญาณได้อย่างรวดเร็ว เจ. เซลล์วิทย์. 2009, 122, 3589–3594. [ครอสอ้างอิง]

78. ดริสคอล ดร.; คาริม, เซาท์แคโรไลนา; ซาโนะ ม.; เกย์ DM; เจค็อบ, ว.; ยู เจ.; มิซึคามิ ย.; โกปินาธาน, อ.; โจเดรลล์, DI; อีแวนส์, TRJ; และคณะ การส่งสัญญาณ mTORC2 ขับเคลื่อนการพัฒนาและการลุกลามของมะเร็งตับอ่อน มะเร็ง Res 2016, 76, 6911–6923. [ครอสเรฟ] 7

9. เบียน ย.; วังซ.; ซู เจ.; จ้าวว.; เฉา, เอช.; Zhang, Z. การแสดงออกของ Rictor ที่เพิ่มขึ้นมีความเกี่ยวข้องกับการลุกลามของเนื้องอกและการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะอาหาร ไบโอเคม ชีวฟิสิกส์ ความละเอียด ชุมชน 2015, 464, 534–540. [ครอสอ้างอิง]

80. จาง ฟ.; จางเอ็กซ์.; หลี่ ม.; เฉินพี.; จาง บ.; กัว เอช.; เฉาว.; เหว่ย เอ็กซ์.; เฉา เอ็กซ์.; เฮา เอ็กซ์.; และคณะ Rictor ส่วนประกอบที่ซับซ้อนของ mTOR โต้ตอบกับPKCζและควบคุมการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง มะเร็ง Res 2010, 70, 9360–9370. [ครอสอ้างอิง]

81. หลี่ ฮ.; ลิน เจ.; วังเอ็กซ์.; ยาว ก.; วัง, ล.; เจิ้ง เอช.; ยางค.; เจียค.; หลิวอ.; Bai, X. การกำหนดเป้าหมายของ mTORC2 ป้องกันการย้ายเซลล์และส่งเสริมการตายของเซลล์ในมะเร็งเต้านม มะเร็งเต้านม Res. รักษา. 2012, 134, 1057–1066. [ครอสอ้างอิง]

82. กุลฮาติ ป.; ไค คิว.; หลี่ เจ.; หลิว เจ.; ไรชาฮู, PG; ชิว ส.; ลี อีวาย; ซิลวา เอสอาร์; โบเวน, แคลิฟอร์เนีย; เกา ต.; และคณะ การยับยั้งแบบกำหนดเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เป้าหมายของการส่งสัญญาณ Rapamycin ยับยั้งการเกิดเนื้องอกของมะเร็งลำไส้ใหญ่ คลินิก. มะเร็ง Res 2009, 15, 7207–7216. [ครอสอ้างอิง]

83. เซีย ส.; เฉิน ม.; ยัน บ.; เขาเอ็กซ์.; เฉินเอ็กซ์.; Li, D. การระบุบทบาทของเส้นทางการส่งสัญญาณ PI3K/AKT/mTOR ในเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ โปรดหนึ่ง 2014, 9, e94496 [CrossRef] [PubMed]

84. คิม เอ๊ะ; Suresh, M. บทบาทของการส่งสัญญาณ PI3K/Akt ในหน่วยความจำ CD8 T เซลล์สร้างความแตกต่าง ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. ระเบียบและหน้าที่ของการส่งสัญญาณ mTOR ในการตัดสินใจชะตากรรมของเซลล์ T แนท. สาธุคุณอิมมูนอล. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86 เดลกอฟฟ์ จีเอ็ม; โพลลิซซี, KN; ไวค์แมน, AT; ไฮแคมป์ อี.; เมเยอร์ส ดีเจ; ฮอร์ตัน นาย; เซียว บ.; วอร์ลีย์, PF; พาวเวลล์ เจดี ไคเนส mTOR ควบคุมความแตกต่างของเฮลเปอร์ทีเซลล์ผ่านการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณแบบเลือกโดย mTORC1 และ mTORC2 แนท. อิมมูนอล. 2011, 12, 295–303. [ครอสอ้างอิง]

87. กูริ ย.; นอร์ดมันน์, TM; Roszik, J. mTOR ที่การส่งและรับสิ้นสุดในภูมิคุ้มกันของเนื้องอก ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. ครอมป์ตัน เจจี; ม.สุขุมาร.; รอยชูธุรี ร.; ฉลาด D.; กรอส, อ.; ไอล์, อาร์แอล; ทราน อี.; ฮานาดะ, ก.-อิ.; หยูซ.; พาลเมอร์ ดีซี; และคณะ การยับยั้ง Akt ช่วยเพิ่มการขยายตัวของเซลล์เม็ดเลือดขาวจำเพาะต่อเนื้องอกที่มีศักยภาพด้วยคุณลักษณะของเซลล์หน่วยความจำ มะเร็ง Res 2015, 75, 296–305. [ครอสอ้างอิง]

89. เจิ้ง ว.; โอเฮิร์ต ซีอี; อัลลี ร.; บาแชม เจเอช; อับเดลซาเม็ด HA; พาลเมอร์, เลอ; โจนส์, นิติศาสตร์; ยังบลัด บ.; Geiger, TL PI3K orchestration ของการคงอยู่ ในร่างกาย ของเซลล์ T ที่ดัดแปลงตัวรับแอนติเจนแบบไคเมอริก โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว 2018, 32, 1157–1167 [ครอสอ้างอิง]

90. กาวเลการ์, OU; โอคอนเนอร์ อาร์เอส; ไฟรเอตตา เจเอ; กัว ล.; แมคเก็ตติแกน เซาท์อีสต์; โพซีย์ โฆษณา; ปาเทล พีอาร์; เกดัน ส.; โชลเลอร์ เจ.; คีธ บ.; และคณะ การส่งสัญญาณที่แตกต่างของตัวรับหลักจะควบคุมเส้นทางการเผาผลาญเฉพาะและส่งผลกระทบต่อการพัฒนาหน่วยความจำในเซลล์ CAR T ภูมิคุ้มกัน 2016, 44, 380–390 [ครอสอ้างอิง]

91. หยวนเจ.; ดงเอ็กซ์.; เย้ เจ.; Hu, J. การส่งสัญญาณ MAPK และ AMPK: การมีส่วนร่วมและนัยในการรักษามะเร็งแบบกำหนดเป้าหมาย เจ. ฮีมาทอล. อองคอล. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. ฮอว์ลีย์ เซาท์แคโรไลนา; แพน, ดา; มัสตาร์ดเคเจ; รอสส์, ล.; เบน เจ.; เอเดลแมน, น.; เฟรนเกลลี่ บีจี; Hardie ซึ่งเป็นไคเนสโปรตีนที่ขึ้นกับ DG Calmodulin เป็นไคเนสต้นน้ำทางเลือกสำหรับไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นด้วย AMP Metab ของเซลล์ 2548, 2, 9–19. [ครอสอ้างอิง]

93. ชอว์ อาร์เจ; คอสมัตกา ม.; บาร์ดีซี่ น.; เฮอร์ลีย์ RL; วิทเทอร์ส ลุยเซียนา; เดปินโฮ, RA; Cantley, LC ตัวยับยั้งเนื้องอก LKB1 ไคเนสจะกระตุ้นไคเนสที่กระตุ้นด้วย AMP โดยตรงและควบคุมการตายของเซลล์เพื่อตอบสนองต่อความเครียดจากพลังงาน โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 2004, 101, 3329–3335 [CrossRef] [PubMed]

94. วูดส์ อ.; จอห์นสโตน เอสอาร์; ดิกเคอร์สัน, เค.; ไลเปอร์เอฟซี; หม้อทอด LGD; นอยมันน์ ดี.; ชลัตเนอร์ สห.; วัลลิมันน์, ต.; คาร์ลสัน ม.; Carling, D. LKB1 เป็นไคเนสต้นน้ำใน Cascade โปรตีนไคเนสที่เปิดใช้งาน AMP สกุลเงิน ไบโอล 2546, 13, 2547–2551 [CrossRef] [PubMed]

95. คิม วายเค; แช, เซาท์แคโรไลนา; ยาง, ฮยอนจุง; อัน, เดลาแวร์; ลี ส.; โย MG; Lee, KJ Cereblon Deletion ช่วยแก้ไขไซโตไคน์ที่เกิดจากการอักเสบที่เกิดจากไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ผ่านการกระตุ้นโปรตีนไคเนสหรือเฮมออกซิเดส-1 ที่กระตุ้นด้วยอะดีโนซีน โมโนฟอสเฟต 5'-อะดีโนซีนในเซลล์ ARPE-19 เครือข่ายภูมิคุ้มกัน 2020, 20, e26. [ครอสอ้างอิง]

96. ซัลมิเนน อ.; คัปปิเนน, อ.; Kaarniranta, K. การเปิดใช้งาน AMPK ยับยั้งการทำงานของเซลล์ต้านที่ได้มาจากไมอีลอยด์ (MDSC): ผลกระทบต่อมะเร็งและความชรา เจ. โมล. ยา 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. วัง ส.; ลินย.; ซง, เอ็กซ์.; วัง, ล.; กัว ย.; เฉิน ย.; เฉิน ส.; วังก.; ลิน พ.; เฉิน เอช.; และคณะ เมตฟอร์มินขนาดต่ำจะจำลองสภาพแวดล้อมจุลภาคของภูมิคุ้มกันของเนื้องอกในมะเร็งหลอดอาหารของมนุษย์: ผลลัพธ์ของการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 คลินิก. มะเร็ง Res 2020, 26, 4921–4932. [ครอสอ้างอิง]

98. จู้ YP; บราวน์ เจอาร์; แซก ดี.; จาง ล.; Suttles, J. Adenosine 50 -โมโนฟอสเฟต–แอคติเวตโปรตีนไคเนสควบคุม IL-10– วิถีการส่งสัญญาณต้านการอักเสบที่อาศัยสื่อกลางในมาโครฟาจ เจ. อิมมูนอล. 2015, 194, 584–594. [ครอสอ้างอิง]

99. อันโตนิโอลี ล.; พาเชอร์ ป.; วิซี, ES; Haskó, G. CD39 และ CD73 ในภูมิคุ้มกันและการอักเสบ เทรนด์โมล ยา 2013, 19, 355–367. [ครอสอ้างอิง]

100. ไวท์ไซด์ ต.; การผลิต Jackson, E. Adenosine และ Prostaglandin E2 โดยทีเซลล์ควบคุมที่เหนี่ยวนำโดยมนุษย์ในสุขภาพและโรค ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2013, 4, 212. [CrossRef]