เอ็กโซโซมที่ได้จากเซลล์จากเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคมอล/สโตรมอล ตอนที่ 2

โปรดติดต่อoscar.xiao@wecistanche.comสำหรับข้อมูลเพิ่มเติม

4.2.T ระเบียบเซลล์

MSC-exosome ยังปรับการทำงานหรือกิจกรรมของทีเซลล์ (ตารางที่ 3) BM-MSC-exosomes ถูกรายงานว่าแปลง Th1 เป็น Th2 และลดความแตกต่างของ Th17 ใน PBMC [97] ที่สำคัญกว่านั้น BM-MSC-exosomes เพิ่มระดับของ Tregs ใน PBMC ผลกระทบเหล่านี้อาจเป็นสื่อกลางโดยการกดขี่ของโปรโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น TNF- และ IL-1 และการเพิ่มขึ้นของไซโตไคน์ที่ต้านการอักเสบ TGF- [9] รายงานอื่นยังเปิดเผยว่า BM-MSC-exosomes ปรับปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันใน PBMC จากผู้ป่วยโรคหืด [98] ความสามารถในการเพิ่มจำนวนและการกดภูมิคุ้มกันของ Tregs ได้รับการส่งเสริมโดย BM-MSC-exosomes ผ่านการปรับเพิ่มของ IL-10 และ TGF- 1 ใน PBMC Tregs ยังถูกเหนี่ยวนำโดย exosomes ที่ได้มาจาก TGF- /IFN- - UC-MSCs ที่ถูกกระตุ้น 【99】ประโยชน์ของไซโนโมเรียมกลไกที่เสนอของกฎระเบียบ Treg นี้คือเซลล์ที่นำเสนอแอนติเจน (APC)-แต่ไม่ใช่วิถีที่ขึ้นกับ CD4 บวกกับทีเซลล์ [97] รายงานก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการสร้างความแตกต่างของ Tregs เป็นสื่อกลางโดย APC ที่เปิดใช้งาน ซึ่งเหนี่ยวนำโดย ESC-MSC-exosomes ในลักษณะที่ขึ้นกับการตอบสนองหลัก 88 (MYD88) ของ myeloid differentiation [100] มีรายงานด้วยว่า ASC-exosomes ของหนูเมาส์กระตุ้นให้ประชากร Tregs เพิ่มขึ้นในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ของม้ามของหนูที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 1 ที่เกิดจากภูมิต้านทานผิดปกติที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซิน [100] การควบคุมของ Tregs ยังได้รับการรายงานในแบบจำลองโรคไข้สมองอักเสบจากภูมิคุ้มกันทำลายตัวเองในหนูทดลองหลายเส้น (MS) โดยมนุษย์ BM-MSC-exosomes [101] และแบบจำลองการบาดเจ็บที่ตับของเมาส์ที่เกิดจาก concanavalin A (Con A) โดยเมาส์ BM-MSC- เอ็กโซโซม [102] มีการรายงานการปรับลดการเพิ่มจำนวนของลิมโฟไซต์ T และ B ที่ถูกกระตุ้นโดย BM-MSC-exosomes [103] ข้อสังเกต การศึกษาโดย Del Fattore et al. และดิ ตราปานี และคณะ ได้แสดงให้เห็นว่า EVs จาก BM-MSC ยับยั้งการเพิ่มจำนวน Tcell ทางอ้อมโดยการเหนี่ยวนำของ Treg differentiation ซึ่งแตกต่างจาก MSCs ซึ่งยับยั้งการงอกของ T cell โดยตรง [103,104] นอกจากนี้ UC-MSC-EV ที่ถูกทำให้บริสุทธิ์โดยโครมาโตกราฟีการแยกตามขนาดแสดงผลการยับยั้งต่อการเพิ่มจำนวนทีเซลล์เท่านั้นและไม่เหนี่ยวนำการตอบสนองของไซโทไคน์และโมโนไซต์โพลาไรเซชัน [105] จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่ออธิบายกลไกระดับโมเลกุลของกฎระเบียบเหล่านี้โดย MSC-exosomes

กรุณาคลิกที่นี่เพื่อทราบข้อมูลเพิ่มเติม

4.3. การอักเสบของผิวหนัง

มีรายงานว่า BM-MSC-exosomes ของมนุษย์ช่วยลดการเกิดแสงและการอักเสบในหนู ซึ่งอาจเป็นประโยชน์ในการป้องกันและรักษาความชราของผิวหนัง [107] มีรายงาน ASC-exosomes ของมนุษย์เพื่อเพิ่ม neovascularization และการอยู่รอดของพนังผิวหนังในการบาดเจ็บ IR ของหนูของแบบจำลองการปลูกถ่ายพนังโดยการลดการอักเสบและการตายของเซลล์ [108] ในการตั้งค่าการทดลองนี้ ASC-exosomes ที่ได้มาจาก H, O{6}} ASC ที่ปรับสภาพล่วงหน้ามีผลลัพธ์ที่ดีกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับจาก ASC ที่ไม่มีเงื่อนไข ระเบียบของการอักเสบก็เป็นสิ่งสำคัญในการรักษาโรคผิวหนังภูมิแพ้ (AD) ซึ่งเป็นโรคผิวหนังอักเสบที่เป็นตัวแทน มีการพิสูจน์แล้วว่า ASC-exosomes ของมนุษย์สามารถปรับปรุง AD ในแบบจำลองเมาส์ที่แตกต่างกันสองตัวผ่านการลดอาการทางพยาธิวิทยาและการแสดงออกของไซโตไคน์หลายชนิด เช่น IL-4, IL-5, IL-13, IL -17, IL-23, IL-31, TNF- , IFNy และไทมิกสโตรมอลลิมโฟพอยอิติน (TSLP)[20,109] Th2 cytokines เช่น IL-4, IL-5, I-13 และ IL-31 ซึ่งส่วนใหญ่ผลิตโดยเซลล์ Th2 ที่ถูกกระตุ้น เป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดอาการแพ้ การอักเสบของผิวหนัง [158,159]ผักตบชวาทะเลทรายโดยเฉพาะอย่างยิ่ง Th2 cytokines ซึ่งรวมถึง IL-4, IL-13 และ I-31 เป็นเป้าหมายในการรักษาโรคสำหรับ AD[160] นอกจากนี้ ASC-exosome ยังลดการแทรกซึมของเซลล์ชั้นผิวหนังเดนไดรต์ที่มีการอักเสบ (IDEC, CD86 plus และ CD206 plus ) ซึ่งนำไปสู่การปลดปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบในผิวหนังที่เป็นแผลของ AD[20] เมื่อนำมารวมกัน MSC-exosomes เป็นตัวการสำคัญในการฟื้นฟูผิวโดยส่งเสริมการโพลาไรซ์ M2 ของมาโครฟาจด้วยคุณสมบัติต้านการอักเสบและลดเซลล์ที่ปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น มาโครฟาจ M1 และ IDEC

4.4. ภูมิคุ้มกันในโรคอักเสบอื่นๆ

การปรับภูมิคุ้มกันโดย MSC-exosomes ยังถูกรายงานในแบบจำลองโรคที่มีการอักเสบต่างๆ ตัวอย่างมีดังนี้:(1) Exosomes จาก BM-MSCs ที่ปรับสภาพด้วยเมลาโทนินในหนูแรท BM-MSCs ลดการบาดเจ็บของไตในแบบจำลองการบาดเจ็บ IR ของไตของไตโดยการลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการตายของเซลล์ เพิ่มสารต่อต้านอนุมูลอิสระและโปรตีนต้านการตายของเซลล์ และเสริมสร้างการสร้างเส้นเลือดใหม่ [ 110]. นอกจากนี้ BM-MSC-exosomes ของหนูเมาส์ยังลดการบาดเจ็บของไตในลักษณะที่ขึ้นกับ CCR2- [111] UC-MSC-exosomes ของมนุษย์ยังได้รับรายงานเพื่อลดการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันที่เกิดจาก cisplatin ในหนูในลักษณะที่ขึ้นกับ autophagy [112]; (2) มนุษย์ UC-MSC-exosomes ลดการอักเสบ autoimmune uveitis ในหนูทดลอง [ 113;(3) MSC ที่ได้รับจากรกมนุษย์ (PL-MSC) -exosomes ลดการเกิดพังผืดของเนื้อเยื่อและการอักเสบในแบบจำลอง Duchenne กล้ามเนื้อเสื่อม (DMD) ส่วนหนึ่งผ่านการนำส่ง miR-29c[114]; (4) UC-MSC-exosomes ของมนุษย์ช่วยปรับปรุงพยาธิสภาพของปอด หัวใจ และสมองในหนูแรกเกิดที่มีภาวะ BPD โดยลดการอักเสบของปอดและการรั่วไหลของถุงลมในเส้นเลือดฝอยที่อาจเกิดจากการนำส่ง TSG-6 [115] หรือมาโครฟาจ โพลาไรซ์ M2 [86];(5) การนำส่งเป้าหมายของ BM-MSC-exosomes ของหนูเมาส์โดยเปปไทด์ไวรัสพิษสุนัขบ้า glycoprotein (RVG) ปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ของหนูเมาส์ APP/PS1 ดัดแปลงพันธุกรรมโดยการลดการสะสมของคราบจุลินทรีย์ ระดับของ A , การกระตุ้นของ astrocytes และการแสดงออกของ pro-inflammatory cytokines TNF- , IL- และ IL-6 ในขณะที่เพิ่ม l ระดับของ IL-10, IL4 และ IL-13 [116];(6) BM-MSC-EV ของมนุษย์ช่วยปรับปรุงความบกพร่องทางระบบประสาทและการป้องกันระบบประสาทในระยะยาวในหนูทดลองโดยการลดทอนการกดภูมิคุ้มกันหลังขาดเลือด และ lymphopenia และเช่นเดียวกับการกระตุ้น neurogenesis และ angiogenesis [117] และ (7) BM-MSC-exosomes ของเมาส์ลดเกณฑ์สำหรับการกระตุ้นทางความร้อนและทางกลในแบบจำลองโรคระบบประสาทส่วนปลายของหนูเมาส์โดยการควบคุมปัจจัยหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับการโพลาไรซ์ของมาโครฟาจผ่านทาง การส่ง miRNAs ที่กำหนดเป้าหมายเส้นทางการส่งสัญญาณ TLR4/NF-kB [118]วิธีการสกัดฟลาโวนอยด์ pdfโรคที่เกิดจากการอักเสบอื่นๆ ซึ่งสามารถปรับได้โดย MSC-exosomes หรือ MSC-EVs รวมถึง OA [119,120], การเสื่อมของหมอนรองกระดูกสันหลัง (IVDD)[123], อาการบาดเจ็บที่ไขสันหลัง [124-126], กล้ามเนื้อหัวใจตาย [127,128], การบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลัน (ALI)[129-131],idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)[132], hepatic IR trauma [133], liver fibrosis [134],acuteตับวาย [135], IBD [92,136], necrotizing enterocolitis [137], หลอดเลือดโป่งพองในช่องท้อง [1391.brain trauma [139-143l, urethral stress [144l,status epilepticus (SE)][145,146], retinal trauma [147,148], sepsis [150], and graft-versus - โรคโฮสต์ (GvHD)[150]. การปรับภูมิคุ้มกันของ MSC-exosomes ถูกเน้นในการประยุกต์ใช้ทางคลินิกครั้งแรกของพวกเขาในการตั้งค่า allogeneic กับผู้ป่วยที่ทุกข์ทรมานจาก GvHD ที่ดื้อต่อสเตียรอยด์[151] ในการศึกษานี้ MSC-exosomes ปรับสถานะของเซลล์ภูมิคุ้มกันของผู้ป่วย ความแตกต่างของ Tregs โดยการเปิดใช้งาน APC ที่อาศัย MSC-exosome อาจนำไปสู่การปราบปราม GvHD [99]

Cistanche สามารถต่อต้านริ้วรอย

โดยสรุป MSC-exosomes หรือ MSC-EVs ยับยั้งการตอบสนองต่อการอักเสบในสภาพแวดล้อมของโรคที่หลากหลายโดยการกระตุ้นโพลาไรซ์และการแยกความแตกต่างของมาโครฟาจ M2 และ Tregs แม้ว่าจะต้องมีการศึกษาองค์ประกอบสินค้าที่แน่นอนและ MoA ของ exosomes เพิ่มเติม หลักฐานสนับสนุนแสดงให้เห็นว่า MSC-exosome มีคุณสมบัติต้านการอักเสบและภูมิคุ้มกันที่คล้ายคลึงกันกับ MSC ซึ่งอาจเป็นประโยชน์สำหรับการรักษาโรคอักเสบและภูมิต้านทานผิดปกติเช่นเดียวกับผิวหนัง การฟื้นฟู อย่างไรก็ตาม MSC-exosomes ยังอาจมีกลไกการปรับภูมิคุ้มกันที่แตกต่างจากสิ่งเหล่านั้นของ MSC ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการอธิบายเพิ่มเติมเพื่ออำนวยความสะดวกในการประยุกต์ใช้ในการตั้งค่าทางคลินิก

5. ผลการต่อต้านริ้วรอยของ MSC-Exosomes

การแก่ชรา หมายถึง การเสื่อมสภาพอย่างถาวรของกระบวนการทางสรีรวิทยาของสิ่งมีชีวิตเมื่อเวลาผ่านไป โดยมีลักษณะเด่น 9 ประการ ได้แก่ ความชราภาพของเซลล์ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การตรวจจับสารอาหารที่ควบคุมไม่ได้ การเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติก การเสื่อมสภาพของเทโลเมียร์ ความไม่เสถียรของจีโนม การสื่อสารระหว่างเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไป และการอ่อนแรงของสเต็มเซลล์ [161,162 ]. ในหมู่คนเหล่านี้ ความชราภาพระดับเซลล์เพิ่งได้รับการมุ่งเน้นไปที่เป็นหนึ่งในปัจจัยสำคัญในกระบวนการชราภาพที่ซับซ้อน เนื่องจากเชื่อมโยงกับลักษณะเด่นอื่นๆ [163] เซลล์ชราภาพสะสมอยู่ในเนื้อเยื่อของสัตว์มีกระดูกสันหลังตามอายุฟลาโวนอยด์ที่น่าสนใจคือ การกำจัดเซลล์ชราภาพในสัตว์ส่งผลให้เกิดการเริ่มมีอาการของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุล่าช้า [164-168] การชราภาพมีลักษณะเฉพาะด้วยการหยุดวงจรของเซลล์ที่เสถียรในระยะ Gl และการตอบสนองการอักเสบที่เรียกว่าฟีโนไทป์การหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP) ซึ่งปรับเปลี่ยนสภาพแวดล้อมขนาดเล็กรอบเซลล์ชราภาพ [161] การชราภาพเกิดขึ้นจากความเครียดภายในเซลล์และภายนอกเซลล์ รวมถึงความเครียดจากการทำซ้ำ ความเสียหายของดีเอ็นเอ การกระตุ้นของยีน ความเสียหายของเทโลเมียร์หรือการทำให้สั้นลง การอักเสบ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และการดูถูกยา เพื่อกำจัดเซลล์ที่เสียหาย และป้องกันการเปลี่ยนแปลงของเซลล์มะเร็งที่อาจเกิดขึ้น [161,169] . ส่วนประกอบของ SASP ได้แก่ โกรทแฟกเตอร์ ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ คีโมไคน์ และเอ็นไซม์สร้างเมทริกซ์นอกเซลล์ [170-172] SASP มีส่วนทำให้เกิดการอักเสบ ซึ่งเป็นคำที่บัญญัติโดย Franceschi et al ในปี 2000 ซึ่งอธิบายการอักเสบระดับต่ำ ควบคุมได้ ไม่มีอาการ เรื้อรัง และเป็นระบบที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการชราภาพ [173] อันที่จริง หลักฐานหลายชิ้นชี้ให้เห็นว่าในที่สุดการอักเสบอาจนำไปสู่โรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ [174-176] ดังนั้น การแทรกแซงที่กด SASP และกระบวนการอักเสบอาจมีศักยภาพในการบรรเทาโรคเรื้อรังต่างๆ [177] นอกจากนี้ เซลล์ชราภาพยังแสดงการแสดงออกของ -galactosidase ที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SA- -gal) เพิ่มขึ้นใน mRNAs/โปรตีน รวมถึง p53, p21, p16 และ -H2AX และการเพิ่มจำนวนเซลล์ลดลง 【161】

5.1. EVs ในวัยชรา

EVs หรือ exosomes มีบทบาททั้งในการถ่ายโอนฟีโนไทป์ของความชราภาพและบรรเทาหรือฟื้นฟูเซลล์ชราภาพขึ้นอยู่กับเซลล์ต้นกำเนิด การศึกษาแนะนำว่า EVs หรือ exosomes ทำหน้าที่เป็นองค์ประกอบใหม่ของ SASP และตัวบ่งชี้โรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ [169-171] มีรายงานการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุใน EVs หรือ exosomes ดังต่อไปนี้: (1) เพิ่มจำนวนของ EVs หรือ exosomes ที่ปล่อยออกมาระหว่างความชราของไฟโบรบลาสต์ เซลล์เยื่อบุผิว และเซลล์มะเร็ง [178,179]; (2) ลดลง ในระดับของ EVs หมุนเวียนตามอายุ อย่างน้อยจาก 30 ถึง 60 ในมนุษย์ เช่นเดียวกับในหนูและหนู [180-182]; และ (3) การเปลี่ยนแปลงของ EV หรือองค์ประกอบภายนอก (miRNAs, โปรตีนหรือไขมัน) ที่เกี่ยวข้องกับความชราหรือความชราภาพ [171,183-189] ในความเป็นจริง EVs หรือ exosomes ไกล่เกลี่ย paracrine senescence ส่งสัญญาณความชราจากเซลล์ชราภาพหรือที่เป็นโรคไปยังเซลล์ปกติทั้งในสภาวะปกติและในสภาวะที่เป็นโรค [169,190-195] การชราภาพแบบพาราไครน์นี้มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการดูดซึม exosomes โดยเซลล์เป้าหมาย และป้องกันได้โดยการยับยั้งการสร้าง exosome [169]

มีรายงานด้วยว่า RNA ที่ไม่มีการเข้ารหัสเป็นเวลานาน (ncRNAs) หลายชนิดได้รับการเสริมสมรรถนะใน exosomes จากเซลล์ชราภาพ และหลักฐานที่สะสมแสดงให้เห็นว่า RNA เหล่านี้อาจนำไปสู่ความก้าวหน้าของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น หลอดเลือด เบาหวานชนิดที่ 2 โรคกระดูกพรุน OA รูมาตอยด์ โรคข้ออักเสบ โรคพาร์กินสัน และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง [196] มีรายงานด้วยว่า RNA ที่ไม่ได้เข้ารหัสแบบยาว (ncRNAs) ที่หลากหลายนั้นอุดมไปด้วย exosomes จากเซลล์ชราภาพ และหลักฐานที่สะสมแสดงให้เห็นว่า RNA เหล่านี้อาจนำไปสู่ความก้าวหน้าของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น หลอดเลือด เบาหวานชนิดที่ 2 โรคกระดูกพรุน OA โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ โรคพาร์กินสัน และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ตัวอย่างเช่น ในหลอดเลือด โมโนไซต์ที่สัมผัสกับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำที่ถูกออกซิไดซ์ (oxLDL) ทำให้เกิดการลุกลามของโรค การศึกษาโดย Chen et al. ได้แสดงให้เห็นว่า THP-1 ซึ่งเป็นสายพันธุ์ของเซลล์โมโนไซต์ที่บำบัดด้วย oxLDL แสดงให้เห็นถึงการควบคุมที่เพิ่มขึ้นของ exosomal lncRNA GAS5 และเอ็กโซโซมเหล่านี้ทำให้เกิดการตายของเซลล์บุผนังหลอดเลือด [197] Ruan et al ยังเน้นย้ำบทบาทของ exosomal lncRNA ในการศึกษานี้ พบว่าเนื้อหา exosomal lncRNA-p3134 ในผู้ป่วยเบาหวานสูงกว่าผู้ที่ไม่เป็นเบาหวาน [198] เซลล์ชราภาพยังส่งผลกระทบโดยการถ่ายโอนการขนส่งโปรตีน ตัวอย่างเช่น เอ็กโซโซมจากเซลล์มัลติเพิลมัยอีโลมา senescent ที่เหนี่ยวนำด้วยยาส่งเสริมการกระตุ้นและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ NK โดยการถ่ายโอน IL-15RA และ IL-15 [199] เมื่อนำมารวมกัน EVs จากเซลล์ชราภาพอาจทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายของโรค

5.2.ผลต่อต้านริ้วรอย

เป็นเรื่องที่เข้าใจยากที่ผู้ไกล่เกลี่ยหมุนเวียนมีหน้าที่ในการฟื้นฟูเนื้อเยื่อหลาย ๆ ตัวของสิ่งมีชีวิตเก่าโดยพาราไบโอซิสของสิ่งมีชีวิตเล็ก[200] เมื่อเร็ว ๆ นี้ ได้มีการแสดงให้เห็นว่า EVs จากพลาสมาของหนูตัวเล็กช่วยยืดอายุของหนูแก่โดยการชะลอความชราด้วย exosomal nicotinamide phosphoribosyltransferase (en amp)[201] การศึกษาอื่นยังรายงานด้วยว่า exosomes จากหนูตัวเล็กสามารถถ่ายโอน miR-126b-5p ไปยังเนื้อเยื่อของหนูตัวเก่า และทำให้การแสดงออกของโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพกลับกัน เช่น p16, mTOR, IGF{{6 }}R และยีนที่เกี่ยวข้องกับเทโลเมียร์ซึ่งรวมถึง Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert และ Tnks ในหนูที่มีอายุมาก [22] รายงานอื่นเปิดเผยว่า EVs ที่ได้จากซีรั่มของหนูตัวเล็กลดการอักเสบในหนูเก่าโดยการฟื้นฟู T-cell immunotolerance บางส่วน [203] มีรายงานว่าการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด/เซลล์ต้นกำเนิดไฮโปธาลามิกซึ่งได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อให้อยู่รอดจากการอักเสบของไฮโปธาลามิกที่เกี่ยวข้องกับอายุได้นั้น มีรายงานเพื่อกระตุ้นให้เกิดการชะลอการแก่และยืดอายุขัยในหนูวัยกลางคน [204]

ที่สำคัญกว่านั้น หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าการเสื่อมสภาพของเซลล์สามารถบรรเทาหรือย้อนกลับได้ด้วย EVs หรือ exosomes ที่ได้จากเซลล์ต้นกำเนิด (ตารางที่ 4) [205-214] ASC-exosomes ของมนุษย์ช่วยลดความชราก่อนวัยอันควรที่เกิดจากกลูโคสของเซลล์ต้นกำเนิดบุผนังหลอดเลือด (EPCs) และเพิ่มการรักษาบาดแผลในหนูเบาหวาน [205] ในการศึกษาเดียวกัน การแสดงออกที่มากเกินไปของปัจจัยนิวเคลียร์อีรีทรอยด์ 2-ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง 2 (NRF2) ใน ASC-exosomes ของมนุษย์ช่วยลดการชราภาพก่อนวัยอันควรของ EPC และส่งเสริมการรักษาบาดแผลในหนูที่เป็นเบาหวานโดยการปรับการแสดงออกของโปรตีนต่างๆ [205] เนื่องจากระดับน้ำตาลในเลือดสูงในผู้ป่วยเบาหวานทำให้เกิดปฏิกิริยาออกซิเจน (ROS) และการอักเสบ ซึ่งส่งเสริมการชราภาพและทำให้การทำงานของ EPC บกพร่อง การเสื่อมสภาพของ EPC โดย ASC-exosomes อาจเป็นประโยชน์สำหรับการรักษาแผลที่เท้าจากเบาหวาน [205] มีรายงานด้วยว่า ASC-exosomes ของมนุษย์มี lncRNA MALAT1 และฟื้นฟูการทำงานของพฤติกรรมยนต์ด้วยการลดอาการบาดเจ็บที่สมองในเยื่อหุ้มสมองในแบบจำลองการบาดเจ็บที่สมองของหนู [142] เกี่ยวกับเรื่องนี้ การศึกษาพบว่าการแสดงออกของ MALATl ลดลงในหนูที่มีอายุมาก และการรักษา UC-MSC-exosomes ของมนุษย์ที่มี MALAT1 ช่วยป้องกันความชราในหนูที่ได้รับ D-galactose (gal) และการชราภาพใน H, O-treated H9C2 cardiomyocytes [ 206]. MALATl เป็นหนึ่งในตัวเลือกสำหรับผลการต่อต้านริ้วรอยในเอ็กโซโซมที่ได้จากสเต็มเซลล์ นับตั้งแต่การล้มลงของ MALAT1-ใน UC-MSCs ได้ยกเลิกผลกระทบเหล่านี้ของ UM-MSC-exosomes ในทำนองเดียวกัน เป็นที่ทราบกันว่า exosomal miR-146a ควบคุมการเสื่อมของ MSC ในเชิงลบโดยการกำหนดเป้าหมายการส่งสัญญาณ NF-B [191] เมื่อเร็วๆ นี้ มีรายงาน miR-146a ใน AF-MSC-exosomes เพื่อลดการอักเสบที่เกิดจาก LPS ในเซลล์โทรโฟบลาสต์ของมนุษย์ [215] miR-146a ยังเป็นที่รู้จักในระดับสูงใน UC-MSC-exosomes ของมนุษย์โดยการปรับสภาพเบื้องต้นของ TNF- - และไกล่เกลี่ยผลต้านการอักเสบในแบบจำลองท่อปัสสาวะตีบของหนูแรท [145] เอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระเปอร์รอกซิเรดอกซิน (PRDXs) ได้รับการรายงานว่ามีความเข้มข้นสูงใน iPSC-EV และ BM-MSC-EV [208] การถ่ายโอน PRDX โดย EVs เหล่านี้ส่งผลให้ฟีโนไทป์ของการเสื่อมสภาพของเซลล์ลดลง เช่น การเพิ่มขึ้นของ SA- -gal, p21, p53, IL-1 , IL-6 และ -H2AX ทั้งในการจำลองแบบและ MSCs ชราภาพที่เกิดจากพันธุกรรม 【209】เฮสเพอริดินใช้น่าสนใจ การวิเคราะห์โปรตีโอมิกเปิดเผยว่า ASC-exosomes ยังมี PRDX เช่น PRDX1, PRDX4 และ PRDX6 [109] นอกจากนี้ ยังมีรายงาน ASC-exosomes ของมนุษย์เพื่อลดการชราภาพที่เกิดจาก IL-1 -ในเซลล์สร้างกระดูกจากผู้ป่วยโรค OA 【209】 ในการศึกษานี้ ASC-exosomes ไม่เพียงลดระดับของ SA- -gal, -H2AX, และ IL-6 โปรตีน แต่ยังรวมถึงระดับของพรอสตาแกลนดิน E2 ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย มีรายงานว่า miR-214 ใน exosomes ช่วยป้องกันความชราของเซลล์บุผนังหลอดเลือดโดยการยับยั้งการแสดงออกของโปรตีน ataxia telangiectasia mutated (ATM) โดยการกำหนดเป้าหมายพื้นที่ 3'-untranslated (UTR) ของ mRNA ของมัน [216] น่าสนใจ การวิเคราะห์ลำดับถัดไป (NGS) เปิดเผยว่า ASC-exosomes ยังมี miR-214 (Ha et al. การสังเกตที่ไม่ได้เผยแพร่)

miR-29la-3p ของเมาส์ถูกระบุเพื่อกำหนดเป้าหมายตัวรับ TGF- 2 และเป็นสินค้าของ ESC-exosome ของเมาส์ [211] การรักษา ESC-exosomes ของหนูเมาส์ลดการแสดงออกของ SA- -gal และส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์และการย้ายถิ่นของ HDF ที่จำลองแบบหรือที่เหนี่ยวนำโดย adriamycin [211] มีรายงานว่า ESC-exosomes ของมนุษย์ยับยั้งการชราภาพที่เกิดจาก D-gal ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของมนุษย์ (HUVECs)[212] การบำบัด ESC-exosomes ส่งผลให้กิจกรรม gal ของ SA- - ลดลง ระดับโปรตีน p16 และ p21 และ ROS ใน HUVEC และการเพิ่มขึ้นของการเพิ่มจำนวนเซลล์ การย้ายถิ่น และการสร้างหลอดของ HUVEC miR-200a ใน ESC-exosomes ลดระดับของโปรตีน 1 (KEAP1) ที่คล้ายกับ Kelch โดยการกำหนดเป้าหมาย 3'-UTR ของ KEAP1 mRNA ส่งผลให้ระดับของ NRF2 ซึ่งเป็นตัวควบคุมหลัก ของปฏิกิริยาต้านออกซิเดชัน [217] เพิ่มขึ้นเพื่อกระตุ้นการแสดงออกของเป้าหมายปลายน้ำ เช่น heme oxygenase 1(HO1), superoxide dismutase (SOD) และ catalase (CAT) [213] ESC-exosomes ส่งเสริมการรักษาแผลกดทับในหนูที่มีอายุมากที่เกิดจาก D-gal โดยลดความชราของบุผนังหลอดเลือดและเพิ่มการสร้างเส้นเลือดใหม่ [212] มีรายงาน iPSC-exosomes ของมนุษย์เพื่อปกป้อง HDF จากความเสียหายของ UVB ลดการแสดงออกของ MMP ที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ -1/3 ที่ชราภาพ และกระตุ้นการสังเคราะห์คอลลาเจนประเภทที่ 1 ใน HDF ที่เสียหายจาก UVB และในวัยชรา [214] นอกจากนี้ยังมีรายงาน iPSC-exosomes ของมนุษย์เพื่อลด SA- -gal และเพิ่มความมีชีวิตของเซลล์และการสร้างหลอดของ HUVEC ที่ได้รับบาดเจ็บจากกลูโคสสูงด้วยกลไกที่ไม่รู้จัก [214] เอ็กโซโซมจากเซลล์ต่างๆ ยังมีประโยชน์ในฐานะตัวนำส่งของชีวโมเลกุลเพื่อยับยั้งการชราภาพ miR-675 ถูกค้นพบว่าเป็นตัวบ่งชี้สำหรับอายุ [207] การนำส่ง miR-675 ผ่าน UC-MSC-exosomes ลดการแสดงออกของ SA- -gal และระดับของโปรตีน p21 และ TGF- 1 ใน H2O2-เซลล์ H9C2 ที่ชักนำให้เกิดเซลล์โดย การปรับลดเป้าหมายของ TGF- 1 นอกจากนี้ miR-675-UC-MCS-exosomes ส่งเสริมการแพร่กระจายใน hindlimb ขาดเลือดโดยการยับยั้งการแสดงออกของทั้ง mRNAs และโปรตีนของ p21 และ TGF- 1[207] การศึกษาอื่นรายงานว่า exosomes ที่ได้มาจาก Wnt4-overexpressed mouse thymic epithelial cells (TECs) ยับยั้งฟีโนไทป์ของการเกิดริ้วรอยที่เกิดจาก dexamethasone ใน TECs [218]

เมื่อนำมารวมกัน MSC-exosomes ให้เอฟเฟกต์ต่อต้านการชราภาพผ่าน miRNA, lncRNA และเนื้อหาของเอนไซม์ที่เป็นเอกลักษณ์ โดยการกระตุ้นการเพิ่มจำนวนและลด SASP ในเซลล์ชราภาพ พวกมันมีศักยภาพที่ดีในการลดเซลล์ชราในเนื้อเยื่อ เนื่องจากมีรายงานว่ามีการกำจัดเซลล์ชราภาพออกจากเนื้อเยื่อเพื่อสร้างสภาพแวดล้อมที่สร้างใหม่ [168] และสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อ [166] การประยุกต์ใช้ MSC-exosomes เพื่อขจัดเซลล์ชราภาพอาจเป็นแนวทางที่ดีกว่าในการกระตุ้นให้เกิดการสร้างใหม่หรือฟื้นฟูเนื้อเยื่อ .

6. การรักษาบาดแผลโดย MSC-Exosomes

แผลเป็นประเภทของการบาดเจ็บที่ผิวหนัง แผลเปิดเกิดจากการฉีกขาด บาดแผล หรือการเจาะ และบาดแผลที่ปิดเกิดจากบาดแผลที่คมกริบ [219] บาดแผลที่ผิวหนังสามารถจำแนกได้เป็นบาดแผลเฉียบพลันและเรื้อรัง [220] บาดแผลเฉียบพลันเป็นที่แพร่หลายอย่างมากจากการสูญเสียผิวหนังชั้นหนังแท้และผิวหนังชั้นนอกที่เกิดจากการบาดเจ็บทางกล เคมี ชีวภาพ หรือจากความร้อน ในทางกลับกัน แผลเรื้อรังเป็นโรคที่มักพบบ่อยในโรคที่ซับซ้อน เช่น โรคอ้วน เบาหวาน และความผิดปกติของหลอดเลือด บาดแผลเรื้อรังสี่ประเภท ได้แก่ แผลกดทับ แผลเบาหวาน แผลจากหลอดเลือดดำ และหลอดเลือดแดงไม่เพียงพอตาม Wound Healing Society [221] เนื่องจากบาดแผลเรื้อรังไม่หายภายในสามเดือน จึงถือเป็นบาดแผลที่ไม่หาย [222,223] ปัญหาทางการแพทย์ที่สำคัญอีกประการหนึ่งคือการรักษาบาดแผลทางพยาธิวิทยาและการเกิดแผลเป็น ซึ่งทำให้เกิดความท้าทายทั้งทางร่างกายและจิตใจ [224] ค่าใช้จ่าย Medicare ประจำปีสำหรับการรักษาบาดแผลเฉียบพลันและเรื้อรังอยู่ที่ประมาณ 28.1 ถึง 96.8 พันล้านดอลลาร์ [225] นอกจากนี้ ตลาดผลิตภัณฑ์ดูแลแผลประจำปีคาดว่าจะสูงถึง 15 ถึง 22 พันล้านดอลลาร์ในปี 2024[225]

การรักษาบาดแผลที่ผิวหนังเป็นกระบวนการที่ซับซ้อนในการฟื้นฟูผิวที่บาดเจ็บ ประกอบด้วยสี่ระยะ: สภาวะสมดุล ระยะการอักเสบ การงอกขยาย และระยะการเปลี่ยนแปลง [226-228] การตอบสนองในระยะเหล่านี้ได้รับการประสานกันอย่างแน่นหนาเพื่อรักษาการทำงานของเกราะป้องกันผิวที่สำคัญ [224] อย่างไรก็ตาม กลไกการหายของแผลที่ผิวหนังและการทำงานร่วมกันระหว่างเซลล์ต่างๆ ในระหว่างกระบวนการสมานแผลนั้นได้รับการอธิบายเพียงบางส่วนเท่านั้น [229] เซลล์หลายชนิดมีปฏิสัมพันธ์ซึ่งกันและกันในลำดับที่ซับซ้อนสูงในระหว่างกระบวนการรักษาบาดแผลที่ผิวหนัง ดังนี้ [230]:(1)เกล็ดเลือดเริ่มสร้างลิ่มเลือด ซึ่งประกอบด้วยเกล็ดเลือด เซลล์เม็ดเลือดแดง และโมเลกุลเมทริกซ์นอกเซลล์ ในระยะสภาวะสมดุลแรก (2) นิวโทรฟิล โมโนไซต์ และแมคโครฟาจเป็นผู้เล่นหลักในช่วงการอักเสบ ปัจจัยทางเคมีที่ปล่อยออกมาจากนิวโทรฟิลดึงดูดโมโนไซต์และไซโตไคน์จากแมคโครฟาจและกระตุ้นการย้ายถิ่นของไฟโบรบลาสต์เพื่อเข้าสู่บริเวณที่บาดเจ็บจากเนื้อเยื่อปกติโดยรอบ (3) การสร้างเส้นเลือดใหม่และการสร้างหลอดเลือดของเซลล์บุผนังหลอดเลือดให้ออกซิเจนเพื่อสนับสนุนการเพิ่มจำนวนของเซลล์ที่ย้ายในบาดแผล ไซต์ในช่วงการขยายพันธุ์ ไฟโบรบลาสต์ยังแยกความแตกต่างออกเป็น myofibroblasts เพื่อสร้างความต้านทานแรงดึงในบาดแผล นอกจากนี้ไฟโบรบลาสต์ยังหลั่งปัจจัยการเจริญเติบโตซึ่งกระตุ้นการย้ายถิ่นและการแพร่กระจายของ keratinocytes Reepithelialization เสร็จสิ้นโดยการหยุดการย้ายถิ่นของเซลล์โดยการยับยั้งการติดต่อ [230]; และ (4) การเปลี่ยนแปลงผ่านกระบวนการอะพอพโทซิสของไฟโบรบลาสต์ ไมโอไฟโบรบลาสต์ และเซลล์อื่นๆ และการเสื่อมสภาพของเมทริกซ์นอกเซลล์เกิดขึ้นระหว่างขั้นตอนการสร้างแผลเป็นใหม่ซึ่งกินเวลาหลายเดือนถึงหลายปี แผลเป็นที่ไม่พึงประสงค์ซึ่งเกิดจากการหายของบาดแผลอย่างผิดปกติ ได้แก่ บาดแผลเรื้อรังที่ไม่หายและรอยแผลเป็นทางพยาธิวิทยา เช่น แผลเป็นจากต่อมน้ำเหลืองและคีลอยด์ และมันส่งผลกระทบต่อผู้คนนับล้านทั่วโลกตั้งแต่ในปัจจุบันนี้ ยังไม่มีทางเลือกในการรักษาที่มีประสิทธิภาพ [224] การป้องกันหรือลดรอยแผลเป็นยังเป็นประเด็นสำคัญที่ต้องแก้ไขในด้านสุนทรียศาสตร์ในการงอกใหม่ [231]

MSC-EVs หรือ MSC-exosomes จัดการทุกระยะของการสมานแผลที่ผิวหนังเนื่องจากความสามารถในการปรับการอักเสบ กระตุ้นการย้ายถิ่นและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ต่างๆ รวมถึงเซลล์ภูมิคุ้มกัน ไฟโบรบลาสต์ และเคราติโนไซต์ และแม้กระทั่งแผลเป็นที่หายเป็นปกติ (ตารางที่ 5)[85,87] ,88,205,226,231-245]. ตัวอย่างเช่น มีการรายงานการสร้างเซลล์ใหม่แบบสมบูรณ์ในแบบจำลองการรักษาบาดแผลทางผิวหนังของกระต่ายโดย EVs จาก ASC ของกระต่ายและ BM-MSC ที่มีกลไกที่ไม่รู้จัก [232] นอกจากนี้ยังมีรายงาน ASC-EV ของมนุษย์เพื่อเพิ่มการรักษาบาดแผลที่ผิวหนังในหนู [233]

6.1. Hom1eostasis ระยะ

ในช่วงภาวะธำรงดุล (homeostasis) การก่อตัวของลิ่มเลือดโดยเกล็ดเลือดจะช่วยปกป้องบริเวณที่ได้รับบาดเจ็บ จนถึงขณะนี้ ยังไม่มีหลักฐานโดยตรงที่แสดงให้เห็นการมีส่วนร่วมของ MSC-exosomes ในการแข็งตัวของเลือดระหว่างการรักษาบาดแผล ผลลัพธ์ล่าสุดอาจชี้ให้เห็นถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ของ MSC-exosomes ต่อการแข็งตัวของเลือดในกระบวนการสมานแผล มีรายงานว่า UC-MSC-EV ของมนุษย์ทำให้เกิดการแข็งตัวของเลือดในหลอดทดลอง [244] อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อวิเคราะห์ผลของ MSC-EV หรือ MSC-exosomes ในการแข็งตัวของเลือดทั้งในสภาวะที่มีสุขภาพดีและโรค

6.2.ระยะการอักเสบ

การควบคุมการอักเสบก็มีความสำคัญในการฟื้นฟูผิวในระหว่างกระบวนการสมานแผล แม้ว่าการอักเสบเป็นขั้นตอนหนึ่งของการซ่อมแซมผิวหนังตามปกติ แต่การอักเสบเป็นเวลานานเป็นอันตรายและอาจทำให้เกิดแผลเป็นได้มาก [245] การอักเสบที่ยืดเยื้อเกิดขึ้นส่วนใหญ่ในบาดแผลเรื้อรังหรือแผลไหม้ [226,246] และเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องเปลี่ยนจากระยะการอักเสบไปสู่ระยะแพร่กระจายอย่างเหมาะสมในการรักษาบาดแผลตามปกติ [247] มาโครฟาจมีความสำคัญอย่างยิ่งในกระบวนการสมานแผล ซึ่งควรเปลี่ยนจากมาโครฟาจ M1 เป็น M2 อย่างเหมาะสม [248,249] มาโครฟาจ M2 มีคุณสมบัติต้านการอักเสบซึ่งได้รับการส่งเสริมเพื่อซ่อมแซมบาดแผลในระยะหลังของการสมานแผลที่ผิวหนัง [248,249] ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ MSC-exosomes ส่งเสริมโพลาไรเซชันของมาโครฟาจจาก M1 ถึง M2 ในรูปแบบการรักษาบาดแผลที่ผิวหนัง (ดู 4. การต้านการอักเสบและการปรับภูมิคุ้มกันโดย MSC-exosomes): (1) BM-MSC-exosomes ของมนุษย์และ IM-MSC- exosomes ส่งเสริมการรักษาบาดแผลในหนูโดยการถ่ายโอน miR-223 [85]; (2) UC-MSC-exosomes ของมนุษย์ส่งเสริมการรักษาบาดแผลที่ผิวหนังจากเบาหวานในหนูโดยให้-7b [88]; และ (3) UC-MSC-exosomes ของมนุษย์ช่วยเพิ่มการรักษาบาดแผลในหนูที่มีอาการบาดเจ็บจากการไหม้อย่างรุนแรงผ่านการถ่ายโอน miR-181c [88]

บทความนี้คัดลอกมาจาก Cells 2020, 9, 1157; ดอย:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells