กลไกของ "Epimedium-Cistanche Deserticola" ในการรักษามะเร็งเต้านมด้วยการแพร่กระจายของกระดูก

กลไกของ "Epimedium-Cistanche Deserticola" ในการรักษามะเร็งเต้านมที่มีการแพร่กระจายของกระดูก

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:ali.ma@wecistanche.com

เชิงนามธรรม:

วัตถุประสงค์:＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂ เป็นชนิดของยาบำรุงไตที่ใช้กันทั่วไปในการรักษามะเร็งเต้านมที่แพร่กระจายไปยังกระดูกซึ่งมีผลทางคลินิกที่ดี แต่กลไกทางเภสัชวิทยายังไม่ได้รับการชี้แจงอย่างเต็มที่

วิธีการ: เภสัชวิทยาเครือข่ายและเทคโนโลยีชีวสารสนเทศถูกนำมาใช้ในการสำรวจกลไกของ ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂ ในการรักษาโรคมะเร็งเต้านมการแพร่กระจายของกระดูก ฐานข้อมูล TXMSP, TCM databease@Taiwan และ TCMID ถูกใช้เพื่อคัดกรองส่วนประกอบที่มีประสิทธิภาพหลักของยา ฐานข้อมูล Swiss Target Prediction และ STITCH ถูกใช้เพื่อค้นหาเป้าหมายที่เป็นไปได้ของการกระทำของ Epimedium และ Cistanche Deserticola genecards, OMIN และฐานข้อมูล Drugbank ถูกใช้เพื่อค้นหายีนของการแพร่กระจายของกระดูกของมะเร็งเต้านม เป้าหมายของกบและยีนของโรคถูกแมป และวิเคราะห์วิถีของ GO และ KEGG ของยีนที่เกี่ยวข้อง เครือข่ายการแสดงภาพของ "เส้นทางสัญญาณยา-ส่วนประกอบ-เป้าหมาย-สัญญาณ" สร้างขึ้นโดยใช้ซอฟต์แวร์ของ Cytoscape3.60 และคัดแยกยีนของฮับออก

ผลลัพธ์:จากการศึกษาพบว่ามีส่วนประกอบที่มีประสิทธิภาพหลัก 30 ประการของEpimedium และ Cistanche Deserticolaและยีน 544 ยีนเกี่ยวข้องกับเป้าหมายการรักษา โดยจำนวน 101 ยีนเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้ของEpimedium และ Cistanche Deserticolaในการรักษามะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย จากการวิเคราะห์เส้นทางของ GO และ KEGG เราพบว่ากลไกที่เกี่ยวข้องกับการต้านเนื้องอก การสร้างความแตกต่างของ osteoblast การตายของเซลล์ osteoclast และการควบคุมสภาพแวดล้อมจุลภาคของกระดูก เช่น การตายของเซลล์ การสร้างความแตกต่างของ osteoclast PI3K0AKT, เส้นทางการส่งสัญญาณ ESR1, T ช่องทางการส่งสัญญาณของตัวรับเซลล์ เป็นต้น TP53 VEGFA, AKT1, EGFR, SRC, CCND1, MAPK3, ESR1 อาจเป็นยีนสำคัญในการรักษามะเร็งเต้านมที่แพร่กระจายไปยังกระดูก

สรุป: ในการศึกษานี้ เครือข่ายของ "เส้นทางสัญญาณยา-ส่วนประกอบ-เป้าหมาย-สัญญาณ" ถูกสร้างขึ้นผ่านเภสัชวิทยาเครือข่าย และพบว่ากลไกของ ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂ ในการรักษามะเร็งเต้านมที่แพร่กระจายไปยังกระดูก มีหลายเป้าหมายและหลายเส้นทาง ซึ่งเอื้อต่อแนวทางการใช้ยาทางคลินิก

คีย์เวิร์ด: การแพร่กระจายของกระดูกของมะเร็งเต้านม, เภสัชวิทยาเครือข่าย, ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂, กลไกการออกฤทธิ์

คลิกเพื่อผลิตภัณฑ์ Cistanche DHT

มะเร็งเต้านมเป็นมะเร็งที่พบได้บ่อยที่สุดในสตรีทั่วโลก และข้อมูลล่าสุดแสดงให้เห็นว่าจำนวนผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยใหม่ทั่วโลกคิดเป็น 24.2 เปอร์เซ็นต์ของเนื้องอกมะเร็งในผู้หญิง และอัตราการเสียชีวิตของผู้ป่วยอยู่ที่ 15 เปอร์เซ็นต์ของอัตราการเสียชีวิตของผู้ป่วย ในผู้หญิง ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมประมาณ 65 ถึง 75 เปอร์เซ็นต์จะพัฒนาการแพร่กระจายของกระดูก และส่วนใหญ่เป็นการแพร่กระจายของกระดูก osteolytic ร่วมกับชุดของรอยโรคที่เกี่ยวข้องกับกระดูก เช่น ความเจ็บปวด แคลเซียมในเลือดสูง การแตกหักทางพยาธิวิทยา เป็นต้น ซึ่งส่งผลกระทบอย่างร้ายแรงต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย .

การแพร่กระจายของกระดูกมะเร็งเต้านมอยู่ในหมวดหมู่ของ " osteoma " ในการแพทย์แผนจีน การแพทย์แผนจีน (TCM) เน้นว่าสาเหตุของการแพร่กระจายของกระดูกส่วนใหญ่เป็นภาวะไตวาย ซึ่งเป็นผลมาจากการสูญเสียความผิดปกติของไต ชี่ หยิน และหยาง และในทางการรักษา ก็ควรเติมพลังให้ไตและเติมพลังให้กับไขกระดูก Liangchun Zhu แพทย์แผนจีน เชื่อว่ารากของการแพร่กระจายของกระดูกนั้นเกิดจากภาวะไตไม่เพียงพอ เป็นยาจีนโบราณที่เสริมไต Epimedium และ Cistanche Deserticola มักใช้ในการรักษาการแพร่กระจายของกระดูก และใช้วิธีการเสริมไตสำหรับมะเร็งเต้านมที่แพร่กระจายไปยังกระดูก และพบว่าการเสริมไตสามารถ ลดอาการปวดและปรับปรุงคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เภสัชวิทยาเครือข่ายได้ค่อยๆ เพิ่มขึ้นและพัฒนา โดยให้แนวคิดและวิธีการใหม่ๆ สำหรับการศึกษากลไกของการแพทย์แผนจีน (TCM) การศึกษานี้สำรวจผลของยา "Epimedium-Cistanche Deserticola" ต่อการรักษาการแพร่กระจายของกระดูกของมะเร็งเต้านมจากมุมมองของเภสัชวิทยาเครือข่ายและให้แนวคิดสำหรับการทดลองต่อไป

1 วัสดุและวิธีการ

1.1 การตรวจคัดกรองส่วนประกอบออกฤทธิ์ของยา Epimedium-Cistanche Deserticola

ส่วนประกอบทางเคมีของ Epimedium และ Cistanche Deserticola ถูกรวบรวมโดยใช้ฐานข้อมูลเภสัชวิทยาของระบบยาจีนโบราณ ธนาคารทรัพยากรยาจีนโบราณของไต้หวัน และอื่นๆ เงื่อนไขการคัดกรองคือการดูดซึมทางปากและดัชนีการดื้อยา และได้รับโครงสร้าง SMILES ทั่วไปของส่วนประกอบที่เกี่ยวข้อง ในฐานข้อมูลชีวโมเลกุลอินทรีย์ขนาดเล็ก

1.2 การทำนายเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ของยา

โครงสร้าง SMILES ของส่วนประกอบทางเคมี Epimedium และ Cistanche Deserticola ถูกนำเข้าไปยังฐานข้อมูลเพื่อคาดการณ์เป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ และเลือกเป้าหมายที่น่าจะเป็นสูงหลังจากลบรายการที่ซ้ำกัน

1.3 การตรวจยีนที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของกระดูกในมะเร็งเต้านม

ในการศึกษานี้ เราค้นหายีนที่เกี่ยวข้องกับโรคที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของกระดูกมะเร็งเต้านมโดยใช้ Genecards, Online Mendelian inheritance in man (OMIM) และเว็บไซต์ธนาคารยา ซึ่งกำหนดเกณฑ์การค้นหาเป็น "ยีน" และ "โฮโมซาเปียนส์" และ ลบยีนที่ซ้ำซ้อนและพิสูจน์ยีนที่เกี่ยวข้องโดยการค้นหาวรรณกรรม ยีนการ์ดเป็นฐานข้อมูลที่ครอบคลุมมากที่รวมข้อมูลเกี่ยวกับยีนที่เข้ารหัสโปรตีน ซูโดจีนีส และยีนที่มาจากมนุษย์ รายละเอียดของยีนอาร์เอ็นเอ ตำแหน่งทางพันธุกรรม กลุ่มยีน และยีนที่ไม่จำแนกประเภทถูกดึงมาจากฐานข้อมูลธนาคารยาเพื่อปรับปรุงความแม่นยำของการทำนาย เฉพาะเป้าหมายการดำเนินการของยาที่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) เท่านั้นที่ได้รับการคัดเลือกสำหรับการศึกษานี้ นอกจากนี้ OMIN ยังเป็นฐานข้อมูลของยีนของมนุษย์และโรคทางพันธุกรรม รวมถึงข้อมูลเกี่ยวกับความผิดปกติทางพันธุกรรมที่ทราบทั้งหมดและยีนมากกว่า 15,000 ตัว และเน้นที่ความสัมพันธ์ระหว่างฟีโนไทป์ของโรคกับยีนที่เป็นสาเหตุของพวกมัน

1.4 การตรวจคัดกรองยา " Epimedium-Cistanche Deserticola" สำหรับเป้าหมายที่เป็นไปได้ในการรักษาการแพร่กระจายของกระดูกของมะเร็งเต้านม

เป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้และยีนโรคของยาถูกทำแผนที่ออกมา และเป้าหมายที่เป็นไปได้ของ "Epimedium-Cistanche Deserticola" ในการรักษาการแพร่กระจายของกระดูกมะเร็งเต้านมได้รับการคัดเลือก เครือข่ายภาพของ "เส้นทางสัญญาณเป้าหมายส่วนผสมยา" ถูกสร้างขึ้นโดย cytoscape3.6 ซอฟต์แวร์ 0 และยีนหลักถูกคัดออก Cytoscape3.6.0 เป็นแพลตฟอร์มซอฟต์แวร์ชีวสารสนเทศสำหรับการแสดงภาพเครือข่ายปฏิสัมพันธ์ระดับโมเลกุล โดยสร้างแผนที่เครือข่ายปฏิสัมพันธ์ของโปรตีน MCODE ซึ่งเป็นปลั๊กอินที่ทำการวิเคราะห์ระดับการเชื่อมโยงบนเครือข่ายทางชีววิทยาที่สร้างขึ้น รับกลุ่มโปรตีนหลักและโหนดหลักในเครือข่ายทั้งหมด และแสดงภาพและแสดงใน cytoscape3.60

1.5 คำอธิบายประกอบและการวิเคราะห์การทำงานของยีน

เป้าหมายที่เป็นไปได้ของ Epimedium และ Cistanche Deserticola ในการรักษาการแพร่กระจายของกระดูกมะเร็งเต้านมได้รับการแนะนำในเว็บไซต์ของ David เพื่อดำเนินการเกี่ยวกับยีน ontology และการวิเคราะห์ฐานข้อมูลสารานุกรมจีโนมโดยใช้ยีนของมนุษย์เป็นพื้นหลังเพื่อคัดกรองไซต์ผลกระทบของยา Epimedium-Cistanche Deserticola และเส้นทางการส่งสัญญาณสำหรับ การรักษามะเร็งเต้านมที่แพร่กระจายไปยังกระดูก เว็บไซต์ของ David เป็นฐานข้อมูลชีวสารสนเทศออนไลน์ที่รวมข้อมูลทางชีววิทยาและเครื่องมือวิเคราะห์ สามารถให้ข้อมูลคำอธิบายประกอบการทำงานของยีนและโปรตีนได้อย่างสมบูรณ์

2 ผลลัพธ์

2.1 สารออกฤทธิ์หลักของ "Epimedium-Cistanche Deserticola"

ส่วนประกอบทางเคมีที่เกี่ยวข้องกับ Epimedium และ Cistanche Deserticola ถูกดึงมาในฐานข้อมูล TCMSP ฐานข้อมูล TCM ＠ ไต้หวัน และฐานข้อมูล TCGMID ตามลำดับ และผลลัพธ์แสดงส่วนประกอบทางเคมี 176 รายการที่เกี่ยวข้องกับ Epimedium และส่วนประกอบทางเคมี 139 รายการที่เกี่ยวข้องกับ Cistanche เมื่อรวมกับรายงานวรรณกรรม เราระบุส่วนประกอบออกฤทธิ์หลักของ Epimedium 23 ชนิด Cistanche มีส่วนผสมออกฤทธิ์หลัก 8 ชนิด และส่วนประกอบออกฤทธิ์หลัก 30 ชนิดยังคงอยู่หลังจากลบข้อมูลที่ซ้ำกัน ดังแสดงในตารางที่ 1

2.2 ยีนที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านม

มีการดึงยีนเป้าหมายการแพร่กระจายของกระดูกมะเร็งเต้านมทั้งหมด 476 ยีนในฐานข้อมูล Genecards, OMIN และ Drugbank เครือข่ายปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนของยีนเป้าหมาย 476 ยีนถูกสร้างขึ้นโดยซอฟต์แวร์ Cytoscape 3.60 และหลังจากไม่รวมโหนดที่แยกได้ ยีนเป้าหมายที่คัดกรองแล้วรวมกันเป็นเครือข่ายปฏิสัมพันธ์แบบหลายศูนย์ที่มีโครงสร้างซับซ้อน ซึ่งมี 391 โหนดและ 15717 ขอบ ยีนหลักถูกคัดกรองโดยปลั๊กอิน MCODE โดยระบุยีนหลัก 187 ยีนซึ่งเป็นของ 2 คลัสเตอร์ย่อยตามลำดับแสดงในรูปที่ คลัสเตอร์ย่อย a มี 97 โหนดและ 3376 ขอบ คลัสเตอร์ย่อย B ประกอบด้วย 80 โหนดและ 1,020 ขอบ

2.3 เป้าหมายที่เป็นไปได้ของ "Epimedium-Cistanche Deserticola" ในการรักษามะเร็งเต้านมที่แพร่กระจายไปยังกระดูก

เป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ของส่วนผสมสำคัญ 30 ชนิดของ "Epimedium-Cistanche Deserticola" ถูกดึงมาโดย Swiss Target Prediction และฐานข้อมูลตะเข็บ เป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ถูกจัดอันดับโดยการจับคู่จากสูงไปต่ำ และได้รับ 544 เป้าหมายหลังจากกรองข้อมูลที่ซ้ำกันและประกอบเป็นแผนที่เครือข่ายภาพ การทำแผนที่เป้าหมายยาด้วยยีนของโรคที่ได้รับ "Epimedium-Cistanche Deserticola" เป็นยีนเป้าหมายสำหรับการแพร่กระจายของกระดูกมะเร็งเต้านม มี 101 ดูรูปที่ 2A ยีนหลัก 35 ยีนได้รับการคัดเลือกโดยปลั๊กอิน MCODE และเป้าหมายหลัก 20 อันดับแรกได้รับการจัดอันดับอย่างชัดเจนตามระดับของโหนด โดยยีน 8 ยีนที่มีระดับโหนดสูงสุดมีดังนี้ TP53 (ดีกรี=95) VEGFA (ดีกรี=87), AKT1 (ดีกรี=83), EGFR (ดีกรี=82), SRC (ดีกรี=80), CCND1 (ดีกรี=79), mapk3 (ดีกรี=77), ESR1 (ดีกรี=76) ดูรูปที่ 2B

2.4 GO การวิเคราะห์เชิงหน้าที่ของเป้าหมายที่เป็นไปได้ของ "Epimedium-Cistanche Deserticola" ในการรักษามะเร็งเต้านมที่แพร่กระจายไปยังกระดูก

การวิเคราะห์ Go functional ของเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ 101 รายการได้ดำเนินการโดยใช้เครื่องมือออนไลน์ของ David และเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ 101 รายการได้รับการจำแนกทางชีววิทยาและวิเคราะห์เส้นทาง ได้ผลลัพธ์ 697 รายการในระหว่างการวิเคราะห์ Go functional ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับกระบวนการทางชีววิทยา (534 รายการ) ส่วนประกอบของเซลล์ (55 รายการ) และหน้าที่ของโมเลกุล (108 รายการ) ดูรูปที่ 3 ในกระบวนการทางชีววิทยา ซึ่งรวมถึงโปรตีน autophosphorylation, ERK1 และ ERK2 cascades การควบคุมการย้ายเซลล์ การควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์ และอื่นๆ ในส่วนประกอบของเซลล์ ได้แก่ นิวเคลียส ไมโทคอนเดรีย ไซโทซอล นิวคลีโอพลาสซึม เป็นต้น ในการทำงานของโมเลกุล ได้แก่ การทำงานของโปรตีนไทโรซีนไคเนส กิจกรรมของโปรตีนไคเนส การจับกับโปรตีน การจับกับเอนไซม์ ฯลฯ

2.5 " ยา- ส่วนผสม- เป้าหมาย - เส้นทางสัญญาณ " การสร้างเครือข่าย

ส่วนผสมหลัก 30 ของ Epimedium และ Cistanche Deserticola เป้าหมายที่เป็นไปได้ 101 รายการสำหรับการรักษาการแพร่กระจายของกระดูกมะเร็งเต้านม และ 46 เส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับกลไกการออกฤทธิ์ ถูกรวมเข้าด้วยกันและวิเคราะห์โดยซอฟต์แวร์ cytoscape3.6.0 เพื่อสร้าง " ยา -ส่วนผสม -เป้าหมาย- การส่งสัญญาณ- เส้นทาง "โมเดลเครือข่าย เป้าหมายของยา "Epimedium-Cistanche Deserticola" ที่ออกฤทธิ์กับสารออกฤทธิ์หลักถูกแจกจ่ายไปตามเส้นทางการส่งสัญญาณที่แตกต่างกันและมีความสัมพันธ์ที่ประสานกัน ดูรูปที่ 5

3 การสนทนา

การวิจัยทางการแพทย์สมัยใหม่แสดงให้เห็นว่าการแพร่กระจายของกระดูกสามารถแบ่งออกเป็นสี่ระยะ ได้แก่ การตั้งรกราก การพักตัว การกระตุ้นใหม่ การเพิ่มจำนวน และการบุกรุก ซึ่งเซลล์มะเร็ง เซลล์สร้างกระดูก และเซลล์สร้างกระดูกจะควบคุมซึ่งกันและกันในระหว่างกระบวนการแพร่กระจาย เร่งการสลายของกระดูกและกระดูก การสลายและเข้าสู่สภาวะ "วงจรอุบาทว์ของกระดูก" หลายวิธี รวมถึงการผ่าตัด เคมีบำบัด และการใช้ยาแผนจีนทั้งภายในและภายนอก สามารถนำมาใช้ในการรักษาโรคได้ และทุกวิธีล้วนมีผลทางคลินิกที่ดี Epimedium และ Cistanche Deserticola มักใช้ยาในการรักษาการแพร่กระจายของกระดูก แต่กลไกการออกฤทธิ์ไม่ได้กำหนดไว้อย่างสมบูรณ์

ในการศึกษานี้ ได้มีการคัดเลือกส่วนประกอบที่มีประสิทธิภาพของ Epimedium และ Cistanche Deserticola และสร้างแผนภาพเครือข่ายของส่วนผสมและเป้าหมายการดำเนินการเพื่อค้นหาส่วนประกอบหลักของสมุนไพรทั้งสอง ได้แก่ อิคาริอิน ฟลาโวนอยด์ทั้งหมด อิคาริอินโพลีแซ็กคาไรด์ ฟีนิลทานอยด์ เป็นต้น . Epimedium มีฤทธิ์ต้านเนื้องอก ต้านการอักเสบ และปรับปรุงภูมิคุ้มกัน ซึ่งมีผลในการป้องกันระบบโครงกระดูก และสามารถใช้รักษาโรคต่างๆ เช่น การแพร่กระจายของกระดูกและโรคกระดูกพรุน กลไกของการรักษา "Epimedium-Cistanche Deserticola" ในการแพร่กระจายของกระดูกมะเร็งเต้านมโดยการวิเคราะห์ GO และ KEGG ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการต่อต้านเนื้องอก ส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของกระดูก กระตุ้นการตายของเซลล์ osteoclast ควบคุมสภาพแวดล้อมภายใน ฯลฯ ในการต่อต้านเนื้องอก ส่วนใหญ่ส่งผลกระทบต่อเซลล์ วงจร ส่งเสริมการตายของเซลล์ Epimedium และ Cistanche Deserticola และส่วนประกอบหลักมีผลยับยั้งต่อเซลล์เนื้องอก eosinophilic ที่หลากหลาย; นอกจากนี้ นักวิจัยยังใช้ phenylethanoid glycoside ทั้งหมด ซึ่งเป็นส่วนประกอบหลักที่มีประสิทธิผลของ Cistanche เพื่อแทรกแซงในรูปแบบ H22 Tumor ของมะเร็งตับในหนูทดลอง และพบว่า phenylethanoid glycoside ทั้งหมดสามารถลดปริมาณ TNF ปรับปรุงสถานะภูมิคุ้มกัน และ ส่งเสริมการตายของเซลล์เนื้องอก

4 บทสรุป

การแพร่กระจายของกระดูกเป็นกระบวนการที่ซับซ้อน และการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าเซลล์มะเร็งและเซลล์สร้างกระดูกควบคุมซึ่งกันและกัน และสภาพแวดล้อมภายในเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญก่อนการปรากฏตัวของอาการทางคลินิกของการแพร่กระจายของกระดูกจากเนื้องอกที่ร้ายแรง และความผิดปกติของการสร้างกระดูกที่สมดุลและ เกิดการสลายของกระดูก การแพทย์แผนจีน (TCM) มุ่งเน้นไปที่แนวคิดเรื่องความสมดุลในทางทฤษฎีและเน้นการรักษาสมดุลและการคืนดีสถานะของสิ่งมีชีวิต การศึกษาโดยวิธีทางเภสัชวิทยาแบบเครือข่ายพบว่ากลไกการออกฤทธิ์ของ Epimedium และ Cistanche Deserticola ในการรักษาการแพร่กระจายของกระดูกมะเร็งเต้านมนั้นเกี่ยวข้องกับหลายเป้าหมายและหลายเส้นทาง และกุญแจสำคัญคือการควบคุมสภาพแวดล้อมภายในซึ่งมีความหมายสำหรับแนวทางการใช้ทางคลินิก แต่จำเป็นต้องมีการตรวจสอบทดลองเพิ่มเติม