Macroautophagy และ Mitophagy ในความผิดปกติของระบบประสาท: มุ่งเน้นไปที่การแทรกแซงการรักษาตอนที่ 4

นอกจากนี้ นอกเหนือจาก mitophagy แล้ว mHTT ยังรบกวนการค้าไมโตคอนเดรีย เนื่องจากการรวมตัวของ mHTT อาจขัดขวางทางกายภาพของการเปลี่ยนแปลงของออร์แกเนลภายในเซลล์ ในขณะที่ mHTT แบบกระจายยังสามารถรบกวนโปรตีนอะแดปเตอร์การค้ามนุษย์ ซึ่งส่งผลกระทบต่อไดนามิกของไมโตคอนเดรียแลนด์ autophagosomal [314]

การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าโปรตีนมีความสำคัญมากต่อความจำของเรา โปรตีนเป็นองค์ประกอบพื้นฐานที่ประกอบเป็นเซลล์ของร่างกาย ไม่เพียงแต่ช่วยให้เราเสริมสร้างกล้ามเนื้อและปรับปรุงความต้านทานของเราเท่านั้น แต่สารเหล่านี้ยังส่งผลอย่างมากต่อความจำของเราอีกด้วย

โปรตีนประกอบด้วยกรดอะมิโนจำเป็นซึ่งเป็นกรดอะมิโนที่ร่างกายเราไม่สามารถสังเคราะห์ได้เองและต้องเสริมผ่านอาหาร กรดอะมิโนเหล่านี้สามารถช่วยส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท จึงช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของระบบประสาท การพัฒนาและการทำงานของระบบประสาทที่แข็งแกร่งส่งผลโดยตรงต่อความสามารถในการคิดของเรา

นอกจากนี้สมองของเราไม่เพียงต้องการคาร์โบไฮเดรตเพื่อให้พลังงานเท่านั้น แต่ยังต้องการโปรตีนเพื่อรักษาระดับการเผาผลาญให้เป็นปกติอีกด้วย การเสริมโปรตีนอย่างต่อเนื่องสามารถช่วยให้เรารักษาระดับการเผาผลาญของเซลล์สมองได้ตามปกติ ซึ่งจะช่วยส่งเสริมการทำงานตามปกติของระบบความจำ นี่คือสาเหตุที่ผลการศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างการบริโภคโปรตีนที่เพียงพอกับความจำที่ดีขึ้น

แน่นอนว่าโปรตีนบางชนิดไม่เหมือนกันทั้งหมด เพื่อเพิ่มความจำเราควรเลือกอาหารที่มีโปรตีนคุณภาพสูง ตัวอย่างเช่น อาหารที่มีโปรตีนคุณภาพสูง เช่น เนื้อสัตว์ ปลา ไข่ ถั่ว นม ฯลฯ เป็นอาหารที่เราสามารถพิจารณารับประทานได้

กล่าวโดยสรุป โปรตีนมีความสำคัญอย่างมากต่อสุขภาพร่างกายและสมองของเรา เราควรรักษาปริมาณโปรตีนที่เหมาะสมและเลือกอาหารที่มีโปรตีนคุณภาพสูงเพื่อที่เราจะได้รักษาความจำและความสามารถในการคิดที่ดีและรักษาสุขภาพโดยรวมของเราให้ดีขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมากเพราะยังสามารถควบคุมสมดุลของสารสื่อประสาทได้ เช่น การเพิ่มระดับอะเซทิลโคลีน และปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งมีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ

ผลลัพธ์ที่คาดหวังจากความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เกิดจาก mHTT คือการลดลงของการผลิต ATP ซึ่งจำกัดกิจกรรมที่ขึ้นกับ ATP ของเครือข่ายโปรตีโอสเตซิส [315]

นอกจากข้อจำกัดของ ATP แล้ว ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียยังทำลายองค์ประกอบ autophagic ของโปรตีโอสเตซิสโดยกลไกอื่นๆ ตัวอย่างเช่นความผิดปกติของไมโตคอนเดรียอาจรบกวนบริเวณที่สัมผัสของไมโตคอนเดรียของ ER ซึ่งจะทำให้การก่อตัวของออโตลาโกโซมลดลง [316]

ในทำนองเดียวกันความผิดปกติของไมโตคอนเดรียมีความเกี่ยวข้องกับการควบคุมซึ่งกันและกันของไมโตคอนเดรีย – ไลโซโซมที่ผิดปกติ [316] และความผิดปกติของไลโซโซมที่บกพร่อง [317] ซึ่งอาจส่งผลต่อความสมบูรณ์ของการกินอัตโนมัติ

4. กลยุทธ์การรักษา

4.1. การกำหนดเป้าหมาย Macroautophagy และ Mitophagy ใน AD

การบำบัดด้วย AD ในปัจจุบันส่วนใหญ่จะชะลออาการโดยไม่มุ่งเป้าไปที่กลไกการทำให้เกิดโรค การมีอยู่ของโปรตีนที่พับผิดและการด้อยค่าของการกินอัตโนมัติเป็นปัจจัยเชิงสาเหตุที่เกี่ยวข้องสองประการใน AD; ดังนั้นการกินอัตโนมัติจึงเป็นวิธีการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับ AD

แม้ว่าจะมีการคาดเดาว่าการชักนำให้เกิดการกินอัตโนมัติอาจเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีแนวโน้ม แต่การหยุดชะงักของฟลักซ์ autophagic หลายขั้นตอนที่อธิบายไว้ใน AD ทำให้สมมติฐานนี้ซับซ้อน นอกจากนี้ ควรใช้ความระมัดระวังในการศึกษาผลของยาที่มุ่งเป้าไปที่การกินยาอัตโนมัติในระยะต่างๆ ของการลุกลามของโรค

กลไกที่เป็นไปได้ในการเปิดใช้งาน autophagy คือผ่านการปรับเส้นทางการส่งสัญญาณการควบคุมต้นน้ำไปสู่การชักนำ autophagy เส้นทาง mTORC1 เป็นผู้เล่นส่งสัญญาณที่มีชื่อเสียงในการควบคุมการกินอัตโนมัติและมีการควบคุมผิดปกติใน AD ซึ่งกำหนดเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ ราปามัยซินเป็นยาที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ซึ่งยับยั้งการทำงานของ mTORC1 ซึ่งส่งผลให้เกิดการกระตุ้นการกินอัตโนมัติ

การรักษาด้วยราปามัยซินในระยะยาวช่วยลดความบกพร่องทางสติปัญญาในเมาส์หลายรุ่นของ AD [318] ผลประโยชน์ที่ rapamycin เป็นสื่อกลาง ได้แก่ การลดการสะสมของ A และการลดฟอสโฟรีเลชั่นและการสะสมของเทาว์ที่พับผิดเป็น NFT [319,320]

SMER28 ซึ่งเป็นสารเพิ่มประสิทธิภาพของราปามัยซิน เพิ่มการกินอัตโนมัติโดยวิถีทางที่ขึ้นกับ ATG5- และลดการสะสมเปปไทด์ของ A [321] โดยเฉพาะอย่างยิ่งการปรับปรุงที่ใช้ rapamycin เกิดขึ้นเมื่อเริ่มการรักษาก่อนเริ่มมีอาการ [322] อย่างต่อเนื่อง การชักนำให้เกิดการกินยาอัตโนมัติด้วย rapamycin ไม่ได้ผลในการปรับปรุงความรู้ความเข้าใจหากมีคราบจุลินทรีย์และสายพันกันอยู่แล้ว [322]

ในช่วงปลายของโรค ระบบไลโซโซมถูกทำลายอย่างรุนแรง และการรักษาด้วยราปามัยซินอาจทำให้พยาธิสภาพรุนแรงขึ้น แม้จะมีหลักฐานพรีคลินิกทั้งหมดที่แสดงให้เห็นว่าการปรับ mTORC1 ร่วมกับราปามัยซินเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีแนวโน้มในระยะแรกของ AD แต่ไม่มีการทดลองทางคลินิกใด ๆ ดำเนินการมาแล้ว [323]

เป็นที่น่าสังเกตว่า mTOR เป็นศูนย์กลางของการส่งสัญญาณภายในเซลล์ รวมถึงการควบคุมการแปลยีนและสภาวะสมดุลของเซลล์ มีความสมเหตุสมผลที่จะคาดการณ์ว่าการยับยั้ง mTOR ในระยะยาวอาจมีผลข้างเคียงที่เป็นพิษ ดังนั้นจึงเป็นเรื่องเร่งด่วนที่จะต้องพัฒนาตัวดัดแปลง autophagy ใหม่ กลยุทธ์ที่น่าหวังอีกประการหนึ่งคือการปรับพันธุกรรมของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการกินอัตโนมัติซึ่งถูกรบกวนใน AD

ตัวอย่างเช่น การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการฉีด lentivirus ที่เข้ารหัส beclin-1 ในฮิบโปแคมปัสและเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าของหนูพันธุ์ APP-transgenic กระตุ้นให้เกิดการกินอัตโนมัติและลดการสะสม A ในเซลล์และนอกเซลล์ [113]

นอกจากนี้ การเพิ่มการแสดงออกของ p62 ในโมเดลเมาส์ APP/PS1 ส่งผลให้เกิดการเปิดใช้งาน autophagy โดยวิถีทางที่เป็นอิสระจาก mTOR ซึ่งนำไปสู่การลดพยาธิวิทยา A และการแก้ไขการขาดดุลทางปัญญา [324] กลยุทธ์ที่ใช้พื้นฐานทางพันธุกรรมในการปรับ autophagy อาจถือเป็นการรักษาที่แม่นยำยิ่งขึ้นในบริบทของ AD แต่จำเป็นต้องมีการระบุลักษณะเฉพาะของขั้นตอน autophagic และโปรตีนที่ได้รับผลกระทบใน AD อย่างลึกซึ้งยิ่งขึ้นก่อนที่จะนำกลยุทธ์การรักษาไปใช้

Carbamazepine (CBZ) เป็นยาต้านโรคลมชักที่ให้ผลดีในการจัดการพฤติกรรมก่อกวนในผู้ป่วย AD [325] พบว่า CBZ ยับยั้งการทำงานของ TORC1 ซึ่งช่วยเพิ่ม autophagy และลดภาระของ amyloid และ A 42levels ในโมเดลเมาส์ AD ดัดแปลงพันธุกรรม [326] อย่างไรก็ตาม ปฏิกิริยารองระหว่างยากับยาอื่นๆ ทำให้ยากันชักได้รับความนิยมน้อยลงในบริบทของ AD

Memantine เป็นตัวศัตรูของตัวรับ N-methyl-D-aspartate (NMDA) และเป็นหนึ่งในยาไม่กี่ตัวที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับการรักษาตามอาการของ AD ระดับปานกลางถึงรุนแรง

การศึกษาบางส่วนแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการปรับปรุงการทำงานของซินแนปติก ภาวะอะไมลอยโดซิสในสมอง และความจำเสื่อม [327] การศึกษาแสดงให้เห็นว่าเมแมนไทน์อาจออกฤทธิ์โดยการยับยั้งการกินอัตโนมัติผ่านการส่งสัญญาณ mTORC1 หรือการส่งสัญญาณ Beclin-1 ใน AD [328]

ในทางตรงกันข้าม memantine ถูกระบุว่าเป็นสารเพิ่มประสิทธิภาพการกินอัตโนมัติในการศึกษาแบบคัดกรองขนาดใหญ่เพื่อระบุลักษณะโมเลกุลที่ได้รับการอนุมัติทางคลินิกสำหรับความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุและการเสื่อมของระบบประสาท [329]

การบำบัดแบบผสมผสานระหว่าง memantine กับสารยับยั้ง cholinesterase ถูกนำมาใช้ในกรณี AD ปานกลางถึงรุนแรงและแสดงให้เห็นการปรับปรุงในการรับรู้ [330] แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงกลไกการออกฤทธิ์ของ memantine ในฐานะ AD modulatorin autophagy

เมตฟอร์มินเป็นยาต้านเบาหวานที่กระตุ้น AMPK โดยการเพิ่มระดับ AMP และมีการใช้ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 เพื่อป้องกันโรคสมองเสื่อมและฟีโนไทป์ที่คล้ายอัลไซเมอร์ที่เกี่ยวข้องกับภาวะอินซูลินในเลือดสูง [331] การใช้เมตฟอร์มินเป็นการบำบัดเดี่ยวสำหรับ AD นั้นขัดแย้งกัน

การเปิดใช้งาน AMPK ระงับกิจกรรม mTOR และชักนำให้เกิดการกินอัตโนมัติ ซึ่งจะทำให้การสะสมของ autophagosome รุนแรงขึ้นและการสร้าง A โดย - และ -secretase [332,333] พบว่าเมตฟอร์มินทำให้รุนแรงขึ้นทางพยาธิวิทยาโดยเพิ่มการสร้าง A โดยการควบคุมการถอดรหัสของ BACE1 และแบบจำลองเซลล์ในเซลล์ประสาทที่หลั่ง [332]

งานที่มีแนวโน้มดีมากแสดงให้เห็นว่าเมตฟอร์มินสามารถเพิ่ม microglial phagocytosis และกรดไลโซโซม เพิ่มการกวาดล้าง A ภายนอกเซลล์และป้องกันการก่อตัวของคราบจุลินทรีย์ [334] ซึ่งอาจชดเชยการสร้างและการหลั่งในเซลล์ประสาท

การศึกษาอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่าเมตฟอร์มินลดภาวะฟอสโฟรีเลชั่นของเทาผ่านกลไกที่ไม่ขึ้นกับ AMPK [335] การวิจัยเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าเมตฟอร์มินจะเพิ่มระดับของเทาว์ชนิดที่ไม่ละลายน้ำ แม้ว่าจะมีผลประโยชน์ต่อสถานะไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชั่นของเทาก็ตาม [336] การศึกษาโดยรวมที่ดำเนินการจนถึงขณะนี้เพื่อระบุลักษณะของผลของเมตฟอร์มินใน AD ได้สร้างผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกัน [337]

ความคลาดเคลื่อนเหล่านี้อาจเป็นผลลัพธ์ของผลของเมตฟอร์มินต่อวิถีทางชีววิทยาที่แตกต่างกัน (ตรวจสอบในรายละเอียดใน [338]) และจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อระบุว่าควรใช้เมตฟอร์มินเป็นยารักษาโรค AD ที่มุ่งเป้าไปที่การกินอัตโนมัติหรือไม่

การใช้สารประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพตามธรรมชาติที่สกัดจากอาหารเพื่อปรับกระบวนการทางชีวภาพเป็นประเด็นที่ได้รับความสนใจในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา หนึ่งในเป้าหมายที่โดดเด่นที่สุด AMPK ทั้งในความผิดปกติของระบบประสาทและการเผาผลาญ Resveratrol ซึ่งเป็นโพลีฟีนอลที่พบในองุ่นแดงและสารกระตุ้น SIRT1 ที่ได้รับการยอมรับ ได้รับการแสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้นเซลล์ประสาท AMPK ได้ [339]

นอกจากนี้เรสเวอราทรอลยังช่วยลดระดับ A และการหลั่งผ่านการยับยั้งการทำงานของ mTOR ที่เป็นสื่อกลางของ AMPK และการเพิ่มขึ้นของการย่อยสลายไลโซโซมในเซลล์ประสาทหลักของเมาส์ [340] นอกจากนี้การเสริมอาหารด้วยเรสเวอราทรอลยังช่วยลดการก่อตัวของคราบพลัคอะไมลอยด์และช่วยลดการสูญเสียความทรงจำในเมาส์ AD ดัดแปลงพันธุกรรม [341]

Resveratrol สามารถกระตุ้น SIRT1 ทางอ้อมและส่งเสริมการกวาดล้างโปรตีนที่ผิดปกติผ่านกลไกที่ขึ้นกับ mTOR และเป็นอิสระ [342] ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 52- สัปดาห์ที่ 2 ให้เรสเวอราทรอลรับประทานกับผู้ป่วย AD ที่มีภาวะสมองเสื่อมเล็กน้อยถึงปานกลาง และตรวจพบในความเข้มข้นระดับนาโนโมลาร์ต่ำในน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยเหล่านี้ ซึ่งหมายความว่าสารประกอบนี้สามารถข้าม BBB ได้ แต่มีการดูดซึมต่ำ .

น่าประหลาดใจที่มีระดับ 40 อยู่ในน้ำไขสันหลังและพลาสมาของกลุ่มควบคุมยาหลอกในระดับที่ต่ำกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยเรสเวอราทรอลในระยะสุดท้ายของการศึกษา [343] ซึ่งสนับสนุนการข้ามผ่าน BBB และผลกระทบสำคัญต่อสมอง

อย่างไรก็ตาม ไม่พบผลเชิงบวกของเรสเวอราทรอลต่อตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของ AD เช่น CSF และพลาสมา A 42 หรือ p-tau ในการศึกษานำร่องนี้ อาจเนื่องมาจากตัวอย่างที่มีขนาดเล็ก

อย่างไรก็ตาม resveratrol อาจส่งผลดีต่อ AD ผ่านการเปิดใช้งาน autophagy โดย SIRT1 และเส้นทางการส่งสัญญาณที่ใช้สื่อกลาง mTOR Quercetin เป็นฟลาโวนอลซึ่งส่วนใหญ่พบในชาดำและชาเขียวซึ่งสามารถกระตุ้น AMPK ได้เช่นกัน การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการบริหาร quercetin ลดการสะสมของสารและ tau hyperphosphorylation และการทำงานของการรับรู้ที่ดีขึ้นในแบบจำลองเมาส์ AD ดัดแปลงพันธุกรรมสามตัว [344]

นอกจากนี้ การรักษาด้วยเควอซิตินในระยะยาวยังแสดงให้เห็นว่าสามารถป้องกันการเสื่อมของระบบประสาทได้หากได้รับยาก่อนการเปลี่ยนแปลงทางจุลพยาธิวิทยาของ AD ในรูปแบบเดียวกัน [344] การปรับ autophagy ที่เป็นไปได้โดย resveratrol หรือ quercetin ใน AD สนับสนุนกลยุทธ์การรักษาแบบ astherapeutic เพิ่มเติม การปรับกิจกรรม GSK3 อาจถือเป็นกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่สำหรับ AD [345]

GSK3 ควบคุมระดับฟอสโฟรีเลชั่นของเทาว์และ PSEN และยังสามารถปรับความเป็นกรดของไลโซโซมและลดการผลิต A ได้ [346] เป็นที่น่าแปลกใจที่มีการเสนอว่าผลประโยชน์ของการยับยั้ง GSK3 เกิดขึ้นโดยการเปิดใช้งาน mTOR อีกครั้งและการปราบปรามของ autophagy ซึ่งในทางกลับกันจะปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ในแบบจำลองหนู 5xFAD

การศึกษาอื่น ๆ โต้แย้งผลการป้องกันของการปรับ mTOR ใน AD; การเปิดใช้งาน mTOR ช่วยเพิ่มการขาดดุลทางปัญญาและสัมพันธ์กับการลดลงของเหตุการณ์ที่เกี่ยวข้องกับ A [347,348]

ลิเธียมซึ่งเป็นสารควบคุมอารมณ์ที่ใช้สำหรับโรคไบโพลาร์ได้รับการทดสอบว่าเป็นยารักษาโรคที่มีศักยภาพสำหรับ AD [349,350] ลิเธียมควบคุมกระบวนการทางชีวเคมีหลายอย่าง เช่น การยับยั้ง GSK3 และการปรับฟอสฟาติดิลโนซิไทด์คาสเคด [351] การบริโภคลิเธียมโดยหนูดัดแปลงพันธุกรรมเทาว์กลายพันธุ์ช่วยชะลอการก่อตัวของเส้นใยประสาทที่พันกัน [352] และลดพยาธิสภาพในแบบจำลอง Drosophila AD [353]

นอกจากนี้ ลิเธียมยังเป็นตัวควบคุมเชิงบวกของการดูดกลืนแสงอัตโนมัติทั้งโดยวิถีทางที่ขึ้นกับเอ็มทอร์ [354] และโดยการสูญเสียอิโนซิทอลอิสระในเซลล์และ 1,4,5-อิโนซิทอล ไตรฟอสเฟต(IP3) [355] อาจผ่านการยับยั้งของ น้ำตกการส่งสัญญาณตัวรับ IP3 ซึ่งเป็นกลไกการปรับ autophagy ที่แตกต่างกัน [356]

ขณะนี้ การทดลองทางคลินิกกำลังดำเนินการเพื่อประเมินผลของลิเธียมต่อการเกิดภาวะสมองเสื่อมในผู้สูงอายุ และความสัมพันธ์กับความก้าวหน้าของ AD (การทดลองทางคลินิก: NCT03185208)

การรักษาด้วยนิโคตินาไมด์ในระยะยาวช่วยลดการสะสมของ A และเทาว์ที่มีฟอสฟอรัสมากเกินไปในเยื่อหุ้มสมองและฮิบโปแคมปัสของหนูทดลองรุ่น 3xTg-AD และลดทอนการรับรู้ที่ลดลง [357]

สิ่งนี้มาพร้อมกับการปรับปรุงความเป็นกรดของไลโซโซมอล การทำงานของออโตฟาจิก–ไลโซโซมอล และการลดลงของ LC3-II ซึ่งบ่งชี้การปรับปรุงการย่อยสลายของไลโซโซมโดยอัตโนมัติ การศึกษาอื่นๆ อย่างต่อเนื่องด้วยแบบจำลอง 3xTg-ADmice แสดงให้เห็นว่าการบริหารนิโคตินาไมด์สามารถปรับกิจกรรม SIRT1 และการไล่ระดับโปรตอนไลโซโซมได้ จึงส่งเสริมการเกิดกรดออโตไลโซโซม [358]

แม้จะมีผลประโยชน์ที่ชัดเจน แต่นิโคตินาไมด์ก็แสดงความทนทานที่ดีแต่มีประสิทธิภาพจำกัดในการปรับปรุงการรับรู้ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 กับผู้ป่วย AD หลังการรักษา 24 สัปดาห์ (การทดลองทางคลินิก: NCT00580931) [359]

อย่างไรก็ตาม การทดลองทางคลินิกอื่นๆ ได้รับการอนุมัติเพื่อประเมินผลของนิโคตินาไมด์ต่อระดับเทาว์ในน้ำไขสันหลังของผู้ป่วย AD ในช่วง 48 สัปดาห์ (การทดลองทางคลินิก: NCT03061474) แต่จนถึงขณะนี้ยังไม่มีการเผยแพร่ผลลัพธ์ แม้จะมีผลประโยชน์ที่เป็นไปได้ นิโคตินาไมด์ที่ปล่อยออกมาจากนิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ ( NAD+ ซึ่งเป็นนิวคลีโอไทด์ที่จำเป็นสำหรับการทำงานของเซอร์ทูอิน) ในระหว่างปฏิกิริยาดีไซเลชั่นของเซอร์ทูอินแสดงให้เห็นว่าทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งที่ไม่สามารถแข่งขันได้ [360] และด้วยเหตุนี้ อาจเกิดผลในการป้องกันระบบประสาทที่กระทำโดยไลซีน ดีอะซิติเลสคลาส III เหล่านี้

เนื่องจากขั้นตอนสุดท้ายของฟลักซ์ออโตฟาจิคยังถูกทำลายใน AD จึงมีความเป็นไปได้ที่การกำหนดเป้าหมายการรักษาในขั้นตอนแรกๆ อาจไม่เพียงพอที่จะฟื้นฟูกลไกได้อย่างสมบูรณ์และบรรเทาการสะสมโปรตีนรวม

ดังนั้นเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับการพัฒนายาคือ TFEB ซึ่งปรับการสร้างไบโอเจเนซิสแบบออโตฟาโกโซมและไลโซโซม และยังเป็นตัวควบคุมของการดูดกลืนแสงอัตโนมัติอีกด้วย [149] แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของ TFEB ลดการสะสมและการมีอยู่ของ phospho-tau ในสายพันกันและแก้ไขการขาดดุลการรับรู้และ synaptic ในเมาส์รุ่น rTg4510 และ APP/PS1 ของ AD [361]

การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่าการฉีด TFEB เข้าไปในฮิบโปของหนูพันธุ์ APP/PS1 โดยไวรัสที่เกี่ยวข้องกับอะดีโนส่งเสริมการโยกย้ายไปยังนิวเคลียสและการทำงานของ sosomal และ autophagy ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งลดระดับ A และแผ่นอะไมลอยด์ [155]

นอกจากนี้ การเปิดใช้งาน TFEB ทางโหราศาสตร์ยังส่งผลให้มีการกวาดล้างเอกภาพนอกเซลล์ผ่านการย่อยสลายแบบไลโซโซม ซึ่งมีส่วนทำให้การแพร่กระจายของเอกภาพลดลง [362] ซึ่งสนับสนุนผลการป้องกันระบบประสาทของการปรับ TFEB ในพยาธิวิทยา AD เทา การบำบัดที่กำหนดเป้าหมายการเปิดใช้งาน TFEB ควรพิจารณาหลีกเลี่ยงการรบกวนกิจกรรม mTOR และเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้อง

การค้นหาโมเลกุลที่กำหนดเป้าหมาย TFEB ใหม่ได้เพิ่มขึ้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาโดยการลดการสร้าง A และการสะสมของแผ่นโลหะอะไมลอยด์ใน AD เนื่องจากไมโทฟาจีของเซลล์ประสาทถูกทำลายใน AD การค้นพบตัวเหนี่ยวนำไมโทฟาจิใหม่ถือเป็นแนวทางการรักษาที่มีแนวโน้มในการส่งเสริมการกวาดล้างไมโตคอนเดรียที่เสียหาย และลักษณะทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องของโรค [363]

การปรับ autophagy โดยเฉพาะขั้นตอนสุดท้าย คาดว่าจะช่วยเพิ่ม mitophagy ใน AD ตัวอย่างเช่น เมตฟอร์มินกระตุ้นไมโทฟาจีโดยการฟื้นฟูการกระตุ้นการทำงานของเซลล์อัตโนมัติที่ขึ้นกับ mTOR และกลไกที่อาศัยสื่อกลางของพาร์กิน [364]

การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่าการปรับ autophagy ด้วย Nilotinib ช่วยเพิ่มระดับ Parkin ในเซลล์ที่มีปฏิสัมพันธ์กับ Beclin1 ซึ่งช่วยลดการสะสม A [365] อย่างไรก็ตาม ยังไม่ทราบว่าการปรับระดับ Parkin โดย Nilotinib ยังส่งเสริม mitophagy ใน AD หรือไม่

การปรับวิถี NAD+/เซอร์ทูอินเป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพซึ่งคาดว่าจะปรับปรุงไมโทฟาจีใน AD การศึกษาคัดกรองยาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าการรวมตัวของสารตั้งต้น NAD+ เข้ากับสารกระตุ้นไมโทฟาจี, urolithin A และแอคติโนนิน, ช่วยฟื้นฟูไมโทฟาจีและแก้ไขความบกพร่องทางสติปัญญาโดยการลดฟอสโฟเทาว์และการสะสม A ในไส้เดือนฝอยดัดแปลงพันธุกรรมของ AD และแบบจำลองเมาส์ [163]

การเสริมด้วยสารตั้งต้นของ NAD + ลดทอนคุณสมบัติทางพยาธิวิทยาของ A และ tau ในแบบจำลอง AD ส่วนหนึ่งผ่านการเปิดใช้งาน mitophagy [163] โดยรวมแล้วข้อมูลที่ขัดแย้งกันแสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำของ autophagy เป็นการบำบัดทั่วไปสำหรับ AD นั้นเป็นที่น่าสงสัย การกระตุ้นการกินอัตโนมัติไม่ได้เป็นประโยชน์เสมอไป และอาจทำให้พยาธิสภาพของ A รุนแรงขึ้น ส่งผลให้การผลิตและการหลั่ง A สูงขึ้น

การดูดกลืนอัตโนมัติถูกควบคุมโดยเครือข่าย crosstalk ที่ซับซ้อนของเส้นทางการส่งสัญญาณต้นน้ำที่ควบคุมกระบวนการของเซลล์อื่น ๆ ด้วย ผลการกระตุ้นการกินอัตโนมัติของยาแต่ละตัวที่กำหนดเป้าหมายหนึ่งในเส้นทางการส่งสัญญาณหรือโปรตีนตามกฎระเบียบเหล่านี้ส่วนใหญ่น่าจะส่งผลกระทบต่อสาขาการส่งสัญญาณอื่น ๆ ที่มีผลชดเชยหรือตรงกันข้าม นอกจากนี้ การบำบัดด้วยการกำหนดเป้าหมายอัตโนมัติบางชนิดยังปรับเปลี่ยนการสร้าง A โดยตรง

ความแตกต่างระหว่างแบบจำลอง AD อาจทำให้ข้อสรุปที่ซับซ้อนเกี่ยวกับ autophagymodulation และ/หรือ A - และโรคที่เกี่ยวข้องกับเทา และผลที่ตามมาของการขาดดุลทางปัญญา

นอกจากนี้ การขาดวิธีการมาตรฐานในการวัด autophagyin vivo ยังส่งผลต่อการประเมินทางคลินิกของประสิทธิภาพการรักษาของการใช้ยาที่มุ่งเป้าไปที่การกินอัตโนมัติในผู้ป่วย โดยสรุป การพัฒนาด้านการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่การกินอัตโนมัติควรคำนึงถึงสาเหตุหลายประการของ AD

ดังนั้น การออกแบบที่มีเหตุผลของยารักษาโรค AD หรือการระบุกลยุทธ์การรักษาแบบผสมผสานควรพิจารณาการกำหนดเป้าหมายทั้งการประมวลผล autophagy และ APP หรือรุ่น A และพยาธิวิทยาเทา

ข้อบกพร่องของการกินอัตโนมัติที่แน่นอน เมื่อใดควรใช้การบำบัดแบบปรับเปลี่ยนการกินอัตโนมัติในระหว่างการลุกลามของโรค และระยะเวลาของการรักษาควรได้รับการพิจารณาเมื่อพัฒนากลยุทธ์การรักษาแบบใหม่สำหรับ AD (รูปที่ 4)

รูปที่ 4 ภาพรวมของกฎระเบียบที่เปลี่ยนแปลงไปของกลไกการกินอัตโนมัติและไมโทแฟจีในบทบาทของ AD ของสารประกอบป้องกัน กิจกรรมการกินอัตโนมัติและโปรตีนที่เกี่ยวข้องจะลดลงใน AD mTORC1 แสดงให้เห็นว่าเพิ่มขึ้นใน AD ในขณะที่สารยับยั้งของมัน (อ้างถึงในกล่องประสีม่วง) แสดงให้เห็นว่ามีผลเชิงบวกในโมเดล AD ที่แตกต่างกัน ส่วนใหญ่ผ่านระดับ mTORC1 ที่ลดลง

ในทำนองเดียวกัน สารเหนี่ยวนำ AMPK (อ้างถึงในกล่องประสีชมพู) ก็แสดงให้เห็นว่ามีผลเชิงบวกในแบบจำลอง AD เช่นกัน โมเดล AD หลายตัวแสดงการสะสมของออโตฟาโกโซมเพิ่มขึ้น และการทำงานของไลโซโซมลดลง ซึ่งส่งผลให้เกิดการสะสมโอลิโกเมอร์ของ A และ Tau

ยิ่งไปกว่านั้น ตัวเหนี่ยวนำของฟังก์ชัน lysosomal (อ้างถึงในกล่องประสีน้ำตาล) ถูกแสดงเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติ AD ในโมเดล AD ที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ เกี่ยวกับไมโตคอนเดรียที่ได้รับความเสียหายเพิ่มขึ้น ADmodels แสดงกิจกรรมไมโทฟาจีที่ลดลง ในขณะที่สารกระตุ้น (อ้างถึงในกล่อง blackdashed) ก็แสดงให้เห็นว่าเพิ่มไมโทฟาจีในโมเดล AD เช่นกัน

นอกจากนี้ ระดับ PINK1 ยังแสดงให้เห็นว่าลดลงในโมเดล AD ในขณะที่สารกระตุ้น (อ้างถึงในกล่องประสีเหลือง) ก็แสดงให้เห็นว่าเพิ่มระดับเหล่านั้นด้วยผลเชิงบวก

4.2. การกำหนดเป้าหมาย Macroautophagy และ Mitophagy ใน PD

หลักฐานที่เพิ่มขึ้นจากแบบจำลอง PD เผยให้เห็นว่าเครื่องจักร autophagic ถูกขัดขวางอย่างลึกซึ้งใน PD ดังนั้น Macroautophagy จึงกลายเป็นเป้าหมายในการรักษาที่เกี่ยวข้องเพื่อส่งเสริมการกวาดล้างมวลรวมที่เป็นพิษ

ตัวอย่างเช่นการบริหาร rapamycinis เพียงพอที่จะปกป้องเซลล์ประสาท dopaminergic จากการเสื่อมสภาพในหนูที่เป็นโรคพาร์กินสันที่เกิดจาก MPTP [366] ผลการป้องกันของ rapamycin สัมพันธ์กับ autophagy ที่เพิ่มขึ้น เนื่องจากหนูที่ได้รับ MPTP ร่วมกับการรักษาด้วย rapamycin ก่อนหน้านี้ไม่มีการสะสมของ autophagosomes ตอนปลายที่สังเกตได้ ซึ่งแตกต่างจากกลุ่มที่สัมผัสกับ MPTP เพียงอย่างเดียว

ในรูปแบบอื่นของ PD โดยใช้ 6- หนูที่ได้รับการรักษาด้วย OHDA ราปามัยซินก็มีประสิทธิภาพในการฟื้นฟูความบกพร่องทางการเคลื่อนไหวด้วยการสะสมของ aSyn ที่ลดลง [367] ในทำนองเดียวกัน ทีมงานและเพื่อนร่วมงานแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าการฉีด rapamycinin ในชั้นเยื่อหุ้มสมองของหนูในสมองที่มีการแสดงออกมากเกินไป WT aSyn ช่วยบรรเทาความผิดปกติที่สังเกตได้ในกระบวนการ autophagic เช่นการแสดงออกของ LC3 และ cathepsin D พร้อมกับการเคลียร์เงินฝาก aSyn ที่เพิ่มมากขึ้น [368]

การศึกษาโดยใช้เมตฟอร์มินเพื่อเพิ่มการดูดซึมอัตโนมัติที่ขึ้นกับ AMPK1- แสดงให้เห็นว่ายานี้สามารถบรรเทาอาการทางการเคลื่อนไหวและอาการอักเสบของหนูที่ได้รับ MPTP ได้โดยผ่านกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของการกินอัตโนมัติและการช่วยฟลักซ์ของการกินอัตโนมัติ [369]

แม้ว่าการศึกษาเหล่านี้จะเน้นถึงความสำคัญของการกินอัตโนมัติต่อการสะสมของ clearaSyn และเพื่อหยุดกระบวนการเสื่อมของระบบประสาท แต่การควบคุมต้นน้ำของการกินอัตโนมัติทำให้เกิดผลที่ไม่พึงประสงค์มากมาย ซึ่งส่งผลต่อประสิทธิภาพการรักษาในรูปแบบโรคต่างๆ [370]

ตัวอย่างเช่น เบคลิน-1 มีความสำคัญในขั้นตอนเริ่มต้นของการก่อตัวของออโตฟาโกโซม และด้วยเหตุนี้จึงมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการกินอัตโนมัติ อย่างมีประสิทธิภาพ การฉีดเลนทิไวรัสของ Beclin-1 ในหนูที่มีการแสดงออกมากเกินไปของ aSyn ช่วยบรรเทาผลกระทบเชิงลบของพยาธิวิทยาของ aSyn ในชั้นเยื่อหุ้มสมองของสมองโดยการปรับปรุงจำนวนของถุงน้ำเชิงบวก LC3- และส่งผลให้การกวาดล้างของมวลรวม aSyn ที่มีอยู่ในหนูเหล่านี้ดีขึ้น [371].

สอดคล้องกับการศึกษานี้ การกระตุ้นการกินอัตโนมัติที่ขึ้นกับเบคลิน-1-ด้วยไอโซฮินโคฟิลลีนทำให้เกิดการย่อยสลายของโอลิโกเมอร์ของ aSyn ในเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิค ซึ่งมีการแสดงออกมากเกินไปต่อรูปแบบการกลายพันธุ์ของ A53T aSyn [372] Mitophagy มีแนวโน้มที่จะมีส่วนร่วมอย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจากกิจกรรมของ Beclin-1 มีส่วนช่วยในการย้าย Parkin ไปยัง OMM สำหรับการเริ่มต้นของ mitophagy [373]

ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้าในการทบทวนนี้ การกำจัดไมโตคอนเดรียที่เสียหายโดยไมโทแฟจีมีความสำคัญอย่างมากต่อการทำงานของเซลล์ประสาทตามปกติ อันที่จริงหลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นถึงคุณค่าในการรักษาของการกำจัดไมโตคอนเดรียที่เสียหายในแบบจำลอง PD หลายแบบ [374]

การกระตุ้นทางเภสัชวิทยาของ PINK1 ผ่านการรักษาเซลล์โดปามีน SH-SY5Y ด้วยสารตั้งต้นนีโอ, ไคเนตินไตรฟอสเฟต, เพิ่มขอบเขตของฟอสโฟรีเลชั่นของสารตั้งต้นและส่งเสริมการสรรหา Parkin ไปยังไมโตคอนเดรียได้เร็วขึ้น ส่งผลให้ผลกระทบเชิงลบที่เกิดจากความเครียดออกซิเดชันเร็วขึ้น [375].

นอกจากนี้ การศึกษาที่น่าสนใจโดยใช้ Drosophila melanogaster แสดงให้เห็นว่าโดยการแสดงออก PINK1 มากเกินไป การกำจัดไมโตคอนเดรียที่เสียหายจะดีขึ้นผ่านการอำนวยความสะดวกในการเคลื่อนไหวของไมโตคอนเดรียแอกโซนัลที่สูงขึ้น [376]

เพื่อให้สอดคล้องกับแนวทางนี้ การแสดงออกของ Parkin ที่มากเกินไปจะเป็นประโยชน์ในโมเดลเมาส์ MPTP หนูพันธุ์ที่แสดงออกมากเกินไป Parkin มีความไวน้อยกว่ามากต่อการเสื่อมของระบบประสาทโดปามีนที่เกิดจาก MPTP และมีระดับ aSyn oligomers ที่ต่ำกว่าใน homogenates ของ striatal

ในทำนองเดียวกัน แมลงวันที่ได้รับ SR3677 ซึ่งเป็นสารยับยั้ง ROCK ที่ส่งเสริมการเพิ่มประสิทธิภาพไมโทฟาจีผ่านการกระตุ้น Parkin แสดงให้เห็นพฤติกรรมการเคลื่อนไหวลดลงหลังจากการดูถูกพาราควอต

ROCK ถูกกระตุ้นอย่างสม่ำเสมอในแบบจำลองการเสื่อมของระบบประสาทหลายแบบ และยังถือเป็นตัวดัดแปลง autophagy [378] น่าสังเกตที่ไมโตคอนเดรียที่เสียหายจะถูกผลักดันให้เกิดการย่อยสลายของโซโซมเมื่อได้รับการรักษาด้วย SR3677 [379]

For more information:1950477648nn@gmail.com