Macroautophagy และ Mitophagy ในความผิดปกติของระบบประสาท: มุ่งเน้นไปที่การแทรกแซงการรักษาส่วนที่ 2

3.1.2. Mitophagy ในคริสตศักราช

การสะสมของไมโตคอนเดรียที่เสียหายเป็นจุดเด่นของ AD ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและการขาดดุลพลังงานชีวภาพที่เกี่ยวข้องและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นมีส่วนทำให้เกิดการรวมตัวและภาวะฟอสโฟรีเลชั่นของเทาว์ [154,155] ซึ่งในทางกลับกันเป็นผู้ไกล่เกลี่ยของข้อบกพร่องของไมโตคอนเดรีย [156]

ไมโตคอนเดรียถือเป็นแหล่งพลังงานภายในเซลล์ และไมโตคอนเดรียที่เสียหายอาจทำให้เกิดปัญหาสุขภาพหลายอย่าง รวมถึงการสูญเสียความทรงจำ แต่ก็มีแง่บวกเช่นกัน ตราบใดที่เราใช้มาตรการที่ถูกต้อง เราก็สามารถปรับปรุงสถานะของไมโตคอนเดรียและปรับปรุงความจำของเราได้อย่างมีประสิทธิภาพ

หน้าที่หลักของไมโตคอนเดรียคือการผลิตพลังงานซึ่งสามารถตอบสนองความต้องการที่หลากหลายของเซลล์ แต่ในบางกรณีไมโตคอนเดรียอาจได้รับความเสียหาย ส่งผลให้การผลิตพลังงานลดลง ซึ่งอาจนำไปสู่ปัญหาสุขภาพ เช่น ความจำเสื่อมได้ นอกจากนี้ไมโตคอนเดรียยังอาจทำให้เกิดการอักเสบซึ่งส่งผลต่อสุขภาพร่างกายอีกด้วย

อย่างไรก็ตาม ในบริบทของการพัฒนายาแผนปัจจุบัน เราสามารถใช้วิธีการบางอย่างเพื่อช่วยให้ไมโตคอนเดรียฟื้นฟูสุขภาพได้ ตัวอย่างเช่น การออกกำลังกายแบบแอโรบิก การรับประทานอาหารที่สมดุล และการออกกำลังกายสามารถส่งเสริมสุขภาพของไมโตคอนเดรีย ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความจำของเรา นอกจากนี้ อาหารจากธรรมชาติบางชนิด เช่น สมุนไพรธรรมชาติและถั่ว ยังมีผลในการซ่อมแซมและปกป้องไมโตคอนเดรียที่ดี เพื่อรักษาสภาวะปกติของร่างกาย

กล่าวโดยย่อ แม้ว่าความเสียหายของไมโตคอนเดรียอาจทำให้เกิดปัญหาสุขภาพ เราควรดำเนินการสำรวจวิธีการต่างๆ อย่างต่อเนื่องเพื่อค้นหาวิธีปรับปรุงสุขภาพของไมโตคอนเดรีย เพื่อรักษาสุขภาพกายและสติปัญญาให้ดีขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche เป็นสมุนไพรจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ผลของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี

คลิกรู้จักหน่วยความจำระยะสั้นว่าจะปรับปรุงอย่างไร

ดังนั้นเปปไทด์เอจึงไม่เป็นพิษต่อเซลล์ที่ไม่มีไมโตคอนเดรียที่ทำงานได้ (เซลล์ที่ DNA ของไมโตคอนเดรียหมดลง) [157] การเปิดรับเซลล์ประสาทปฐมภูมิต่อเปปไทด์ A 1-42 ทำให้เกิดการเปิดรูพรุนของการเปลี่ยนผ่านของเยื่อไมโตคอนเดรีย [156]

นอกจากนี้การสัมผัสร่วมกันของเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมองด้วยการกระตุ้นการทำงานของ NMDAR แบบ A และ NMDA ที่เป็นสื่อกลางยังทำให้เกิดการสลับขั้วของไมโตคอนเดรียและเพิ่มการกักเก็บแคลเซียมในไมโตคอนเดรีย [158] นอกจากนี้ เทอร์มินัลซินแนปติกที่สัมผัสกับมวลรวม A ยังแสดงความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ระดับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่สูงขึ้น และการขนส่งกลูตาเมตและกลูโคสบกพร่อง [159]

นอกจากนี้ ตัวอย่างจากเนื้อเยื่อสมองของหนูกลายพันธุ์เอกภาพยังพบข้อบกพร่องของระบบทางเดินหายใจแบบไมโตคอนเดรียและการผลิต ROS ที่สูงขึ้น [160] การสะสมของชิ้นส่วนเอกภาพ N-terminal มีความสัมพันธ์กับกิจกรรมของไมโตคอนเดรียไซโตโครม c oxidase ที่ลดลงในสมอง AD ของมนุษย์ [161]

ยิ่งไปกว่านั้น การพร่องใน ATP ที่เกิดจากข้อบกพร่องของไมโตคอนเดรียจะกระตุ้น AMPK และผลที่ตามมาคือการกินอัตโนมัติ [162] ซึ่งเชื่อมโยงการทำงานของไมโตคอนเดรียกับการควบคุมการกินอัตโนมัติ

การกวาดล้างไมโตคอนเดรียที่ไม่ดีต่อสุขภาพโดยไมโทฟาจีจะลดลงใน AD แม้ว่ากลไกนี้จะไม่ได้มีลักษณะเฉพาะอย่างสมบูรณ์ก็ตาม การศึกษาก่อนหน้านี้โดยใช้เนื้อเยื่อหลังการชันสูตรศพจากผู้ป่วย AD และเซลล์ประสาทที่ได้มาจาก AD iPSC แสดงให้เห็นว่ามีระดับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไมโทฟาจีที่ต่ำกว่า ระดับ PINK1 และ BNIP3L/NIX ที่ต่ำกว่า และการหยุดการทำงานของโปรตีนที่เริ่มต้นไมโทฟาจี เช่น ฟอสโฟ-ULK1 [163]

การด้อยค่าของ mitophagy ได้รับการอธิบายไว้ใน APP และโมเดล tau-overexpression [164] บทบาทของ mitophagy ที่มีข้อบกพร่องในการเกิดโรค AD ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมโดยการปรับปรุงหน่วยความจำในโมเดลเมาส์ APP/PS1 หลังจากการแก้ไข mitophagy ของเซลล์ประสาท [163] การศึกษาด้วยแบบจำลอง AD แสดงให้เห็นว่ามีการแทรกตัวของเอกภาพเข้าไปในเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียซึ่งจะยกเลิกไมโทแฟจีที่ใช้สื่อกลางของพาร์กิน [165]

ยิ่งไปกว่านั้น การแสดงออกที่มากเกินไปของเซลล์ที่ได้รับไมโทฟาจิอิน เอ ที่ได้รับการฟื้นฟูจากพาร์กิน และการทำงานของไมโตคอนเดรียที่ปรับปรุงดีขึ้น [166] แม้จะมีการย้ายตำแหน่งของ Parkin ไปยังไมโตคอนเดรียเพิ่มขึ้น แต่การมีอยู่ของไมโตคอนเดรียภายในไลโซโซมที่ไม่ได้ย่อยแสดงให้เห็นว่าประสิทธิภาพของไลโซโซมที่บกพร่องใน AD ในระยะแรก [167]

ระดับของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการแบ่งตัวของไมโตคอนเดรียซึ่งเป็นขั้นตอนที่จำเป็นในการแยกไมโตคอนเดรียที่เสียหายก่อนที่จะถูกกลืนกินโดยออโตฟาโกโซมนั้นจะเพิ่มขึ้นใน ADbrains

สัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรียที่เปลี่ยนแปลงไปอย่างต่อเนื่องต่อการแตกตัวถูกสังเกตใน AD ซึ่งจะรุนแรงขึ้นเมื่อระดับของ A และ p-tau เพิ่มขึ้น และโปรตีนเหล่านี้มีปฏิกิริยากับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการแยกตัวของ Drp1 [169]

การด้อยค่าของการเคลื่อนไหวก่อนวัยเรียนจะก่อให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่แสดงในเซลล์ประสาทจากโมเดลจำลองพันธุกรรม [170] การเคลื่อนที่แบบแอนเทอโรเกรดที่มีข้อบกพร่องจะบั่นทอนการรวมตัวของไมโตคอนเดรียเก่ากับออร์แกเนลล์ที่สร้างขึ้นใหม่ในโสม จึงยับยั้งการซ่อมแซมแบบพึ่งปฏิกิริยาฟิวชัน นอกจากนี้ การเคลื่อนไหวถอยหลังเข้าคลองที่มีข้อบกพร่องที่อธิบายไว้ใน AD [129] ช่วยลดการกำจัดไมโตคอนเดรียที่มีข้อบกพร่องในโซมาโดยการดูดเลือดอัตโนมัติ

ระดับที่ลดลงของ SIRT1 ที่อธิบายไว้ใน AD ยังส่งผลต่อการกระตุ้นการทำงานของโปรตีน autophagy ความคงตัวของ PINK1 inmitochondria และการควบคุมตัวรับ mitophagy Nix/BNIP3L และ LC3 [171]

ยิ่งไปกว่านั้น ระดับ SIRT3 ของไมโตคอนเดรียลดลงใน AD ส่งผลให้การกระตุ้น P62 [172] เป็นสื่อกลางของ FOXO{1}} ลดลง มีรายงานระดับ NAD+ ในเซลล์ที่ลดลงใน AD [173] และการลดลงของระดับ NAD+ ก็อาจลดการทำงานของ sirtuins ได้เช่นกัน

ดังนั้น ระดับและกิจกรรมที่ลดลงของ SIRT สามารถส่งผลต่อไมโทฟาจี ซึ่งนำไปสู่การสะสมของไมโตคอนเดรียที่เสียหายใน AD

3.2. โรคพาร์กินสัน

PD เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทซึ่งเป็นผลมาจากการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามีนใน substantia nigra pars Compacta (SNpc) ซึ่งนำไปสู่การขาดโดปามีน [174]

ความไม่มั่นคงของการทรงตัว อาการเคลื่อนไหวช้า และการเดินเป็นลักษณะทั่วไปของโรค มักมาพร้อมกับภาวะขาดออกซิเจนและมีภาวะแทรกซ้อนทางระบบทางเดินอาหารที่เด่นชัดในรูปแบบของกระเพาะและท้องผูก [175]

จุดเด่นทางจุลพยาธิวิทยาของ PD คือการมีอยู่ของ fibrillar มวลรวมที่เรียกว่า Lewy bodies (LBs) ซึ่ง -synuclein(aSyn) เป็นองค์ประกอบหลัก [176] aSyn เป็นโปรตีนที่กางออกโดยกำเนิดพร้อมฟังก์ชั่นต่างๆ มากมายในการพัฒนาเซลล์ประสาทและการส่งสัญญาณซินแนปติก [177]

อย่างไรก็ตาม การศึกษาบางส่วนระบุว่าการขาด aSyn แบบ wild-type (WT) ไม่เกี่ยวข้องกับการทำงานของเซลล์ประสาทพื้นฐาน [178] ซึ่งบ่งชี้ว่าการสูญเสียการทำงานของ aSyn ไม่ทำให้เกิด PD แม้จะมีการถกเถียงกันอย่างเข้มข้น แต่โอลิโกเมอร์ของ aSyn ก็เป็นพิษต่อเซลล์ประสาท [179]

3.2.1. การกินอัตโนมัติใน PD

การดูดกลืนอัตโนมัติมีความเกี่ยวข้องกับ PD เป็นครั้งแรกเมื่อ Anglade และเพื่อนร่วมงานพบว่าการตายของเซลล์ประสาท dopaminergic ใน SNpc ในสมองหลังการชันสูตรพลิกศพของผู้ป่วย PD มีความสัมพันธ์กับการลดการควบคุม autophagic [180]

โมโนเมอริก aSyn เป็นโปรตีนที่มีอายุสั้น ดังนั้นระดับทางสรีรวิทยาของมันถูกรักษาโดยระบบ ubiquitin-proteasome (UPS) เป็นหลัก [181] อย่างไรก็ตาม ในกรณีของการโอเวอร์โหลดภายในเซลล์ของ aSyn การกวาดล้าง NativeaSyn โดย UPS จะไม่เพียงพอ ดังนั้น การเปลี่ยนการกำจัดโมโนเมอร์ของ aSyn ไปเป็นวิถี autophagosome–lysosomal (ALP) [182]

สิ่งที่น่าสนใจคือการศึกษาโดยใช้หนูที่ฉีด aSyn adenovirus ของมนุษย์ใน substantia nigra แสดงให้เห็นว่า autophagicproteins จำนวนมากได้รับการควบคุมในระยะเริ่มแรกของโรค ซึ่งบ่งบอกถึงการเพิ่มขึ้นของ autophagy ในระยะนี้ [183] อย่างไรก็ตาม การศึกษาหลังการชันสูตรศพบ่งชี้ว่าระดับ LC3 II เพิ่มขึ้นและการลดลงของ cathepsin D ซึ่งชี้ไปที่การทำงานบกพร่องใน ALPpathway [121]

ยิ่งไปกว่านั้น การค้นพบทางเนื้อเยื่อวิทยาแสดงให้เห็นว่า LC3 II มักจะถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นภายในการรวม aSyn [184] ซึ่งหมายความไม่เพียงแต่กระบวนการ autophagic ที่มีข้อบกพร่องเท่านั้น แต่ยังรวมไปถึง Macroautophagy มีหน้าที่รับผิดชอบในการกวาดล้างมวลรวม aSyn [185]

CMA มีความบกพร่องอย่างมากใน PD เนื่องจากการแสดงออกที่ลดลงของ LAMP2a และ Hsc70 ถูกพบในสมองหลังการชันสูตรพลิกศพของผู้ป่วย PD [121,186] สิ่งที่น่าสนใจคือถุงบวก LAMP2a ที่เหลือถูกแปลร่วมกับ การสังเกตเหล่านี้สอดคล้องกับข้อเท็จจริงที่ว่า aSyn มีเพนตะเปปไทด์ที่มีลักษณะคล้าย KFERQ คือ 95VKKDQ99 ซึ่งมีความจำเพาะสูงต่อถุงไลโซโซม [187,188]

ใน aSyn oligomers เพนทาเปปไทด์นี้ยังคงมีอยู่และช่วยให้มวลรวมจับกับตัวรับไลโซโซม โดยขัดขวางการนำเข้า aSyn ไปยังไลโซโซม ซึ่งบางส่วนอธิบายข้อบกพร่องที่พบใน CMA ของเซลล์ประสาทใน PD [185] การศึกษาเพิ่มเติมได้แสดงให้เห็นว่าการดัดแปลงหลังการแปลใน aSynalso ขัดขวางวิถีทาง CMA และมีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์โดยรวม [189]

แท้จริงแล้วการยับยั้ง CMA โดยเฉพาะที่เกิดขึ้นจากการลดระดับของ LAMP2a ดูเหมือนจะรับผิดชอบต่อการเพิ่มระดับของ aSyn ดั้งเดิมในเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมองของหนู [190] นอกจากนี้ การลดลงของการแสดงออกของ LAMP2a ในวงจร nigrostriatal ของหนูทำให้เกิดการตายของเซลล์ dopaminergic พร้อมด้วยการเพิ่มขึ้นของระดับโปรตีน aSyn และการเพิ่มขึ้นของ LC3expression [191]

ดังนั้น CMA จึงเป็นวิถีทางที่เกี่ยวข้องอย่างมากสำหรับการย่อยสลาย WT aSyn Glucocerebrosidase (GBA) เป็นโปรตีนไลโซโซมอลที่รับผิดชอบในการแตกแยกของกลูโคเซเรโบรไซด์และกลูโคซิลสฟิงโกซีนในรูของถุงเหล่านี้

การขาด GBA นำไปสู่การสะสมของสารตั้งต้นในไลโซโซม โดยมีผลกระทบต่ออคติในทางเดินเอนโดลิโซโซมอล สิ่งที่น่าสนใจคือการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสใน GBA locus ถือเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักในการพัฒนา PD [192] บุคคลกลายพันธุ์ GBA แบบ Homozygous พัฒนาโรค Gaucher ซึ่งเป็นผลมาจากการที่ส่วนใหญ่พัฒนาโรคพาร์กินสัน [193]

ความเชื่อมโยงระหว่างโรค GBA และ aSyn พบได้ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของ Lewy Body ซึ่งเป็นกลุ่มของโรคที่มีรูปแบบอื่นของโรคพาร์กินสัน ในผู้ป่วยเหล่านี้ การปรากฏตัวของการรวม aSyn มีความสัมพันธ์อย่างมากกับการมีอยู่ของ GBA กลายพันธุ์ใน SNpc ของสมองหลังชันสูตรศพ [194]

เป็นที่น่าสังเกตว่าในเซลล์ประสาทโดปามีนที่ได้มาจาก iPSC ของผู้ป่วย GBA PD แบบเฮเทอโรไซกัส ซึ่งแสดงกิจกรรมที่ลดลงของ GBA พบการเพิ่มขึ้นของจำนวนและการขยายตัวของไลโซโซม [195] พร้อมด้วยระดับที่เพิ่มขึ้นของ aSyn oligomers ในเซลล์ประสาทที่ได้มาจาก PD เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ควบคุม .

ยิ่งไปกว่านั้น GBA การล้มลงใน striatum ของหนูทำให้เกิดการสะสมของ oligomeric aSyn ซึ่งนำหน้าด้วยการหยุดชะงักในวิถีทาง autophagic Beclin-1 อาจเป็นสื่อกลางผลกระทบของ GBA เนื่องจากกิจกรรมของมันจะลดลงเมื่อกิจกรรม GBA ลดลง โดยมีการลดลงพร้อมกันใน LC3 II [196]

ไคเนส 2 ที่อุดมด้วยลิวซีนซ้ำ (LRRK2) เชื่อมโยงกับรูปแบบของรูปแบบที่โดดเด่นของออโตโซมของ PD ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับ PD ที่ไม่ทราบสาเหตุ นอกเหนือจากการทำงานของเซลล์หลายอย่างแล้ว LRRK2 ยังมีบทบาทสำคัญในการดูดกลืนอัตโนมัติ โดยมีส่วนร่วมในขั้นตอนต่างๆ ที่แตกต่างกันของกระบวนการ [197]

การศึกษาโดยใช้แบบจำลองเมาส์แบบน็อคอินตามอายุของ LRRK2 แสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาทสมองส่วนกลางมีจำนวนถุงน้ำบวกของ LAMP2a ที่สูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับหนู WT [197] ซึ่งบ่งบอกถึงการสะสมของถุงไลโซโซม การเพิ่มขึ้นนี้สัมพันธ์กับประสิทธิภาพของ CMA ที่แย่ลง เนื่องจากการกวาดล้างของซับสเตรตที่จำเพาะต่อไลโซโซมด้วย KFERQmotif นั้นต่ำกว่าในเซลล์สมองส่วนกลางแบบน็อคอิน LRRK2

ซึ่งสอดคล้องกับหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่า LRRK2 ควบคุมการทำงานของชุดย่อยของ Rab GTPases ซึ่งรับผิดชอบในการเคลื่อนย้ายเมมเบรน การประกอบถุงน้ำ และการขนส่ง [198,199] G2019S เป็นการกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดใน LRRK2-ที่เกี่ยวข้องกับ PD และ LRRK2 ที่กลายพันธุ์นั้นคิดว่าจะหยุดกระบวนการ autophagic

ตัวอย่างเช่น เซลล์ประสาท SH-SY5Y ที่แตกต่างซึ่งแสดงรูปแบบกลายพันธุ์ของ LRRK2 นี้นำเสนอนิวไรต์ที่เล็กกว่ามากและการสะสม LC3 vesicles ที่ผิดปกติ [200] นอกจากนี้ ในหนูที่มีการกลายพันธุ์ G2019S LRRK2 มีการเพิ่มขึ้นของถุง autophagic ในช่วงต้นและปลาย โดยมีผลเสียต่อจำนวนเซลล์ประสาทที่มีไทโรซีน ไฮดรอกซีเลส (TH) และต่อสัณฐานวิทยาของเยื่อหุ้มสมอง [201]

การสังเกตเหล่านี้สามารถยืนยันได้ด้วยข้อเท็จจริงที่ว่ากิจกรรมของ LRRK2 เชื่อว่าจะส่งผลกระทบต่อ Macroautophagy ผ่านทาง Beclin-1 ในวิถีทางที่เป็นอิสระจาก mTOR [202] เนื่องจากการแสดงออกที่สูงขึ้นของ aSyn ดั้งเดิมถือเป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับการพัฒนา PD ที่ไม่ทราบสาเหตุ [203 ] Macroautophagy มีบทบาทสำคัญในการรักษาความอุดมสมบูรณ์ของเซลล์

สิ่งที่น่าสนใจคือการค้นพบแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของรูปแบบกลายพันธุ์ของ aSyn หรือการแสดงออกมากเกินไปของ WT aSyn บล็อก autophagy [204] โดยมอบบทบาทสำคัญในกระบวนการนี้ในการลุกลามของโรค เพื่อยืนยันข้อสังเกตเหล่านี้ Vogiatzi และเพื่อนร่วมงานพบว่า WT aSyn เพิ่มขึ้น 1.5- เป็น 3.8- เท่าในเซลล์ PC12 หลังการให้ 3-เมทิลลาดีนีน (3-MA) สารยับยั้งแมคโครออโต้ฟาจี [190]

นอกจากนี้ การงอกของไฟบริล aSyn เหล่านี้ยังก่อให้เกิดการรวมตัวของ aSyn ที่ต้านทานการย่อยสลาย โดยให้ผลลัพธ์เชิงลบในการตรวจอัตโนมัติแบบมาโคร เซลล์ที่เก็บรวมมวลรวมของ aSyn จะแสดงการสะสมของเซลล์อัตโนมัติ [205] ซึ่งสามารถอธิบายได้ด้วยข้อเท็จจริงที่ว่าการรวมของ aSyn ส่งเสริมการแบ่งส่วน mATG9 ซึ่งเป็นโปรตีนที่อำนวยความสะดวกในการค้าเยื่อหุ้มเซลล์สำหรับการสร้าง phagophoreformation [204]

เมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าการแสดงออกของ A30P aSyn ในวัฒนธรรมปฐมภูมิของเซลล์ประสาท dopaminergic ของสมองส่วนกลางจับฟลักซ์ของ autophagic ซึ่งสังเกตได้จากโปรตีน LC3 ที่เกี่ยวข้องกับ autophagosome ที่ลดลงพร้อมกับการเพิ่มขึ้นของระดับ SQSTM1 / p62 พร้อมกัน [206]

นอกจากนี้ ในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลายที่ได้มาจากผู้ป่วย PD พบว่าโปรตีน autophagic เช่น ULK1 และ Beclin1 มีการควบคุมที่ผิดปกติและมีความสัมพันธ์กับการสะสม [207] ธรรมชาติของการต่ออายุตัวเองของการกินอัตโนมัติเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับพยาธิสรีรวิทยาของ PD และความสามารถในการรีไซเคิลที่พับผิด หรือโปรตีนรวมมีผลอย่างมากต่อเซลล์ประสาท [61]

ดังนั้นการศึกษาชี้ให้เห็นว่าการดูดกลืนแสงอัตโนมัติที่บกพร่องอาจเป็นปัจจัยทางสาเหตุในการเกิดโรค PD ตัวอย่างเช่น การระเหยเฉพาะของ ATG7 ซึ่งจำเป็นสำหรับการขยายเซลล์อัตโนมัติในเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคจากหนูอายุ ทำให้เกิดลักษณะเฉพาะของ PD เช่น ความอ่อนแอของมอเตอร์ การสูญเสียเซลล์ประสาท TH-positive และการสะสมของ aSyn [208]

ยิ่งไปกว่านั้น การสูญเสีย ATG7 ยังนำไปสู่การมีอยู่ของ p62- ที่มีการรวม aSyn ในเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิกของ SNpc และการเพิ่มขึ้นอย่างมากในซับสเตรตที่มีหลายยูบิควิทิเนต [209] แม้ว่าข้อบกพร่องในการดูดเลือดอัตโนมัติจะเป็นการข้ามไปยังแบบจำลอง PD แต่ความสัมพันธ์ของสาเหตุจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม

3.2.2. Mitophagy ใน PD

Mitochondria มีบทบาทสำคัญในการเกิดโรค PD [210] ความล้มเหลวของไมโตคอนเดรีย รวมถึงกิจกรรม I ที่ซับซ้อนที่ลดลง อธิบายไว้อย่างดีในสมองหลังการชันสูตรศพของผู้ป่วย PD ที่ไม่ทราบสาเหตุ [211,212] ร่วมกับความเครียดออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทไนโกรสเตรียัล [213] และความจุไมโตคอนเดรียที่ลดลงของบัฟเฟอร์ Ca2+ [214] เป็นคุณสมบัติที่รู้จักกันดีของกระบวนการ PD neurodegenerative ซึ่งเน้นความสำคัญยิ่งของการล้างไมโตคอนเดรียที่เสียหายในเซลล์ประสาทที่เป็นโรค โอลิโกเมอร์ของ aSyn ได้รับการอธิบายว่ามีความเสียหายแบบเหนี่ยวนำไมโตคอนเดรีย

อันที่จริงทั้ง WT และ aSyn กลายพันธุ์ถูกนำเข้าสู่ไมโตคอนเดรียในสายเซลล์ [215] เซลล์ประสาทโดปามีนที่เพาะเลี้ยง และสมองของผู้ป่วย PD [216] อย่างไรก็ตาม A53T aSyn มีอัตราการสะสมที่เร็วกว่าในไมโตคอนเดรีย ซึ่งทำให้กิจกรรมของคอมเพล็กซ์ I ลดลง และทำให้เกิดการผลิต ROS ที่รุนแรงขึ้น [217] นอกจากนี้ การศึกษาโดยใช้การเพาะเลี้ยงเซลล์ประสาทแบบโดปามิเนอร์จิกแสดงให้เห็นว่ามวลรวมของ aSyn ยังคงรักษา pSer129 aSyn ผูกมัดกับไมโตคอนเดรียมากกว่า WT aSyn ซึ่งนำไปสู่ความบกพร่องของออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่น [218]

แท้จริงแล้ว aSyn กลายพันธุ์ช่วยกระตุ้นการกระจายตัวของไมโตคอนเดรียและส่งเสริมการมีอยู่ของ cardiolipin ที่พื้นผิวของไมโตคอนเดรีย [219] Cardiolipin เป็นสัญญาณอันตรายที่เกิดจากไมโตคอนเดรียที่เชื่อมโยงกับ LC3 เพื่อเริ่มต้นไมโทฟาจี [220]

เป็นที่น่าสังเกตว่า aSyn สามารถจับกับคาร์ดิโอลิพินได้ จึงแข่งขันกับ LC3 และหยุดการทำงานของไมโทฟาจี [219] การทำงานร่วมกันแบบไดนามิกระหว่าง Parkin และ PINK1 ช่วยให้สามารถระบุไมโตคอนเดรียที่เสียหายได้อย่างถูกต้อง

การกลายพันธุ์ของยีน Parkin และ PINK1 มีความรับผิดชอบต่อรูปแบบ autosomal recessive ที่เริ่มมีอาการตั้งแต่เนิ่นๆ ของ PD [221] พบหลักฐานทางพยาธิวิทยาในสมองของผู้ป่วย PD เหล่านี้ เช่น จำนวนเซลล์ประสาทที่ลดลงใน SNpc และ fibrillary gliosis [222] ใน PD กิจกรรมของ Parkin จะควบคุมการทำงานของ Drp1 เพื่อส่งเสริมการแยกตัวของไมโตคอนเดรียและลดการทำงานของ Mfn1/2 เพื่อป้องกันการหลอมรวม ส่งผลให้ไมโตคอนเดรียมีขนาดเล็กลงซึ่งสามารถกลืนเข้าไปใน phagophores ได้ง่ายขึ้น [223]

สิ่งที่น่าสนใจคือรูปแบบกลายพันธุ์ของ Parkin ไม่สามารถระบุตำแหน่งภายในไมโตคอนเดรียได้หลังจากการดูถูกแบบดีโพลาไรซ์ ซึ่งนำไปสู่การยับยั้งไมโทฟาจี [224] นอกจากนี้ โปรตีนที่ถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นที่ OMM ซึ่งควบคุมเหตุการณ์การตายของเซลล์ เช่น Bcl-XL และ Mcl-1 ยับยั้งการรับสมัคร Parkin ไปยังไมโตคอนเดรีย และปิดกั้นไมโทฟาจี [225]

นอกจากนี้ p62-ไมโตคอนเดรียเชิงบวกที่มีแนวโน้มที่จะย่อยสลายแบบเลือกสรรจะลดลงในเซลล์ที่แสดงพาร์กินกลายพันธุ์ [226] ซึ่งอาจเกิดขึ้นเนื่องจากการกักตัวของพาร์กินไปเป็นมวลรวมที่ไม่ละลายน้ำ [227] หนูดัดแปลงพันธุกรรมที่ไม่มี Parkin แสดงการเพิ่มขึ้นของ pSer129 aSyn แต่ไม่อยู่ในระดับรวมของ aSyn [228] การระเหยดังกล่าวอาจทำให้เกิดข้อบกพร่องของ nigrostriatal เล็กน้อย [229] ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงสัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรีย [230]

การค้นพบเหล่านี้สามารถอธิบายได้ด้วยความสามารถของ Parkin ในการปรับสถานะฟอสโฟรีเลชั่นของ aSyn ที่ Ser129 [231] ซึ่งแสดงให้เห็นว่ารูปแบบการกลายพันธุ์ของ PINK1 ที่เกี่ยวข้องกับ PD ไม่สามารถคัดเลือก Parkin ไปยังไมโตคอนเดรียได้อย่างแม่นยำ ส่งผลให้เกิดไมโทแฟกีที่ผิดปกติ [232] นอกจากนี้ การผ่าตัดด้วย PINK1 ยังนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของจำนวนไมโตคอนเดรียที่กระจัดกระจาย [233] ซึ่งเป็นลักษณะทั่วไปในเซลล์ประสาทโดปามีนของผู้ป่วย PD [234]

แม้ว่าจำนวนเซลล์ประสาทโดปามีนยังคงไม่ได้รับผลกระทบจากการลดลงของ PINK1 แต่เซลล์ประสาท striatal ของหนู PINK1 - / - แสดงความสามารถในการปล่อยโดปามีนลดลง [235] และอ่อนแอต่อความเครียดจากภายนอกเช่นความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น [236]

การสังเกตเหล่านี้มาพร้อมกับอัตราการหายใจที่ลดลงในสัตว์กลายพันธุ์และกิจกรรมที่ลดลงของ themitochondrial complex I [237] ซึ่งสามารถอธิบายการมีส่วนร่วมของการกลายพันธุ์นี้ต่อ PD น่าประหลาดใจที่การสูญเสีย Parkin หรือ PINK1 เพียงอย่างเดียวไม่ได้กระตุ้นให้เกิดความเสื่อมของเซลล์ประสาทอย่างโจ่งแจ้ง ซึ่งแสดงให้เห็นว่า กระบวนการพาร์กิน/สีชมพู1-อื่นๆ อาจเกิดขึ้นได้ [228]

ความเกี่ยวข้องของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและด้วยเหตุนี้ไมโทฟาจีจึงเน้นย้ำด้วยความจริงที่ว่าสารพิษจากไมโตคอนเดรียหลายชนิด รวมถึง 1-เมทิล-4-ฟีนิล-1,2,3,6-เตตระไฮโดรไพริดีน (MPTP) และ rotenone มักเลียนแบบความผิดปกติของโมเลกุลใน PD และใช้เป็นแบบจำลองสำหรับ PD ที่ไม่ทราบสาเหตุ [238] สารพิษเหล่านี้มุ่งเป้าไปที่ไมโตคอนเดรียโดยการยับยั้งคอมเพล็กซ์ I ซึ่งเป็นคุณลักษณะที่มักพบในสมองหลังการชันสูตรพลิกศพของผู้ป่วย PD [212]

MPTP กระตุ้นให้เกิดโรคพาร์กินสันโดยการส่งเสริมการเสื่อมของระบบประสาทโดปามีนและการสะสม aSyn [239] MPTP เป็นสารประกอบที่ชอบไขมันซึ่งสามารถข้ามอุปสรรคของเลือดและสมอง (BBB) ​​และในแอสโตรไซต์ จะถูกแปลงเป็นรูปแบบไอออนิก 1-เมทิล4-ฟีนิล ไพริดิเนียม (MPP+) [240] รูปแบบที่ออกฤทธิ์นี้ (MPP+) ทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นที่มีความสัมพันธ์สูงสำหรับตัวขนส่งโดปามีนเพื่อเข้าไปในเซลล์ประสาท [241] ยับยั้งไมโตคอนเดรียคอมเพล็กซ์ I และเป็นผลให้อัตราการหายใจลดลง [239] ท่ามกลางผลกระทบอื่น ๆ ที่เป็นพิษต่อเซลล์

แท้จริงแล้ว การรักษา MPP+ ในเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิกของหนูปฐมภูมิและเซลล์ SH-SY5Y ส่งเสริมการกระจายตัวของไมโตคอนเดรียที่ขึ้นกับ Drp1- [242] นอกจากนี้ ในเซลล์ PC12 dopaminergic-differentiated นั้น MPP+- ทำให้เกิดความเสียหายต่อไมโตคอนเดรีย มาพร้อมกับการลดลงอย่างมากของอัตราการขนส่งตามแอกซอน ตามมาด้วยกระบวนการเสื่อมถอยของระบบประสาทที่โดดเด่น [243]

ในทำนองเดียวกัน rotenone ซึ่งเป็นสารยับยั้ง I เชิงซ้อนที่แข็งแกร่งอีกตัวหนึ่งสามารถเลียนแบบลักษณะทางฟีโนไทป์ของ PD ได้ เมื่อฉีดเข้าไปในหนู rotenone จะกระตุ้นการตายของเซลล์ประสาทโดปามีนแบบเลือกสรรพร้อมกับการปรากฏตัวของมวลรวม aSyn และความผิดปกติของมอเตอร์ [244] นอกจากนี้ การบริหาร rotenone จะขัดขวางการทำงานของ autophagicflux ซึ่งถูกประณามโดยการเพิ่มขึ้นของ LC3 และ p62 และระดับ LAMP2a ที่ลดลง ซึ่งจะหยุดการย่อยสลายแบบเลือกสรรของไมโตคอนเดรีย [244]

โปรดทราบว่า rotenone มีผลกระทบอย่างรุนแรงต่อเครือข่าย microtubule [245] ทำให้ฟลักซ์ของ autophagic ในหนูลดลง [244] และการเปลี่ยนแปลงอัตราการเคลื่อนไหวของไมโตคอนเดรียในนิวไรต์ของเซลล์ SH-SY5Y ที่แตกต่างกัน [246] เนื่องจากไมโทฟาจีขึ้นอยู่กับการขนส่งที่ขึ้นกับไมโครทูบูลเป็นอย่างมาก [247] คาดว่าไมโทแฟจีจะลดลงหลังจากได้รับโรทีโนน

For more information:1950477648nn@gmail.com