ความเหนื่อยล้าจากการติดเชื้อไวรัสระยะยาวไม่ได้รับการทำนายโดยระดับ IL-6 ในพลาสมาก่อนการระบาดของโรคในโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 ระดับเล็กน้อย

เชิงนามธรรม

วัตถุประสงค์และการออกแบบ ความเหนื่อยล้าเป็นอาการที่เด่นชัดในประชากรทั่วไปและอาจเกิดขึ้นภายหลังการติดเชื้อไวรัส รวมถึงการติดเชื้อ SARS-CoV2 ซึ่งเป็นสาเหตุของโควิด-19 อาการเหนื่อยล้าเรื้อรังที่กินเวลานานกว่าสามเดือนเป็นอาการสำคัญของกลุ่มอาการหลังโควิด (เรียกขานว่า long-Covid) ไม่ทราบกลไกที่เป็นสาเหตุของความเหนื่อยล้าจากโรคโควิดเป็นเวลานาน เราตั้งสมมติฐานว่าการพัฒนาของความเหนื่อยล้าเรื้อรังในระยะยาวนั้นได้รับแรงผลักดันจากสถานะภูมิคุ้มกันที่สนับสนุนการอักเสบของแต่ละบุคคลก่อนเกิดโควิด-19

Cistanche สามารถทำหน้าที่เป็นสารต่อต้านความเหนื่อยล้าและเสริมความแข็งแกร่ง และการศึกษาเชิงทดลองแสดงให้เห็นว่ายาต้มของ Cistanche tubulosa สามารถปกป้องเซลล์ตับในตับและเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่เสียหายในหนูว่ายน้ำที่มีน้ำหนักมากได้อย่างมีประสิทธิภาพ ควบคุมการแสดงออกของ NOS3 และส่งเสริมไกลโคเจนในตับ การสังเคราะห์จึงออกฤทธิ์ต้านความเมื่อยล้า สารสกัด Cistanche tubulosa ที่อุดมไปด้วยฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์สามารถลดระดับครีเอทีนไคเนสในซีรั่ม, แลคเตตดีไฮโดรจีเนส และระดับแลคเตตได้อย่างมีนัยสำคัญ และเพิ่มระดับฮีโมโกลบิน (HB) และระดับกลูโคสในหนู ICR และอาจมีบทบาทในการต่อต้านความเหนื่อยล้าโดยการลดความเสียหายของกล้ามเนื้อ และชะลอการเสริมกรดแลคติคเพื่อกักเก็บพลังงานในหนู เม็ด Cistanche Tubulosa แบบผสมช่วยยืดเวลาการว่ายน้ำแบบรับน้ำหนักได้อย่างมีนัยสำคัญ เพิ่มการสำรองไกลโคเจนในตับ และลดระดับยูเรียในซีรั่มหลังการออกกำลังกายในหนู ซึ่งแสดงฤทธิ์ต้านความเมื่อยล้า ยาต้มของ Cistanchis สามารถปรับปรุงความอดทนและเร่งการกำจัดความเหนื่อยล้าในหนูที่ออกกำลังกายและยังสามารถลดระดับความสูงของครีเอทีนไคเนสในซีรั่มหลังการออกกำลังกายอย่างหนักและรักษาโครงสร้างพื้นฐานของกล้ามเนื้อโครงร่างของหนูให้เป็นปกติหลังการออกกำลังกายซึ่งบ่งชี้ว่ามีผลกระทบ เสริมสร้างความแข็งแรงทางร่างกายและต้านความเมื่อยล้า นอกจากนี้ Cistanchis ยังช่วยยืดอายุการรอดชีวิตของหนูที่ได้รับพิษไนไตรท์ได้อย่างมาก และเพิ่มความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจนและความเหนื่อยล้า

คลิกที่ความเหนื่อยล้าอย่างฉับพลันในระหว่างวัน

【สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

วิชาและวิธีการเราวิเคราะห์ระดับพลาสมาของ IL-6 ก่อนการแพร่ระบาด ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการเหนื่อยล้าอย่างต่อเนื่องในผู้ใหญ่ N=1274 ที่อาศัยอยู่ในชุมชนจาก TwinsUK ผู้เข้าร่วมที่เป็นบวกและลบของเชื้อโควิด-19-ในเวลาต่อมาได้รับการจัดหมวดหมู่ตามการทดสอบแอนติเจนและแอนติบอดีของ SARS-CoV-2 ประเมินความเหนื่อยล้าเรื้อรังโดยใช้ Chalder Fatigue Scale

ผลลัพธ์ผู้เข้าร่วมที่มีผลบวกต่อโรคโควิด-19-แสดงอาการไม่รุนแรง ความเหนื่อยล้าเรื้อรังเป็นอาการที่แพร่หลายในหมู่ประชากรกลุ่มนี้ และสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญในผู้เข้าร่วมที่เป็นบวกและลบ (17% เทียบกับ........ 11% ตามลำดับ; p=0.001) ลักษณะเชิงคุณภาพของความเหนื่อยล้าเรื้อรังตามที่กำหนดจากการตอบแบบสอบถามแต่ละรายมีความคล้ายคลึงกันในผู้เข้าร่วมทั้งเชิงบวกและเชิงลบ ระดับ IL ในพลาสมาก่อนการระบาด-6 มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความเหนื่อยล้าเรื้อรังในบุคคลที่เป็นลบ แต่ไม่เป็นบวก ค่าดัชนีมวลกายที่เพิ่มขึ้นมีความสัมพันธ์กับความเหนื่อยล้าเรื้อรังในผู้เข้าร่วมที่เป็นบวก

ข้อสรุประดับ IL-6 ที่เพิ่มขึ้นที่มีอยู่เดิมอาจทำให้เกิดอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง แต่ไม่มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในผู้ที่เป็นโรคโควิดเล็กน้อย-19 เมื่อเทียบกับบุคคลที่ไม่ติดเชื้อ ค่าดัชนีมวลกายที่สูงขึ้นยังเพิ่มความเสี่ยงของความเหนื่อยล้าเรื้อรังในผู้ป่วยโรคโควิดที่ไม่รุนแรง-19 ซึ่งสอดคล้องกับรายงานก่อนหน้านี้

คำหลักภาวะโควิดยาวนาน · ความเหนื่อยล้าเรื้อรัง · IL-6 · การอักเสบ · BMI

การแนะนำ

ความเหนื่อยล้าเป็นอาการที่พบบ่อยของโควิด-19 และเป็นหนึ่งในอาการทางคลินิกเฉียบพลันและหลังเฉียบพลันที่เด่นชัดที่สุด [1] อาการที่แสดงออกเป็นเวลานาน หรือที่เรียกว่าโรคโควิดระยะยาว เป็นเรื่องที่ได้รับความสนใจอย่างมาก บุคคลที่ได้รับผลกระทบจะรายงานอาการเหนื่อยล้าพร้อมกับหายใจไม่สะดวก ปวดศีรษะ และสูญเสียการรับรู้รสชาติและกลิ่น [2] กลไกที่เป็นสาเหตุของอาการระยะยาวยังไม่ได้รับการพิจารณา จนถึงปัจจุบัน การสำรวจตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางเลือดหลังการติดเชื้อโควิด-19 ยังไม่เผยให้เห็นความเกี่ยวข้องกับเครื่องหมายการอักเสบหรือจำนวนเซลล์เม็ดเลือดขาว [3]

ไซโตไคน์อินเตอร์ลิวคิน (IL)-6 มีบทบาทที่ได้รับการยอมรับในการพัฒนาความเหนื่อยล้าในสภาพแวดล้อมทางคลินิกจำนวนมาก รวมถึงโรคข้ออักเสบจากภูมิต้านทานตนเอง (ทบทวนใน [4]) และมะเร็ง [5] เป็นตัวขับเคลื่อนการตอบสนองเฉียบพลันต่อโควิด-19 และการรักษาด้วยโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อต้าน IL-6 ช่วยลดอัตราการเสียชีวิตในโรคโควิดที่รุนแรง-19 [6, 7] IL-6 ยังถือเป็นสื่อกลางที่สำคัญของอาการทางประสาทจิตเวชของโควิดระยะยาว รวมถึงความเหนื่อยล้า [8] สุดท้าย การศึกษาแบบสุ่มของ Mendelian เกี่ยวกับอาการซึมเศร้าได้เสนอแนะว่า IL-6 มีอิทธิพลเชิงสาเหตุต่อความเหนื่อยล้า รวมถึงปัญหาการนอนหลับ และการฆ่าตัวตาย [9]

เราตั้งสมมติฐานว่าความเหนื่อยล้าจากโควิดในระยะยาวนั้นส่วนหนึ่งเกิดจากสถานะภูมิคุ้มกันที่มีอยู่ก่อนของแต่ละบุคคลเป็นอย่างน้อย ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นแล้วว่าความเหนื่อยล้าเรื้อรังที่เกิดจากการรักษาด้วยอินเตอร์เฟอรอน-อัลฟา (IFN-) สำหรับการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังนั้นคาดการณ์ได้จากระดับ IL-6 และ IL-10 พื้นฐานที่สูงขึ้น เช่นเดียวกับระดับความสูงที่เกินจริง ของ IL-6 และ IL-10 เพื่อตอบสนองต่อการรักษา [10] นอกจากนี้ อายุที่เพิ่มขึ้นเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับทั้งความรุนแรงของการเจ็บป่วยและการมีอายุยืนยาวหลังการติดเชื้อ SARS-CoV-2 [2] การแก่ชรามีความเกี่ยวข้องกับระดับที่สูงขึ้นของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ เช่น TNF- และ IL-6 และลดระดับของสารไกล่เกลี่ยต้านการอักเสบ IL-10 [11, 12] สภาพแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับอายุ เรื้อรัง และกระตุ้นให้เกิดการอักเสบอาจเป็นสื่อกลางความเสี่ยงต่อความไวต่อเชื้อโควิด-19 และความเหนื่อยล้าจากโรคโควิดเป็นเวลานาน เพื่อทดสอบสมมติฐานนี้ เราได้วิเคราะห์ระดับของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ IL-6 ในพลาสมาที่เก็บรวบรวมก่อนการแพร่ระบาดของโรค SARS-CoV-2 ในกลุ่มตัวอย่างตามยาวของผู้ใหญ่ในสหราชอาณาจักร ซึ่งได้รับการประเมินในระหว่างการระบาดของโรคเรื้อรัง อาการเหนื่อยล้าและการติดเชื้อ SARSCoV-2

วัสดุและวิธีการ

ตัวอย่างและฟีโนไทป์

ผู้เข้าร่วมได้รับการคัดเลือกจาก UK Twin Registry (TwinsUK) ซึ่งเป็นกลุ่มผู้ใหญ่ที่เป็นตัวแทนของประชากรทั่วไปในด้านไลฟ์สไตล์และลักษณะที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพ [13] ได้รับอนุญาตด้านจริยธรรมและผู้เข้าร่วมให้ความยินยอมโดยครบถ้วน ได้มีการปฏิบัติตามปฏิญญาเฮลซิงกิ ทะเบียนประกอบด้วยอาสาสมัครแฝดเพศเดียวกันและไดไซโกติกจำนวน 14,500 คนจากประชากรสหราชอาณาจักรทั่วไป ซึ่งคัดเลือกจากทะเบียนแฝดครั้งก่อนและแคมเปญสื่อระดับประเทศ กลุ่มประชากรตามรุ่นส่วนใหญ่เป็นเพศหญิง (83%) และส่วนใหญ่มีเชื้อสายยุโรปเหนือ [14] ตัวอย่างและข้อมูลสำหรับโครงการนี้ได้รับการรวบรวมโดยเป็นส่วนหนึ่งของโครงการริเริ่มการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่เกี่ยวกับการไม่สร้างความเสียหาย รวมถึงการวิจัยล่าสุดเกี่ยวกับโควิด-19 การเลือกผู้เข้าร่วมและการจัดกลุ่มจะแสดงไว้ในรูปที่ 1 ผู้เข้าร่วม (n=5755) ได้รับเชิญให้กรอกแบบสอบถามเกี่ยวกับประสบการณ์ส่วนตัว (CoPE) เกี่ยวกับโรคโควิด-19 ซึ่งรวมถึงคำถามเกี่ยวกับการติดเชื้อจากโรคโควิด-19 ที่เกี่ยวข้อง อาการและความเหนื่อยล้าในช่วงสามเดือนที่ผ่านมา [15] CoPE เสร็จสมบูรณ์ในหลายระลอกระหว่างการระบาดใหญ่: เมษายน 2020, สิงหาคม 2020, พฤศจิกายน 2020 และเมษายน 2021 ผู้เข้าร่วมยังจัดให้มีซีรั่มสำหรับการทดสอบแอนติเจนและแอนติบอดีของเชื้อโควิด-19 ในหลายจุดระหว่างการระบาด โดยมีการสะสมเบื้องต้นของ n =506 ในเดือนเมษายน 2020, n=5165 ในเดือนสิงหาคม 2020, n =137 ในเดือนพฤศจิกายน–ธันวาคม 2020 และ n=4291 ในเดือนเมษายน–พฤษภาคม 2021

เราปฏิบัติตามคำแนะนำในการตีความผลการทดสอบแอนติบอดีจากศูนย์ควบคุมและป้องกันโรค (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/resources/antibody-tests-guidelines.html) เพื่อ กำหนดสถานะการติดเชื้อโควิดตามธรรมชาติ-19 จากผลการทดสอบแอนติเจนจากไม้กวาด และการทดสอบแอนติบอดีที่เชื่อมโยงกับเอนไซม์ (ELISA) anti-Nucleocapsid (anti-N) และ anti-Spike (antiS) Roche antibody [16] ดำเนินการที่ King's College London และห้องปฏิบัติการของบุคคลที่สามตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [17] บุคคลที่มีการทดสอบแอนติเจนเป็นบวก ณ จุดใดก็ได้ตลอดระยะเวลาการให้แบบสอบถาม CoPE ซึ่งมีผลบวกต่อแอนติบอดีต่อต้าน S ก่อนวันที่ฉีดวัคซีนป้องกันโควิด-19 ที่รายงานด้วยตนเอง หรือให้ผลบวกต่อแอนติบอดีต่อต้าน N ณ จุดใดก็ตาม จะถูกจำแนกประเภท เป็นผู้ติดเชื้อโควิด-19- บุคคลที่มีผลการตรวจแอนติเจนหรือแอนติบอดีต่อต้าน N เป็นลบ หรือผลแอนติบอดีต่อต้าน S เป็นลบก่อนการฉีดวัคซีนป้องกันเชื้อโควิด-19 ถูกจัดประเภทเป็นเชื้อก่อโรคโควิด-19 หรือกลุ่มควบคุม ผู้ที่มีแอนติบอดีต่อต้าน N เชิงลบและผลลัพธ์ของแอนติเจนเชิงลบ แต่แอนติบอดีต่อต้าน S เชิงบวกหลังการฉีดวัคซีนโควิด-19 ไม่ได้ถูกแยกออกจากการวิเคราะห์ เนื่องจากแอนติบอดีต่อต้าน S ถูกสร้างขึ้นเพื่อตอบสนองต่อการฉีดวัคซีน บุคคลที่ไม่มีผลการทดสอบแอนติเจนหรือแอนติบอดีในห้องปฏิบัติการก็ถูกแยกออกจากการวิเคราะห์เช่นกัน

ภายในแบบสอบถาม CoPE มีการใช้ Chalder Fatigue Scale (CFQ) [18] เพื่อจำแนกผู้เข้าร่วมออกเป็นผู้ที่มีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรังและผู้ที่ไม่ได้มีอาการ CFQ ประกอบด้วยคำถาม 11 ข้อที่เกี่ยวข้องกับความเหนื่อยล้าทั้งทางร่างกายและจิตใจ ความน่าเชื่อถือของ CFQ ได้รับการแสดงให้เห็นในการตั้งค่าทางคลินิกและไม่ใช่ทางคลินิก [18, 19] คำตอบของ CFQ ดึงมาจากแบบสอบถาม CoPE ที่ดำเนินการในเดือนสิงหาคมและวันที่ 2 พฤศจิกายน020 คำตอบถูกเข้ารหัสเป็น 0 ("น้อยกว่าปกติ", "ไม่มากกว่าปกติ") หรือ 1 ("มากกว่าปกติ", "มากกว่าปกติมาก") ตามด้วยการสรุปคะแนนสำหรับคำถามต่างๆ และกำหนดการวินิจฉัยความเหนื่อยล้าให้กับ ผู้ที่มีคะแนนสรุปตั้งแต่ 4 ขึ้นไป [19] อาสาสมัครที่รายงานความเหนื่อยล้าทั้งสองช่วงเวลาได้รับการวินิจฉัยว่ามีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรังเพราะกินเวลา 3 เดือนหรือนานกว่านั้น ผู้ที่รายงานความเหนื่อยล้าในช่วงเวลาเดียวจะถูกลบออกจากการศึกษา

ตรวจสอบระดับ IL ก่อนการแพร่ระบาด-6 โดยใช้ตัวอย่างพลาสมาที่ได้รับในปี 1997–2018 (ค่ามัธยฐานปี 2009) ตัวอย่างถูกวิเคราะห์โดยใช้การทดสอบการอักเสบของ Olink Target 96 (https://www.olink.com/products-services/target/infammati on/) ในกรณีที่มีตัวอย่างพลาสมาหลายตัวอย่าง เราจะเลือกตัวอย่างล่าสุดก่อนเกิดการระบาด ระดับ IL -6 ถูกแสดงออกเป็นการแสดงออกของโปรตีนที่ทำให้เป็นมาตรฐานในหน่วยใดก็ได้ของ Olink ในระดับ log2

การวิเคราะห์ทางสถิติ

มีการตรวจสอบแบบจำลองเอฟเฟกต์แบบผสมทั่วไปที่มีความเหนื่อยล้าเรื้อรังเป็นตัวแปรตอบสนองแบบแบ่งหมวดหมู่แบบแบ่งขั้วและระดับ IL-6 เป็นตัวทำนาย โดยปรับตามอายุ ดัชนีมวลกาย (BMI) และเพศเป็นผลกระทบคงที่ โครงสร้างครอบครัวและความกลมกล่อมถือเป็นปัจจัยสุ่ม ระดับ IL-6 ได้รับการปรับสำหรับอายุและ BMI ตามด้วยการเปลี่ยนแปลงของสิ่งตกค้างเป็นการแจกแจงแบบปกติโดยใช้ฟังก์ชันบรรทัดฐานในสภาพแวดล้อมทางสถิติ R แบบจำลองนี้ได้รับการติดตั้งสำหรับผู้เข้าร่วมที่เป็นบวก-19-และโควิด-19-เชิงลบโดยแยกจากกัน มีการดำเนินการชุดการวิเคราะห์ความไว การตรวจสอบความสมบูรณ์ของตัวอย่างครั้งแรกในช่วงเวลาหนึ่ง และประกอบด้วยตัวอย่างพลาสมาเท่านั้นที่เก็บได้เมื่อสองปีก่อนการระบาดใหญ่ ประการที่สองคือการวิเคราะห์โดยไม่ต้องปรับระดับ IL-6 ตามอายุและระดับ BMI สุดท้าย เราทำการวิเคราะห์ซ้ำหลังจากคัดแยกบุคคลที่มีโรคอักเสบที่สำคัญ (โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ โรคลูปัส erythematosus ทั่วร่างกาย โรคลำไส้ใหญ่บวมเป็นแผล และโรคโครห์น; n=11)

ผลลัพธ์

ความชุกของความเหนื่อยล้า

หลังจากเลือกผู้เข้าร่วมที่รายงานสถานะความเหนื่อยล้าเหมือนกันที่จุดเวลาทั้งสอง ตัวอย่างสำหรับการวิเคราะห์ประกอบด้วยผู้เข้าร่วมทั้งหมด n{{0}} คน โดยที่ n=282 ถูกจัดประเภทเป็น COVID-19 เป็นบวก และ n=162 ถูกจัดประเภทว่ามีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง (ตารางที่ 1) ไม่มีผู้เข้าร่วมที่มีผลบวกต่อโรคโควิด-19-คนใดเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล ดังนั้นผู้ป่วยโรคโควิด-19 ของพวกเขาจึงถือว่าไม่รุนแรง ความชุกของความเหนื่อยล้าในระยะยาวคือ 17.4% ในกลุ่มผู้เข้าร่วมที่มีผลบวกต่อโควิด-19- และ 11.4% ในกลุ่มผู้เข้าร่วมที่เป็นผลบวกต่อโควิด-19- (p=0.011 ที่แน่นอนของฟิชเชอร์) ผู้เข้าร่วมที่มีผลบวกต่อโรคโควิด-19-มีอายุน้อยกว่าผู้เข้าร่วมที่เป็นผลบวกต่อเชื้อโควิด-19- สองปีโดยเฉลี่ย และค่า BMI ที่สังเกตได้ก็ไม่แตกต่างกัน (ตารางที่ 1) มีรายงานกรณีของโรคการอักเสบที่สำคัญสองกรณี (1.1%) และเก้า (0.7%) โดยผู้ที่มีและไม่มีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง ตามลำดับ (การทดสอบที่แน่นอนของฟิชเชอร์ p=0.641)

โครงสร้างความเมื่อยล้า

ลักษณะเชิงคุณภาพของความเหนื่อยล้าเรื้อรังมีความคล้ายคลึงกันในผู้เข้าร่วมที่เป็นบวกและลบเกี่ยวกับโควิด-19- โดยไม่มีความแตกต่างในด้านความชุกของคำตอบเชิงบวกใน CFQ (ตารางที่ 2)

ระดับ IL-6

ในกลุ่มตัวอย่างทั้งหมด ความเหนื่อยล้าเรื้อรังมีความสัมพันธ์กับระดับ IL ในพลาสมาก่อนการแพร่ระบาด-6 ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งคงอยู่หลังจากการปรับระดับไซโตไคน์ตามอายุ เพศ ค่าดัชนีมวลกาย และสถานะโควิด-19 ความเหนื่อยล้าเรื้อรังยังสัมพันธ์กับค่าดัชนีมวลกายที่สูงขึ้น (รูปที่ 2)

การวิเคราะห์แบบแบ่งชั้นพบว่าระดับ IL ในพลาสมาก่อนการระบาด-6 เพิ่มขึ้นในผู้เข้าร่วมที่มีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรังในกลุ่ม-19-เชิงลบของโควิด ไม่พบความสัมพันธ์เดียวกันในกลุ่มเชิงบวกของโควิด-19- (ตารางที่ 3) นอกจากนี้ เรายังคำนวณความชุกของความเหนื่อยล้าในผู้เข้าร่วม-19-เชิงบวกและเชิงลบของโควิด-19-โดยแบ่งตาม IL ก่อนการแพร่ระบาดในระดับสูงและต่ำ-6 เรากำหนดระดับ IL-6 สูงและต่ำเป็นค่าเท่ากับหรือสูงกว่าเปอร์เซ็นไทล์ 75% ของการกระจาย IL-6 และเท่ากับหรือต่ำกว่าเปอร์เซ็นไทล์ 25% ตามลำดับ พบว่าความชุกของความเหนื่อยล้าจะสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่ม IL-6 ระดับสูง เมื่อเทียบกับกลุ่มระดับ IL-6 ต่ำในผู้เข้าร่วมที่ไม่ติดเชื้อไวรัสโควิด (17.5% เทียบกับ 7.6%, p{{2{ {25}}}}.001); อย่างไรก็ตาม ไม่พบความแตกต่างดังกล่าวในกลุ่มผลบวกโรคโควิด (19.2% เทียบกับ 19.0%, p=0.999) การวิเคราะห์ความไวของผู้เข้าร่วมที่มีการเก็บรวบรวมพลาสมาไม่เร็วกว่า 2017 แสดงให้เห็นความคล้ายคลึงกับการวิเคราะห์หลัก:=0.653 ± 0.375, p=0.{{54 }}814; และ =−0.760 ± 0.625, p=0.224 สำหรับผู้เข้าร่วมที่ติดเชื้อโควิด-19-เชิงลบและโควิด-19-เชิงบวก ตามลำดับ) . การวิเคราะห์ความไวโดยไม่ต้องปรับระดับ IL-6 สำหรับอายุและระดับ BMI ณ เวลาที่รวบรวมพลาสมา ให้ผลลัพธ์ที่เกือบจะเหมือนกันกับการวิเคราะห์หลัก: =0.321 ± 0.115, p=0.005 ; และ =− 0.061 ± 0.180, p=0.774 สำหรับผู้เข้าร่วมที่มีผลเชิงบวกต่อโควิด-19-และโควิด-19- ตามลำดับ การวิเคราะห์ความไวไม่รวมกรณีของโรคการอักเสบที่สำคัญ ให้ผลลัพธ์ที่เกือบจะเหมือนกันเช่นกัน: =0.307 ± 0.108, p=0.004; และ =-0.078 ± 0.166, p=0.639 สำหรับผู้เข้าร่วมที่มีผลเชิงบวกต่อโรคโควิด-19-และโรคโควิด-19- ตามลำดับ

ค่าดัชนีมวลกาย

ค่าดัชนีมวลกายที่สูงขึ้นสัมพันธ์กับความเหนื่อยล้าเรื้อรังในผู้เข้าร่วมที่มีผลบวกต่อโควิด-19-และกลุ่มตัวอย่างทั้งหมด (ตารางที่ 3) เพื่อสำรวจความสัมพันธ์ระหว่างความเหนื่อยล้าเรื้อรังและค่าดัชนีมวลกายในผู้เข้าร่วมที่มีผลบวกต่อโควิด-19- เราได้ตรวจสอบกลุ่มตามค่าดัชนีมวลกาย (BMI < 18.5; n=6) น้ำหนักที่ดีต่อสุขภาพ (BMI > 18.5 และ < 25; n {{ 9}}) น้ำหนักเกิน (BMI > 25 และ < 30; n=102) และโรคอ้วน (BMI มากกว่าหรือเท่ากับ 30; n=59) ความชุกของกลุ่มเหล่านี้มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในกรณีติดเชื้อโควิด-19-ทั้งที่มีและไม่มีความเหนื่อยล้าเรื้อรัง (χ2=8.3, df=3, ค่า p=0 040; รูปที่ 3) สาเหตุส่วนใหญ่ได้รับแรงผลักดันจากความชุกของน้ำหนักที่ดีต่อสุขภาพที่ลดลง และความชุกของโรคอ้วนที่สูงขึ้นในผู้เข้าร่วม{22}} ที่มีผลบวกต่อโรคโควิดที่มีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง

การอภิปราย

นี่เป็นหนึ่งในการศึกษาวิจัยชิ้นแรกๆ ที่จะตรวจสอบระดับไซโตไคน์ที่มีการอักเสบก่อนการติดเชื้อ และความเหนื่อยล้าเรื้อรังในระยะยาวที่ตามมาในผู้เข้าร่วมที่มีอาการป่วยจากโควิดเล็กน้อย-19 เราพบว่าระดับ IL ก่อนการแพร่ระบาดที่เพิ่มขึ้น-6 เพิ่มความเสี่ยงของการพัฒนาความเหนื่อยล้าในอาสาสมัครผู้ใหญ่ที่ไม่เคยเป็นโรคโควิด-19; อย่างไรก็ตาม ระดับ IL-6 ก่อนการแพร่ระบาดไม่ได้ทำนายความเหนื่อยล้าในกลุ่มที่เป็นบวกของเชื้อ COVID-19- การค้นพบนี้สอดคล้องกับการวิจัยและการศึกษาเกี่ยวกับความเหนื่อยล้าหลังการติดเชื้อและหลังการติดเชื้อในประชากรทั่วไป [20, 21] ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นว่าการยกระดับไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบมากขึ้นในการตอบสนองต่อการรักษาด้วย IFN มีความสัมพันธ์กับการพัฒนาความเหนื่อยล้าอย่างต่อเนื่อง [10] ในการศึกษานั้น เรายังสังเกตบทบาทของการรักษาระดับไซโตไคน์ที่สูงขึ้นของ IL-6 และ IL ที่ต่ำกว่า-10 ล่วงหน้า และการพัฒนาของอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง ซึ่งนำไปสู่สมมติฐานในปัจจุบัน

แม้ว่ากลุ่มที่ติดเชื้อโควิด-19-ของเราจะไม่ได้รับการรักษาในโรงพยาบาล และด้วยเหตุนี้จึงจัดอยู่ในประเภทอาการป่วยที่ 'ไม่รุนแรง' แต่ IL-6 และไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบอื่น ๆ มีแนวโน้มที่จะเข้าถึงระดับสูงในระหว่างการติดเชื้อโควิด-19 [20] เกินกว่าระดับที่เกี่ยวข้องกับปัจจัยเสี่ยงที่รู้จักกันดี เช่น ค่าดัชนีมวลกายที่สูงขึ้น [21] เมื่อนำมารวมกัน การค้นพบเหล่านี้และการค้นพบของเราชี้ให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ ไม่ว่าจะเป็นการควบคุมการอักเสบที่ยืดเยื้อ ผิดปกติในระดับต่ำ หรือการตอบสนองต่อการติดเชื้อเฉียบพลัน จะเพิ่มความเสี่ยงต่อความเหนื่อยล้าเรื้อรัง โดยมีระดับไซโตไคน์ที่สูงขึ้นซึ่งสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้น สถานะภูมิคุ้มกันพื้นฐานหรือระดับไซโตไคน์ของบุคคลที่มีสุขภาพดีอาจทำนายได้เพียงความเหนื่อยล้าเรื้อรังในกรณีที่ไม่มีระดับไซโตไคน์ที่เด่นชัด เช่น การตอบสนองต่อความเจ็บป่วยเฉียบพลันต่อการติดเชื้อไวรัสหรือแบคทีเรีย

สมมติฐานของเราที่ว่าความเหนื่อยล้าเรื้อรังในผู้ใหญ่ที่อาศัยอยู่ในชุมชนหลังการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ได้รับการบอกกล่าวจากสภาวะภูมิคุ้มกันที่ก่อให้เกิดการอักเสบที่มีอยู่ก่อนแล้ว) ไม่ได้รับการสนับสนุนจากผลลัพธ์ของเรา

อย่างไรก็ตาม เราพบความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างค่าดัชนีมวลกายที่สูงขึ้นกับความเหนื่อยล้าในระยะยาวในผู้เข้าร่วมที่มีผลบวกต่อโควิด-19- (ตารางที่ 3) ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาที่แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างโรคอ้วนกับความเหนื่อยล้าในขณะที่ควบคุมปัจจัยที่อาจก่อให้เกิดปัจจัยอื่นๆ รวมถึงระดับ IL-6 [22] อันที่จริง เกือบหนึ่งในสามของการไหลเวียนของ IL-6 เชื่อกันว่าเกิดจากเซลล์ไขมัน [23] โดยที่ค่าดัชนีมวลกายเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับความเหนื่อยล้าเรื้อรัง สิ่งที่น่าสนใจคือ ความสัมพันธ์ระหว่างค่าดัชนีมวลกายกับความเหนื่อยล้าเรื้อรังไม่ปรากฏชัดเจนในผู้เข้าร่วมที่ไม่ติดเชื้อไวรัสโควิด-19- ซึ่งเป็นความสัมพันธ์ที่มักปรากฏชัดในประชากร [24]

เมื่อคำนึงถึงสิ่งนี้ ค่าดัชนีมวลกายที่สูงขึ้นและอายุที่มากขึ้นถือเป็นปัจจัยเสี่ยงที่แน่ชัดสำหรับโรคโควิดที่รุนแรง-19 [22] และทั้งสองอย่างมีความเกี่ยวข้องกับการอักเสบทั่วร่างกายที่มากขึ้น [23] การค้นพบของเราแสดงให้เห็นว่าภายหลังจากอาการเหนื่อยล้าเรื้อรังเล็กน้อย-19 ดูเหมือนจะไม่มีความแตกต่างในเชิงคุณภาพจากอาการเหนื่อยล้าเรื้อรังรูปแบบอื่นๆ อย่างน้อยตาม CFQ ซึ่งเป็นเครื่องมือที่ได้รับการตรวจสอบอย่างดีในการเลือกปฏิบัติระหว่างทางคลินิกกับไม่ใช่ทางคลินิก เงื่อนไข [19] เรื่องนี้จะเกิดขึ้นจริงสำหรับโรคร้ายแรงที่ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือไม่นั้นยังไม่มีความชัดเจน

ข้อจำกัดที่ชัดเจนที่สุดในการศึกษาครั้งนี้คือการมุ่งเน้นไปที่ไซโตไคน์เพียงตัวเดียว และเรารับรู้ว่าตัวกลางในการอักเสบอื่นๆ เช่น TNF- มีแนวโน้มที่จะมีส่วนทำให้เกิดอาการเหนื่อยล้าเรื้อรังเช่นกัน

โดยสรุป งานของเราให้ความกระจ่างเกี่ยวกับบทบาทของ IL-6 ในความเหนื่อยล้าเรื้อรังทั่วไป แต่ไม่สนับสนุนบทบาทเฉพาะของระดับ IL-6 ในการพัฒนาของความเหนื่อยล้าเรื้อรังภายหลังจากโรคโควิดที่ไม่รุนแรงเล็กน้อย{{2 }}

รับทราบการศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนจาก Kennedy Trust grant #KENN 19-20-10 JML ได้รับการสนับสนุนจาก NIHR Birmingham Biomedical Research Centre และ CMP โดย South London และ Maudsley NHS Foundation Trust & King's College London Biomedical Research Centre; ความคิดเห็นที่แสดงไว้ในที่นี้เป็นความคิดเห็นของผู้เขียน และไม่จำเป็นต้องเป็นความคิดเห็นของ NHS, NIHR หรือ Department for Health and Social Care Mario Falchi ได้รับการสนับสนุนจาก MRC ให้สิทธิ์ MR/T004142/1 TwinsUK ได้รับทุนจาก Wellcome Trust, Medical Research Council, Versus Arthritis, European Union Horizon 2020, Chronic Disease Research Foundation (CDRF), Zoe Ltd และ National Institute for Health Research (NIHR) Clinical Research Network (CRN) และ Biomedical Research Center ตั้งอยู่ที่ Guy's และ St Thomas' NHS Foundation Trust โดยความร่วมมือกับ King's College London

ผลงานของผู้เขียนการเก็บข้อมูลทางคลินิก: NC, ED, CS, KJD, MHM การได้มาของข้อมูลไซโตไคน์และการประมวลผลล่วงหน้า: NR, MF, MBF การวิเคราะห์ข้อมูล: NC, NR, MBF, AB การเตรียมต้นฉบับ: MBF, FMKW, IGS, JML, PF, CP ผู้เขียนทุกคนได้ตรวจสอบและอนุมัติต้นฉบับแล้ว

ความพร้อมใช้งานของข้อมูลชุดข้อมูลที่วิเคราะห์ในการศึกษาปัจจุบันสามารถขอได้จากพื้นที่เก็บข้อมูล TwinsUK (https://twinsukapps.kcl.ac. uk/data_request)

คำประกาศ

ความขัดแย้งทางผลประโยชน์ ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่จะเปิดเผย

อ้างอิง

1. Carfi A, Bernabei R, Landi F, Gemelli กับ CP-ACSG อาการเรื้อรังในผู้ป่วยหลังโควิดเฉียบพลัน-19 จามา. 2020;324(6):603–5.

2. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, Graham MS, Penfold RS, Bowyer RC และอื่น ๆ คุณสมบัติและคำพยากรณ์โรคโควิดระยะยาว แนท เมด. 2021;27(4):626–31.

3. ทาวน์เซนด์ แอล, ไดเออร์ AH, โจนส์ เค, ดันน์ เจ, มูนีย์ เอ, แกฟฟ์นีย์ เอฟ และอื่นๆ อาการเหนื่อยล้าอย่างต่อเนื่องหลังการติดเชื้อ SARS-CoV-2 เป็นเรื่องปกติและไม่ขึ้นกับความรุนแรงของการติดเชื้อในช่วงแรก กรุณาหนึ่ง 2020;15(11):e0240784.

4. Grygiel-Gorniak B, Puszczewicz M. ความเหนื่อยล้าและอินเตอร์ลิวคิน-6-ความสัมพันธ์ที่มีหลายแง่มุม Reumatologia 2015;53(4):207–12.

5. Kolak A, Kamińska M, Wysokinska E, Surdyka D, Kieszko D, Pakieła M, และคณะ ปัญหาความเหนื่อยล้าในผู้ป่วยโรคเนื้องอก คอนเตมป์ ออนโคล (พอซน์) 2017;21(2):131–5.

6. Castelnovo L, Tamburello A, Lurati A, Zaccara E, Marrazza MG, Olivetti M, และคณะ การรักษาโรคโควิดที่ร้ายแรงด้วยยาต้าน IL6-19: ประสบการณ์ย้อนหลังแบบศูนย์กลางเดียว ยาศาสตร์ (บัลติมอร์) 2021;100(1): e23582.

7. Abidi E, El Nekidy WS, Alefshat E, Rahman N, Petroianu GA, El-Lababidi R และคณะ โทซิลิซูแมบและโควิด-19: ช่วงเวลาในการบริหารและประสิทธิภาพ เภสัชหน้า. 2022;13:825749.

8. แคปเปลมันน์ เอ็น, ดันต์เซอร์ อาร์, คานดาเกอร์ จีเอ็ม อินเตอร์ลิวคิน-6 เป็นตัวกลางที่เป็นไปได้ของอาการทางจิตเวชทางระบบประสาทในระยะยาวของโควิด-19 Psychoneuroendocrinology. 2021;131:105295.

9. Milaneschi Y, Kappelmann N, Ye Z, Lamers F, Moser S, Jones PB และคณะ ความสัมพันธ์ของการอักเสบกับภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวล: หลักฐานสำหรับอาการจำเพาะและสาเหตุที่อาจเกิดขึ้นจากกลุ่ม Biobank ของสหราชอาณาจักรและ NESDA โมลจิตเวช. 2021;26:7393–402.

10. รัสเซลล์ เอ, เฮปกุล เอ็น, นิกเคสลัต เอ็น, บอร์ซินี เอ, ซัจโควสกา ซี, โมลล์ เอ็น, และคณะ ความเหนื่อยล้าอย่างต่อเนื่องที่เกิดจากอินเตอร์เฟอรอน-อัลฟา: แบบจำลองใหม่ที่มีพื้นฐานจากการอักเสบ แบบจำลองตัวแทนของกลุ่มอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง Psychoneuroendocrinology. 2019;100:276–85.

11. Franceschi C, Campisi J. อาการอักเสบเรื้อรัง (infammaging) และอาจมีส่วนทำให้เกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(อาหารเสริม 1):S4-9.

12. บาร์ตเลตต์ ดีบี, เฟิร์ธ ซีเอ็ม, ฟิลลิปส์ เอซี, มอส พี, เบย์ลิส ดี, ซิดดัลล์ เอช และคณะ การเพิ่มขึ้นของการอักเสบทั่วร่างกายในระดับต่ำ (Infammaging) ตามอายุไม่ได้เกิดจากการติดเชื้อไซโตเมกาโลไวรัส เซลล์แก่ชรา 2012;11(5):912–5.

13. Andrew T, Hart DJ, Snieder H, de Lange M, Spector TD, MacGregor AJ ฝาแฝดและซิงเกิลตันเทียบเคียงได้หรือไม่? การศึกษาลักษณะที่เกี่ยวข้องกับโรคและวิถีชีวิตในสตรีวัยผู้ใหญ่ ทวินเรส 2001;4(6):464–77.

14. Verdi S, Abbasian G, Bowyer RCE, Lachance G, Yarand D, Christofdou P, และคณะ TwinsUK: การอัปเดตรีจิสทรีแฝดสำหรับผู้ใหญ่ในสหราชอาณาจักร ทวินเรสฮัมเจเน็ต 2019;22(6):523–9.

15. Suthahar A, Sharma P, Hart D, García MP, Horsfall R, Bowyer RCE, และคณะ TwinsUK COVID-19 แบบสอบถามประสบการณ์ส่วนตัว (CoPE): การเก็บข้อมูลคลื่น 1 เมษายน-พฤษภาคม 2020 Wellcome Open Res 2021;6:123.

16. มึนช์ พี, โจชุม เอส, เวนเดอรอธ วี, โอเฟนลอช-แฮห์นเล บี, ฮอมบัค เอ็ม, สโตรบล์ เอ็ม, และคณะ การพัฒนาและการตรวจสอบความถูกต้องของ Elecsys Anti-SARS-CoV-2 immunoassay ในฐานะเครื่องมือที่มีความเฉพาะเจาะจงสูงในการระบุการสัมผัสเชื้อ SARS-CoV ในอดีต-2 เจคลิน ไมโครไบโอล 2020;58(10):e01694-e1720.

17. Seow J, Graham C, Merrick B, Acors S, Pickering S, Steel KJA และอื่นๆ การสังเกตระยะยาวและการลดลงของการตอบสนองของแอนติบอดีที่เป็นกลางในช่วงสามเดือนหลังการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ในมนุษย์ แนท ไมโครไบโอล. 2020;5(12):1598–607.

18. Jackson C. The Chalder ระดับความเหนื่อยล้า (CFQ 11) ครองเมด (ลอนดอน) 2558;65(1):86.

19. Cella M, Chalder T. การวัดความเหนื่อยล้าในสถานพยาบาลและชุมชน เจ ไซโคสม รีส. 2010;69(1):17–22.

20. โช เอชเจ, คิวิมากิ เอ็ม, โบเวอร์ เจอี, เออร์วิน มิสเตอร์ การเชื่อมโยงของโปรตีน C-reactive และ interleukin-6 กับความเหนื่อยล้าที่เริ่มมีอาการใหม่ในการศึกษาแบบไปข้างหน้าของ Whitehall II ไซโคล เมด. 2013;43(8):1773–83.

21. Hickie I, Davenport T, Wakefield D, Vollmer-Conna U, Cameron B, Vernon SD, และคณะ อาการเหนื่อยล้าหลังการติดเชื้อและเรื้อรังที่เกิดจากเชื้อโรคไวรัสและไม่ใช่ไวรัส: การศึกษาตามรุ่นในอนาคต บีเอ็มเจ. 2006;333(7568):575.

22. ลิม ดับเบิลยู, ฮอง เอส, เนเลเซ่น อาร์, ดิมส์เดล JE ความสัมพันธ์ของโรคอ้วน ระดับไซโตไคน์ และอาการซึมเศร้า กับการวัดความเหนื่อยล้าในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี แพทย์ฝึกหัดอาร์ค 2005;165(8):910–5.

23. ทอด SK, Bunkin DA, กรีนเบิร์ก AS เนื้อเยื่อไขมันทั้งภายนอกและใต้ผิวหนังของผู้ที่เป็นโรคอ้วนจะปล่อยอินเตอร์ลิวคิน-6: ความแตกต่างและการควบคุมของดีโปต์โดยกลูโคคอร์ติคอยด์ เจ คลีน เอ็นโดครินอล เมตาแท็บ 1998;83(3):847–50.

24 Collin SM, Nikolaus S, Heron J, Knoop H, White PD, Crawley E. ฟีโนไทป์ตามอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง (CFS) ในกลุ่มผู้ป่วยทางคลินิกสองกลุ่มของผู้ป่วยผู้ใหญ่ในสหราชอาณาจักรและเนเธอร์แลนด์ เจ ไซโคสม รีส. 2016;81:14–23.

หมายเหตุของผู้จัดพิมพ์Springer Nature ยังคงเป็นกลางเกี่ยวกับการเรียกร้องเขตอำนาจศาลในแผนที่ที่เผยแพร่และความผูกพันของสถาบัน

【สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】