กลไกการป้องกันไตของ Cistanche: การเปิดใช้งาน Aryl Hydrocarbon Receptor ไกล่เกลี่ยโรคไตและมะเร็งเซลล์ไต

การกระตุ้นตัวรับ Aryl ไฮโดรคาร์บอนไกล่เกลี่ยโรคไตและมะเร็งเซลล์ไต

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

เชิงนามธรรม

ดิตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน(AhR) เป็นปัจจัยการถอดรหัสไซโตพลาสมิกที่กระตุ้นด้วยลิแกนด์ที่รู้จักกันดีซึ่งมีส่วนช่วยในการตอบสนองของเซลล์ต่อสารพิษในสิ่งแวดล้อมและสารก่อมะเร็ง AhR ถูกกระตุ้นโดยสารประกอบที่หลากหลายเชิงโครงสร้างจากสิ่งแวดล้อม ไมโครไบโอม ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ และเมแทบอลิซึมของโฮสต์ ซึ่งบ่งชี้ว่า AhR มีพื้นที่จับลิแกนด์ที่ค่อนข้างสำส่อน การศึกษาที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ว่า AhR สามารถกระตุ้นได้ด้วยลิแกนด์ภายในร่างกายที่หลากหลายและกระตุ้นการแสดงออกของแบตเตอรี่ของยีน AhR ควบคุมเหตุการณ์ทางสรีรวิทยาที่หลากหลาย รวมถึงการเพิ่มจำนวนเซลล์ การแยกตัว การตายของเซลล์ การยึดเกาะ และการย้ายถิ่น บทบาทใหม่เหล่านี้ได้ขยายความเข้าใจของเราเกี่ยวกับเส้นทางการส่งสัญญาณของ AhR และการโต้ตอบของเมแทบอไลต์ภายในร่างกายกับ AhR ภายใต้สภาวะสภาวะสมดุลและพยาธิสภาพ การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า AhR เชื่อมโยงกับโรคหลอดเลือดหัวใจ (CVD)โรคไตเรื้อรัง,และมะเร็งเซลล์ไต (RCC) ในการทบทวนนี้ เราสรุปลิแกนด์ที่ได้มาจากจุลินทรีย์ในลำไส้ซึ่งกระตุ้นกิจกรรม AhR ในผู้ป่วยที่โรคไตเรื้อรัง. CVD, diabetic nephropathy และ RCC อาจเป็นแนวทางใหม่ในการวินิจฉัยและการพยากรณ์โรคสำหรับความเสียหายของไตที่ซับซ้อน เราเน้นย้ำถึงโพลีฟีนอลจากผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติในฐานะ AhRagonists หรือคู่อริที่ควบคุมกิจกรรม ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับโพลีฟีนอลที่หลากหลายเชิงโครงสร้างและกิจกรรมทางชีววิทยาของ AhR จะช่วยให้เราสามารถแสดงกลไกระดับโมเลกุลของพวกมันและค้นพบกลยุทธ์การรักษาที่เป็นไปได้ซึ่งกำหนดเป้าหมายที่การกระตุ้น AhRCistancheเป็นสมุนไพรโทนิคที่รู้จักกันดีที่สามารถบำรุงและปกป้องไต ตามทฤษฎีการแพทย์แผนจีนCistancheเป็นสมุนไพรที่ดีที่สุดสำหรับไตCistancheอุดมไปด้วยเอไคนาโคไซด์ แอคทีโอไซด์ และฟลาโวนอยด์ ส่วนผสมที่มีประสิทธิภาพเหล่านี้ในCistancheสามารถลดการตายของเซลล์ไตและเพิ่มการงอกของเซลล์ไต ดังนั้น,Cistancheเป็นอาหารเสริมไตตามธรรมชาติ

คำสำคัญ:ตัวรับ Aryl ไฮโดรคาร์บอน, โรคไตเรื้อรัง, จุลินทรีย์ในลำไส้, สารพิษในปัสสาวะ, มะเร็งเซลล์ไต, ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ, Cistanche

Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya‑Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao‑Li Liu, Qing‑Quan Liu, Yan Guo และ Ying‑Yong Zhao

ไตบาดเจ็บและสามารถป้องกันโรคได้ด้วยcistanche

พื้นหลัง

การเหนี่ยวนำของแบตเตอรี่ของยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์เผาผลาญซีโนไบโอติกเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายทางเคมีคือการตอบสนองแบบปรับตัวในสิ่งมีชีวิตจำนวนมาก ดิตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน(AhR) เป็นตัวกลางในการตอบสนองที่เป็นพิษของสารมลพิษในสิ่งแวดล้อมที่แพร่หลาย เช่น อะโรมาติกไฮโดรคาร์บอนที่มีฮาโลเจน, โพลีไซคลิก อะโรมาติก ไฮโดรคาร์บอน และโคพลานาร์ โพลีคลอริเนต ไบฟีนิล [1–3] รวมถึง 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p- ไดออกซิน (TCDD) ซึ่งมีฤทธิ์ก่อมะเร็งและก่อมะเร็งผิวหนัง [4] AhR ถูกอธิบายว่าเป็นช่วงเวลาเซ็นเซอร์สภาพแวดล้อม-ตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอนนิวเคลียสโปรตีนใจเดียว (Per-ARNT-Sim) ที่เป็นของสมาชิกในครอบครัวของปัจจัยการถอดรหัสเกลียว - ลูป - เกลียวพื้นฐาน [5]

การส่งสัญญาณ AhR และลิแกนด์ของมัน

การส่งสัญญาณ AhR

AhR เป็นปัจจัยการถอดรหัสลิแกนด์ที่เป็นสื่อกลางซึ่งเกี่ยวข้องกับการล้างพิษทางชีววิทยาของลิแกนด์ [6] ดังแสดงในรูปที่ 1 ภายใต้สภาวะที่เป็นเบส AhR ตั้งอยู่ในไซโตพลาสซึมในสถานะไม่ทำงาน โดยเป็นส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์ที่สร้างด้วยโปรตีนสเตบิไลเซอร์ รวมถึง 2 โมเลกุลของโปรตีนช็อกความร้อน 90 (HSP90) หนึ่งโมเลกุลของ cochaperone p23 (P23) ) และหนึ่งโมเลกุลของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ X 2 (XAP2) [1] เมื่อลิแกนด์จับกับ AhR คอมเพล็กซ์ AhR/ligand/Hsp90/XAP2 จะย้ายไปยังนิวเคลียสและทำให้เป็นไดเมอร์ด้วย AhR ตัวเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์ (ARNT) AhR ถูกกระตุ้นโดยการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เปิดเผยลำดับการแปลของนิวเคลียร์ หลังจากที่ AhR ถูกฟอสโฟรีเลตโดยโปรตีนไคเนส C แล้ว คอมเพล็กซ์ AhR จะถูกย้ายไปยังนิวเคลียส [7] ในนิวเคลียส คอมเพล็กซ์จะปล่อยโปรตีนเพื่อให้สามารถจับกับ ARNT ผ่านโดเมน Per-ARNT-Sim ซึ่งนำไปสู่ไดเมอร์ AhR-ARNT เฮเทอโรไดเมอร์ AhR/ARNT นี้เป็นที่รู้จักโดยไซต์เฉพาะของ DNA, 5′-GCTGG-3′, ลำดับ DRE หรือ XRE (องค์ประกอบที่ตอบสนองต่อสารไดออกซินหรือซีโนไบโอติก) ที่อยู่ภายในโปรโมเตอร์ของยีนเป้าหมาย และกระตุ้นพวกมัน การถอดรหัส เช่น cytochrome P450, แฟมิลี 1, สมาชิก 1A (CYP1A1); ไซโตโครม P450, แฟมิลี 1, สมาชิก 2A (CYP1A2); ไซโตโครม P450, แฟมิลี 1, อนุวงศ์ B (CYP1B1); เครื่องอัดอากาศ AhR (AhRR); และไซโคลออกซีเจเนส-2 (COX-2) AhR กระตุ้นการแสดงออกของเอนไซม์ซีโนไบโอติก เช่น ยีน cytochrome P450 ซึ่งจำเป็นสำหรับการล้างพิษของลิแกนด์ที่เป็นพิษของ AhR [1]

การกระตุ้น AhR เป็นที่ยอมรับในขั้นต้นว่าเป็นสื่อกลางในการแสดงออกของยีนเมแทบอลิซึมของยาระยะที่ 1 และระยะที่ 2 ซึ่งรวมถึง CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 และซัลโฟทรานสเฟอเรส (SULT)1A1 การศึกษาการติดตั้งได้แสดงให้เห็นว่าวิถีของ AhR เกี่ยวข้องกับการทำงานทางสรีรวิทยาและกระบวนการของโรคที่หลากหลาย เช่น การควบคุมความแตกต่างของ T-cell และการพัฒนาของตัวอ่อน/ทารกในครรภ์ การไกล่เกลี่ยของความเครียดออกซิเดชัน และการตอบสนองต่อการอักเสบ [8–13] การส่งสัญญาณ AhR แบบดั้งเดิมไม่สามารถอธิบายฟังก์ชันเซลลูลาร์ทั้งหมดที่เกิดจาก AhR ได้ นอกเหนือจากวิถีการควบคุมยีนตามรูปแบบบัญญัติแล้ว ยังมีการอธิบายการส่งสัญญาณ AhR แบบ noncanonical ซึ่งรวมถึง crosstalk กับปัจจัยการถอดรหัสอื่น ๆ รวมถึงปัจจัยนิวเคลียร์ kappa B (NF-κB), ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับนิวเคลียส - อีรีทรอยด์-2-ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง 2 (Nrf2), โปรแกรม death-ligand 1 และ activator protein 1 (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง RelA subunit), hypophosphorylated retinoblastoma protein, corepressor estrogen receptor และ progesterone receptor [14-16] (รูปที่ 1 และ 2) นอกจากนี้ cytosolic AhR สามารถกระตุ้นโปรตีน cytosolic อื่นๆ ได้มากมาย รวมทั้ง -catenin, Smads, mitogen-activated protein kinase (MAPK) family p38, extracellular signal-driven kinase (ERK) และ Jun-NH2-terminal kinase (JNK) [17] (รูปที่ 2).

แกนด์ของสัญญาณ AhR ที่เปิดใช้งาน

มีหลักฐานว่าการสัมผัสกับสารเคมีสิ่งแวดล้อมอย่างเรื้อรังผ่านอากาศและอาหาร โดยเฉพาะอย่างยิ่งสารมลพิษที่เป็นสารประกอบอินทรีย์ที่คงอยู่เช่น TCDD หรือไดออกซิน ทำให้เกิดผลข้างเคียงโดยการเหนี่ยวนำวิถีของ AhR ที่กระตุ้นด้วยลิแกนด์ [18–20] (รูปที่ 1) นอกจากนี้ ยังมีสารลิแกนด์ AhR ภายนอกอีกจำนวนมาก เช่น eicosanoids (เช่น lipoxin A4, bilirubin และ lipopolysaccharides) และสารฟลาโวนอยด์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติจำนวนมากมาย (เช่น resveratrol และ quercetin) เมแทบอไลต์ภายในร่างกายเหล่านี้ถูกระบุว่าเป็นลิแกนด์ AhR ที่อ่อนแอเนื่องจากความสัมพันธ์ที่ต่ำของพวกมันสำหรับ AhR (เช่น บิลิรูบินและอินดิรูบิน) อย่างไรก็ตาม บิลิรูบินสามารถกระตุ้น AhR ที่ความเข้มข้นที่แน่นอนในบางสภาวะของโรค เช่น โรคดีซ่าน [21] AhR ของมนุษย์จับกับ indirubin ได้ดีกว่าเมื่อเทียบกับ AhR ของหนูเมาส์ [22]

การกระตุ้น AhR ผ่านเมตาโบโนมิกส์สารพิษในยูรีมิกที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ ซึ่งถูกกำหนดให้เป็น "การวัดเชิงปริมาณของการตอบสนองเมแทบอลิซึมหลายพารามิเตอร์แบบไดนามิกของสิ่งมีชีวิตต่อการกระตุ้นทางสรีรวิทยาหรือการดัดแปลงทางพันธุกรรม" [23, 24] ถูกใช้เป็นวิธีการที่ครอบคลุม ระบุการเปลี่ยนแปลงของสารที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">

การทำงานของไตลดลงทำให้เกิดการกักเก็บสารเมตาโบไลต์ต่างๆ [41-45] ที่สะสมอยู่ในเลือดและเนื้อเยื่อต่างๆ แทนที่จะถูกขับออกทางไต [46] ดังนั้น การเก็บรักษาเมแทบอไลต์เหล่านี้จึงก่อให้เกิดโรคต่างๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคไตเรื้อรังและโรคหัวใจและหลอดเลือด (CVD) [47–50]โรคไตเรื้อรังนำไปสู่การกักเก็บสารเมแทบอไลต์ที่สำคัญที่สุดชนิดหนึ่งที่เรียกว่า uremic solutes ในปี พ.ศ. 2546 European Uremic Toxin Work Group ได้จำแนกสารประกอบยูรีมิก 90 ชนิด [51] จำนวนของสารประกอบ/เมแทบอไลต์ได้ถูกขยายออกไป [51] สารพิษในยูรีมิกถูกจัดประเภทคลาสสิกตามลักษณะทางเคมีกายภาพซึ่งส่งผลต่อการชำระล้างโดยการฟอกไต: โมเลกุลที่ละลายน้ำได้ต่ำ (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da) และโมเลกุลที่จับกับโปรตีน [52] สารละลายยูรีมิกที่จับกับโปรตีนถูกกำจัดออกได้ไม่ดีผ่านการฟอกไตแบบธรรมดา ในบรรดาสารพิษในยูรีมิก สารพิษยูรีมิกที่ได้จากทริปโตเฟนเป็นที่สนใจเป็นพิเศษ เนื่องจากมีความเกี่ยวข้องในความเป็นพิษต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด และได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นลิแกนด์ AhR ที่มีศักยภาพ [53, 54] ทริปโตเฟนเป็นกรดอะมิโนจำเป็นที่พบในอาหาร ดังที่แสดงในรูปที่ 3 95 เปอร์เซ็นต์ของทริปโตเฟนสามารถเผาผลาญได้ผ่านทางวิถีไคนูเรนีน ซึ่งเป็นสื่อกลางโดยเอ็นไซม์จำกัดอัตราทริปโตเฟน 23-ไดออกซีเจเนส (TDO) และอินโดลีเอมีน 23-ไดออกซีเจเนส ( ไอดีโอ) [55]. TDO แสดงออกอย่างมากในตับ IDO มีสองไอโซไซม์ IDO1 และ IDO2 การแสดงออกของ IDO1 ได้แสดงให้เห็นในเนื้อเยื่อส่วนใหญ่ [55] กิจกรรมของ IDO ที่นำจากทริปโตเฟนไปยังไคนูเรนีนถูกกระทบโดยอัตราส่วนทริปโตเฟน/ไคนูเรนีน [56] เซรั่มทริปโตเฟนลดลงในโรคไตเรื้อรังผู้ป่วย ในขณะที่สารเมแทบอไลต์จากวิถีไคนูเรนีน รวมทั้งไคนูเรนีน กรดไคนูเรนิก 3-ไฮดรอกซีไคนูเรนีน กรดแอนทรานิลิก และกรดควิโนลินิก เพิ่มขึ้น อีกสองวิถีทางเมแทบอลิซึมของทริปโตเฟนคือวิถีของเซโรโทนิน ซึ่งผลิตเมลาโทนิน และเส้นทางเมแทบอลิซึมของอินโดลิก ซึ่งผลิตสารประกอบอินโดลิก ซึ่งรวมถึงอินด็อกซิลซัลเฟต (IS) อินโดล-3-กรดอะซิติก (IAA) และอินด็อกซิล{{2} }d กลูคูโรไนด์ (IDG) (รูปที่ 3) ในวิถีอินโดลิก ทริปโตเฟนจะถูกแปลงเป็นอินโดลผ่านจุลินทรีย์ในลำไส้และดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือด [57] (รูปที่ 3) ตัวอย่างเช่น ทริปโตฟาเนสที่ผลิตจาก Escherichia coli เผาผลาญทริปโตเฟนในอาหารไปเป็นอินโดลและอนุพันธ์ของมัน [58] ในตับ อินโดลที่มาจากแบคทีเรียจะถูกเผาผลาญเพิ่มเติมไปยัง IS ผ่านทาง SULT1A1 ของมนุษย์ [59] นอกจากนี้ อินโดลยังถูกออกซิไดซ์เป็น IS โดย microsomal CYP2E1 [60] IAA เกิดขึ้นโดยตรงในลำไส้โดยเมตาบอลิซึมของทริปโตเฟนหรือภายในเนื้อเยื่อผ่านทริปตามีน [60] ตัวอย่างเช่น tryptophan mono-oxygenase ที่ผลิตโดย Arthrobacter ส่งผ่าน และ tryptophan decarboxylase ที่ผลิตโดย Clostridium sporogenes เปลี่ยน tryptophan เป็นลิแกนด์ AhR IAA และ tryptamine ตามลำดับ [61–63] ในสภาวะที่มีสุขภาพดี microbiota ในลำไส้ของมนุษย์จะทำกิจกรรมหลายอย่างกับร่างกาย จุลินทรีย์ในลำไส้อยู่ในความสัมพันธ์ที่ดีกับโฮสต์ของพวกมัน ปกป้องจากเชื้อโรค ปรับระบบภูมิคุ้มกัน และควบคุมการเผาผลาญไขมันและคาร์โบไฮเดรตภายในร่างกาย ดังนั้นจึงรักษาสมดุลทางโภชนาการ [64] จำนวนการศึกษาล่าสุดที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงในจุลินทรีย์ในลำไส้มีความเชื่อมโยงกับโรคต่างๆ มากมาย เช่น มะเร็ง โรคอ้วน เบาหวาน โรคหัวใจและหลอดเลือด โรคลำไส้อักเสบ และโรคไต [65] เป็นที่ทราบกันมากขึ้นว่าเมแทบอลิซึมของจุลินทรีย์ในลำไส้มีส่วนทำให้เกิดสารพิษในยูรีมิกขนาดมหึมา [66–69]

แม้ว่าสารพิษในยูรีมิกมีส่วนทำให้เกิดโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับกลไกการออกฤทธิ์ที่หลากหลาย เมตาโบไลต์บางชนิด เช่น เมแทบอไลต์ของอะโรมาติกไฮโดรคาร์บอนและอนุพันธ์ของอินโดล ได้แสดงให้เห็นเป็นลิแกนด์ AhR ที่เกิดภายในและด้วยเหตุนี้จึงสามารถกระตุ้นการกระตุ้น AhR [70] การศึกษาเพิ่มเติมระบุว่า AhR ดูเหมือนจะสัมผัสได้ถึงการดูหมิ่นของจุลินทรีย์และปัจจัยความรุนแรงของแบคทีเรีย ซึ่งประกอบขึ้นเป็นลิแกนด์ AhR ใหม่ [71] หลักฐานที่เพิ่มขึ้นยังแสดงให้เห็นว่าสารพิษยูริกที่ได้รับจากการเผาผลาญของทริปโตเฟน เช่น IS, IAA และ IDG ได้รับการยอมรับว่าเป็นลิแกนด์ AhR ภายนอกที่สำคัญที่สุด และด้วยเหตุนี้จึงสามารถกระตุ้นการกระตุ้น AhR [72, 73] (รูปที่ 3) IS, IAA และ IDG สามารถเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ AhR ผ่านการผูกโดยตรงกับ AhR/Hsp90/XAP2 complex ทั้ง IS และ IAA ควบคุมแปดยีนของ AhR รวมถึง CYP1A1 และ CYP1B1 [74]

มีรายงานว่า IS เป็นหนึ่งในสารพิษในปัสสาวะที่สำคัญที่สุด แผงอนุพันธ์ของอินโดลซึ่งรวมถึงทริปโตเฟน อินโดล IS, IAA และอินโดล 3-เมทานอลในฐานะลิแกนด์ AhR ได้รับการตรวจสอบแล้ว [59] IS ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นลิแกนด์ภายในตัวที่มีศักยภาพซึ่งกระตุ้น AhR ของมนุษย์อย่างเลือกสรรที่ระดับนาโนโมลาร์ในเซลล์ตับปฐมภูมิของมนุษย์ ซึ่งเป็นสื่อกลางในการถอดรหัสยีน AhR หลายตัว รวมถึง CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleukin 6 และเซรั่ม amyloid A1 นอกจากนี้ IS ยังออกแรง 500- เท่าในการกระตุ้นการถอดรหัสของ AhR ของมนุษย์เมื่อเปรียบเทียบกับ AhR ของเมาส์ [59] การค้นพบฟังก์ชันโครงสร้างได้บ่งชี้ว่ากลุ่มซัลเฟตเป็นปัจจัยสำคัญสำหรับการกระตุ้น AhR อย่างมีประสิทธิผล การวิเคราะห์การเชื่อมโยงการแข่งขันของลิแกนด์ระบุว่า IS เป็นลิแกนด์ AhR โดยตรง [59] การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า IS ยับยั้งการงอกของบุผนังหลอดเลือด ยับยั้งการซ่อมแซมบาดแผล และกระตุ้นความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [72] IS มีส่วนเกี่ยวข้องในการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดและปัจจัยเสี่ยงแบบคลาสสิกในโรคไตเรื้อรังผู้ป่วย. ระดับ Basal AhR ควบคุมการทำงานของ podocyte ภายใต้สถานการณ์ปกติ และการควบคุมการกระตุ้น AhR ใน podocytes โดย IS ที่เพิ่มขึ้นทำให้เกิดการบาดเจ็บที่ไต [75] AhR ที่เปิดใช้งานโดย IS จะกระตุ้นฟีโนไทป์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ ความเสียหายของ podocyte และการบาดเจ็บของไตทั้งในร่างกายและในหลอดทดลอง [75] การศึกษาอื่นรายงานว่า IS ที่เพิ่มขึ้นส่งผลต่อการเผาผลาญของธาตุเหล็กในสารกระตุ้นอะดีนีนโรคไตเรื้อรังหนูโดยเข้าร่วมในการควบคุม hepcidin ผ่าน AhR และวิถีความเครียดออกซิเดชัน [76] นอกจากนี้ การกระตุ้นของ AhR เป็นสื่อกลางในการแสดงออกของโปรตีน monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) ที่ควบคุมโดย IS ซึ่งเป็นสื่อกลางในเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่สะดือของมนุษย์ (HUVEC) [77] IAA เป็นอีกหนึ่งสารพิษในปัสสาวะที่สำคัญ IAA เปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ AhR/p38MAPK/NF-κB ซึ่งกระตุ้นการแสดงออกของ COX-2 และ IAA เพิ่มการผลิตออกซิเจนชนิดปฏิกิริยาทั้ง ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง [78] ดังนั้นซีรั่ม IS หรือ IAA อาจเป็นตัวบ่งชี้ที่เป็นอิสระของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดและการตายในโรคไตเรื้อรังผู้ป่วย.

สารพิษอื่นๆ จากเมแทบอลิซึมของทริปโตเฟนที่รายงานเป็นลิแกนด์ของ AhR มาจากวิถีของไคนูเรนีน กรด Kynurenic สามารถกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ AhR ในผู้ป่วยด้วยโรคไตเรื้อรัง[79]. นอกจากนี้ หนูแรท 5/6 ตัวมีไคนูเรนีนในซีรัมและ 3-ไฮดรอกซีไคนูเรนีนในระดับสูงและควบคุมการแสดงออกของ AhR และ CYP1A1 mRNA ในเนื้อเยื่อกระดูกในระดับสูงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับหนูควบคุม [80] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ระดับไคนูเรนีนในซีรัม อัตราส่วนไคนูเรนีนในซีรัม/อัตราส่วนทริปโตเฟน และการแสดงออกของ AhR และ CYP1A1 mRNA นั้นต่ำกว่าในหนู Nx 5/6 Nx อายุ 3- เดือนเมื่อเปรียบเทียบกับ 1-เดือน 5/6 Nx หนู [80]

การเปิดใช้งาน AhR ไกล่เกลี่ยความเสียหายของไต เส้นทาง AhR ถูกเปิดใช้งานในโรคไตเรื้อรังผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังสัมผัสกับสารพิษในปัสสาวะในระดับสูง ทำให้เกิดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด สารพิษในปัสสาวะหลายชนิด เช่น IS, IAA และ IDG เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาของ AhR การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า AhR ถูกกระตุ้นในผู้ป่วยที่มีโรคไตเรื้อรังระยะที่ 3 ถึง 5D [81] ศักยภาพในการกระตุ้น AhR (AhR-AP) มีความสัมพันธ์อย่างมากกับความเข้มข้นของ eGFR และ IS การแสดงออกของยีนเป้าหมาย AHR ในเลือด รวมทั้ง CYP1A1 และ AhRR ได้รับการควบคุมในโรคไตเรื้อรังผู้ป่วยเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี [81] การศึกษาเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าหนูที่ได้รับ nephrectomized 5/6 ตัว (5/6 Nx) มีการเพิ่มขึ้นของ AhR-AP ในซีรัมและการเหนี่ยวนำการแสดงออกของ CYP1A1 mRNA ในหัวใจและหลอดเลือดแดงใหญ่ที่ไม่มีใน AhR−/−โรคไตเรื้อรังหนู [81]. ระดับ AhR-AP ในซีรัมที่เพิ่มขึ้นและระดับ CYP1A1 mRNA ที่เพิ่มขึ้นในหลอดเลือดเอออร์ตาและหัวใจจากหนูเมาส์ WT ได้รับการสังเกตหลังจากการฉีด IS แบบอนุกรม แต่ไม่พบในหนู AhR−/− [81] เมื่อนำมารวมกัน ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเส้นทางการส่งสัญญาณ AhR ถูกเปิดใช้งานทั้งในหนูและผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง.

การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่า indolic uremic ละลายการแสดงออกของปัจจัยเนื้อเยื่อที่ถูกควบคุมโดยวิถีทางที่ขึ้นกับ AhR ในผู้ป่วยที่มีโรคไตเรื้อรัง(ระยะที่ 3-5D) เปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี โดยทำให้เกิดผล 'คล้ายสารไดออกซิน' ปัจจัยเนื้อเยื่อที่เพิ่มขึ้นมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความเข้มข้นของ IS และ IAA ในซีรัมในผู้ป่วยที่โรคไตเรื้อรัง(ระยะ 3-5D) [74] ใน HUVECs การรักษาด้วย IS และ IAA ได้เพิ่มการควบคุมการแสดงออกของยีน AhR แปดตัว: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, การเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโต -3, prostaglandin G/H synthase และ cyclooxygenase, CDD-inducible poly (ADP-ribose) polymerase, คีโมไคน์ (C–C motif) รีเซพเตอร์ 7 และ AhRR ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง AhR [74] การมีส่วนร่วมของการกระตุ้น AhR ในการผลิตปัจจัยเนื้อเยื่อได้รับการชี้แจงโดยการยับยั้ง siRNA และด้วยตัวยับยั้ง AhR เจลดานามัยซิน [74] การค้นพบนี้ขยายผลในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลาย การแสดงออกและกิจกรรมของปัจจัยเนื้อเยื่อยังถูกเสริมด้วย TCDD นอกจากนี้ ระดับ IS มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับทั้งกิจกรรม AhR และปัจจัยเนื้อเยื่อในผู้ป่วยที่เป็นโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย (ESRD) [82] IS กระตุ้นวิถีของ AhR ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดเอออร์ตาหลักของมนุษย์ และ AhR จะโต้ตอบโดยตรงกับปัจจัยของเนื้อเยื่อที่เสถียร ศัตรูของ Te AhR ยับยั้งปัจจัยเนื้อเยื่อ ช่วยเพิ่มการแพร่หลายและการเสื่อมของปัจจัยเนื้อเยื่อ และยับยั้งการเกิดลิ่มเลือดและการบาดเจ็บของหลอดเลือดภายในหลอดเลือด [82] นอกจากนี้ โมโนไซต์ตอบสนองต่อ IS ผ่านการส่งสัญญาณ AhR และส่งผลให้ควบคุมการแสดงออกของปัจจัยการตายของเนื้องอก-อัลฟาในผู้ป่วย ESRD [83] เมื่อนำมารวมกัน การค้นพบนี้บ่งชี้ว่าการกระตุ้น AhR เป็นกลไกสำคัญที่เกี่ยวข้องกับโรคหลอดเลือดหัวใจที่เป็นอันตรายในโรคไตเรื้อรัง.

อย่างไรก็ตาม การทำให้ล้มลงของ AhR นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของไตและตับทั้งในหนูและหนู [84] หนูที่น่าพิศวงของ AhR แสดงการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของตับและตับ ductus venosus ของสิทธิบัตรตับ หนู AhR-knockout มีการเปลี่ยนแปลงในทางเดินปัสสาวะ รวมถึงการขยายไตทวิภาคี (hydronephrosis) การเปลี่ยนแปลงความเสื่อมของท่อทุติยภูมิและความเสื่อมของ uroepithelial และการขยายท่อไตทวิภาคี (hydroureter) [84] การศึกษาอื่นระบุว่าอะโรมาติกไฮโดรคาร์บอนสามารถชดเชยการทำงานของเซลล์ไตโดยการแทรกแซงการทำงานของไมโตคอนเดรียและสภาวะสมดุลของกลูตาไธโอน และเกี่ยวข้องกับประชากรทั้งเยื่อหุ้มเซลล์และเยื่อบุผิวในความเป็นพิษต่อไตต่อสารเคมีประเภทต่างชนิดกัน [85] นอกจากนี้ การกระตุ้น AhR ยังสามารถแสดงถึงผลกระทบต่อการสร้างเซลล์ใหม่ซึ่งน่าจะเกี่ยวข้องกับการระดมและการจัดหา Tregs และเซลล์ต้นกำเนิดไปยังไตที่ได้รับบาดเจ็บ [86]

ระดับ IS ในซีรัมอยู่ระหว่าง 7 ถึง 343 ไมโครโมลาร์ (ค่าเฉลี่ย 120–140 ไมโครโมลาร์) ในผู้ป่วยไตวายเรื้อรัง [87] IS ไหลเวียนในรูปแบบที่มีอัลบูมินและอิสระ ในผู้ป่วยไตเทียม ประมาณ 90 เปอร์เซ็นต์ของ IS ถูกจับกับโปรตีนในซีรัม ซึ่งบ่งชี้ว่าระดับ IS ในซีรัมที่เป็นอิสระคือ 12 ไมโครโมลาร์ ซึ่งเป็นระดับที่มีประสิทธิผลซึ่งนำไปสู่การเหนี่ยวนำกิจกรรม AhR ในเซลล์ที่เพาะเลี้ยงเป็นส่วนใหญ่ [88] ระดับ Te IS สูงที่สุดในไตและต่ำกว่าในปอด ตับ และหัวใจในหนูที่ได้รับ nephrectomized [89] หนูที่มีภาวะไตวายเรื้อรังมีระดับ IS สูงขึ้นหกเท่าในเนื้อเยื่อไตและ 71 μM IS ในไตที่เป็นเนื้อเดียวกัน หากการค้นพบนี้สะท้อนถึงระดับ IS ของเนื้อเยื่อไตในผู้ป่วยที่มี ESRD คาดว่า AhR จะสามารถทำงานได้เต็มที่ และการกระตุ้น AhR จะช่วยเพิ่มการแสดงออกของยีนเป้าหมาย AhR เช่น CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 และ COX{{ 17}}. การศึกษาอื่นระบุว่าการแสดงออกของโปรตีน CYP1A2 ในไตและตับได้รับการควบคุมอย่างมากในหนูที่มีภาวะไตวายเรื้อรัง [90] นอกจากนี้ TCDD สามารถไกล่เกลี่ยการเกิดไฮโดรเนโฟซิสในหนูทดลอง [91] ความเป็นพิษของ TCDD เกิดขึ้นโดย AhR เท่านั้น ดังนั้นจึงสามารถให้เบาะแสสำหรับผลการยับยั้งของกิจกรรม AhR ที่เพิ่มขึ้นซึ่งอาศัยระดับ IS สูงเป็นสื่อกลาง

IS อิสระ ไม่ใช่ IS ที่จับกับอัลบูมิน สามารถเปิดใช้งาน AhR ได้ การศึกษาชิ้นหนึ่งตรวจสอบผลของ IS ที่จับกับอัลบูมินและอิสระต่อการกระตุ้น AhR โดยใช้ระดับ IS ที่สังเกตได้ในระยะต่างๆ ของผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง การทดสอบโดยนักข่าวที่ขับเคลื่อนด้วย AhR แสดงให้เห็นว่า IS ทั้งสองสร้างการถอดรหัส AhR ที่ขึ้นกับขนาดยาเป็นสื่อกลางในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด [82] ระดับ IS ที่เทียบเท่ากับที่พบในระยะเริ่มต้นของผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังยังเพิ่มการถอดรหัส AhR ซึ่งถูกยับยั้งโดยขึ้นกับขนาดยาโดยตัวร้าย AhR CB7993113 ในทำนองเดียวกัน IS ได้ควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมาย AhR ภายนอก CYP1A1, CYP1A2 และ AhRR ซึ่งทั้งหมดนี้ถูกยกเลิกโดยศัตรูของ AhR [82] อย่างไรก็ตาม มีการศึกษาเพียงไม่กี่ชิ้นที่ตรวจสอบผลกระทบของ IS ต่อกิจกรรมของ AhR ในเซลล์ท่อไตใกล้เคียง เมื่อนำมารวมกัน ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมของ AhR ที่เพิ่มขึ้นในไตอาจสัมพันธ์กับระดับ IS สูงในโรคไต

ทางเดินของ AhR ถูกเปิดใช้งานในโรคไตจากเบาหวาน โรคไตจากเบาหวานได้กลายเป็นปัญหาสุขภาพระดับโลกที่ใหญ่ มีรายงานว่ากิจกรรม transactivating ของ AhR ในซีรัมนั้นสูงกว่าในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่เป็นโรคไตจากเบาหวานที่มี microalbuminuria, microalbuminuria และ ESRD มากกว่าในผู้ป่วยที่เป็น normoalbuminuria [92] ลิแกนด์ AhR ในซีรัมมีความสัมพันธ์กับอัตราการกรองไตโดยประมาณ (eGFR) ระดับครีเอตินินในซีรัม ความดันโลหิตซิสโตลิก กิจกรรมทรานส์แอคทิเวตสูงของ AhR เป็นปัจจัยเสี่ยงที่เป็นอิสระในโรคไตจากเบาหวาน [92] การศึกษาในหนูทดลองที่เป็นเบาหวานที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซินแสดงให้เห็นว่าการขาด AhR ลดการเหนี่ยวนำของ COX-2/พรอสตาแกลนดิน E2, กิจกรรมของ NADPH ออกซิเดส, ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน, ลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน และ N-Ɛ- คาร์บอกซีเมทิลไลซีน [93] N-Ɛ-carboxymethyl lysine ปรับปรุงกิจกรรมการจับ DNA ของ AhR/COX-2 การแลกเปลี่ยนโปรตีน-DNA การควบคุมยีน และการสะสม ECM ในเซลล์ท่อไตส่วนต้นและเซลล์ mesangial อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งอาจถูกย้อนกลับโดยการเปลี่ยนถ่าย siRNA-AhR [93]. นอกจากนี้ ความผิดปกติของไตของมนุษย์ซึ่งเป็นผลมาจากโรคไตจากเบาหวานได้รับการบ่งชี้ว่านำไปสู่ระดับ IS ในซีรัมสูง [59]

AhR เกี่ยวข้องกับ RAS

ระบบ renin-angiotensin (RAS) มีบทบาทสำคัญในการลุกลามของโรคไตเรื้อรัง การศึกษาหลายชิ้นระบุว่า AhR เกี่ยวข้องกับ RAS ตัวอย่างเช่น IS ลดการแสดงออกของตัวรับ Mas ในหลอดเลือดแดงใหญ่ของหนูที่มีภาวะปกติและความดันโลหิตสูง [94] การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่า IS ลดการแสดงออกของตัวรับ Mas ผ่าน AhR / NF-κBและการแพร่กระจายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลางและการแสดงออกของปัจจัยเนื้อเยื่อในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดของมนุษย์ Ang-(1-7) ยับยั้งการแสดงออกของปัจจัยเนื้อเยื่อที่เป็นสื่อกลางของ IS และการเพิ่มจำนวนเซลล์โดยการยับยั้ง ERK1/2 ที่มีฟอสโฟรีเลตและ NF-κB [94] นอกจากนี้ การแสดงออกของตัวรับ Mas ยังลดลงในไตของหนูที่เป็นโรคไตเรื้อรัง [95] IS ชักนำให้มีการปรับลดการแสดงออกของตัวรับ Mas ผ่านทางวิถีการส่งสัญญาณ OAT3/AhR/STAT3 ในเซลล์ท่อส่วนต้น [95] การปรับลดระดับ Te IS ของตัวรับ Mas เกี่ยวข้องกับการปรับขึ้นของการเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโต-เบต้า 1 ในเซลล์ท่อใกล้เคียง การศึกษาอื่นระบุว่า IS กระตุ้นการแสดงออกของหลอดเลือดของตัวรับ prorenin และ renin/prorenin ผ่านทางตัวขนส่งประจุลบอินทรีย์ 3- การดูดซึมที่เหนี่ยวนำ การผลิตชนิดออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา และการกระตุ้น AhR และ NF-κB p65 ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด [96] การกระตุ้นด้วย Te IS ของตัวรับ prorenin ส่งเสริมการแสดงออกของปัจจัยเนื้อเยื่อและการเพิ่มจำนวนเซลล์ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด [96]

วิถีของ AhR ถูกกระตุ้นในมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับระบบทางเดินปัสสาวะ

วิถีของ AhR เกี่ยวข้องกับการก่อมะเร็ง [97] มีการแสดงให้เห็นว่า AhR ส่วนใหญ่แสดงออกในนิวเคลียสของมะเร็งเซลล์ไตที่ชัดเจนขั้นสูง (RCC) และลิมโฟไซต์ที่แทรกซึมเนื้องอก และการแสดงออกของมันสัมพันธ์กับระยะของเนื้องอกทางพยาธิวิทยาและระดับเนื้อเยื่อ [98] เมทริกซ์ metalloproteinases (MMP) อยู่ในตระกูล endopeptidases ที่ขึ้นกับสังกะสี และถือเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคไต [99] การเปิดใช้งาน AhR จะควบคุมการแสดงออกของ mRNA ของยีนเป้าหมาย CYP1A1 และ CYP1B1 และส่งเสริมการบุกรุกโดยเพิ่มการควบคุมการแสดงออกของ mRNA ของ MMP-1, MMP-2 และ MMP-9 และปรับลดการแสดงออกของ mRNA ของ E -cadherin ในสายเซลล์ RCC ของมนุษย์ ซึ่งรวมถึง 786-O และ ACHN [98] นอกจากนี้ siRNA สำหรับ AhR ปรับลด CYPs และยับยั้งการบุกรุกของเซลล์มะเร็งพร้อมกับการปรับลด MMP ในเซลล์ 786-O [98] การค้นพบนี้บ่งชี้ว่า AhR ควบคุมการบุกรุกของเซลล์ RCC ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันของเนื้องอก กลุ่มศึกษาเดียวกันนี้แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ AhR ทางนิวเคลียร์มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับระยะ T ทางพยาธิวิทยา ระดับเนื้อเยื่อวิทยา การบุกรุก และการมีส่วนร่วมของต่อมน้ำเหลืองในผู้ป่วยมะเร็งท่อปัสสาวะส่วนบน [100] การแสดงออกของ AhR ถือเป็นตัวทำนายที่เป็นอิสระของการอยู่รอดจำเพาะโรค เซลล์ T24 UC ที่เหนี่ยวนำโดย TCDD แสดงการแสดงออกของ mRNA ที่เพิ่มขึ้นของ AhR, CYP1A1 และ CYP1B1 ร่วมกับการแสดงออกของ mRNA ที่เพิ่มขึ้นของ MMP-1 และ MMP-9 และการบุกรุกเซลล์ T24 ที่เพิ่มขึ้น [100] นอกจากนี้ เซลล์ T24 ที่ทรานส์เฟกด้วย siRNA สำหรับ AhR แสดงการแสดงออกของ mRNA ที่มีการควบคุมลงของ AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 และ MMP-9 และระบุความสามารถในการบุกรุกที่ลดลง [100]. เมื่อนำมารวมกัน การค้นพบนี้บ่งชี้ว่า AhR มีบทบาทสำคัญในการรุกรานของเซลล์มะเร็ง และสามารถทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการพยากรณ์โรคและเป้าหมายในการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับผู้ป่วยมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับระบบทางเดินปัสสาวะ

ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ เช่น AhR agonists หรือ antagonists ในโรคไตและมะเร็งเซลล์ไต

สารอินทรีย์ที่ขนส่งโพลีเปปไทด์และสารขนส่งแอนไอออนอินทรีย์มีบทบาทสำคัญในการกำจัดสารพิษในไต สมาชิกแฟมิลีของ 4C1 (SLCO4C1) ของตัวพาตัวพาตัวพาตัวพาตัวละลายคือโพลีเปปไทด์ที่ขนส่งประจุลบแบบอินทรีย์เพียงชนิดเดียวที่แสดงออกที่ด้านเบสของเซลล์ท่อส่วนต้นของไตมนุษย์ และปรับการขับสารพิษในยูรีมิก การแสดงออกของ SLCO4C1 ของมนุษย์มากเกินไปในไตของหนูส่งเสริมการขับสารพิษในไตในไต และลด cardiomegaly ความดันโลหิตสูง และการอักเสบของไตในภาวะไตวาย [101] สแตตินกระตุ้นการแสดงออกของ SLCO4C1 ผ่าน AhR โดยผูกกับ XRE ที่บริเวณโปรโมเตอร์ [101] การบริหาร statin ส่งเสริมการกำจัดสารพิษ uremic และลดความเสียหายของอวัยวะในแบบจำลองภาวะไตวายของหนู MicroRNAs มีบทบาทสำคัญในกลไกการป้องกันเซลล์ มีรายงานว่า miR-125b ถูกกระตุ้นโดยการถอดรหัสโดย Nrf2 และอาจเป็นตัวยับยั้งของ AhR repressor ในหนูที่เหนี่ยวนำด้วยซิสพลาติน ซึ่งช่วยปกป้องไตจากการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน [12]

ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติในคลินิกถือเป็นการบำบัดทางเลือกสำหรับการป้องกันและรักษาโรคมากมายทั่วโลก [103–107] ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติยังคงเป็นแหล่งโปรตีนที่มีเอกลักษณ์เฉพาะของผู้สมัครรับสารตะกั่วออกฤทธิ์ทางชีวภาพสำหรับการค้นพบยา [108–115] การศึกษาจำนวนมากได้แสดงให้เห็นความหลากหลายของสารประกอบที่ได้มาจากผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ ซึ่งสามารถกระตุ้นหรือยับยั้ง AhR ได้โดยตรง [116–119] ในช่วงต้นทศวรรษ 1970 การศึกษาหลายชิ้นรายงานว่าแกนด์ของ AhR จากสารสกัดจากพืชหรือวัสดุที่ได้จากพืชเป็นสื่อกลางในการทำงานของ CYP1A1 [120, 121] ดังแสดงในรูปที่ 3 สมาชิกของตระกูลตระกูลกะหล่ำ เช่น บร็อคโคลี่ กะหล่ำดาว กะหล่ำปลีขาว และกะหล่ำดอก มีแหล่งกลูโคบรัสซิซินหรือกลูโคซิโนเลตที่อุดมสมบูรณ์ซึ่งผลิตอินโดล-3-คาร์บินอล (I3C) และอินโดล{{ 16}}อะซีโตไนไตรล์ (I3AC) โดยการใช้เอนไซม์ตัดแยกระหว่างการบดเคี้ยว [122, 123] I3C และ I3AC สามารถผูกมัดและเปิดใช้งาน AhR ได้ อินโดโล[3,2,-b]carbazole (ICZ) และ 3,3′-diindolyl methane (DIM) เป็นผลิตภัณฑ์ควบแน่นที่เป็นกรดของ I3C ICZ มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดกับแกนด์ AhR มากกว่าเมื่อเทียบกับผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติอื่นๆ [124] 3,3′-Diindolylmethane เป็นตัวเอกของ AhR ที่เป็นที่ยอมรับ [124] Glucosinolate conjugates สามารถกระตุ้น AhR ในหนูและมนุษย์ [121, 125] หลังการบริโภค กลูโคซิโนเลตได้รับการไฮโดรไลซิส โดยถ่ายโอน I3C, ICZ, DIM และ ([2-(indol-3- ylmethyl)-indol-3-yl] indol-3-ylmethane (LTr1) ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาของ AhR [121] สารประกอบเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของ AhR ในลำไส้ซึ่งจำเป็นสำหรับการบำรุงรักษาเซลล์ลิมฟอยด์โดยกำเนิดและลิมโฟไซต์ในเยื่อบุผิว การค้นพบนี้แสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงที่สำคัญระหว่างปัจจัยด้านอาหาร AhR และภูมิคุ้มกันของลำไส้ ต่อจากนั้น การศึกษาแสดงให้เห็น ที่สารประกอบหลายชนิดจากผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ เช่น I3C, curcumin, quercetin, resveratrol, 7,8-dihydrorutacarpine, dibenzoyl methane และ carotenoids (canthaxanthin, astaxanthin และ -apo-8′-carotenal) สามารถ จับกับ AhR และ/หรือไกล่เกลี่ยการแสดงออกของยีนที่ขึ้นกับ AhR [116, 117, 123, 126]

โพลีฟีนอลเป็นสารประกอบที่แพร่หลายทั่วทั้งอาณาจักรพืช [127] มีลักษณะเฉพาะโดยใช้โครงสร้างทางเคมีของวงแหวนฟีนอลแบบคลาสสิก ตามปริมาณวงแหวนฟีนอลในสารประกอบและวิธีการใช้ โพลีฟีนอลแบ่งออกเป็น 5 ประเภท ได้แก่ ฟลาโวนอยด์ กรดฟีนอล สติลบีน ลิกแนน และแทนนิน [128] ฟลาโวนอยด์และกรดฟีนอลเป็นโพลีฟีนอลที่มีมากที่สุดในอาหารประจำวัน และสามารถแบ่งออกเป็นหลายประเภทตามระดับการเกิดออกซิเดชันของออกซิเจนเฮเทอโรไซเคิล ได้แก่ ฟลาโวนอล ฟลาโวนอล ฟลาโวน ฟลาโวน ไอโซฟลาโวน โปรแอนโธไซยานิดิน และแอนโธไซยานิน [128] ฟลาโวนอยด์จากผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติถือเป็นกลุ่มแกนด์ AhR ที่ใหญ่ที่สุด [117, 129, 130] สารฟลาโวนอยด์ เช่น แคมป์เฟอรอล (–)-อิพิกัลโลคาเตชิน แกลเลต ลูโทลิน ไมริซิติน อีพิกัลโลคาเตชิน โมริน กาลันกิน อีริโอดิกทิออล แทนเจอริติน อะพิจีนิน และนารินเจนิน ส่วนใหญ่เป็นคู่อริของ AhR แต่บางชนิดก็รวมถึงบาคาเลซินและไครสริซิน , icariin, tangeritin และ tamarixetin เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา AhR [116, 117, 126] นอกจากการมีปฏิสัมพันธ์กับ AhR แล้ว ฟลาโวนอยด์จำนวนมากยังเป็นซับสเตรตสำหรับ CYP1A1 ด้วย ฟลาโวนอยด์เหล่านี้กระจายอยู่ทั่วไปในพืชสมุนไพร ผลไม้ ผัก และชา และความเข้มข้นของฟลาโวนอยด์ในเลือดของมนุษย์อยู่ในช่วงไมโครโมลาร์ต่ำ ระดับเพียงพอที่จะยับยั้ง/กระตุ้น AhR [116] ดังนั้นจึงไม่น่าแปลกใจที่สารสกัดจากผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติหลายชนิดจะแสดงฤทธิ์ของ AhR agonist และ/หรือ antagonist ดังนั้น ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติโดยทั่วไปรวมถึงลิแกนด์ AhR หรือผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติที่สามารถเปลี่ยนเป็นลิแกนด์ของ AhR ได้ และด้วยเหตุนี้ ฟลาโวนอยด์จึงเป็นลิแกนด์ AhR ธรรมชาติประเภทที่ใหญ่ที่สุดที่มีให้สำหรับมนุษย์และสัตว์ หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าโพลีฟีนอล โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ฟลาโวนอยด์ ซึ่งเป็นตัวปรับสภาพของ AhR ถูกใช้อย่างกว้างขวางสำหรับการควบคุมระบบภูมิคุ้มกันในลำไส้และการรักษาเนื้องอก [116–118, 131, 132] แต่มีการศึกษาเพียงไม่กี่ชิ้นที่รายงานว่าผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติควบคุม AhR ในความเสียหายของไต

กรด Aristolochic เช่น aristolochic acid I (AAI) และ aristolochic acid II ซึ่งมีโครงสร้างของกรด nitrophenolthrene carboxylic เป็นส่วนประกอบหลักของสปีชีส์ Aristolochia [133] เป็นที่ทราบกันดีว่ากรด Aristolochic มีคุณสมบัติต้านการอักเสบจนกระทั่งพบสาเหตุแรกของโรคไตในเบลเยียม ซึ่งปัจจุบันถือว่าเป็นโรคไตจากกรด aristolochic (AAN) [134]

การได้รับ AA มีส่วนเกี่ยวข้องเมื่อเร็ว ๆ นี้ในโรคไตเฉพาะถิ่นของบอลข่านและเกี่ยวข้องกับมะเร็งท่อปัสสาวะ [135, 136] กลไกดังกล่าวเปิดเผยว่าพิษต่อไตที่เกิดจาก AAI สัมพันธ์กับ NADPH-cytochrome P450 reductase ที่จำเพาะต่อตับไม่เพียงพอ และการเหนี่ยวนำของ CYP1A ช่วยลดความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจาก AAI ได้อย่างมีนัยสำคัญ [134] Baicalin บรรเทาความเป็นพิษของไตที่เกิดจาก AAI อย่างมีนัยสำคัญผ่านการเหนี่ยวนำ CYP1A1 และ CYP1A2 ที่ขึ้นกับ AhR ในตับ [137] Tanshinone I ส่งเสริมการเผาผลาญของ AAI และป้องกันการบาดเจ็บของไตที่เกิดจาก AAI โดยการเหนี่ยวนำของตับ CYP1A1 และ CYP1A2 ในร่างกาย [138]

Cistancheเป็นหนึ่งในเก้ายาอมตะสำหรับโรคไตเรื้อรัง

ได้รับการบันทึกว่าเป็นยาบำรุงชั้นดีตั้งแต่สมัยโบราณ และถูกใช้เป็นส่วนผสมทางยาในประวัติศาสตร์ของมนุษย์มานานกว่า 2,000 ปี สามารถส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์ไตและลดการตายของเซลล์ไตCistancheมีผลในการเติมพลังให้ไต รักษาการติดเชื้อที่ไต รักษาโรคไตอักเสบ และภาวะไตวาย ตามประสิทธิภาพของมัน มีการใช้กันอย่างแพร่หลายในอุตสาหกรรมการแพทย์ การดูแลสุขภาพ และเครื่องสำอาง

สรุปข้อสังเกต

ในขั้นต้น AhR ถูกค้นพบว่าเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่ตรวจจับสารเคมีซึ่งเป็นสื่อกลางในการตอบสนองต่อพิษจากมลพิษในสิ่งแวดล้อม ในช่วงไม่กี่ปีมานี้ การศึกษาที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวกับลิแกนด์ของ AhR ได้ให้การพิสูจน์การขยายตัวที่ไม่มีใครเทียบได้จากการตอบสนองที่เป็นพิษจากภายนอกไปยังสาขาที่เกี่ยวข้องกับชีววิทยาและยาจำนวนมาก เช่น มะเร็ง การควบคุมภูมิคุ้มกัน โรคหัวใจและหลอดเลือด และโรคไต การส่งสัญญาณของ AhR แสดงถึงการทำงานทางชีวภาพที่หลากหลาย ที่ได้ขยายฟังก์ชันการถอดรหัสแบบคลาสสิกเข้าไปในการควบคุมของวิถีการส่งสัญญาณของเซลล์และมีลิแกนด์ภายในตัวแบบใหม่ที่สามารถจับและกระตุ้นการแสดงออกของยีนที่ขึ้นกับ AhR แม้ว่าลิแกนด์ของ AhR ที่เพิ่งรายงานจะมีการขยายตัวอย่างมาก แต่การศึกษาที่เกี่ยวข้องจำนวนมากของ AhR ยังคงมีความท้าทายอย่างเข้มงวด และควรมีความพยายามอย่างมากในอนาคต

ประการแรก การระบุโครงสร้างของลิแกนด์ AhR สามารถให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับลิแกนด์ภายนอกและภายในแบบใหม่ของ AhR แม้ว่าวิธีการแยกส่วนของตัวอย่างทางชีววิทยาจะไม่สามารถระบุลิแกนด์ภายในร่างกายจำนวนมากได้ในอดีต การพัฒนาล่าสุดของวิธีการเมตาโบโลมิกที่มีปริมาณงานสูง รวดเร็ว และละเอียดอ่อนช่วยให้ ช่องทางสำหรับการระบุ การแยก และคุณลักษณะของลิแกนด์ AhR ใหม่จากปริมาณการติดตามของเมทริกซ์ที่ซับซ้อนและตัวอย่างทางชีววิทยา เมตาโบโลมิกส์และลิพิโดมิกส์ถูกนำมาใช้อย่างประสบความสำเร็จในการค้นพบและระบุลิแกนด์ AhR ที่เกิดภายในตัวใหม่ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสารเมตาโบไลต์ที่ประกอบด้วยอะโรมาติกไฮโดรคาร์บอน (สารพิษในปัสสาวะ) ในทั้งแบบจำลองสัตว์และผู้ป่วยที่เป็นโรคไตเรื้อรัง [50,139-143] โดยรวม การกำหนดลักษณะเฉพาะของสเปกตรัมของลิแกนด์ AhR ที่เกิดภายในจะจัดให้มีกลไกระดับโมเลกุลและชีวเคมีแบบใหม่โดยที่ลิแกนด์สามารถกระตุ้นการกระตุ้น AhR

ประการที่สอง ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติได้ถูกนำมาใช้อย่างกว้างขวางในการป้องกันและการแทรกแซงของโรคต่างๆ ทั่วโลก นักวิจัยเปิดเผยแนวโน้มที่น่าสนใจในการพัฒนายาตั้งแต่ศตวรรษที่ 2 ซึ่งก็คือการหวนคืนสู่ธรรมชาติในฐานะแหล่งของสารที่มีศักยภาพใหม่ [144,145] ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติมีสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่หลากหลาย และเป็นแหล่งของยานำใหม่ๆ อย่างต่อเนื่อง ซึ่งมีส่วนทำให้ยาประมาณร้อยละ 46 ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาตั้งแต่ปี พ.ศ. 2524 ถึง พ.ศ. 2557 [146-149] การศึกษาดังกล่าวได้แสดงให้เห็นว่าสารฟลาโวนอยด์เป็นสารต้านหรือตัวเร่งปฏิกิริยาของ AhR ฟลาโวนอยด์มีการกระจายอย่างกว้างขวางในผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ เช่น พืชสมุนไพร ผลไม้ ผัก และชา จนถึงปัจจุบัน มีการระบุสารฟลาโวนอยด์มากกว่า 15,000 จากผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ[150] เนื่องจากมีความสำคัญในการควบคุมกิจกรรม AhR จึงควรพยายามอย่างยิ่งที่จะตรวจสอบกฎระเบียบของฟลาโวนอยด์ต่อกิจกรรม AhR เพิ่มเติม ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับโครงสร้างทางเคมีและฤทธิ์ทางชีวภาพของ AhR จะมีความสำคัญต่อการค้นพบศักยภาพเพิ่มเติมของพวกมันในฐานะยารักษาโรคและกลไกระดับโมเลกุลของพวกมัน

ประการที่สาม สารพิษจากยูรีมิกจากการเผาผลาญทริปโตเฟนและไดออกซินจากมลภาวะต่อสิ่งแวดล้อมกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ AhR สารพิษเหล่านี้กระตุ้นการทำงานของเม็ดเลือดขาวและความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือด ทำให้เกิดลิ่มเลือดอุดตันและการอักเสบ รวมทั้งความเครียดจากการเกิดออกซิเดชันของหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้น สารพิษในปัสสาวะจากการเผาผลาญทริปโตเฟนที่กระตุ้น AhR อธิบายว่าสารพิษเหล่านี้มีส่วนทำให้เกิด CVD ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังได้อย่างไร กลไกของความเป็นพิษของสารพิษยูริกเหล่านี้อาจจัดให้มีแนวทางการรักษาแบบใหม่ที่มุ่งเป้าการกระตุ้น AhR แม้ว่าการทดลองหลายครั้งได้สำรวจความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมของ AhR กับโรคไตต่างๆ โดยการวิเคราะห์ยีนเป้าหมายของ AhR ทั้งในแบบจำลองสัตว์และผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง AhR ในโรคไตยังอยู่ในช่วงเริ่มต้นเมื่อเทียบกับโรคมะเร็งและโรคภูมิคุ้มกัน เมแทบอไลต์จำนวนมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งสารพิษในปัสสาวะ ได้รับการระบุโดยเมตาโบโลมิกส์ที่ให้ปริมาณงานสูง แม้ว่าจำนวนจะไม่เพียงพอ ควรทำการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลของเมแทบอไลต์ชนิดใหม่ต่อกิจกรรมของ AhR นอกจากนี้ วิถีของ AhR สามารถโต้ตอบกับ Wnt/ -catenin ซึ่งเปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโต/โปรตีน morphogenetic ของกระดูกและเส้นทางการส่งสัญญาณ Notch เช่นเดียวกับเส้นทางของตัวรับไทโรซีนไคเนส รวมถึงตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตบุผนังหลอดเลือดของหลอดเลือด ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของเคราติโนไซต์ และการเจริญเติบโตของผิวหนัง ตัวรับปัจจัยในโรคต่างๆ ของมนุษย์ [118] การศึกษาจำนวนมากได้บันทึกอย่างดีว่าปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง - / โปรตีน morphogenetic ของกระดูก, Wnt/ -catenin, การส่งสัญญาณของ Notch และเส้นทางของตัวรับไทโรซีนไคเนสเกี่ยวข้องกับโรคไตเรื้อรัง[151,152] มีการศึกษาเพียงไม่กี่ชิ้นที่แสดงให้เห็นว่า AhR สามารถโต้ตอบกับเส้นทางการส่งสัญญาณเหล่านี้ในโรคไตได้หรือไม่

ในที่สุด โดยไม่คำนึงถึงการใช้งานการแปลและทางคลินิกของ AhR ที่มีแนวโน้ม ความรู้ส่วนใหญ่ที่มีอยู่ในปัจจุบันเกี่ยวกับหน้าที่ทางสรีรวิทยาของมันถูกแสดงให้เห็นโดยใช้แบบจำลองของสัตว์ ซึ่งนำไปสู่ข้อจำกัดบางประการสำหรับการถ่ายโอนความสำเร็จโดยตรงไปยังผู้ป่วย ความพยายามอย่างมากจะมุ่งเน้นไปที่การตรวจสอบความถูกต้องของข้อมูลจากการทดลองในสัตว์ไปจนถึงการประยุกต์ใช้ทางคลินิกในอนาคต และชีววิทยาของระบบ ซึ่งรวมถึงจีโนมิกส์ การถอดรหัส โปรตีโอมิกส์ เมตาโบโลมิกส์ และลิพิโดมิกส์ มักจะมีบทบาทสำคัญในการศึกษาเกี่ยวกับ AhR สิ่งเหล่านี้เป็นพื้นที่ที่น่าตื่นเต้นสำหรับการศึกษาในอนาคต เป็นไปได้มากที่การศึกษาในอนาคตจะนำเสนอแนวทางการวินิจฉัยและการพยากรณ์โรคสำหรับโรคที่ซับซ้อนของมนุษย์ และอาจกำหนดกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่โดยมีเป้าหมายเพื่อกระตุ้น AhR

cistancheสามารถรักษาโรคไต ปรับปรุงการทำงานของไต

เงินทุน

การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนโดย NationalNaturaScience Foundation of China (Nos81673578,8187298S5)

ความพร้อมใช้งานของข้อมูลและวัสดุ

ไม่สามารถใช้ได้

การอนุมัติจริยธรรมและการยินยอมให้เข้าร่วม

ไม่สามารถใช้ได้

ยินยอมให้ตีพิมพ์

ไม่สามารถใช้ได้

การแข่งขันความสนใจ

ผู้เขียนอภิปรายว่าพวกเขามีส่วนได้ส่วนเสียที่แข่งขันกัน

อ้างอิง

1. เดนิสัน เอ็มเอส, นากี เอสอาร์ การเปิดใช้งานของตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอนโดยสารเคมีจากภายนอกและภายในที่มีความหลากหลายทางโครงสร้าง แอนนู เรฟ ฟาร์มาคอล ท็อกซิคอล 2003;43:09–34.

2. Roger HM, Licht TR. จุลินทรีย์ทริปโตเฟน catabolites ต่อสุขภาพและโรค แนท คอมมูน. 2018;9:3294.

3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR, และคณะ กลไกที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ตับ WIF-B9 ที่มีไขมันพอกตับที่สัมผัสกับเบนโซ[a] ไพรีนและเอทานอล: บทบาทสำคัญที่เป็นไปได้สำหรับเมแทบอลิซึมของซีโนไบโอติกและไนตริกออกไซด์ ฟรี Radic Biol Med 2018;129:323–37.

4. เดนิสัน เอ็มเอส, เวลลา แอลเอ็ม ตัวรับ Ah ตับสำหรับ 2,3,7,8-tetraarch‑rodibenzo-p-dioxin: ความแตกต่างของสปีชีส์ในการแยกตัวของหน่วยย่อย Arch Biochem Biophys. 1990;277:382–8.

5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. การกำจัดไมโตคอนเดรียที่ไม่สมบูรณ์ผ่านไมโทฟาจีจะยับยั้งการตายของเซลล์ที่เกิดจากสารเบนโซ[a]ไพรีน ฟรี Radic Biol Med 2017;112:452–63.

6. ฟอร์แมน เอชเจ ฟินช์ ซีอี การทบทวนอย่างมีวิจารณญาณของการทดสอบส่วนประกอบที่เป็นอันตรายของมลพิษทางอากาศ ฟรี Radic Biol Med 2018;117:202–17.

7. Hankinson O. Theตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอนซับซ้อน. แอนนู เรฟ ฟาร์มาคอล ท็อกซิคอล 1995;35:307–40.

8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. ปัจจัยการถอดรหัส EPAS1 เชื่อมโยงการขาด DOCK8 กับการอักเสบของผิวหนังที่เป็นภูมิแพ้ผ่านทาง IL -31 การเหนี่ยวนำ แนท คอมมูน. 2017;8:13946.

9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. พยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วนและเซลล์ Th17 เซลล์โมลชีวิตวิทย์. 2017;74:1231–45.

10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. WASH รักษาเซลล์ NKp46 (บวก ) ILC3 โดยส่งเสริมการแสดงออกของ AHR แนท คอมมูน. 2017;8:15685.

11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP ผลการป้องกันของกาแฟต่อความเครียดออกซิเดชันที่เกิดจากสารก่อมะเร็งในยาสูบ benzo[alpha]pyrene ฟรี Radic Biol Med 2017;108:66–76.

12. ซินแคลร์ LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA การวิเคราะห์เซลล์เดียวของการขนส่งกรดอะมิโนไคนูเรนีนและซิสเต็มแอลในทีเซลล์ แนท คอมมูน. 2018;9:1981.

13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M, และคณะ การยับยั้ง RORgammat เลือกเป้าหมาย IL-17 ที่ผลิตเซลล์ iNKT และแกมมา-เดลตา-T ที่เสริมคุณค่าในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม แนท คอมมูน. 2019;10:9.

14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, และคณะ การปรับปรุงความสมบูรณ์ของสิ่งกีดขวางทางเดินอาหารโดยจุลินทรีย์เมตาโบไลต์ผ่านวิถี Nrf2 แนท คอมมูน. 2019;10:89.

15. Sampath C, Sprouse JC, ฟรีแมน ML, Gangula PR การกระตุ้น Nrf2 ช่วยลดเวลาในการล้างกระเพาะอาหารในหนูเพศเมียที่เป็นเบาหวานที่เกิดจากโรคอ้วน (T2DM) ฟรี Radic Biol Med 2019;135:132–43.

16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C, และคณะ ดิตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอนไกล่เกลี่ยการแสดงออกของ PD-L1 ที่เกิดจากยาสูบและสัมพันธ์กับการตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน แนท คอมมูน. 2019;10:1125.

17. Jaeger C, Tischkau SA. บทบาทของตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอนในการหยุดชะงักของนาฬิกาชีวิตและความผิดปกติของการเผาผลาญ ข้อมูลเชิงลึกด้านสุขภาพสิ่งแวดล้อม 2016;10:133–41.

18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E และอื่น ๆ สารมลพิษอินทรีย์ที่คงอยู่ปรับเปลี่ยนสภาวะสมดุลการเผาผลาญอาหารในลำไส้ของจุลินทรีย์ในลำไส้ในหนูผ่านการกระตุ้นตัวรับ aryl ไฮโดรคาร์บอน มุมมองด้านสุขภาพสิ่งแวดล้อม 2015;123:679–88.

19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP และอื่น ๆ ปฏิสัมพันธ์ระหว่างพหุสัณฐานในตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอนเส้นทางการส่งสัญญาณและการสัมผัสกับสารมลพิษออร์กาโนคลอรีนที่คงอยู่ส่งผลกระทบต่อคุณภาพน้ำอสุจิของมนุษย์ ทำซ้ำ Toxicol 2014;49:65–73.

20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. AhR และ SHP ควบคุมระดับฟอสฟาติดิลโคลีนและเอส-อะดีโนซิล- เมไทโอนีนในวัฏจักรคาร์บอนเดียว แนท คอมมูน. 2018;9:540.

21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. การเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับ Ah โดยบิลิรูบินและบิลิเวอร์ดิน Arch Biochem Biophys. 1998;357:155–63.

22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro CR, Perdew GH การคัดเลือกลิแกนด์และการควบคุมยีนโดยมนุษย์ตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอนในหนูดัดแปรพันธุกรรม โมล ฟาร์มาคอล. 2552;75:1412–20.

23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. 'Metabonomics': ทำความเข้าใจการตอบสนองการเผาผลาญของระบบสิ่งมีชีวิตต่อสิ่งเร้าทางพยาธิสรีรวิทยาผ่านการวิเคราะห์ทางสถิติหลายตัวแปรของข้อมูล NMR spectroscopic ทางชีวภาพ ซีโนไบโอติกา 1999;29:1181–9.

24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. การประมาณความสำคัญสำหรับคำอธิบายประกอบเมตาโบโลมิกส์ขนาดใหญ่โดยการจับคู่สเปกตรัม แนท คอมมูน. 2017;8:1494.

25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. การประยุกต์ใช้เมตาโบโนมิกบน UPLC สำหรับการค้นหาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของโรคในเคมีคลินิก คลีนิกไบโอเคม. 2014;47:16–26.

26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: ความเข้าใจใหม่เกี่ยวกับกลไกทางชีวเคมีของการเผาผลาญไขมันและโรคที่เกี่ยวข้องกับการไม่ควบคุม เคมีไบโอลโต้ตอบ. 2015;240:220–38.

27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics แอปพลิเคชั่นสำหรับการค้นพบ biomarker โรคในแบบจำลองสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ไบโอมาร์ค เมด 2015;9:153–68.

28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. การประยุกต์ใช้เมตาโบโลมิกในการประเมินความเป็นพิษและการระบุตัวบ่งชี้ทางพิษวิทยาของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ เคมีไบโอลโต้ตอบ. 2016;252:114–30.

29 Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Serum และกรดอะมิโนในพลาสมาเป็นเครื่องหมายของ prediabetes ความต้านทานต่ออินซูลินและโรคเบาหวานที่เกิดขึ้น Crit Rev Clin Lab วิทย์. 2018;55:21–32.

30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC เมแทบอลิซึมในภาวะไขมันในเลือดสูง Adv คลินิกเคมี. 2014;66:101–19.

31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. การประยุกต์ใช้ลิพิโดมิกส์เพื่อค้นหาไบโอมาร์คเกอร์ของโรคในเคมีคลินิก Int Rev Cell Mol Biol.2014;313: 1–26

32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Liquid chromatography-mass spectrometry ประสิทธิภาพสูงเป็นเทคโนโลยีที่มีความละเอียดอ่อนและมีประสิทธิภาพในการใช้งานด้านไขมัน เคมีไบโอลโต้ตอบ. 2014;220:181–92.

33. Zhao YY, หลิน อาร์ซี. การประยุกต์ใช้ UPLC-MSE ในการค้นพบไบโอมาร์คเกอร์ของโรค: การค้นพบโปรตีโอมิกส์ถึงเมแทบอลิซึม เคมีไบโอลโต้ตอบ. 2014;215:7–16.

34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, ไอริช JM, Bach Mann BO การค้นพบโมเลกุลเอฟเฟกเตอร์คัดเลือกเซลล์ของมนุษย์โดยใช้เมตาบอลิซึมของกิจกรรมมัลติเพล็กซ์เซลล์เดียว แนท คอมมูน. 2018;9:39.

.

35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. การตั้งโปรแกรมเมตาโบโลมใหม่ช่วยฟื้นฟูจอประสาทตาเสื่อม เซลล์โมลชีวิตวิทย์. 2018;75:1559–66.

36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. การออกแบบการทดลองและมาตรฐานการรายงานสำหรับการศึกษาเมตาโบโลมิกส์ของสายพันธุ์เซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เซลล์โมลชีวิตวิทย์. 2017;74:4421–41.

37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R และอื่น ๆ ลายนิ้วมือเมตาบอลิซึมของเลือดมีความแตกต่างกันในโรคหลอดเลือดหัวใจและหลอดเลือดตีบที่แข็งแรงหรือโรคหัวใจขาดเลือดขนาดเล็ก เจทรานสเมด 2017;15:112.

38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. ผลของ Agosta 4,6,8(14),22-ภูมิประเทศ-3-หนึ่ง (หนึ่ง) ต่อหนูที่มีภาวะไตวายเรื้อรังที่เกิดจากอะดีนีน: การศึกษาเมตาโบโนมิกในซีรัมโดยอาศัยโครมาโตกราฟีของเหลวสมรรถนะสูง/สูง แมสสเปกโตรเมทรีความไวร่วมกับอัลกอริธึม MassLynx i-FIT คลินชิมแอคตา. 2012;413:1438–45.

39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. การศึกษาเมตาโบโนมิกในปัสสาวะของชั้นผิวของ Poria cocos ในการรักษาภาวะไตวายเรื้อรังในหนูที่ได้ผล เจ เอธโนฟาร์มาคอล. 2013;148:403–10.

40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. โปรไฟล์การเผาผลาญของไตของการบาดเจ็บที่ไตในระยะแรกและผลกระทบต่อการทำงานของไตของ Poria cocos epidermis โดยใช้ UPLC Q-TOF/HSMS/MSE J Pharm Biomed ก้น 2013;81–82:202–9.

41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP และอื่น ๆ การระบุสารเมตาโบไลต์ในซีรัมที่เกี่ยวข้องกับการลุกลามของโรคไตเรื้อรังและฤทธิ์ต้านการเกิดพังผืดของ 5-methoxytryptophan แนท คอมมูน. 2019;10:1476.

42. จ้าว YY เมแทบอลิซึมในโรคไตเรื้อรัง คลินชิมแอคตา. 2013;422:59–69.

43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. การวิเคราะห์ฟีโนไทป์ทางคลินิกและการวิเคราะห์ไขมันร่วมกันเผยให้เห็นผลกระทบของโรคไตเรื้อรังต่อการเผาผลาญไขมัน เจ โปรตีโอม เรสซิเด้นซ์ 2017;16:1566–78.

44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY ความเชื่อมโยงระหว่างฟีโนไทป์กับเมแทบอลิซึมของกรดไขมันในโรคไตเรื้อรังระยะลุกลาม การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2017;32:1154–66.

45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, เหมา JR, Bai X, Zhao YY ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับเมตาโบโลมิกส์ในการส่งสัญญาณรีดอกซ์ที่กระตุ้นและความผิดปกติของการเผาผลาญไขมันในการลุกลามของโรคไตเรื้อรัง รีดอกซ์ ไบโอล 2016;10:168–78.

46. ​​Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. การกำจัดผลิตภัณฑ์กักเก็บ uremic โดยการฟอกไตควบคู่ไปกับการสูญเสียเมตาบอไลต์ที่สำคัญตามอำเภอใจ คลีนิกไบโอเคม. 2017;50:1078–86.

47. เจ้าสาว F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. ผลกระทบของสารเมแทบอลิซึมในลำไส้ในโรคหลอดเลือดหัวใจและการเผาผลาญ เซลล์โมลชีวิตวิทย์. 2018;75:3977–90.

48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. การแสดงออกของยีนและโปรตีนและเมแทบอลิซึมแสดงการส่งสัญญาณรีดอกซ์ที่กระตุ้น และเส้นทางของ Wnt/ -catenin สัมพันธ์กับความผิดปกติของเมตาบอไลต์ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง รีดอกซ์ ไบโอล 2017;12:505–21.

49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L, และคณะ NF-κB/Nrf2 และ Wnt/ -catenin pathways ที่เปิดใช้งานนั้นสัมพันธ์กับการเผาผลาญไขมันในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่มี microalbuminuria และ macroalbuminuria Biochim Biophys Acta Mol พื้นฐาน Dis. 2019;1865:2317–32.

50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. การศึกษาเมตาโบโนมิกส์ในซีรัมของภาวะไตวายเรื้อรังที่เกิดจากอะดีนีนในหนูโดยใช้โครมาโตกราฟีของเหลวสมรรถนะสูงควบคู่ไปกับแมสสเปกโตรเมตรีเวลาบินสี่เท่า ไบโอมาร์คเกอร์ 2012;17:48–55.

51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R และอื่น ๆ ทบทวนสารพิษในปัสสาวะ: การจำแนกประเภท ความเข้มข้น และความแปรปรวนระหว่างบุคคล ไตอินเตอร์ 2003;63:1934–43.

52 Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. ความเข้มข้นของสารพิษในปัสสาวะปกติและทางพยาธิวิทยา เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2012;23:1258–70.

53 Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Tryptophan metabolites kynurenine และ serotonin ควบคุมการกระตุ้นไฟโบรบลาสต์และการเกิดพังผืด เซลล์โมลชีวิตวิทย์. 2018;75:3663–81.

54. ซ่ง ป, รามประศาสน์, วัง เอช, ซู เอ็มเอช. ทางเดินไคนูเรนีนผิดปกติของทริปโตเฟนแคแทบอลิซึมในโรคหัวใจและหลอดเลือด เซลล์โมลชีวิตวิทย์. 2017;74:2899–916.

55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 (IDO2) and the kynurenine pathway: ลักษณะและบทบาทที่เป็นไปได้ต่อสุขภาพและโรค กรดอะมิโน. 2013;45:1319–29.

56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X, et al. การปิดกั้นวงจรการเผาผลาญของ IDO kynurenine-AhR ยกเลิก IFN- -การพักตัวของภูมิคุ้มกันที่เหนี่ยวนำโดย IFN ของเซลล์ที่สร้างเนื้องอกใหม่ แนท คอมมูน. 2017;8:15207.

57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Gut microbiota เปลี่ยนแปลงไปในช่วงทศวรรษสุดขั้วของชีวิตมนุษย์: การมุ่งเน้นที่คนอายุหนึ่งร้อยปี เซลล์โมลชีวิตวิทย์. 2018;75:129–48.

58. Li G, Young KD. การผลิตอินโดลโดย tryptophanase TnaA ใน Escherichia coli ถูกกำหนดโดยปริมาณของทริปโตเฟนจากภายนอก จุลชีววิทยา 2013;159:402–10.

59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH ยูเรมิกทอกซิน 3-อินดอกซิลซัลเฟตเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาภายในร่างกายที่มีศักยภาพสำหรับมนุษย์ตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน. ชีวเคมี. 2010;49:393–400.

60. Addi T, Dou L, Burley S. สารพิษจากยูริกที่เกิดจากทริปโตเฟนและการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในโรคไตเรื้อรัง สารพิษ 2018;10:412.

61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. สารทริปโตเฟนที่ได้มาจากไมโครไบโอมและของพวกมันตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน- ตัวเอกขึ้นอยู่กับกิจกรรมของศัตรู โมล ฟาร์มาคอล. 2014;85:777–88.

62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH การปรับตัวของมนุษย์ตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอนเพื่อสัมผัสอินโดลที่ได้จากจุลินทรีย์ ตัวแทนวิทย์. 2015;5:12689.

63. Weems JM, ยอด GS 3-เมตาโบไลต์เมทิลลินโดลทำให้เกิดเอนไซม์ CYP1A1 และ CYP2F1 ของปอดโดยกลไก AhR และไม่ใช่ AhR ตามลำดับ Chem Res ท็อกซิคอล. 2010;23:696–704.

64. รุกส์ เอ็มจี, การ์เร็ตต์ ดับบลิวเอส จุลินทรีย์ในลำไส้ เมแทบอไลต์ และภูมิคุ้มกันของโฮสต์ แนท เรฟ อิมมูนอล. 2016;16:341–52.

65. Li DY, Tang WHW. บทบาทสนับสนุนของจุลินทรีย์ในลำไส้และสารเมตาโบไลต์ที่มีต่อภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและหลอดเลือดในโรคไตเรื้อรัง เซมิน เนโฟรล. 2018;38:193–205.

66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL โรคไตเรื้อรังเปลี่ยนแปลง fora จุลินทรีย์ในลำไส้ ไตอินเตอร์ 2013;83:308–15.

67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Microbiome–metabolome เปิดเผยการมีส่วนร่วมของแกนลำไส้–ไตต่อโรคไต เจทรานสเมด 2019;17:5.

68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. ไมโครไบโอม-เมตาบอลิซึมเผยให้เห็นจุลินทรีย์ในลำไส้ที่เกี่ยวข้องกับสารเมตาโบไลต์ที่ผสานด้วยไกลซีนและเมแทบอลิซึมของโพลีเอมีนในโรคไตเรื้อรัง เซลล์โมลชีวิตวิทย์. 2019.

69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY การอุดตันของท่อไตข้างเดียวทำให้เกิด dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้และความผิดปกติของเมตาบอลิซึมที่ก่อให้เกิดพังผืดของ tubulointerstitial Exp โมล Med. 2019;51:38.

70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. RelB ลดทอน apoptosis ที่เกิดจากสารสกัดจากควันบุหรี่โดยเชื่อมโยงกับระเบียบการถอดรหัสของตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน. ฟรี Radic Biol Med 2017;108:19–31.

71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P, et al. การตรวจจับ AhR ของเม็ดสีแบคทีเรียควบคุมการต่อต้านแบคทีเรีย ธรรมชาติ. 2014;512:387–92.

72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.ตัวรับ Aryl ไฮโดรคาร์บอนการกระตุ้นในโรคไตเรื้อรัง: บทบาทของสารพิษในปัสสาวะ เนฟรอน 2017;137:1–7.

73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S. Theตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน-กระตุ้นผลของสารพิษในปัสสาวะจากการเผาผลาญของทริปโตเฟน: แนวคิดใหม่ในการทำความเข้าใจภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและหลอดเลือดของโรคไตเรื้อรัง สารพิษ 2014;6:934–49.

74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, et al. อินโดลิก uremic solutes เพิ่มการผลิตปัจจัยเนื้อเยื่อในเซลล์บุผนังหลอดเลือดโดยตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอนทางเดิน. ไตอินเตอร์ 2013;84:733–44.

75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosen‑ berg AZ, Kopp JB. การบาดเจ็บของ Podocyte ที่เกิดจาก indoxyl sulfate, uremic toxin และ aryl-hydrocarbon receptor ligand กรุณาหนึ่ง 2014;9:e108448.

76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K และอื่น ๆ Indoxyl sulfate ที่เป็นพิษของยูรีมิกขัดขวางการเผาผลาญของธาตุเหล็กโดยควบคุมเฮปซิดินในโรคไตเรื้อรัง การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2018;33:586–97.

77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. การเปิดใช้งานตัวรับ aryl hydrocarbon receptor เป็นสื่อกลางในการแสดงออกของโปรตีน monocyte chemoattractant ที่เกิดจาก indoxyl sulfate -1 ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดในสายสะดือของมนุษย์ Circ J. 2013;77:224–30.

78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fal‑ lague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B, et al. ผลกระทบต่อหัวใจและหลอดเลือดของกรดอะซิติกตัวถูกละลายในยูรีมิก-3 เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2015;26:876–87.

79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. เพิ่มกิจกรรม indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) และระดับทริปโตเฟนในซีรัมที่สูงขึ้น catabolites ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง: ความเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่างอาการอักเสบเรื้อรังและอาการทางระบบทางเดินปัสสาวะ การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2552;24:1901–8.

80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, และคณะ ระดับไคนูเรนีนส่วนปลายที่เพิ่มขึ้นจะลดความแข็งแรงของกระดูกในหนูที่เป็นโรคไตเรื้อรัง ฟิสิโอลหน้า. 2017;8:836.

81 Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C และอื่น ๆ ตัวรับ Aryl ไฮโดรคาร์บอนถูกกระตุ้นในผู้ป่วยและหนูที่เป็นโรคไตเรื้อรัง ไตอินเตอร์ 2018;93:986–99.

82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Bal‑ เซลล์ M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP, et al. aryl hydrocarbon receptor เป็นตัวควบคุมที่สำคัญของความเสถียรของปัจจัยเนื้อเยื่อและเป้าหมายในการต้านลิ่มเลือดในปัสสาวะ เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2016;27:189–201.

83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ, et al. Indoxyl sulfate (IS) - ความผิดปกติของภูมิคุ้มกันที่อาศัยสื่อกลางกระตุ้นความเสียหายของบุผนังหลอดเลือดในผู้ป่วยที่เป็นโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย (ESRD) ตัวแทนวิทย์. 2017;7:3057.

84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS สิ่งที่น่าพิศวงของตัวรับ aryl hydrocarbon ส่งผลให้เกิดฟีโนไทป์ของตับและไตที่ชัดเจนในหนูและหนู Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503–18.

85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes Iii RC, Ramos KS. โปรไฟล์การตอบสนองที่เป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์เยื่อบุผิวและเยื่อหุ้มเซลล์ของไตที่เพาะเลี้ยงต่ออะโรมาติกไฮโดรคาร์บอนที่เลือก ท็อกซิคอลในหลอดทดลอง 1998;12:219–32.

86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Aryl hydrocarbon receptor agonist, leflunomide, ปกป้องไตที่ขาดเลือดกลับคืนสู่สภาพเดิม: บทบาทของ Tregs และสเต็มเซลล์ Am J Physiol Regul Integr คอมพ์ Physiol 2012;303:R1136–46.

87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. การสะสมของ indoxyl sulfate ใน OAT1/3-เซลล์ท่อที่เป็นบวกในไตของผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายเรื้อรัง เจ เรน นุ. 2549;16:199–203.

88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. การสะสมของ indoxyl sulfate ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการผูกมัดของยาในซีรัม uremic ตามที่แสดงโดยโครมาโตกราฟีของเหลวแบบย้อนกลับภายในพื้นผิว คลินิกเคมี. 1988;34:2264–7.

89 Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. เภสัชจลนศาสตร์และการกระจายเนื้อเยื่อของ uraemic indoxyl sulfate ในหนูแรท จำหน่ายยาไบโอฟาร์ม. 2546;24:345–55.

90. Sindhu RK, Vaziri ND. การควบคุมไซโตโครม P450 1A2 ในภาวะไตวายเรื้อรัง: ทริปโตเฟนที่ถูกออกซิไดซ์มีบทบาทหรือไม่? Adv Exp Med จิตเวช 2003;527:401–7.

91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. การตอบสนองที่แตกต่างกันต่อไดออกซินในตัวรับ aryl ไฮโดรคาร์บอน (AHR) - เมาส์ที่มีมนุษยธรรม Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2003;100:5652–7.

92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. กิจกรรม transactivating ตัวรับ aryl ไฮโดรคาร์บอนในซีรัมนั้นสูงขึ้นในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่เป็นโรคไตจากเบาหวาน เจ เบาหวาน Investig. 2013;4:483–91.

93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC, และคณะ การขาดสารตัวรับไฮโดรคาร์บอน Aryl ช่วยลดการกระตุ้นเซลล์ mesangial ที่เกี่ยวข้องกับความเครียดออกซิเดชันและการแทรกซึมของมาโครฟาจและการสะสมเมทริกซ์นอกเซลล์ในโรคไตจากเบาหวาน สัญญาณรีดอกซ์ต้านอนุมูลอิสระ 2016;24:217–31.

94 Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Indoxyl sulfate ปรับลดตัวรับ Mas ผ่าน aryl hydrocarbon receptor/nuclear Factor-κBและกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์และปัจจัยเนื้อเยื่อ การแสดงออกในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด เนฟรอน 2016;133:205–12.

95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Indoxyl sulfate ลดการแสดงออกของตัวรับ Mas ผ่านทาง OAT3 / AhR / Stat3 ในเซลล์ท่อใกล้เคียง กรุณาหนึ่ง 2014;9:e91517.

96 Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. การกระตุ้น Indoxyl sulfate ของ (pro) renin receptor ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์และการแสดงออกของปัจจัยเนื้อเยื่อในหลอดเลือดเรียบ เซลล์กล้ามเนื้อ กรุณาหนึ่ง 2014;9:e109268.

97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A และอื่น ๆ การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องของปัจจัยการถอดรหัสตัวรับ aryl hydrocarbon ส่งเสริมการดื้อต่อสารยับยั้ง BRAF ในมะเร็งผิวหนัง แนท คอมมูน. 2018;9:4775.

98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. การเปิดใช้งานตัวรับ aryl hydrocarbon ส่งเสริมการบุกรุกของมะเร็งเซลล์ไตที่ชัดเจนและเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคและบุหรี่ที่ไม่ดี ควัน. อินท์ เจ แคนเซอร์. 2015;137:299–310.

99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY เมทริกซ์ metalloproteinase-13 inhibitor periodic acid ZI ช่วยปรับปรุงการเกิดพังผืดของไตโดยการบรรเทาการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์ Mol Nutr Food Res. 2019;63:e1900132.

100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. การเปิดใช้งานเส้นทางของ aryl hydrocarbon receptor pathway ช่วยเพิ่มการบุกรุกของเซลล์มะเร็งโดยการควบคุมการแสดงออกของ MMP และสัมพันธ์กับคนไม่ดี การพยากรณ์โรคมะเร็งทางเดินปัสสาวะส่วนบน การเกิดมะเร็ง 2010;31:287–95.

101 Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. ระเบียบการถอดเสียงของไอออนอินทรีย์ที่ขนส่งโพลีเปปไทด์ SLCO4C1 เป็นวิธีการรักษาแบบใหม่เพื่อป้องกันโรคไตเรื้อรัง เจ ฟาร์มวิทย์. 2011;100:3696–707.

102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. miR-125b เพิ่มการถอดรหัสโดย Nrf2 ยับยั้ง AhR repressor ซึ่งปกป้องไตจากการบาดเจ็บที่เกิดจากซิสพลาติน เซลล์ตาย Dis. 2013;4:e899.

103. จ้าว YY การใช้งานแบบดั้งเดิม พฤกษเคมี เภสัชวิทยา เภสัชจลนศาสตร์ และการควบคุมคุณภาพของ Polyporus umbellatus (Pers.) Fries: บทวิจารณ์ เจ เอธโนฟาร์มาคอล. 2013;149:35–48.

104. Tian T, Chen H, Zhao YY. การใช้งานแบบดั้งเดิม พฤกษเคมี เภสัชวิทยา พิษวิทยา และการควบคุมคุณภาพของ Alisma Orientale (Sam.) Julep: บทวิจารณ์ เจ เอธโนฟาร์มาคอล. 2014;158:373–87.

105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. การใช้แบบดั้งเดิม การหมัก โฟโตเคมี และเภสัชวิทยาของ Phellinus linteus a review ฟิตเทอราเปีย. 2016;113:6–26.

106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. กรด Portico A ช่วยเพิ่มการยับยั้งเมลาโทนินของการเปลี่ยนแปลงโรคไตจาก AKI-to-Chronic โดยการควบคุมแกน Gas6 / Axl-NF-κB / Nrf2 ฟรี Radic Biol Med 2019;134:484–97.

107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY สารยับยั้งแบบใหม่ของส่วนประกอบของระบบ renin-angiotensin ในเซลล์ กรด poricoic เป้าหมาย Smad3 phosphorylation และ Wnt/ -catenin pathway ต่อการเกิดพังผืดของไต บ.เจ. ฟาร์มาคอล. 2018;175:2689–708.

108. Gong X, Sucher นิวเจอร์ซีย์. การบำบัดโรคหลอดเลือดสมองในการแพทย์แผนจีน (TCM): โอกาสในการค้นพบและพัฒนายา เทรนด์ Pharma- col Sci. 1999;20:191–6.

109. Hao H, Zheng X, Wang G. เจาะลึกการค้นพบยาจากยาธรรมชาติโดยใช้เภสัชจลนศาสตร์ย้อนกลับ เทรนด์ Pharmacol Sci. 2014;35:168–77.

110. เจียง วาย. ภูมิปัญญาการรักษาในการแพทย์แผนจีน : มุมมองจากวิทยาศาสตร์สมัยใหม่ เทรนด์ Pharmacol Sci. 2005;26:558–63.

111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. เครื่องมือทางเภสัชวิทยาเพื่อการพัฒนายาจีนโบราณ เทรนด์ Pharmacol Sci. 2013;34:620–8.

112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติที่ต่อต้านระบบ renin-angiotensin สำหรับการรักษาด้วยยาต้านการพังผืด Eur J Med Chem. 2019;179:623–33.

113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY สารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กของการเปลี่ยนเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์สำหรับการรักษามะเร็งและพังผืด Med Res Rev. 2019.

114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. โมเลกุลขนาดเล็กจากผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติกำหนดเป้าหมายเส้นทาง Wnt/ -catenin เป็นกลยุทธ์การรักษา เภสัชกร. 2019;117:108990.

115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. การส่งสัญญาณรีดอกซ์ในไตที่ชราภาพและโอกาสสำหรับการแทรกแซงการรักษาผ่านผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ ฟรี Radic Biol Med 2019;141:141–9.

116 Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. กลไกและโอกาสในการรักษาของโพลีฟีนอลในฐานะโมดูเลเตอร์ของตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน ฟังก์ชั่นอาหาร 2017;8:1414–37.

117. Shinde R, McGaha TL. ตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน: เชื่อมต่อภูมิคุ้มกันกับสภาพแวดล้อมขนาดเล็ก เทรนด์อิมมูนอล 2018;39:1005–20.

118. โรมัน AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM ตัวรับ aryl hydrocarbon ที่ทางแยกของเครือข่ายการส่งสัญญาณที่มีค่าการรักษา Pharmacol เทอ. 2018;185:50–63.

119. Kalthof S, สตราสบูร์ก CP ผลงานของ UDP-glucuronic- sialyltransferases ของมนุษย์ต่อฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระของโพลิส อาร์ติโชก และซิลิมาริน ไฟโตเมดิซีน 2019;56:35–9.

120. วัทเทนเบิร์ก แอลดับเบิลยู, ลูบ ดับบลิว. การยับยั้ง neoplasia ที่เกิดจากโพลีไซคลิกอะโรมาติกไฮโดรคาร์บอนโดยอินโดลที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ มะเร็ง Res. 1978;38:1410–3.

121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA อะโรมาติกที่ตอบสนองต่อรีเซพเตอร์-รีเซพเตอร์อะโกนิสต์ที่เกิดจากอินโดล- 3-คาร์บินอล ในหลอดทดลอง และในร่างกาย: เปรียบเทียบกับ 2,3,7,8-เตตระคลอโรไดเบนโซ-พี-ไดออกซิน Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 1991;88:9543–7.

122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Aryl ตัวรับไฮโดรคาร์บอนและภูมิคุ้มกันของลำไส้ อิมมูนอลของเยื่อเมือก 2018;11:1024–38.

123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. สองเป้าหมายที่น่าจะเป็นไปได้สำหรับผลต้านมะเร็งของอนุพันธ์อินโดลจากผักตระกูลกะหล่ำ: PI3K/Akt/mTOR ส่งสัญญาณและตัวรับ aryl ไฮโดรคาร์บอน เซมิน มะเร็ง ไบโอล. 2017;46:132–7.

124. Esser C, Rannug A. ตัวรับ aryl ไฮโดรคาร์บอนในสรีรวิทยาของอวัยวะกั้น ภูมิคุ้มกันวิทยา และพิษวิทยา Pharmacol Rev. 2015;67:259–79.

125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA การสังเคราะห์ทางชีวภาพของกลูโคซิโนเลต– การค้นพบยีนและอื่น ๆ เทรนด์พืชวิทย์. 2010;15:283–90.

126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. Quercetin, resveratrol และ curcumin เป็นตัวกระตุ้นทางอ้อมของ aryl hydrocarbon receptor (AHR) Chem Res ท็อกซิคอล. 2012;25:1878–84.

127 Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. การวิเคราะห์อย่างเป็นระบบของเนื้อหาของโพลีฟีนอล 502 ในอาหารและเครื่องดื่ม 452 รายการ: การประยุกต์ใช้ฐานข้อมูล phenol-explorer เจ Agric เคมีอาหาร. 2010;58:4959–69.

128 Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. การปรับเปลี่ยนฟลาโวนอยด์ในอาหารเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพทางชีวภาพ: การปรับปรุงความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างกับกิจกรรม Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513–27.

129 Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS, et al. การมอดูเลตที่ขึ้นกับโครงสร้างของกิจกรรมที่อาศัยตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอนโดยฟลาโวนอยด์ พิษวิทยาวิทย์. 2018;164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. ฟลาโวนอยด์จากธรรมชาติในอาหารรักษามะเร็งโดยกำหนดเป้าหมายตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน Crit Rev Toxicol. 2019.

131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA สารฟลาโวนอยด์ในอาหารในการรักษาและป้องกันมะเร็ง: สารตั้งต้นและสารยับยั้งของเอนไซม์ไซโตโครม P450 CYP1 Pharmacol Ther. 2010;126:9–20.

132. เฉิน AY, เฉิน YC ทบทวนอาหารฟลาโวนอยด์ กระชาย ต่อสุขภาพของมนุษย์และการป้องกันเคมีบำบัดมะเร็ง เคมีอาหาร. 2013;138:2099–107.

133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. การวิเคราะห์เมตาบอลิซึมเผยให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างความผิดปกติของไขมันและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบ การเกิดพังผืด และความผิดปกติของ Nrf2 ในโรคไตที่เกิดจากกรด aristolochic ตัวแทนวิทย์. 2015;5:12936.

134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. โรคไตจากกรด Aristolochic: ปัญหาระดับโลก ไตอินเตอร์ 2008;74:158–69.

135 Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. แอนะล็อกของกรดอริสโตโลจิกแบบวงแหวนที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติและความเป็นพิษของพวกมัน Nat Prod Rep. 2014;31:676–93.

136 Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. สาเหตุของโรคไตเฉพาะถิ่นของบอลข่าน: การปรับปรุงกลไกการสัมผัสกรด aristolochic Chem Res ท็อกซิคอล. 2018;31:1109–10.

137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin ปกป้องหนูจากการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจากกรด aristolochic I โดยการกระตุ้น CYP1A ผ่านตัวรับอะโรมาติกไฮโดรคาร์บอน Int J โมลวิทย์. 2015;16:16454–68.

138 Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinone I ปกป้องหนูจากการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจากกรด aristolochic I โดยการเหนี่ยวนำของ CYP1A Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850–7.

139. Zhao YY, หลิน อาร์ซี. เมแทบอลิซึมในพิษต่อไต Adv คลินิกเคมี. 2014;65:69–89.

140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: ความเข้าใจใหม่เกี่ยวกับโรคไต Adv คลินิกเคมี. 2015;68:153–75.

141 Hocher B, Adamski J. Metabolomics สำหรับการใช้ทางคลินิกและการวิจัยในโรคไตเรื้อรัง แนท เรฟ เนโฟรล. 2017;13:269–84.

142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. การศึกษาเมตาโบโนมิกส์ของปัสสาวะเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีในรูปแบบการทดลองของภาวะไตวายเรื้อรังโดยอะดีนีนตาม UPLC Q-TOF/MS คลินชิมแอคตา. 2012;413:642–9.

143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. ลายเซ็นเมตาบอลิซึมของโรคไตเรื้อรังของสาเหตุที่หลากหลายในหนูและมนุษย์ เจ โปรตีโอม เรสซิเด้นซ์ 2016;15:3802–12.

144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติเป็นแหล่งสำหรับการบำบัดด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือด เทรนด์ Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

145. โมโลนี่ เอ็มจี ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติเป็นแหล่งของยาปฏิชีวนะชนิดใหม่ เทรนด์ Pharmacol Sci. 2016;37:689–701.

146. นิวแมน ดีเจ, Cragg GM. ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติเป็นแหล่งของยาใหม่ตั้งแต่ปี 2524 ถึง 2557 เจแนท โปร. 2016;79:629–61.

147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. การนับผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติสำหรับการออกแบบยา แนท เชม. 2016;8:531–41.

148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. การกลับมาของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติเพื่อการค้นพบยาในยุคจีโนม Nat Rev ยา Discov. 2015;14:111–29.

149. บัตเลอร์ MS, Robertson AA, Cooper MA ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติและยาที่ได้จากผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติในการทดลองทางคลินิก Nat Prod Rep. 2014;31:1612–61.

150. เซียวเจ อะไกลโคนฟลาโวนอยด์ในอาหารและไกลโคไซด์ของพวกมัน: ข้อใดมีความสำคัญทางชีวภาพมากกว่ากัน? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874–905.

151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. เส้นทางการส่งสัญญาณพัฒนาการในการเป็นพังผืดของไต: บทบาทของ Notch, Wnt และ Hedgehog แนท เรฟ เนโฟรล. 2016;12:426–39.

152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. บทบาทสำคัญของการไม่ควบคุม TGF- /Smad ในความก้าวหน้าของโรคไตเรื้อรังและเป้าหมายที่เป็นไปได้ของการรักษา เภสัชกร.

2018;101:670–81.