การสื่อสารที่ใกล้ชิดภายในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก: ปัจจัยสโตรมัลทำหน้าที่เป็นวงออเคสตรา

เชิงนามธรรม

การศึกษาอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก (TME) ในทศวรรษที่ผ่านมาได้ปฏิรูปมุมมองของมะเร็งว่าเป็นโรคที่มีเซลล์เนื้องอกเป็นศูนย์กลาง สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เรียกว่าทฤษฎี "เมล็ดพันธุ์และดิน" ได้กลายเป็นปัจจัยสำคัญในการพัฒนามะเร็งและการดื้อต่อการรักษา TME ส่วนใหญ่ประกอบด้วยเซลล์เนื้องอก เซลล์สโตรมัล เช่น ไฟโบรบลาสต์ เซลล์ภูมิคุ้มกัน และส่วนประกอบอื่นๆ ที่ไม่ใช่เซลล์ ภายใน TME การสื่อสารอย่างใกล้ชิดระหว่างองค์ประกอบเหล่านี้ส่วนใหญ่จะกำหนดชะตากรรมของเนื้องอก บทบาทสำคัญของสโตรมา โดยเฉพาะอย่างยิ่งไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง (CAFs) ซึ่งเป็นส่วนประกอบที่พบบ่อยที่สุดภายใน TME ได้รับการเปิดเผยในการสร้างเนื้องอก การลุกลามของเนื้องอก การตอบสนองในการรักษา และภูมิคุ้มกันของเนื้องอก ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับการทำงานของ TME ช่วยให้กระจ่างเกี่ยวกับการรักษาเนื้องอก ในการทบทวนนี้ เราสรุปความเข้าใจที่เกิดขึ้นใหม่ของปัจจัย stromal โดยเฉพาะ CAF ในการลุกลามของมะเร็ง การดื้อยา และภูมิคุ้มกันของเนื้องอก โดยเน้นที่หน้าที่ของพวกมันในการควบคุม epigenetic นอกจากนี้ จะมีการหารือเพิ่มเติมเกี่ยวกับความสำคัญของการควบคุมด้วยอีพิเจเนติกในการปรับรูปร่าง TME และหลักการทางชีววิทยาพื้นฐานที่สนับสนุนการทำงานร่วมกันระหว่างการบำบัดด้วยอีพีเจเนติกและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

ประโยชน์ของซิสตานช์สำหรับระบบภูมิคุ้มกันของผู้ชาย

คำสำคัญ: สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง การควบคุมอีพีเจเนติกส์ การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

พื้นหลัง

มะเร็งเป็นหนึ่งในโรคที่คุกคามถึงชีวิตหลักทั่วโลก แม้ว่าการปรับปรุงที่สำคัญจะได้รับความสำเร็จในกระบวนทัศน์การตรวจหาและการรักษาในระยะเริ่มแรก แต่การกลับเป็นซ้ำของเนื้องอก การแพร่กระจายของเนื้อร้าย และการดื้อต่อการรักษายังคงเป็นความท้าทายที่สำคัญในมะเร็งเกือบทุกชนิด ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับกลไกพื้นฐานของการพัฒนาและการลุกลามของเนื้องอกอาจให้โอกาสในการรักษามะเร็ง ความไม่แน่นอนของจีโนมและการกลายพันธุ์ในเซลล์มะเร็งถือเป็นลักษณะการขับเคลื่อนขั้นพื้นฐานในระหว่างการลุกลามของมะเร็ง ดังนั้นการศึกษาจำนวนมากจึงถูกจำกัดอยู่เพียงองค์ประกอบเยื่อบุผิวของเนื้องอกเป็นส่วนใหญ่ อย่างไรก็ตาม เนื้องอกไม่ใช่เกาะที่เกิดจากเซลล์มะเร็ง แต่เป็นระบบนิเวศของเซลล์ที่ซับซ้อน ทฤษฎี "เมล็ดพันธุ์และดิน" ถูกเสนอครั้งแรกโดย Stephen Paget ในปี พ.ศ. 2432 เพื่อตีความความชอบของเซลล์มะเร็งเมื่อแพร่กระจายไปยังอวัยวะต่างๆ [1, 2] นับเป็นครั้งแรกที่ทฤษฎีนี้เน้นถึงความสำคัญของสภาพแวดล้อมที่เป็นโฮสต์ต่อการปรากฏตัวของการแพร่กระจายของเนื้องอก นอกเหนือจากคุณสมบัติภายในของเซลล์มะเร็ง นอกจากนี้ยังมีนัยสำคัญในการอ้างอิงสำหรับการทำความเข้าใจการสร้างเนื้องอก การลุกลามของเนื้องอก และการดื้อยาในมะเร็ง การบำรุงรักษาและการลุกลามของเนื้องอกได้รับการสนับสนุนอย่างมากจากสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก (TME) หรือที่เรียกว่าเนื้องอกสโตรมา ซึ่งส่วนใหญ่ประกอบด้วยไฟโบรบลาสต์ เซลล์ภูมิคุ้มกัน เยื่อหุ้มชั้นใต้ดิน เมทริกซ์นอกเซลล์ และหลอดเลือด [3] เนื่องจากเป็นเซลล์ประเภทที่มีมากที่สุดใน TME ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง ซึ่งแตกต่างจากสารตั้งต้นหลัก ซึ่งก็คือ ไฟโบรบลาสต์ปกติ มีบทบาทสำคัญในการลุกลามของเนื้องอก การทำงานร่วมกันระหว่างเซลล์มะเร็งและ CAF ซึ่งส่งผลต่อการสร้างเนื้องอกและการพัฒนาของเนื้องอกจากเกือบทุกด้าน ได้รับการเปิดเผยมากขึ้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา

กฎระเบียบด้านอีพิเจเนติกส์ รวมถึง DNA methylation, การดัดแปลงฮิสโตน, การเปลี่ยนแปลงโครมาติน และการควบคุม RNA แบบไม่เข้ารหัส เปลี่ยนการแสดงออกของยีนโดยไม่ส่งผลกระทบต่อลำดับ DNA ของเจิร์มไลน์ นอกจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมแล้ว ความผิดปกติของอีพิเจเนติกส์ยังได้รับการยอมรับว่าเป็นจุดเด่นที่สำคัญของโรคมะเร็ง เป็นที่ยอมรับกันอย่างกว้างขวางว่าการเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติกส์สามารถกระตุ้นการสร้างเนื้องอกและส่งเสริมการลุกลามของมะเร็งโดยการควบคุมการแสดงออกที่ผิดปกติของยีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งและที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันอย่างกว้างขวาง ในเซลล์มะเร็ง การถอดความของโปรโตออนโคยีนมักถูกกระตุ้นอันเป็นผลมาจากโปรโมเตอร์ไฮเปอร์อะซิติเลชั่น ในขณะที่ยีนกดเนื้องอกถูกกดทับโดยโปรโมเตอร์ไฮโปอะซิติเลชั่นและไฮเปอร์เมทิลเลชันของดีเอ็นเอ มะเร็งหลายชนิดแสดงการสูญเสีย DNA methylation ทั่วทั้งจีโนมทั่วโลก โดยการเพิ่มขึ้นของ DNA methylation ส่วนใหญ่จะอยู่ที่เกาะ CpG ซึ่งยับยั้งยีนที่ควบคุมการลุกลามของมะเร็ง [4] ในฐานะหนึ่งในกลไกที่สำคัญที่สุด ความผิดปกติของอีพีเจเนติกส์จะปรับเปลี่ยนสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกโดยพื้นฐานโดยการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของเซลล์มะเร็ง เซลล์สโตรมัลที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก และเซลล์ภูมิคุ้มกัน การพลิกกลับได้ของการดัดแปลงอีพิเจเนติกส์ทำให้สามารถดำเนินการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาด้วยกลยุทธ์การรักษาที่เป็นไปได้ ไม่ว่าจะเป็นการบำบัดเดี่ยวหรือร่วมกับการรักษาอื่นๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สารอีพีเจเนติกส์ได้แสดงให้เห็นถึงศักยภาพที่ดีในการประสานกับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโรคมะเร็ง เช่น การปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICB) เนื่องจากความสามารถที่มีศักยภาพในการแปลง TME ให้เป็นประเภทที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องมากขึ้น

ในการทบทวนนี้ เราสรุปความเข้าใจล่าสุดเกี่ยวกับปัจจัยสโตรมอล โดยเฉพาะ CAF ในการลุกลามของมะเร็ง การดื้อต่อการรักษา และภูมิคุ้มกันของเนื้องอก โดยเน้นเป็นพิเศษเกี่ยวกับหน้าที่ของพวกมันในการควบคุมอีพีเจเนติกส์ นอกจากนี้ จะมีการหารือเพิ่มเติมถึงความสำคัญของการควบคุมด้วยอีพิเจเนติกในการปรับรูปร่าง TME และหลักการทางชีววิทยาพื้นฐานที่สนับสนุนการทำงานร่วมกันระหว่างการบำบัดด้วยอีพีเจเนติกและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

ประโยชน์ของ cistanche tubulosa-Antitumor

ปฏิสัมพันธ์ของเซลล์เนื้องอก CAF ควบคุมการลุกลามของเนื้องอกและการตอบสนองต่อการรักษา

ในฐานะองค์ประกอบหลักของเนื้องอกสโตรมา CAF มีบทบาทสำคัญในการสื่อสารข้ามระหว่างเซลล์ในเนื้องอก ในส่วนนี้ เราจะมุ่งเน้นไปที่มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักซึ่งเป็นตัวแทนของเนื้องอกที่เป็นก้อน ซึ่งลายเซ็นของการถอดเสียงของ CAF แทนที่จะเป็นเซลล์เนื้องอกมีความสัมพันธ์อย่างมากกับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีและการกลับเป็นซ้ำของการจำแนกประเภทต่างๆ [5, 6] ในการจำแนกประเภทย่อยโมเลกุล (CMS) ที่เป็นเอกฉันท์ ซึ่งอธิบายถึงกลยุทธ์การแบ่งชั้นที่มีการศึกษาอย่างละเอียดและแข็งแกร่งสำหรับ CRC ในกลุ่มคนไข้ขนาดใหญ่ CAF มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการพัฒนา CRC [7, 8] ชนิดย่อย 4 (CMS4) ซึ่งเป็นชนิดย่อยมีเซนไคมัลซึ่งมีลายเซ็นสโตรมัลมากเกินไป ทำนายระยะของเนื้องอกที่ลุกลามมากขึ้นและการพยากรณ์โรคที่แย่ลง

เอฟเฟกต์ที่หลั่งออกมาและการส่งสัญญาณมะเร็ง

การทำหน้าที่ก่อเนื้องอกของ CAF ใน CRC ส่วนใหญ่สามารถกระทำได้ผ่านทางปัจจัยที่หลั่งออกมา เช่น ปัจจัยการเจริญเติบโต, ไซโตไคน์, เคโมไคน์ หรือเอ็กโซโซม รวมถึงแฟมิลีทรานส์ฟอร์มิงโกรทแฟคเตอร์ (TGF- ), อินเตอร์ลิวคิน (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, ปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ (HGF), IL-17A, เนทริน-1, ปัจจัยยับยั้งมะเร็งเม็ดเลือดขาว (LIF), ไกลโคโปรตีน สแตนนิโอแคลซินที่หลั่งออกมา-1 (STC1), ปัจจัยการเจริญเติบโตของเอฟโบรบลาสต์ 1 (FGF1), ปัจจัยที่ได้มาจากเซลล์สโตรมัล-1 (SDF-1) และโปรตีนทางสัณฐานวิทยาของกระดูก (BMPs) [9–15]

ในระบบการเพาะเลี้ยงร่วมแบบไม่สัมผัส พบอาหารเลี้ยงเชื้อที่มีการปรับสภาพจาก CAF แทนที่จะเป็นไฟโบรบลาสต์ปกติเพื่อส่งเสริมการแพร่กระจาย [16] การอพยพ และการบุกรุก [17, 18] ของเซลล์ CRC TGF- เป็นหนึ่งในไซโตไคน์ที่สำคัญที่สุดที่ถูกหลั่งโดย CAF ส่วนใหญ่และมีการแสดงออกอย่างสูงที่ระยะขอบที่รุกรานของเนื้องอก สิ่งที่น่าสนใจคือยังพบการเปิดใช้งาน TGF- ที่โดดเด่นใน CRC ชนิดย่อย CMS4 [7] การเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ TGF- / Smad2 ใน CAF ที่ถูกกระตุ้นโดยเซลล์ CRC ช่วยเพิ่มการแสดงออกของ -SMA และการสร้างความแตกต่างของ CAFs ให้เป็นฟีโนไทป์ของ myofibroblastic ส่งผลให้เกิดการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการบุกรุก เช่น matrix metalloproteinases (MMPs) [19] ด้วยการพัฒนาแบบจำลองที่ได้รับจากผู้ป่วยเพื่อวิเคราะห์ปฏิสัมพันธ์ระหว่างสิ่งแวดล้อมระดับจุลภาคระหว่าง CAF และเซลล์เนื้องอก เรายังอธิบาย TGF ที่หลั่งโดย CAF - 2 ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูล TGF ซึ่งกระตุ้นการแสดงออกของตระกูล GLI Zinc Finger 2 (GLI2) ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญของการส่งสัญญาณของสัตว์ชนิดหนึ่งที่มีขนแหลมคล้ายเม่น ซึ่งเป็นเส้นทางหลักในการส่งเสริมความสามารถในการควบคุมซีอาร์ซีและความต้านทานต่อเคมีบำบัด [20] (รูปที่ 1) Endoglin ซึ่งเป็นตัวรับอุปกรณ์เสริมเมมเบรนของ TGF- ที่แสดงใน CAFs ใน CRC และตัวอย่างการแพร่กระจายของมันมีส่วนเกี่ยวข้องในการบุกรุกและการแพร่กระจายของ CAF ที่เป็นสื่อกลางผ่านการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ TGF [21] นอกจากนี้ อินทิกริน 6 ที่แสดงออกโดย CRC สามารถเพิ่มการเปิดใช้งาน CAF ผ่าน TGF- ที่ใช้งานอยู่ และพบว่า CAF ที่เปิดใช้งานนั้นส่งเสริมการบุกรุกเซลล์ CRC [11]

Interleukin-6/ตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นของการถอดรหัส 3 (IL-6/STAT3) การส่งสัญญาณเป็นวิถีที่สำคัญและเป็นที่รู้จักกันดีในการไกล่เกลี่ยการลุกลามของมะเร็งใน CRC [22, 23] CAFs ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกมีบทบาทสำคัญในการรักษาการเปิดใช้งาน STAT3 ใน CRC ไฮช์เลอร์ และคณะ พบว่าระดับของ p-STAT3 ที่เปิดใช้งานโดย IL -6/IL -11 ที่เป็นความลับของ CAF มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการอยู่รอดของผู้ป่วยซีอาร์ซี [24] CAF กระตุ้น TGF- - กระตุ้นการส่งสัญญาณ STAT3 ในเซลล์มะเร็ง เป็นสื่อกลางในการแพร่กระจายของเนื้องอกผ่านการหลั่งของ IL-11 [25] นอกจากนี้ การเปิดใช้งาน STAT3 ในไฟโบรบลาสต์ยังส่งเสริมการแสดงออกของเพริโอสติน ซึ่งเป็นโปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์แบบมัลติฟังก์ชั่น ซึ่งในที่สุดจะอำนวยความสะดวกในการพัฒนา CRC โดยการเปิดใช้งาน YAP/TAZ ที่เป็นสื่อกลางของ Integrin-FAK-Src [26] เมื่อเร็วๆ นี้ งานของเราแสดงให้เห็นว่า IL-6 สามารถส่งเสริมการเปลี่ยนผ่านของเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์ (EMT) การย้ายถิ่น และการบุกรุกของเซลล์ CRC ผ่านการควบคุมไกลโคโปรตีน 1 -2 ที่อุดมด้วยลิวซีน (LRG-1 ) ซึ่งพบว่าเป็นเป้าหมายการถอดเสียงโดยตรงของ STAT3 [18] การบล็อกแกน IL-6/ LRG-1 ช่วยลดการแพร่กระจายของเนื้อร้ายในโมเดลเมาส์ xenograft CRC ได้อย่างน่าทึ่ง IL-6-ที่กระตุ้น STAT3 ใน CAF ยังควบคุมรูปแบบการถอดรหัสที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเส้นเลือดใหม่ ในโมเดลเมาส์ที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรม การกระตุ้น STAT3 ในไฟโบรบลาสต์ที่เป็นส่วนประกอบจะช่วยส่งเสริมการเติบโตของซีอาร์ซี ซึ่งถูกขัดขวางโดยการยับยั้งการส่งสัญญาณ proangiogenic [24] มีรายงานด้วยว่าการหลั่ง IL-6 จาก CAF ส่งเสริมการสร้างเส้นเลือดใหม่โดยเพิ่มการผลิตปัจจัยสำคัญในการสร้างเส้นเลือดใหม่ ปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด A (VEGFA) จากเซลล์บุผนังหลอดเลือด [27] นอกจากนี้ ยังมีรายงาน IL -6 เพื่อส่งเสริมคุณสมบัติคล้ายต้นกำเนิดของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก ผ่านการเหนี่ยวนำของ deacetylation ที่เกี่ยวข้องกับแอนติเจน 1 (FRA1) ที่เกี่ยวข้องกับ fos [28] ดังนั้นการกำหนดเป้าหมายสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคผ่าน STAT3 และการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องอาจให้โอกาสการรักษาที่มีแนวโน้มสำหรับการรักษาซีอาร์ซี ซานเชซ-โลเปซ และคณะ รายงานว่าการกำหนดเป้าหมายตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตที่คล้ายอินซูลิน-1 (IGF-1R) และ STAT3 ลดการแพร่กระจายของ CRC และเพิ่มการตายของเซลล์โดยการยับยั้งการกระตุ้น CAF และการอักเสบ [29]

รูปที่ 1 CAF ควบคุมการลุกลามของเนื้องอกและการตอบสนองต่อการรักษา งานล่าสุดของเราแสดงให้เห็นว่า CAF ส่งเสริมการลุกลามของเนื้องอกและการดื้อต่อการรักษาผ่านกลไกที่หลากหลาย CAF หลั่ง IL6 และ IL8 ซึ่งกระตุ้นเส้นทาง JAK2-STAT3 JAK 2- ฟอสโฟรีเลชั่น BRD4 ที่ขึ้นต่อกันโต้ตอบกับ STAT3 เพื่อปรับการเปลี่ยนแปลงโครมาติน (โปรแกรมเสริม/ซุปเปอร์เอนแฮนเซอร์) และส่งเสริมการแสดงออกของยีน ซึ่งนำไปสู่การต้านทาน BETi และการลุกลามของเนื้องอก IL6 ยังชักนำการแสดงออกของ LRG1 ผ่านการทำธุรกรรมที่ขึ้นกับ STAT{11}} ซึ่งส่งเสริม EMT และการแพร่กระจาย TGF - 2 ที่หลั่งออกมาจาก CAF กระตุ้นการแสดงออกของ GLI2 ซึ่งประสานกับ HIF1 ที่เกิดจากภาวะขาดออกซิเจนเพื่อส่งเสริมความสามารถในการควบคุมตัวของ CRC และความต้านทานต่อเคมีบำบัด

การส่งสัญญาณ Wnt / beta-catenin ซึ่งเป็นหนึ่งในวิถีทางที่ถูกกระตุ้นมากที่สุดใน CRC นั้นถูกสังเกตเป็นพิเศษในเซลล์เนื้องอกซึ่งอยู่ใกล้กับ stromal myofibroblasts ปัจจัยที่หลั่งจากไมโอฟโบรบลาสต์ โดยเฉพาะปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ (HGF) กระตุ้นการถอดรหัสที่ขึ้นกับเบต้าคาเทนิน และต่อมาฟื้นฟูฟีโนไทป์ของเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งในเซลล์เนื้องอกที่มีความแตกต่างมากขึ้นทั้ง ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย [30] นอกจากนี้ สเตราส์แมน และคณะ

พบว่า HGF ที่หลั่งจาก CAF กระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ MAPK และ PI3K-AKT ส่งผลให้เกิดการต้านทานต่อสารยับยั้ง RAF ในเซลล์มะเร็งกลายพันธุ์ BRAF [31] นอกจากนี้ Wnt2 ที่ได้มาจาก CAF ยังสามารถเพิ่มการสร้างเส้นเลือดใหม่ด้วยเนื้องอก [32] ผ่านการควบคุมโปรตีนที่สร้าง proangiogenic บางชนิด และส่งเสริมการบุกรุกและการย้ายเซลล์ในซีอาร์ซี [33]

การควบคุมอีพิเจเนติกส์

เมื่อประกอบกับกฎระเบียบที่ครอบคลุมของการส่งสัญญาณและทรานสคริปโตมของเซลล์เนื้องอก การเดินสายใหม่ของภูมิทัศน์อีพิเจเนติกในเซลล์เนื้องอกหรือ CAF ยังสามารถปรับขอบเขตและคุณภาพของการตอบสนองของการรักษาด้วยยาต้านเนื้องอกและผลลัพธ์ของโรคโดยรวม อัครวาล และคณะ ค้นพบว่าไฟโบรบลาสต์ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์และส่งผลต่อการแสดงออกของเอนไซม์ที่ควบคุมเมทิลเลชันของ DNA ดังนั้นจึงปรับปรุงดีเมทิเลชั่นที่เกิดจากเดซิตาบีนในเซลล์ซีอาร์ซีและเพิ่มความสามารถในการควบคุมตัวเอง [34] โปรตีนที่ประกอบด้วยโบรโมโดเมน 4 (BRD4) ซึ่งเป็นตัวอ่านอีพิเจเนติกของฮิสโตนอะซิติเลชั่น มีการแสดงออกอย่างมากในเซลล์เนื้องอกประเภทต่างๆ และสามารถปกป้องเซลล์เนื้องอกเหล่านี้จากการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย [35–38] และการตายของเซลล์ภูมิคุ้มกัน [39–41] . งานล่าสุดของเราแสดงให้เห็นกลไกสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกโดยที่การส่งสัญญาณพาราครินอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ CAF IL6/IL8-JAK2 ชักนำให้เกิดการกระตุ้น BRD4 โดยฟอสโฟรีเลชั่นใน CRC ซึ่งนำไปสู่การเขียนโปรแกรมโครมาตินใหม่ผ่านสารเพิ่มประสิทธิภาพที่เพิ่มขึ้นและกิจกรรมสารเพิ่มประสิทธิภาพขั้นสูง สิ่งที่น่าสนใจคือการเปลี่ยนแปลงโครมาตินที่เกิดจาก IL6/IL8 ที่ได้มาจาก CAF นั้นถูกสร้างขึ้นผ่านการบรรจบกันของ p-BRD4 และ STAT3 การครอบครองร่วมบนชุดของยีนที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเนื้องอกและการแพร่กระจาย เช่น MYC, CXC motif chemokine ligand (CXCL )1 และ CXCL2 นอกจากนี้ RNA ที่ไม่เข้ารหัสยังเกี่ยวข้องกับการลุกลามของเนื้องอกที่ใช้สื่อกลางโดย CAF และการดื้อต่อการรักษา การศึกษาหลายชิ้นรายงานว่า CAF แสดงบทบาทของตนโดยการถ่ายโอน exosomes ไปยังเซลล์ CRC โดยตรง ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในระดับ RNA ที่ไม่เข้ารหัสในเซลล์ CRC [42–44] พบว่า lncRNA CCAL ที่ได้มาจาก CAF ทั้งหมด (lncRNA ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งลำไส้ใหญ่) [44], lncRNA H19 [43] และ miR-92a-3p [42] ที่ถ่ายโอนผ่าน exosomes สามารถกระตุ้นการทำงานของ ไม่/ - วิถีทางคาเทนินในซีอาร์ซี จากนั้นยับยั้งการตายของเซลล์ ส่งเสริมการแข็งตัวของเซลล์ และ/หรือให้ความต้านทานต่อเคมีบำบัด

cistanche พืชเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน

นอกจากเซลล์มะเร็งแล้ว CAF ยังได้รับการควบคุมอย่างกว้างขวางโดยกลไกอีพิเจเนติกส์ใน TME ปัจจัยยับยั้งโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว (LIF) คือไซโตไคน์ที่แสดงออกอย่างมากในเซลล์ CRC ซึ่งสามารถยับยั้งการตายของเซลล์และส่งเสริมความต้านทานต่อสารเคมีผ่านการกระตุ้นการส่งสัญญาณ STAT3 [45] สิ่งที่น่าสนใจคือมีการรายงาน LIF เพื่อเปิดใช้งาน CAF ที่นิ่งโดยสวิตช์ epigenetic ในทางกลไก DNA methyltransferase 3 beta (DNMT3B) ซึ่งเป็น DNA methyltransferase เดอโนโวที่ถูกกระตุ้นในลักษณะที่ขึ้นกับ LIF/STAT3- สามารถเมทิลเลตตำแหน่ง CpG และระงับการแสดงออกของ SHP-1 ฟอสฟาเตส ซึ่งนำไปสู่ การเปิดใช้งาน CAFs [46] การแก้ไข RNA ของ Adenosine-to-inosine (A-to-I) เป็นการดัดแปลง epigenetic ที่ได้รับการอธิบายใหม่ ซึ่งคิดว่าเป็นตัวแทนของกลไกการก่อมะเร็งที่สำคัญในมะเร็งของมนุษย์ การศึกษากับตัวอย่างมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) จำนวน 627 ตัวอย่างโดย Takeda และคณะ เปิดเผยว่าอะดีโนซีนดีอะมิเนสที่ออกฤทธิ์ต่อ RNA (ADAR) ซึ่งเป็นเอนไซม์สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการแก้ไข A-to-I RNA ได้รับการควบคุมทั้งในเซลล์มะเร็งและไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง ซึ่งเพิ่มระดับ RNA edition ของ antizyme inhibitor 1 (AZIN1) สิ่งที่น่าสนใจคือสื่อที่มีการปรับสภาพจากเซลล์มะเร็งนำไปสู่การกระตุ้นการแสดงออกของ ADAR1 และการกระตุ้นการแก้ไข AZIN1 RNA ใน CAF ส่งผลให้ศักยภาพในการรุกรานของ CAF ภายใน TME ในลำไส้ใหญ่เพิ่มขึ้น [47]

การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกเป็นระบบนิเวศที่ครอบคลุม ซึ่งการสื่อสารอย่างใกล้ชิดระหว่างเซลล์มะเร็งและ CAF จะควบคุมการพัฒนาและการลุกลามของเนื้องอกโดยพื้นฐาน การศึกษาเหล่านี้ยังเสริมว่ากลยุทธ์การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่เซลล์มะเร็งเป็นหลักอาจไม่เพียงพอที่จะบรรลุผลการรักษาโรคมะเร็ง ซึ่งได้รับการสังเกตซ้ำแล้วซ้ำเล่าในทางคลินิก สโตรมาของเนื้องอกสนับสนุนการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งและการดื้อยาหลังจากได้รับการบำบัดแบบมุ่งเป้าไปที่เนื้องอก ซึ่งนำไปสู่การลุกลามถึงขั้นเสียชีวิต สิ่งที่น่าสนใจคือ Lotti และคณะ ค้นพบการเพิ่มขึ้นอย่างมากในจำนวน CAF ในผู้ป่วยซีอาร์ซีเมื่อได้รับเคมีบำบัด CAFs เหล่านี้รักษาการต่ออายุของเซลล์ที่ก่อให้เกิดมะเร็งและนำไปสู่การต้านทานต่อเคมีบำบัดเพิ่มขึ้น [48] ดังนั้นจึงต้องพิจารณาการกำหนดเป้าหมาย CAF เพื่อกำจัดมะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีการพัฒนากลยุทธ์หลายประการในแบบจำลองพรีคลินิกและทางคลินิกเพื่อกำหนดเป้าหมาย CAF และเส้นทางที่เกี่ยวข้อง [49, 50] อย่างไรก็ตาม การกำหนดเป้าหมาย CAF เพียงอย่างเดียวไม่น่าจะมีประสิทธิภาพในการกำจัดเนื้องอกทั้งหมด กลยุทธ์การผสมผสานที่กำหนดเป้าหมายเซลล์เนื้องอกและ CAF ร่วมกันอาจกระตุ้นการกำจัดเนื้องอก โดยอาศัยทั้งการศึกษาเชิงกลไกเพื่อวิเคราะห์การทำงานร่วมกันที่ซับซ้อนระหว่างเซลล์ในเนื้องอก และการค้นพบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เชื่อถือได้ เพื่อแบ่งกลุ่มผู้ป่วยที่อาจได้รับประโยชน์จากการรักษา

เป็นที่น่าสังเกตว่ากลไกสโตรมัลที่กล่าวมาข้างต้นในการควบคุมการลุกลามของเนื้องอกและการตอบสนองต่อการรักษายังปรับภูมิคุ้มกันของเนื้องอกอย่างล้ำลึกภายใน TME ซึ่งจะกล่าวถึงด้านล่าง ตัวอย่างเช่น นอกเหนือจากเงินทุนของเราที่การส่งสัญญาณ TGF ที่ถูกหลั่งโดย CAF และ HIF -1 ที่เกิดจากสภาพแวดล้อมที่ไม่เป็นพิษ ทำงานร่วมกันในการกระตุ้นการแสดงออกของ GLI2 เพื่อควบคุมการกำเนิดของเนื้องอกและความต้านทานต่อเคมีบำบัด เป็นที่ทราบกันดีว่าการส่งสัญญาณ TGF มีบทบาทสำคัญใน ภูมิคุ้มกันของเนื้องอกใน TME โดยการกดการทำงานของการต่อต้านเนื้องอกของประชากรเซลล์ภูมิคุ้มกันต่างๆ รวมถึงทีเซลล์และเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ [51] สิ่งที่น่าสนใจคือพบว่า GLI2 และ HIF-1 ควบคุมการแทรกซึมและกิจกรรมของ T cell และ NK Cell ในเนื้องอก [52–59] อีกครั้งที่น่าสนใจ นอกเหนือจากการควบคุมการสร้างเส้นเลือดใหม่และการแพร่กระจายโดยตรง [18, 60] แล้ว LRG1 ยังแสดงให้เห็นว่าส่งเสริมการขยายตัวและการกระตุ้นของนิวโทรฟิลตลอดจนควบคุม NETosis [61] ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องในการปราบปรามภูมิคุ้มกันของเนื้องอก และนอกเซลล์ของนิวโทรฟิล กับดัก (NETs) - การแพร่กระจายขึ้นอยู่กับ [62, 63] ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีความเข้าใจที่ครอบคลุมมากขึ้นเกี่ยวกับการสื่อสารภายในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกสำหรับการรักษาโรคมะเร็ง

กลไก Stromal ปรับโฉม TME และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของเนื้องอก

การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICB) เป็นกระบวนทัศน์ที่มีแนวโน้มมากที่สุดในการรักษาโรคมะเร็งในทศวรรษที่ผ่านมา ตามความอุดมสมบูรณ์ของลิมโฟไซต์ที่ทำให้เนื้องอกพอง เนื้องอกถูกจำแนกตามอำเภอใจว่าเป็น "เนื้องอกที่ร้อน" หรือ "เนื้องอกที่เย็น" โดยที่ลิมโฟไซต์ที่สูงเกินจริงหรือสูงเกินจริงต่ำ ตามลำดับ [64] แม้ว่า ICB จะแสดงให้เห็นประสิทธิผลในมะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งผิวหนังและมะเร็งปอด แต่ผู้ป่วยส่วนใหญ่ไม่ได้รับประโยชน์จากการรักษานี้ โดยเฉพาะผู้ที่มีเนื้องอกเย็น เช่น ซีอาร์ซี และมะเร็งเต้านม ใน "เนื้องอกเย็น" เหล่านี้ เนื่องจากขาดหรือขาดแคลนการแทรกซึมของทีเซลล์ของเนื้องอก การรักษาด้วย ICB จึงไม่ค่อยกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่รุนแรง นำไปสู่ความล้มเหลวของ ICB [65] ตามกลไกพื้นฐานของการออกฤทธิ์ของ ICB มีการเสนอคุณลักษณะที่เป็นไปได้หลายประการที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน รวมถึงระดับการแสดงออกของลิแกนด์ตายที่ตั้งโปรแกรมไว้ 1 (PD-L1) องค์ประกอบภูมิคุ้มกันภายใน TME (คะแนนภูมิคุ้มกัน) นีโอแอนติเจน และภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอก 66]. คุณลักษณะของเนื้องอกเหล่านี้ไม่ได้ถูกกำหนดโดยสถานะทางพันธุกรรมของเซลล์เนื้องอกเท่านั้น (เช่น การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับแอนติเจนของเนื้องอกและภาระการกลายพันธุ์) แต่ยังพิจารณาจากกลไกสโตรมัลที่ทำให้ CAF ปรับรูปร่าง TME ผ่านการมีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ภูมิคุ้มกัน ในขณะเดียวกัน กลไกของ epigenetic ใน TME ที่ควบคุมเหตุการณ์เหล่านี้ได้รับการบันทึกไว้อย่างกว้างขวาง ซึ่งหมายความว่าการเปลี่ยนแปลงของ epigenetic บางอย่างสามารถใช้เป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

การทำงานร่วมกันระหว่าง CAF และเซลล์ภูมิคุ้มกันเพื่อปรับภูมิคุ้มกันของเนื้องอก

การศึกษาล่าสุดได้ชี้ให้เห็นว่า CAF ใน TME เชื่อมโยงกับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันบำบัดโดยกลไกที่หลากหลาย ตัวอย่างเช่น CAFs และ ECM ที่หลั่งออกมาทำหน้าที่เป็นอุปสรรคทางกายภาพในการป้องกันการส่งยาและการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน จึงยับยั้งประสิทธิผลของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน [67, 68] นอกจากนี้ การเหนี่ยวนำของโมเลกุลตรวจสอบภูมิคุ้มกัน เช่น PD-L1, PD-L2 และ B7-H3 โดยแฟคเตอร์ที่หลั่งจาก CAF, เอ็กโซโซมในเซลล์มะเร็งหรือ CAF โดยตัวมันเองทำให้เกิดการอ่อนแรงและการหยุดการทำงานของทีเซลล์อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งนำไปสู่สภาพภายใน ความต้านทานต่อภูมิคุ้มกันบำบัด [69] นอกจากนี้ ไซโตไคน์ เช่น IL-1 , IL-6 และ TGF- ที่สามารถผลิตโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ถูกกระตุ้นนั้นมีความเกี่ยวข้องอย่างกว้างขวางในการกระตุ้น CAF [19, 70, 71] โดยการโต้ตอบกับเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น ทีลิมโฟไซต์ เซลล์กดรับที่ได้มาจากไมอีลอยด์ เซลล์เดนไดรต์ และอื่นๆ ภายใน TME ทำให้ CAF สามารถสร้างสิ่งที่เรียกว่าสภาพแวดล้อมจุลภาคที่กดภูมิคุ้มกันได้ (รูปที่ 2)

CAF และ T ลิมโฟไซต์

ทีลิมโฟไซต์ทำหน้าที่เป็นตัวปรับที่จำเป็นซึ่งเป็นสื่อกลางในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งประกอบด้วยชนิดย่อยที่แตกต่างกัน เช่น ทีลิมโฟไซต์ CD8+ ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTL), ทีเซลล์ Fox3p+regulatory (Tregs) และ CD4+T helper (T ) เซลล์. CTL ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่สำคัญที่สุดของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก ได้รับการปรับอย่างมีนัยสำคัญโดย CAF เพื่อลดการอักเสบ การเจริญเติบโต และฤทธิ์ต้านเนื้องอก TGF-secreted ของ CAF ยับยั้งการแสดงออกของยีน cytolytic ใน CTLs ซึ่งมีหน้าที่รับผิดชอบต่อความเป็นพิษต่อเซลล์เนื้องอกที่ใช้ CTL เป็นสื่อกลาง [72] น่าแปลกที่ Lakins และคณะ พบว่า CAF ที่แยกได้จากเนื้องอกในหนูและเนื้องอกในปอดสามารถมีส่วนร่วมโดยตรงในการนำเสนอแอนติเจน ซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ที่เกิดจากการกระตุ้นด้วยแอนติเจน (AICD) ของ CD8+T ลิมโฟไซต์ที่ทำปฏิกิริยากับเนื้องอกผ่านการมีส่วนร่วมของ PD-L2 และ Fas ลิแกนด์เพื่อส่งเสริมการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของมะเร็ง [73] นอกจากนี้ CAF ยังได้รับการรายงานว่ากระตุ้นการโยกย้ายเซลล์ Treg อย่างชัดเจน และเพิ่มการแทรกซึมเข้าไปในบริเวณเนื้องอกใน CRC [74] ปัจจัยที่หลั่งมาจาก CAF เช่น TGF- หรือ CCL5 ยังรับผิดชอบในการสรรหา Tregs และการแยกเซลล์ T naïveไปเป็น Tregs ซึ่งท้ายที่สุดจะทำให้เกิดการปราบปรามภูมิคุ้มกัน [75–77] การศึกษาหลายชิ้นชี้ให้เห็นถึงอิทธิพลที่สำคัญของ CAF ต่อโพลาไรเซชันของ T-cell ตัวอย่างเช่น การปล่อยแลคเตทจาก CAFs ช่วยลดเปอร์เซ็นต์ของเซลล์ T1 ต้านเนื้องอก และเพิ่ม Tregs ร่วมกัน จึงผลักดันให้เกิดการกดภูมิคุ้มกันในมะเร็งต่อมลูกหมาก [78] ในฐานะที่เป็นหนึ่งในไซโตไคน์ที่ถูกหลั่งบ่อยที่สุดโดย CAF TGF- สามารถระงับภูมิคุ้มกันประเภท 2 ได้โดยการระงับการตอบสนองของเซลล์ T2 ในมะเร็ง [79]

CAF และ MDSC

เซลล์กดรับที่ได้มาจากไมอีลอยด์ (MDSC) ได้รับการบันทึกไว้เป็นอย่างดีสำหรับบทบาทในการกดภูมิคุ้มกันใน TME C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) ที่ปล่อยออกมาจาก CAFs ในเนื้องอกในตับได้รับการรายงานเพื่อส่งเสริมการสรรหา MDSCs ผ่านการเปิดใช้งาน STAT3 [80] ในทำนองเดียวกัน IL-6 และ IL-33 ที่ผลิตโดย CAF สามารถให้ความรู้แก่ MDSC ใน TME ผ่านทางการกระตุ้นมากเกินไปของ 5-lipoxygenase (5-LO) ได้ ดังนั้น จึงเพิ่มขีดความสามารถของ MDSC เพื่อเพิ่มการควบคุมโรคมะเร็ง [81] ในขณะที่หยางและคณะ พบว่ามะเร็งตับไขมันที่ไม่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ (NAFLD) ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งตับ (HCC) แสดงระดับ CCL2 ในระดับต่ำเช่นเดียวกับไซโตไคน์อื่น ๆ เช่น CCL4, CXCL2 และ CXCL6 เมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่เนื้องอก [82] แม้ว่าจะขัดแย้งกับการทำงานของภูมิคุ้มกันของ CCL2 ก็ตาม แต่การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า CCL4 ซึ่งเป็นเคมีบำบัดที่สำคัญสำหรับการย้ายถิ่นของ T เซลล์ มีความรับผิดชอบมากกว่าภายใต้สถานการณ์นี้ สิ่งที่น่าสนใจคือการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของฮิสโตน ดีอะซิติเลส 8 (HDAC8) ซึ่งเป็นฮิสโตน H3 ไลซีน 27 (H3K27) - ไอโซไซม์จำเพาะที่แสดงออกมากเกินไปในมะเร็งของมนุษย์หลายชนิด เพิ่มอะซิติเลชั่นทั่วโลกและเพิ่มประสิทธิภาพของ H3K27 เพื่อกระตุ้นการผลิต CCL4 โดยเซลล์ HCC อีกครั้ง จึงทำให้หน่วงลง ความเป็นเนื้องอกของ HCC ในลักษณะที่ขึ้นกับทีเซลล์

รูปที่ 2 CAF ปรับสภาวะแวดล้อมจุลภาคที่กดภูมิคุ้มกัน CAF ส่งเสริมการปราบปรามภูมิคุ้มกันและยกเลิกการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันใน TME CAF หลั่ง TGF และ CCL5 เพื่อแยกความแตกต่างของ T เซลล์ไร้เดียงสาให้เป็น Tregs และคัดเลือก Tregs CCL2, IL6 และ IL33 ที่ CAF หลั่งออกมาช่วยในการรับสมัคร MDSC และเสริมสร้างการทำงานของภูมิคุ้มกัน CAF ส่งเสริม NETosis และโพลาไรเซชัน M2 ของ TMA ใน TME โดยการปล่อยอะไมลอยด์หรือ IL8 อย่างไรก็ตาม TGF ที่หลั่งโดย CAF จะระงับการทำงานของเซลล์ Th และลดการแทรกซึมของ CTL การแสดงออกของ PD-L2 และ FasL ทำให้เกิด AICD ใน CTL CAF สามารถระงับการตอบสนองของทีเซลล์ต้านเนื้องอกที่ใช้ DC และยับยั้งการฆ่าเนื้องอกที่ใช้เซลล์ NK โดยการหลั่งของ PGE2 และ IDO TME: สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก; Th: เซลล์ตัวช่วย T; Treg: ทีเซลล์ควบคุม; MDSC: เซลล์ต้านที่ได้มาจากไมอีลอยด์; TAM: มาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก; NK เซลล์: เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ AICD: การตายของเซลล์ที่เกิดจากการกระตุ้น

CAFs และเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ

รายงานจำนวนมากยังได้เปิดเผยความสำคัญของ CAF ในการเป็นสื่อกลางในการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของเนื้องอกโดยการควบคุมเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด เช่น เซลล์เดนไดรต์ (DCs), มาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก (TAMs), นิวโทรฟิล, เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) และเซลล์ไมอีลอยด์ ใน CRC, Wnt2 ที่เป็นความลับของ CAF นำไปสู่การหลีกเลี่ยงการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันโดยการระงับการตอบสนองของเซลล์ต่อต้านมะเร็งที่เป็นสื่อกลาง DC ผ่านการส่งสัญญาณน้ำตก SOCS3 / p-JAK2 / p-STAT3 [83] นอกจากนี้ แผนที่ที่ครอบคลุมเพื่ออธิบายปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ประเภทต่างๆ ใน ​​TME ของ CRC ได้รับการอธิบายเมื่อเร็วๆ นี้โดยการใช้ประโยชน์จาก scRNA-seq โดยใช้ตัวอย่างทางคลินิก [84] สิ่งที่น่าสังเกตคือ SPP1+TAM แสดงการโต้ตอบโดยตรงกับ CAF ซึ่งอาจเกิดจากการรวม MMP2 ที่สร้างจาก CAF และ SDC2 ที่แสดงออกมาเป็นพิเศษใน SPP1+TAM [84] ด้วยเหตุนี้จึงมีงานอีกชิ้นหนึ่งของ Zhang และคณะ ยังยืนยันว่า CAF ส่งเสริมการแทรกซึมของ TAM และโพลาไรซ์ M2 ที่ตามมาใน CRC ผ่านทาง IL-8 [85] นอกจากนี้ TAM ยังสามารถทำงานร่วมกับ CAF เพื่อระงับความสามารถในการฆ่าเซลล์ NK ได้ ดังนั้นส่งเสริมความก้าวหน้าของ CRC นิวโทรฟิลปล่อย DNA นิวเคลียร์ที่จับกับฮิสโตนและเม็ดพิษต่อเซลล์เป็นกับดักนอกเซลล์ (NET) การค้นพบใหม่แสดงให้เห็นว่าอะไมลอยด์ที่หลั่งจาก CAF ขับเคลื่อนการก่อตัวของ NET ที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก (t-NETs) ซึ่งสนับสนุนการลุกลามของเนื้องอก [86] สิ่งที่น่าสนใจยิ่งกว่านั้น ยังพบว่า t-NET สามารถเปิดใช้งาน CAF ซึ่งกันและกันได้โดยการส่งเสริมการขยายตัว การหดตัว และการสะสมของส่วนประกอบเมทริกซ์ [86] CAFs ยับยั้งเซลล์ NK ผ่านกลไกต่างๆ ตัวอย่างเช่น CAF ลดการแสดงออกของตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของเซลล์ NK ซึ่งรวมถึง NKp30 และ NKp44 และเปลี่ยนเซลล์ NK ไปสู่สถานะที่ไม่ทำงานโดยการหลั่งพรอสตาแกลนดิน E2 (PGE2) และอินโดเลเอมีน 2,3-ไดออกซีเจเนส (IDO) [87, 88]. น่าประหลาดใจที่เซลล์ NK สามารถเพิ่มการวนซ้ำการปราบปรามนี้ได้โดยการเพิ่มการปล่อย PGE2 โดย CAFs [87] มีรายงานด้วยว่า CAFs ลดการทำงานของพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นกับ NKG2D ทางอ้อมและการหลั่ง interferon (IFN) ของเซลล์ NK โดยการลดลิแกนด์ของตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของ NK บนเซลล์มะเร็งผิวหนัง [89] การวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าเซลล์ย่อยไมอีลอยด์หลายชนิดขยายตัวในมะเร็งซีอาร์ซี อย่างไรก็ตาม เซลล์ไมอีลอยด์ที่ทำให้เนื้องอกพองตัวเหล่านี้มีบทบาททั้งในด้านการสนับสนุนและต่อต้านเนื้องอกในการก้าวหน้าของซีอาร์ซี ซัลมาน และคณะ ค้นพบว่าเซลล์ CD33+ ไมอีลอยด์จากผู้ป่วยที่มีระยะลุกลามแสดงยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเส้นเลือดใหม่และเกี่ยวข้องกับภาวะขาดออกซิเจนมากกว่า แต่มียีนตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันและการอักเสบน้อยกว่าเมื่อเทียบกับผู้ที่มีโรคระยะเริ่มแรก [90] การศึกษานี้บอกเป็นนัยว่าการสรรหาและกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันอาจถูกทำลายลงภายใต้ TME ซึ่งมีวิวัฒนาการแบบไดนามิกไปพร้อมกับการลุกลามของเนื้องอก งานเหล่านี้เน้นย้ำว่า CAF และเซลล์ภูมิคุ้มกันสร้างความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดภายใน TME ซึ่งบ่งบอกถึงกลยุทธ์ที่มีศักยภาพในการปรับรูปร่างสภาพแวดล้อมจุลภาคของระบบภูมิคุ้มกันใหม่โดยการรบกวน crosstalk ระหว่างประชากรเซลล์ทั้งสอง

กลไก Epigenetic ใน TME ปรับประสิทธิภาพภูมิคุ้มกันบำบัด

การทำงานร่วมกันที่ซับซ้อนระหว่างเซลล์สโตรมา เซลล์ภูมิคุ้มกัน และเซลล์มะเร็งจะเปลี่ยนอีพิจีโนมของกันและกัน ซึ่งมีความสำคัญต่อภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง แนวคิดในการเปลี่ยนเนื้องอกเย็นที่ไม่อักเสบให้เป็นเนื้องอกร้อนโดยใช้การแทรกแซงแบบอีพีเจเนติกส์อาจช่วยให้เกิดการตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันได้ดีขึ้น [91] การทดสอบศักยภาพในการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ ของการรวมสารอีพิเจเนติกส์และการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแสดงให้เห็นการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันที่เพิ่มขึ้นและการตอบสนองต่อการรักษาด้วย anti-CTLA4 หรือ anti-PD1 อย่างคงทน [92–94] การดัดแปลง Epigenetic ของยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันอาจเสริมสร้างการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันและเพิ่มประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโดยกลไกสำคัญสามประการ (รูปที่ 3): (1) การเปิดใช้งานวิถีทางภูมิคุ้มกันหรือการเขียนโปรแกรมใหม่สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกเพื่อต่อต้านการกดภูมิคุ้มกัน (2) เพิ่มแอนติเจนของเนื้องอกโดยเพิ่มการประมวลผลและการนำเสนอแอนติเจนของเนื้องอก (3) ย้อนกลับการอ่อนล้าของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอก

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

การปรับเส้นทางการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันที่สำคัญใน TME

ตามที่เห็นได้จากโปรไฟล์ของยีนที่ตอบสนองต่อ IFN ในเนื้องอกบางชนิด TME ที่ "ร้อน" ที่อักเสบนั้นเข้ากันได้กับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งที่ใช้ IFN ที่มีประสิทธิภาพ การส่งสัญญาณ IFN รวมถึงประเภท I IFN (IFN และ IFN) และประเภท II IFN (IFN-) เป็นเครือข่ายโมเลกุลที่ได้รับการควบคุมอย่างดี ซึ่งมีบทบาทสำคัญในภูมิคุ้มกันของเนื้องอก อินเตอร์เฟียรอนประเภท 1 ควบคุมการพัฒนาการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและแบบปรับตัวโดยการเปิดใช้งานวิถีการป้องกันไวรัสในเซลล์ DNA double-stranded DNA (dsDNA) หรือ dsRNA ของไวรัสสามารถกระตุ้นการผลิตอินเตอร์เฟอรอนประเภท I เมื่อเซนเซอร์จับได้ เป็นที่น่าสังเกตว่าเส้นทางการตรวจจับ cytosolic dsDNA โดยเฉพาะอย่างยิ่ง GMP-AMP synthase แบบไซคลิกและตัวกระตุ้นของยีน interferon (cGAS-STING) มักจะถูกทำให้เงียบลงโดย epigeneically ในมะเร็งของมนุษย์ผ่าน DNA hypermethylation ที่บริเวณโปรโมเตอร์ของพวกเขา [95–98] การเปิดใช้งาน retroviruses ภายนอก (ERVs) และ retrotransposons ภายในโบราณในจีโนมของเราซึ่งโดยทั่วไปจะถูกเงียบ (เรียกว่าการเลียนแบบไวรัส) ได้กลายเป็นกลยุทธ์ที่แข็งแกร่งในการเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในมะเร็ง [99, 100] โดยการกระตุ้นการกระตุ้น IFN ประเภทที่ 1 หลังจากได้รับการยอมรับจากเซ็นเซอร์ของ dsRNA เช่น RIG-I และ MDA5 การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า ERV สามารถฟื้นคืนพลังได้โดยยาที่มีเป้าหมายไปที่ตัวปรับสภาพอีพิเจเนติก รวมถึง DNMT, HDAC หรือ HMT ในมะเร็งหลายชนิด รวมถึง CRC สารยับยั้ง DNA methyltransferase (DNMTis) สามารถกระตุ้นการแสดงออกของ dsRNA ซึ่งส่วนใหญ่ได้มาจาก ERV และต่อมากระตุ้นการตรวจจับทางไซโตซิลิกของ dsRNA ทำให้เกิดการตอบสนองของ interferon ชนิดที่ 1 และการตายของเซลล์ [93, 101] สิ่งที่น่าสนใจคล้ายกับการยับยั้ง DNMT1 โดยการกำจัดฮิสโตนเดเมทิลเลส LSD1 ซึ่งเพิ่มขึ้นในมะเร็งหลายชนิด ช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันของเนื้องอกโดยการเปิดใช้งานทางเดิน dsRNA-IFN พร้อมกันโดยกระตุ้นการแสดงออกของ ERV และลดความซับซ้อนของความเงียบที่เกิดจาก RNA (RISC) [102] การค้นพบของ Tese อาจให้โอกาสในการกระตุ้นทางเดินอีกครั้งและส่งเสริมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยกำหนดเป้าหมายไปที่ตัวควบคุมอีพิเจเนติกส์ที่เฉพาะเจาะจง

ยิ่งไปกว่านั้น Morel และคณะ แสดงให้เห็นว่า EZH2 ระงับการผลิต dsRNA และยีนที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของ IFN การนำเสนอแอนติเจน และการดึงดูดของ T-cell ผ่านฟังก์ชันการเร่งปฏิกิริยาในมะเร็งต่อมลูกหมาก [103] ในฐานะที่เป็นฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรส SETDB1 ถูกค้นพบครั้งแรกเพื่อปิดเสียงองค์ประกอบ transposable (TEs) ที่นำไปสู่การผลิต dsRNAs ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันแบบไมอีลอยด์ (AML) SETDB1 ตั้งอยู่ที่บริเวณโครโมโซมที่มีการขยายบ่อยครั้งในเนื้องอกแข็งอื่นๆ จำนวนมาก ซึ่งก็คือโครโมโซม 1q21.3 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคของเนื้องอกที่แย่ลงในมะเร็งเต้านมด้วย [105] การขยายตัวของ SETDB1 (1q21.3) ในเนื้องอกสัมพันธ์กับการยกเว้นภูมิคุ้มกันและการต้านทานต่อการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน [106] การสูญเสีย SETDB1 จะช่วยลดองค์ประกอบด้านกฎระเบียบที่ได้รับจาก TE ยีนกระตุ้นภูมิคุ้มกันและแอนติเจนไวรัส retroviral ที่เข้ารหัสด้วย TE ในภูมิภาคเหล่านี้และกระตุ้นการตอบสนองของ T-cell cytotoxic เฉพาะของ TE ในร่างกาย การใช้มะเร็งผิวหนังและมะเร็งลำไส้ใหญ่เป็นแบบจำลอง Zhang และคณะ เปิดเผยว่า KDM5B-an H3K4 demethylase-รับสมัคร H3K9 methyltransferase SETDB1 เพื่อระงับ retroelements ภายนอกในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับ demethylase [107] แม้ว่าจะยังคงต้องพิจารณาเพิ่มเติมว่ากฎเกณฑ์ของ epigenetic เหล่านี้มักเกิดขึ้นในมะเร็งลำไส้ใหญ่หรือไม่ แต่การเลียนแบบของไวรัสที่เกิดจากการแทรกแซงของ epigenetic ทำให้เกิดกลยุทธ์ที่ชัดเจนในการกระตุ้นการตอบสนอง IFN ที่แข็งแกร่งและภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งภายใน TME กฎระเบียบของ ERV ยังกำหนดความสมบูรณ์ของเชื้อสายของเซลล์ T helper อีกด้วย ในเซลล์ T helper ภูมิคุ้มกัน SETDB1 ควบคุมการสะสมของเครื่องหมาย H3K9me3 ที่จำกัดที่ชุด retroviruses ภายนอกที่ถูกจำกัดและเฉพาะเจาะจงประเภทเซลล์ซึ่งอยู่ในบริเวณใกล้เคียงของยีนที่เกี่ยวข้องในกระบวนการภูมิคุ้มกัน retrotransposons เหล่านี้ทำงานเป็นสารเพิ่มประสิทธิภาพยีน T1 หรือมีอิทธิพลต่อองค์ประกอบการควบคุมที่ถูกต้องของยีน T1 ด้วยการระงับช่วงของ ERV เพื่อกำหนดรูปร่างและควบคุมเครือข่ายยีน T1 การสะสม H3K9me3 โดย SETDB1 ช่วยให้มั่นใจได้ถึงความเที่ยงตรงของเชื้อสายของ T เซลล์

รูปที่ 3 การควบคุม Epigenetic ของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก DNA methylation และการปรับเปลี่ยนฮิสโตนควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของเนื้องอกใน TME กลไก epigenetic ของ DNA methylation ที่เกิดจาก DNMT การปราบปรามการถอดรหัสโดย EZH2 และ HDAC มีบทบาทสำคัญในการปิดใช้งานสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน การสรรหาเซลล์ภูมิคุ้มกัน การประมวลผลและการนำเสนอแอนติเจน และความอ่อนล้าของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยการยับยั้งการแสดงออกของ ERVs ยีน MHC I , เครื่องจักรแปรรูปแอนติเจน และแอนติเจนของอัณฑะมะเร็งใน TME TME: สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก; IFN: อินเตอร์เฟอรอน

IFN- จับกับตัวรับอินเตอร์เฟอรอน-แกมมา (IFNGR) และเปิดใช้งานตัวแปลงสัญญาณ Janus kinase (JAK) และตัวกระตุ้นของการถอดรหัส (STAT) เส้นทางการส่งสัญญาณ ซึ่งปรับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยการเปิดใช้งานโปรแกรมการถอดรหัสยีนที่กระตุ้นด้วย IFN (ISG) การมีอยู่ของยีนที่ตอบสนองต่อ IFN- - ทำนายการตอบสนองที่ดีกว่าต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน เมื่อเทียบกับเนื้องอกที่ไม่มีลายเซ็น IFN [109] การปรับเปลี่ยนฮิสโตนของ Epigenetic และ DNA methylation เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดในการควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ การผลิตเนื้องอกของ CXCL9 และ CXCL10 ซึ่งเป็นคีโมไคน์ประเภท T1- สามารถยับยั้งได้โดยสารเพิ่มประสิทธิภาพของ zest homolog 2 (EZH2 ซึ่งเป็นแกนกลางของสารเชิงซ้อน PRC2) ที่เป็นสื่อกลางฮิสโตน H3 ไลซีน 27 ไตรเมทิลเลชัน หรือ DNA เมทิลทรานสเฟอเรส 1 ( DNA methylation ที่เกิดจาก DNMT1) ซึ่งต่อมาส่งผลให้มีการคัดเลือก IFN{20}}ที่สร้างเซลล์ภูมิคุ้มกันน้อยลง [110] ในทางกลับกัน ARID1A ซึ่งเป็นสมาชิกหลักของคอมเพล็กซ์ SWITch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) ส่งเสริมการแสดงออกของเนื้องอกของ CXCL9 และ CXCL10 [111] มีรายงานว่าการขาดพันธุกรรมใน ARID1A ส่งผลให้การเข้าถึงโครมาตินลดลงที่ตำแหน่งเคมีบำบัดในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ ARID1A โต้ตอบกับ EZH2 ผ่านปลายทางคาร์บอกซิล ซึ่งป้องกันไม่ให้ EZH2 ยับยั้งการแสดงออกของยีนที่อาศัยการส่งสัญญาณ IFN นอกจากนี้ งานก่อนหน้านี้ของเรายังค้นพบว่า EZH2 สามารถระงับเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ได้โดยการปิดเสียงการแสดงออกของ interferon-receptor 1 (IFNGR1) [112] โดยตรง และการกระตุ้น ISG [113] ซึ่งทำให้เซลล์มะเร็งไม่ไวต่อการรักษา IFN หรือ ทนต่อการรักษาด้วย trastuzumab ตามลำดับ การปรับปรุงแอนติเจนของเนื้องอก กลไกอีพีเจเนติกส์ที่ผิดปกติซึ่งผลักดันความผิดปกติของยีนที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลหรือการนำเสนอแอนติเจนของเนื้องอก ซึ่งจำเป็นสำหรับการกระตุ้นทีเซลล์ เป็นลักษณะที่เกิดซ้ำของเซลล์มะเร็งที่หลบหนีจากการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกัน นอกเหนือจากการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ IFN แล้ว DNMTis เช่น 5-azacytidine, decitabine และ guade cita bine ซึ่งกระตุ้นให้เกิดภาวะไฮโปเมทิลเลชั่นทั่วโลก ยังช่วยเพิ่มการแสดงออกของยีน MHC คลาส I และ PD-L1 อย่างมีนัยสำคัญ [114, 115] นอกจากนี้ DNMTi ยังสามารถเพิ่มการแสดงออกของแอนติเจนของมะเร็ง-อัณฑะ (CTA) ซึ่งเป็นเป้าหมายของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน เช่น MAGE-11 และ NY-ESO-1 ที่ถูกแสดงออกในเซลล์ตัวอ่อนในระยะเริ่มแรก แต่ถูกระงับในเซลล์ร่างกายที่โตเต็มที่ เนื่องจากโปรโมเตอร์ DNA methylation ของเกาะ CpG [116, 117] ในเซลล์มะเร็ง การดีอะซิติเลชั่นของฮิสโตนไลซีนที่ตกค้างมักเชื่อมโยงกับยีนไฮเปอร์เมทิลเลตและยีนที่ถูกกดทับ สารยับยั้งฮิสโตน ดีอะเซติเลส (HDACis) เช่น ไตรโคสแตติน เอ (TSA) ฟื้นฟูการแสดงออกของยีนโดยกำหนดเป้าหมายบริเวณเหล่านี้ HDAC ได้รับการแสดงเพื่อเพิ่มการแสดงออกของส่วนประกอบเครื่องจักรแปรรูปแอนติเจนต่างๆ เช่น TAP-1, TAP-2, LMP-2 และ tapa sin การรักษาเซลล์มะเร็งระยะลุกลามด้วย TSA จะเพิ่มการแสดงออกของ MHC คลาส I บนพื้นผิวเซลล์ ซึ่งแปลตามหน้าที่เป็นการเพิ่มความเสี่ยงต่อการฆ่าโดย CTL ที่จำเพาะต่อแอนติเจน [118] มีการรายงาน PRC2 เพื่อปิดเสียงการประมวลผลแอนติเจนของ MHC-I และเส้นทางการนำเสนอ และหลีกเลี่ยงการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกัน การยับยั้งทางเภสัชวิทยาของ EED หรือ EZH2 และ EZH1 จะทำให้วิถีทางเหล่านี้กลับเงียบลง ซึ่งนำไปสู่การสร้างภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งที่ใช้สื่อกลาง T เซลล์ขึ้นมาใหม่

ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องกลับคืนมา

ลิมโฟไซต์ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CD ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTL) มักจะแสดงความผิดปกติและความเหนื่อยล้าเนื่องจากการดำรงอยู่อย่างต่อเนื่องของการกระตุ้นแอนติเจนและปัจจัยอื่นๆ ใน TME เช่น ภาวะขาดออกซิเจนและความเครียดจากการเผาผลาญ [119] พวกมันมักจะสูญเสียความสามารถในการผลิตไซโตไคน์ เช่น ปัจจัยการตายของเนื้องอก, IFN- และอินเตอร์ลิวคิน (IL)-2 บ่อยครั้ง แต่ยังคงรักษาการแสดงออกของตัวรับที่เป็นสารยับยั้ง เช่น โปรตีนการตายของเซลล์ที่ถูกโปรแกรมไว้ (PD)-1 ยีนกระตุ้นลิมโฟไซต์ (LAG)-3 หรือทีเซลล์อิมมูโนโกลบูลินและโดเมนเมือกที่มี (TIM)-3 [120, 121] พื้นที่เฉพาะที่เข้าถึงโครมาตินได้ซึ่งเชื่อมโยงกับโปรไฟล์การถอดรหัสที่ถูกเปลี่ยนแปลงจะพบได้ในเซลล์ซีดี8+หมดแรง ซึ่งรวมถึงยีนที่เพิ่มขึ้นในการส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอน การส่งสัญญาณ PD-1 และการตอบสนองของไซโตไคน์ IL-10 [122]. การปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน เช่น การบำบัดด้วยแอนติ-PD-1 แอนติบอดี แสดงให้เห็นว่าสามารถย้อนกลับการอ่อนล้าของทีเซลล์ซีดี8+ได้บางส่วน อย่างไรก็ตาม การเขียนโปรแกรมอีพีเจเนติกส์อย่างกว้างขวางในระหว่างที่ทีเซลล์หมดแรง ซึ่งแตกต่างจากเอฟเฟคเตอร์และทีเซลล์หน่วยความจำอย่างมาก จะจำกัดความสำเร็จที่ยั่งยืนของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน [123] โดยการระบุลักษณะกลไกการเขียนโปรแกรมซ้ำที่สำคัญของ epigenetic ของการหมดแรงของทีเซลล์ สถานะการอ่อนเพลียอาจกลับคืนสภาพเดิมได้ [124–127] โกนีม และคณะ แสดงให้เห็นว่าจำเป็นต้องมีการเปลี่ยนแปลง epigenetic ที่แนะนำโดย DNA methyltransferase DNMT3A เพื่อให้ได้ฟีโนไทป์ที่หมดแรง DNMT3A เมทิลเลทยีนเดอโนโวหลายพันยีน ซึ่งหลายยีนมีความสำคัญต่อการทำงานของทีเซลล์เอฟเฟกเตอร์ซีดี8+ การศึกษาซีดี8+ทีเซลล์ที่หมดแรงในมนุษย์และแบบจำลองเมาส์การติดเชื้อไวรัสเรื้อรังโดย Sen และคณะ เผยให้เห็นว่าภูมิทัศน์ epigenetic เฉพาะของรัฐที่จัดเป็นโมดูลการทำงานของสารเพิ่มประสิทธิภาพนั้นจำเป็นสำหรับการอ่อนเพลีย [124] ข้อมูลของเรารายงานเมื่อเร็วๆ นี้ว่าภาวะขาดออกซิเจนใน TME ทำให้เกิดการยับยั้งการถอดรหัสของเอฟเฟกต์ภูมิคุ้มกัน IFN- ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก (TNF) และแกรนไซม์ B โดยใช้ระบบ ในหลอดทดลอง ที่สร้างแบบจำลองการอ่อนล้าของทีเซลล์ของมนุษย์ ส่งผลให้เซลล์เอฟเฟกต์ภูมิคุ้มกันทำงานผิดปกติและการต้านทาน ภูมิคุ้มกันบำบัด [128] นอกจากนี้การเปลี่ยนแปลงโครมาตินที่บังคับใช้โดยการโต้ตอบ HIF1 กับ HDAC1 และการพึ่งพา PRC ในภายหลังนั้นถูกระบุว่าเป็นกลไก epigenetic ที่สำคัญซึ่งให้การปราบปรามเอฟเฟกต์ภูมิคุ้มกัน นอกจากนี้ ภายใต้การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องด้วยแอนติเจนของเนื้องอก ภาวะขาดออกซิเจนยังกระตุ้นให้ TIM-3 และ ITGIT เพิ่มศักยภาพให้กับการอ่อนแรงของทีเซลล์ในลักษณะที่เป็นอิสระของ HIF-1 - นอกจากนี้ ตัวสร้างความเครียดจากสิ่งแวดล้อมระดับจุลภาคที่ประสานงานกับการกระตุ้นตัวรับทีเซลล์ และการส่งสัญญาณ PD-1 สามารถส่งเสริมการหมดแรงของทีเซลล์ส่วนปลายผ่านการเขียนโปรแกรมอีพิเจเนติกใหม่อันเป็นผลจากความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย [129]

ผลกระทบของตัวปรับ epigenetic ในการแทรกแซงของมะเร็ง

การศึกษาจำนวนมากมุ่งเน้นไปที่การประเมินการผสมผสานระหว่างการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันกับการรักษาต่างๆ รวมถึงเคมีบำบัด การฉายรังสี และการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย เพื่อเพิ่มการอักเสบของ CTL [130] ด้วยแนวคิดในการเปลี่ยน "เนื้องอกเย็น" ให้เป็น "เนื้องอกร้อน" การบำบัดด้วยอีพิเจเนติกส์มอบโอกาสพิเศษในการสร้าง TME ใหม่จากยากดภูมิคุ้มกันไปเป็นยอมให้ภูมิคุ้มกันโดยการควบคุมเซลล์สโตรมัลและเซลล์ภูมิคุ้มกันผ่านกลไกต่างๆ [91] การศึกษาพรีคลินิกหลายครั้งได้ค้นพบว่าสารอีพิเจเนติกส์สามารถกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในเนื้องอกประเภทต่างๆ ได้ ดังที่ได้อภิปรายไว้ในส่วนที่แล้ว สาร DNA ไฮโปเมทิลเลติ้ง เช่น DNMTi (5-AZA), สารยับยั้ง EZH2 หรือ HDACi (TSA) สามารถปรับปรุงประสิทธิภาพของ ICB ได้โดยลดการกดภูมิคุ้มกันผ่านการเริ่มต้นการตอบสนอง IFN ประเภท I ผ่านทาง การผลิต dsRNA 5-AZA เพิ่มการแทรกซึมของทั้งเซลล์ CD8+T และเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) และลดเปอร์เซ็นต์ของมาโครฟาจและ MDSC ใน TME สิ่งที่น่าสนใจคือ Zhou และคณะ เผยให้เห็นเมื่อเร็วๆ นี้ว่าการกระตุ้น p53 โดยตัวยับยั้ง MDM2 ทำให้เกิดการตอบสนอง IFN ประเภท 1 ซึ่งยกเลิกการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของเนื้องอก และส่งเสริมภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งในลักษณะที่ขึ้นกับ LSD1- และ DNMT1- [131] ความสำคัญของ p53 ในระหว่างการลุกลามของมะเร็งนั้นไม่มีความชัดเจน เนื่องจากมากกว่าครึ่งหนึ่งของมะเร็งที่เกิดขึ้นประปรายทั้งหมดแสดงความผิดปกติของ p53 นอกจากนี้ สารยับยั้ง MDM2 ALRN{-6924 ยังชักนำให้เกิดการตอบสนองเลียนแบบไวรัสและยีนที่เป็นเอกลักษณ์ของการอักเสบของเนื้องอกในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนัง ซึ่งให้เหตุผลสำหรับกลยุทธ์การทำงานร่วมกันของสารยับยั้ง MDM2 และการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน นอกจากนี้ ในแบบจำลองเนื้องอกในเต้านมของเมาส์ (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) และผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเต้านมและมะเร็งลำไส้ใหญ่ การรักษาด้วยสารยับยั้ง CDK4/6 จะลดการแสดงออกของ DNMT1 ส่งผลให้เกิดภาวะไฮโปเมทิลเลชั่นของยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน เพิ่มภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง โดยทั้งส่งเสริมการนำเสนอแอนติเจนและลดการขยายตัวของเซลล์ Treg [132] เหตุการณ์เหล่านี้ในที่สุดส่งเสริมการกวาดล้างเซลล์เนื้องอกโดยทีเซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ ซึ่งสามารถปรับปรุงเพิ่มเติมได้โดยการเพิ่มการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (แอนติ-PD-L1) ดังนั้นจึงเป็นการเปิดช่องทางใหม่ในการรักษามะเร็งโดยสูตรการรักษาแบบผสมผสานที่ประกอบด้วยสารยับยั้ง CDK4/6 และ การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

สิ่งที่น่าสนใจคือเอพิเจเนติกส์มอดูเลชันหลายตัวมีบทบาทในแง่มุมต่างๆ ของการปรับภูมิคุ้มกัน ตัวอย่างเช่น DNMTi สามารถเริ่มต้นการตอบสนอง IFN ประเภท I และมีหน้าที่ในการควบคุมการนำเสนอแอนติเจนของเนื้องอก HDACis สามารถฟื้นฟูการแสดงออกของแอนติเจนของเนื้องอกและฟื้นฟูความอ่อนล้าของทีเซลล์ แม้ว่าฟังก์ชันเหล่านี้อาจเล่นได้ภายใต้บริบทที่แตกต่างกัน แต่ก็เป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะพิจารณาว่าจะใช้ประโยชน์จากฟังก์ชันเหล่านี้เพื่อเพิ่มภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งได้อย่างไร ในบางกรณี การรวมกันของสารอีพิเจเนติกส์ต่างๆ ร่วมกับ ICB อาจให้ผลในการต้านมะเร็งได้ดีที่สุด ตัวอย่างเช่น การรวมกันของ DNMTi/HDACi สามเท่าบวกกับสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน -PD-1 ช่วยให้อัตราการรอดชีวิตโดยรวมยาวนานที่สุดในแบบจำลองมะเร็งรังไข่ [133] ในทำนองเดียวกัน สารยับยั้ง histone deacetylase 6 (HDAC6) ที่มีภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งที่เพิ่มขึ้นของการรักษาด้วยภูมิคุ้มกัน antiPL-L1 ได้รับการพัฒนาเมื่อเร็ว ๆ นี้สำหรับการรักษามะเร็งผิวหนัง [134] ข้อกังวลก็คือมีการแสดงสารยับยั้งอีพีเจเนติกส์หลายชนิดเพื่อจำกัดการเจริญเติบโตของทีเซลล์ ซึ่งอาจส่งผลต่อประสิทธิผลในระยะยาวของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่อาศัยจำนวนทีเซลล์ที่คงอยู่ ตัวอย่างเช่น การยับยั้ง EZH2 แสดงให้เห็นว่าทำให้การทำงานของ T-cell ลดลง [135] EZH2 จำเป็นในการสร้างและบำรุงรักษาทีเซลล์หน่วยความจำ ซึ่งมีหน้าที่ในการผลิตเอฟเฟกเตอร์ทีเซลล์และฤทธิ์ต้านเนื้องอก โดยสรุป จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่าประโยชน์ของการผสมผสานการบำบัดด้วยอีพีเจเนติกส์และการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันนั้นขึ้นอยู่กับประเภทของมะเร็งหรือสถานการณ์อื่น ๆ หรือไม่ เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการประเมินกลยุทธ์หลายอย่างที่รวมการบำบัดด้วยอีพีเจเนติกและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในการทดลองทางคลินิกจำนวนมาก (สรุปในตารางที่ 1) ซึ่งอาจปรับปรุงการปฏิบัติทางคลินิกในอนาคต

สรุปข้อสังเกต

โดยสรุป การทบทวนนี้อภิปรายการศึกษาล่าสุดในวงกว้างที่สำรวจเครือข่ายปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างส่วนประกอบของเซลล์หลักภายใน TME ซึ่งประกอบด้วย CAF เซลล์เนื้องอก และเซลล์ภูมิคุ้มกัน การครอสทอล์คซึ่งกันและกันระหว่างประชากรเซลล์ที่แตกต่างกันในท้ายที่สุดจะเป็นตัวกำหนดความก้าวหน้าของเนื้องอกผ่าน "เครื่องนวดระดับกลาง" ที่หลากหลาย ความผิดปกติของ Epigenetic กลายเป็นจุดเด่นใหม่ของโรคมะเร็ง แม้ว่าการวิจัยเชิงลึกได้ชี้ให้เห็นถึงอิทธิพลที่สำคัญของการควบคุมอีพีเจเนติกส์ต่อเซลล์มะเร็ง หลักฐานที่เพิ่มขึ้นได้ชี้ไปที่คุณสมบัติที่น่าสนใจอื่นๆ ของโมดูเลเตอร์อีพิเจเนติกส์ในการปรับรูปร่าง TME ใหม่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากมุมมองของการสร้างสภาวะภูมิคุ้มกันที่โปรดปรานของเนื้องอก ตามที่ระบุไว้อย่างครอบคลุมข้างต้น ตัวดัดแปลงอีพีเจเนติกส์หลายชนิดมีส่วนช่วยในการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกัน และด้วยเหตุนี้ การกำหนดเป้าหมายพวกมันด้วยโมเลกุลขนาดเล็กจึงสามารถเพิ่มการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันได้ ดังนั้น การค้นพบนี้จึงนำเสนอกลยุทธ์ที่น่าหวังในการรวมยาแก้ปวดเข้ากับการรักษาอื่นๆ เช่น การบำบัดด้วยการปิดล้อมด่านตรวจภูมิคุ้มกัน (ICB) ซึ่งต้องใช้ TME ที่ยอมให้ภูมิคุ้มกันเป็นข้อกำหนดเบื้องต้นสำหรับการรักษาที่ประสบความสำเร็จ ยิ่งไปกว่านั้น แม้ว่าการบำบัดด้วย ICB จะกลายเป็นหนึ่งในเครื่องมือที่ทรงพลังที่สุดในการรักษามะเร็งหลายชนิดอย่างไม่ต้องสงสัย ด้วยการตอบสนองที่คงทนและความเป็นพิษที่ยอมรับได้ แต่ผู้ป่วยมากถึงประมาณ 85% แสดงการดื้อต่อ ICB จากภายในหรือที่ได้รับมา ซึ่งจำกัดประโยชน์ใช้สอยของ ICB อย่างลึกซึ้งในคลินิก ดังนั้น การระบุเครื่องหมายอีพิเจเนติกส์ที่สามารถทำนายผู้ป่วยที่ได้รับประโยชน์จากการรักษาด้วย ICB จึงสมควรได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติมในอนาคต

ตารางที่ 1 การทดลองทางคลินิกที่รวมการกำหนดเป้าหมายแบบอีพิเจเนติกส์เข้ากับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

ตารางที่ 1 (ต่อ)

อ้างอิง

1. Paget S. การกระจายตัวของการเจริญเติบโตทุติยภูมิในมะเร็งเต้านม การแพร่กระจายของมะเร็ง ฉบับปี 1889;8(2):98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. มีการทบทวนสมมติฐาน "เมล็ดพันธุ์และดิน" มีดหมอ Oncol 2008;9(8):808.

3. แอนเดอร์สัน นิวเม็กซิโก, ไซมอน เอ็มซี สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก เคอร์ไบโอล 2020;30(16):R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J และคณะ เมทิลโลมของ DNA ของมนุษย์ที่ความละเอียดพื้นฐานแสดงความแตกต่างทางอีพีจีโนมิกอย่างกว้างขวาง ธรรมชาติ. 2009;462(7271):315–22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, และคณะ การมีส่วนร่วมของ Stromal ต่อการถอดเสียงของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก แนท เจเน็ต. 2015;47(4):312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, และคณะ การแสดงออกของยีน Stromal ป้องกันการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในมะเร็งลำไส้ใหญ่ แนท เจเน็ต. 2015;47(4):320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, และคณะ ชนิดย่อยของโมเลกุลที่เป็นเอกฉันท์ของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก แนท เมด. 2015;21(11):1350–6.

8. เบคท์ อี, เด เรย์นีส์ เอ, จิรัลโด เอ็นเอ, พิลาติ ซี, บุตทาร์ด บี, ลาครัวซ์ แอล, และคณะ การจำแนกประเภทภูมิคุ้มกันและสโตรมัลของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักมีความเกี่ยวข้องกับชนิดย่อยของโมเลกุลและเกี่ยวข้องกับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่แม่นยำ คลินิกมะเร็ง Res. 2016;22(16):4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH และคณะ การแสดงออกของ STC1 โดยไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งทำให้เกิดการแพร่กระจายของมะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็ง Res 2013;73(4):1287–97.

10. เฮนริกสัน เอ็มแอล, เอดิน เอส, ดาห์ลิน เอเอ็ม, โอลเดนบอร์ก พีเอ, เออเบิร์ก Å, ฟาน กูเอลเพน บี, และคณะ เซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักกระตุ้นไฟโบรบลาสต์ที่อยู่ติดกัน ส่งผลให้เกิดการส่งสัญญาณ FGF1/FGFR3 และการบุกรุกเพิ่มขึ้น ฉันเจ ปทุล. 2011;178(3):1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N และอื่นๆ Integrin v 6 มีบทบาทในการควบคุมแบบสองทิศทางระหว่างเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง ตัวแทน Biosci 2018;38(6):BSR20180243.

12. เด วีเวอร์ โอ, เหงียน คิวดี, ฟาน ฮอร์เด แอล, แบร็ค เอ็ม, บรอยนีล อี, เกสปาค ซี และคณะ Tenascin-C และ SF/HGF ที่ผลิตโดยไมโอไฟโบรบลาสต์ ในหลอดทดลอง ให้สัญญาณที่รุกรานแบบมาบรรจบกันไปยังเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ผ่านทาง RhoA และ Rac ฟาเสบ เจ. 2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y และคณะ ความสมดุลของการส่งสัญญาณ stromal BMP ที่เป็นสื่อกลางโดย GREM1 และ ISLR ทำให้เกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ ระบบทางเดินอาหาร. 2021;160(4):1224–39.

14 Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. บทบาทที่หลากหลายของไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งในมะเร็งลำไส้ใหญ่และผลการรักษา ฟรอนท์เซลล์เดฟไบโอล 2021;9:733270.

15. ซอง พีเจ, พระราม เอ็น, อิมบัค เจ, ฟิออเร เอส, ดูคารูจ บี, เนเวส ดี, และคณะ ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งผลิตเนทริน-1 เพื่อควบคุมความเป็นพลาสติกของเซลล์มะเร็ง มะเร็ง Res 2019;79(14):3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, และคณะ บทบาทของไฟโบรบลาสต์สโตรมัลที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งในมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะลุกลามต่อตับและโปรไฟล์การแสดงออก อองโคยีน 2004;23(44):7366–77.

17. แบร์ดิล-เอเซอร์ เอ็ม, โบเฮม เอ็มอี, โลเปซ-โดริกา เอ, วิดัล เอ, ซัลลาซาร์ ร., มาร์ติเนซอิเนียสต้า เอ็ม, และคณะ ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งตับส่งเสริมการตอบสนองแบบปรับตัวในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่ยับยั้งการแพร่กระจายและการตายของเซลล์: เซลล์ที่ไม่ต้านทานจะตายโดยการตายของเซลล์ที่ไม่ได้ตาย เนื้องอก 2011;13(10):931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF และอื่นๆ ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักส่งเสริมการแพร่กระจายโดยการควบคุม LRG1 ผ่านการส่งสัญญาณ stromal IL-6/STAT3 โรคการตายของเซลล์ 2021;13(1):16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, และคณะ การมีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่กระตุ้นการส่งสัญญาณ TGF ในไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง อองโคยีน 2014;33(1):97–107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G และอื่นๆ สภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของเนื้องอกที่ไม่เป็นพิษจะกระตุ้น GLI2 ผ่านทาง HIF-1alpha และ TGF-beta2 เพื่อส่งเสริมการต้านทานทางเคมีในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2018;115(26):e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW และคณะ การแสดงออกของเอนโดกลินในไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งควบคุมการบุกรุกและกระตุ้นการแพร่กระจายของมะเร็งลำไส้ใหญ่ คลินิกมะเร็ง Res. 2018;24(24):6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, และคณะ IL-6 และ Stat3 จำเป็นสำหรับการอยู่รอดของเซลล์เยื่อบุในลำไส้และการพัฒนาของมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับลำไส้ใหญ่ เซลล์มะเร็ง. 2009;15(2):103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK และคณะ อินเตอร์ลิวคิน-11 คือไซโตไคน์ในตระกูล IL-6 ที่โดดเด่นในระหว่างการสร้างเนื้องอกในทางเดินอาหารและสามารถกำหนดเป้าหมายได้ในการรักษาโรค เซลล์มะเร็ง. 2013;24(2):257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, และคณะ การเปิดใช้งาน STAT3 ผ่าน IL-6/IL-11 ในไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งส่งเสริมการพัฒนาของเนื้องอกในลำไส้ใหญ่และทวารหนักและมีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี ลำไส้ 2020;69(7):1269–82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV และอื่นๆ การพึ่งพาของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในโปรแกรมที่ขับเคลื่อนด้วย TGF- - ในเซลล์สโตรมัลเพื่อการเริ่มต้นการแพร่กระจาย เซลล์มะเร็ง. 2012;22(5):571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, และคณะ Periostin ส่งเสริมการสร้างเนื้องอกในลำไส้ใหญ่ผ่านการกระตุ้น YAP / TAZ ที่เป็นสื่อกลางของ Integrin-FAK-Src ตัวแทนเซลล์ 2020;30(3):793–806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​Interleukin-6 ที่ปล่อยออกมาจากไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งลำไส้ใหญ่มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการสร้างเส้นเลือดใหม่ด้วยเนื้องอก: แอนติบอดีต่อตัวรับที่ต่อต้าน interleukin-6 ถูกระงับ การสร้างเส้นเลือดใหม่และยับยั้งปฏิกิริยาระหว่างเนื้องอกและสโตรมา บีอาร์ เจ แคนเซอร์. 2014;110(2):469–78.

28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, และคณะ ไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ IL-6 ชักนำให้เกิดดีอะซีติเลชั่น FRA1 ซึ่งส่งเสริมคุณสมบัติที่คล้ายต้นกำเนิดของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก อองโคยีน 2019;38(25):4932–47.

29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, และคณะ การกำหนดเป้าหมายมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักผ่านสภาพแวดล้อมจุลภาคโดยการยับยั้งสารตั้งต้นของตัวรับ-อินซูลินของตัวรับ IGF-1 และการส่งสัญญาณ STAT3 อองโคยีน 2016;35(20):2634–44.

30. แวร์เมอเลน แอล, เดอ ซูซา อีเอ็มเอฟ, ฟาน เดอร์ ไฮจ์เดน เอ็ม, คาเมรอน เค, เดอ จอง เจเอช, โบรอฟสกี้ ที และอื่นๆ กิจกรรมจะไม่ปกป้องเซลล์ต้นกำเนิดจากมะเร็งลำไส้ใหญ่และถูกควบคุมโดยสภาพแวดล้อมจุลภาค แนทเซลล์ไบโอล 2010;12(5):468–76.

31. สเตราส์แมน อาร์, โมริกาวะ ที, ชี เค, บาร์ซิลี-โรคนิ เอ็ม, เฉียน แซร์, ดู เจ และคณะ สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกกระตุ้นให้เกิดความต้านทานโดยธรรมชาติต่อสารยับยั้ง RAF ผ่านการหลั่ง HGF ธรรมชาติ. 2012;487(7408):500–4.

32. อันเทอร์ลิวทเนอร์ ดี, นอยโฮลด์ พี, ชวาร์ซ เค, แยงเกอร์ แอล, นอยดิชโค บี, นิวาร์ธี เอช, และคณะ WNT2 ที่ได้มาจากไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งจะเพิ่มการสร้างเส้นเลือดใหม่ของเนื้องอกในมะเร็งลำไส้ใหญ่ การสร้างเส้นเลือดใหม่ 2020;23(2):159–77.

33. ไอซาวะ ที, คาราซาวะ เอช, ฟูนายามะ อาร์, ชิโรตะ เอ็ม, ซูซูกิ ที, มาเอดะ เอส และอื่นๆ ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งจะหลั่ง Wnt2 เพื่อส่งเสริมการลุกลามของมะเร็งในมะเร็งลำไส้ใหญ่ โรคมะเร็ง 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. การควบคุมความแตกต่างของเอนไซม์ที่ควบคุมเมทิลเลชั่นโดยเซลล์ stromal senescent ขับเคลื่อนการตอบสนองของเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักต่อยา DNA-demethylating สเต็มเซลล์นานาชาติ 2018;2018:6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z และคณะ การเหนี่ยวนำ Stromal ของ BRD4 phosphorylation ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของโครมาตินและการต้านทานสารยับยั้ง BET ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ แนทคอม. 2021;12(1):4441–57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L และคณะ การกลายพันธุ์ SPOP ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งต่อมลูกหมากทำให้เกิดการดื้อต่อสารยับยั้ง BET ผ่านการรักษาเสถียรภาพของ BRD4 แนท เมด. 2017;23(9):1063–71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z และคณะ การดื้อต่อสารยับยั้ง BET ภายในในมะเร็งต่อมลูกหมากที่กลายพันธุ์ SPOP นั้นถูกสื่อกลางโดยการรักษาเสถียรภาพของโปรตีน BET และการกระตุ้น AKT-mTORC1 แนท เมด. 2017;23(9):1055–62.

38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, และคณะ ผลตรงข้ามของการกลายพันธุ์ SPOP เฉพาะมะเร็งต่อการย่อยสลายโปรตีน BET และความไวต่อสารยับยั้ง BET แนท เมด. 2017;23(9):1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ และคณะ การยับยั้ง BET bromodomain ส่งเสริมภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกโดยการยับยั้งการแสดงออกของ PD-L1 ตัวแทนเซลล์ 2016;16(11):2829–37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, และคณะ การยับยั้ง BET bromodomain ช่วยเพิ่มการคงอยู่ของ T เซลล์และการทำงานในรูปแบบภูมิคุ้มกันบำบัดแบบรับเลี้ยงบุตรบุญธรรม เจคลินลงทุน 2016;126(9):3479–94.

41. มิลเนอร์ เจเจ, โทมา ซี, ควอน เอส, โอมิลูซิค เค, ชาร์ปิง เนอี, เดย์ เอ และคณะ โบรโมโดเมนโปรตีน BRD4 กำกับและรักษาความแตกต่างของเซลล์ CD8 T ในระหว่างการติดเชื้อ เจเอ็กซ์พีเมด 2021;218(8):e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR และอื่นๆ CAFs หลั่ง exosomes ส่งเสริมการแพร่กระจายและการดื้อต่อเคมีบำบัดโดยการเพิ่มความแข็งแรงของเซลล์และการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว - มีเซนไคม์ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ โมลมะเร็ง 2019;18(1):91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, และคณะ ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งส่งเสริมความควบคุมและความต้านทานทางเคมีของมะเร็งลำไส้ใหญ่โดยการถ่ายโอน exosomal lncRNA H19 การบำบัด 2018;8(14):3932–48.

44. เติ้ง X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, และคณะ RNA CCAL แบบไม่เข้ารหัสแบบยาวที่ถ่ายโอนจากไฟโบรบลาสต์โดยเอ็กโซโซมส่งเสริมการต้านทานทางเคมีของเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ อินท์ เจ แคนเซอร์. 2020;146(6):1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, และคณะ LIF ควบคุม p53 ต้านเนื้องอกในเชิงลบผ่าน Stat3 / ID1 / MDM2 ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ แนทคอม. 2014;5:5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I และคณะ สวิตช์อีพิเจเนติกส์ขับเคลื่อนการแปลงไฟโบรบลาสต์เป็นไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งที่ลุกลาม แนทคอม. 2015;6:10204.

47. ทาเคดะ เอส, ชิเกยาสุ เค, โอคุกาวะ วาย, โยชิดะ เค, โมริ วาย, ยาโนะ เอส และคณะ การเปิดใช้งานการแก้ไข AZIN1 RNA เป็นกลไกใหม่ที่ส่งเสริมศักยภาพการรุกรานของไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งในมะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งเล็ตต์ 2019;444:127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, และคณะ เคมีบำบัดจะกระตุ้นไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเพื่อรักษาเซลล์ที่เริ่มเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักโดย IL-17A เจเอ็กซ์พีเมด 2013;210(13):2851–72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. กำหนดเป้าหมาย CAFs เพื่อเอาชนะการดื้อต่อการรักษาต้านมะเร็ง เทรนด์มะเร็ง 2022;8(7):527–55.

50 Wang W, Cheng B, Yu Q. ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งในฐานะผู้สมรู้ร่วมคิดในการให้ความต้านทานต่อการรักษาโรคมะเร็ง ต้านมะเร็ง. 2022;5:889–901.

51. เดรินค์ อาร์, เทอร์ลีย์ เอสเจ, อเฮิร์สต์ อาร์เจ ชีววิทยาของ TGF ในการลุกลามของมะเร็งและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน แนท เรอคลิน อ้นคอล. 2021;18(1):9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI และคณะ ตัวกระตุ้นการถอดรหัส Gli2 ปรับการส่งสัญญาณของตัวรับทีเซลล์ผ่านการลดทอนของการออกฤทธิ์ของ AP-1 และ NFκB เจเซลล์วิทยา 2015;128(11):2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, และคณะ การส่งสัญญาณของเม่นทำให้เกิดการแสดงออกของ PD-L1 และการเพิ่มจำนวนเซลล์เนื้องอกในมะเร็งกระเพาะอาหาร Oncotarget. 2018;9(100):37439.

54. เฟอร์เลอร์ RL, Uittenbogaart CH. GLI2 ควบคุม TGF- 1 ใน CD4+ ทีเซลล์ของมนุษย์: ผลกระทบต่อมะเร็งและการเกิดโรค HIV กรุณาหนึ่ง 2012;7(7):e40874.

55 Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI ส่งสัญญาณในภูมิคุ้มกันเนื้องอก - โอกาสในการรักษาแบบใหม่และผลกระทบทางคลินิก สัญญาณการสื่อสารของเซลล์ 2019;17(1):172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J และคณะ การลดภาวะขาดออกซิเจนแบบกำหนดเป้าหมายจะช่วยฟื้นฟูการอักเสบของทีเซลล์ และทำให้มะเร็งต่อมลูกหมากไวต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน เจคลินลงทุน 2018;128(11):5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, และคณะ การจัดลำดับ RNA เซลล์เดียวของเซลล์ NK ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอกเผยให้เห็นว่าการยับยั้งของปัจจัยการถอดรหัส HIF-1อัลฟาจะปลดปล่อยการทำงานของเซลล์ NK ภูมิคุ้มกัน 2020;52(6):1075–87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. กลไกของการหลบหนีจากภาวะขาดออกซิเจนจากภูมิคุ้มกันปรับตัวในเซลล์มะเร็ง มะเร็ง Res 2014;74(3):665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, และคณะ ความเครียดของไมโตคอนเดรียที่เกิดจากการกระตุ้นอย่างต่อเนื่องภายใต้ภาวะขาดออกซิเจนจะทำให้ทีเซลล์อ่อนเพลียอย่างรวดเร็ว แนท อิมมูนอล. 2021;22(2):205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, และคณะ LRG1 ส่งเสริมการสร้างเส้นเลือดใหม่โดยการปรับการส่งสัญญาณ TGF ของ endothelial ธรรมชาติ. 2013;499(7458):306–11.

61 Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: ผู้เล่นใหม่ในการเกิดโรค เจ ชีวการแพทย์ 2022;29(1):6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, และคณะ DNA ของกับดักนอกเซลล์นิวโทรฟิลส่งเสริมการแพร่กระจายของมะเร็งผ่าน CCDC25 ธรรมชาติ. 2020;583(7814):133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. นิวโทรฟิลในมะเร็ง: ต่างกันและมีหลายแง่มุม แนท เรอ อิมมูนอล. 2022;22(3):173–87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y และคณะ การแสดงลักษณะความหลากหลายในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกและภูมิคุ้มกันของคลาสย่อยที่แตกต่างกันของ adenocarcinomas gastroesophageal แอน ออนคอล. 2020;31(8):1011–20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, และคณะ เนื้องอกเย็น: ความท้าทายในการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด อิมมูนอลด้านหน้า 2019;10:168.

66. ฮาเวล เจเจ, โชเวลล์ ดี, ชาน TA. ภูมิทัศน์ที่กำลังพัฒนาของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบยับยั้งจุดตรวจ แนท เรฟ มะเร็ง. 2019;19(3):133–50.

67. Sorokin L. ผลกระทบของเมทริกซ์นอกเซลล์ต่อการอักเสบ แนท เรอ อิมมูนอล. 2010;10(10):712–23.

68. จอยซ์ เจเอ เฟียรอน ดีที การยกเว้นทีเซลล์ สิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกัน และสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ศาสตร์. 2015;348(6230):74–80.

69 Barrett RL, ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง Pure E. และอิทธิพลที่มีต่อภูมิคุ้มกันของเนื้องอกและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน เอไลฟ์. 2020;9:e57243.

70 Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งถูกกระตุ้นในเนื้องอกเริ่มแรกเพื่อประสานการอักเสบที่ส่งเสริมเนื้องอกในลักษณะที่ขึ้นกับ NF-kappaB เซลล์มะเร็ง. 2010;17(2):135–47.

71. ซานซ์-โมเรโน วี, กัจจิโอลี่ ซี, โย เอ็ม, อัลเบรงเกส เจ, วอลล์เบิร์ก เอฟ, วิรอส เอ และอื่นๆ การส่งสัญญาณ ROCK และ JAK1 ร่วมมือกันเพื่อควบคุมการหดตัวของแอคโตโยซินในเซลล์เนื้องอกและสโตรมา เซลล์มะเร็ง. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA, Massague J. TGF-beta มุ่งเป้าหมายโดยตรงต่อการทำงานของเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ในระหว่างการหลีกเลี่ยงเนื้องอกของการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกัน เซลล์มะเร็ง. 2005;8(5):369–80.

73. ลาคินส์ แมสซาชูเซตส์, โกรานี่ อี, มูเนียร์ เอช, มาร์ตินส์ ซีพี, ชีลด์ส เจดี. ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งกระตุ้นให้เกิดการลบแอนติเจนจำเพาะของ CD8+ ทีเซลล์ เพื่อปกป้องเซลล์เนื้องอก แนทคอม. 2018;9(1):948.

74. จาคอบส์ เจ, ดีสคูลมีสเตอร์ วี, ซเวนโพเอล เค, ฟลีสวาสเซอร์ ที, เดเบน ซี, ฟาน เดน บอสเช เจ และคณะ เปิดตัวซีดี70-ชุดย่อยที่เป็นบวกของไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งที่ทำเครื่องหมายโดยกิจกรรมการแพร่กระจายและการสะสมทีเซลล์ตามกฎระเบียบที่เจริญรุ่งเรือง วิทยาภูมิคุ้มกันวิทยา 2018;7(7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, และคณะ T เซลล์ควบคุมการพองตัวของเนื้องอกกระตุ้นการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านมผ่านการส่งสัญญาณ RANKL – RANK ธรรมชาติ. 2011;470(7335):548–53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, ซัลลิแวน เอ, บรูคส์ MW, เบลล์ GW, และคณะ เซลล์ต้นกำเนิดจากเยื่อหุ้มเซลล์ภายในเนื้องอกสโตรมาส่งเสริมการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านม ธรรมชาติ. 2007;449(7162):557–63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, และคณะ การแปลงทีเซลล์ไร้เดียงสา CD4+CD25- ไปเป็นทีเซลล์ควบคุม CD4+CD25+ โดยการเหนี่ยวนำ TGF-beta ของปัจจัยการถอดรหัส Foxp3 เจเอ็กซ์พีเมด 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, และคณะ แลคเตตปรับโพลาไรเซชันของทีเซลล์ CD4(+) และกระตุ้นสภาพแวดล้อมที่กดภูมิคุ้มกัน ซึ่งรักษาการลุกลามของมะเร็งต่อมลูกหมากผ่านแกน TLR8/miR21 อองโคยีน 2019;38(19):3681–95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W และคณะ TGF-beta ยับยั้งภูมิคุ้มกันประเภท 2 ต่อมะเร็ง ธรรมชาติ. 2020;587(7832):115–20.

80. หยาง X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W และคณะ FAP ส่งเสริมการกดภูมิคุ้มกันโดยไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกผ่านการส่งสัญญาณ STAT3 – CCL2 สามารถ Res. 2016;76(14):4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L และคณะ CAF สร้างเซลล์ต้านที่ได้มาจากไมอีลอยด์เพื่อส่งเสริมการคุมกำเนิดของมะเร็งท่อน้ำดีในตับผ่านทาง 5-ไลโปซีเจเนส วิทยาตับ. 2022;75(1):28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J และคณะ สารยับยั้ง HDAC8 แบบคัดเลือกช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งและประสิทธิภาพของการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกันในมะเร็งเซลล์ตับ วิทย์แปลเมด 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS และอื่นๆ การกำหนดเป้าหมาย WNT2 ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งซึ่งหลั่งจากไฟโบรบลาสต์จะช่วยฟื้นฟูภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกที่ใช้เซลล์ dendritic ลำไส้ 2022;71(2):333–44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA และคณะ การวิเคราะห์เซลล์เดี่ยวแจ้งกลไกของการรักษาแบบมุ่งเป้าไปที่ไมอีลอยด์ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ เซลล์ 2020;181(2):442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, และคณะ ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งช่วยเพิ่มคุณค่าของมาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก และยับยั้งการทำงานของเซลล์ NK ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ โรคการตายของเซลล์ 2019;10(4):273.

86 Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP และอื่น ๆ การชักนำให้เกิดกับดักนอกเซลล์ที่ขับเคลื่อนด้วย Stromal และ Amyloid ขึ้นอยู่กับเบต้าของนิวโทรฟิลจะปรับการเติบโตของเนื้องอก แนทคอม. 2021;12(1):683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X และคณะ ไฟโบรบลาสต์ที่ได้มาจากมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักจะปรับฟีโนไทป์ของเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติและความเป็นพิษต่อเซลล์ต้านมะเร็ง เมด ออนคอล. 2013;30(3):663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C และคณะ ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งตับทำให้เกิดความผิดปกติของเซลล์ NK ผ่านทาง PGE2 และ IDO มะเร็งเล็ตต์ 2012;318(2):154–61.

89. บัลซาโม เอ็ม, สกอร์ดามากเลีย เอฟ, ปิเอตรา จี, มานซินี่ ซี, คันโตนี่ ซี, โบอิตาโน่ เอ็ม, และคณะ ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับ Melanoma ปรับฟีโนไทป์ของเซลล์ NK และความเป็นพิษต่อเซลล์ต้านมะเร็ง Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, และคณะ การแสดงออกของยีนที่แตกต่างของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด CD33(+) ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอกในมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะลุกลามและระยะเริ่มต้น มะเร็ง อิมมูนอล อิมมูโนเทอร์ 2021;70(3):803–15.

91 Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. การเปลี่ยนเนื้องอกที่เย็นให้ร้อน: จากกลไกระดับโมเลกุลไปจนถึงการใช้งานทางคลินิก เทรนด์อิมมูนอล 2022;43(7):523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV และคณะ สาร DNA-demethylating ขนาดต่ำชั่วคราวออกฤทธิ์ต้านเนื้องอกที่คงทนต่อเซลล์เนื้องอกทางโลหิตวิทยาและเยื่อบุผิว เซลล์มะเร็ง. 2012;21(3):430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, และคณะ การยับยั้ง DNA methylation ทำให้เกิดการตอบสนองของ interferon ในมะเร็งผ่านทาง dsRNA รวมถึง retroviruses ภายนอก เซลล์ 2015;162(5):974–86.

94. ทะเลาะวิวาท J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, และคณะ การเปลี่ยนแปลงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กด้วยอะซาไซติดีน Oncotarget. 2013;4(11):2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, ช่างตัดผม GN การปราบปรามการส่งสัญญาณ STING ผ่านการเงียบของ epigenetic และการกลายพันธุ์แบบ missense ขัดขวางการผลิตไซโตไคน์ที่สร้างความเสียหายจาก DNA อองโคยีน 2018;37(15):2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK และคณะ การปราบปราม STING ที่เกี่ยวข้องกับการสูญเสีย LKB1 ในมะเร็งปอดที่ขับเคลื่อนด้วย KRAS มะเร็งดิสคอฟ 2019;9(1):34–45.

97. เซี่ย ที, คอนโนะ เอช, ช่างตัดผม GN การสูญเสียสัญญาณ STING ซ้ำในมะเร็งผิวหนังมีความสัมพันธ์กับความอ่อนแอต่อการเกิดมะเร็งของไวรัส สามารถ Res. 2016;76(22):6747–59.

98. เซี่ย ที, คอนโนะ เอช, อัน เจ, ช่างตัดผม GN กฎระเบียบของการส่งสัญญาณ STING ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักจะจำกัดการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA และสัมพันธ์กับการเกิดเนื้องอก ตัวแทนเซลล์ 2016;14(2):282–97.

99. Janin M, Esteller M. Epigenetic การกระตุ้นการเลียนแบบไวรัสในมะเร็ง มะเร็งดิสคอฟ 2020;10(9):1258–60.

100. เฉิน อาร์, อิชัก ซีเอ, เด คาร์วัลโญ่ ดีดี. องค์ประกอบย้อนยุคภายนอกและการตอบสนองของการล้อเลียนของไวรัสในการรักษาโรคมะเร็งและสภาวะสมดุลของเซลล์ มะเร็งดิสคอฟ 2021;11(11):2707–25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, และคณะ สารทำลายเมทิลของ DNA มุ่งเป้าไปที่เซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่โดยการกระตุ้นการเลียนแบบของไวรัสโดยการถอดเสียงจากภายนอก เซลล์ 2015;162(5):961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR และอื่นๆ การระเหยของ LSD1 ช่วยกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกและเปิดใช้งานการปิดล้อมจุดตรวจ เซลล์ 2018;174(3):549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y และคณะ การยับยั้ง EZH2 จะกระตุ้นแกนความเครียด dsRNA-STING-interferon ที่กระตุ้นการตอบสนองต่อการปิดล้อมจุดตรวจ PD-1 ในมะเร็งต่อมลูกหมาก แนท กรกฎ. 2021;2(4):444–56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, และคณะ การปิดเสียง retrotransposons โดย SETDB1 ยับยั้งการตอบสนองของ interferon ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันแบบไมอีลอยด์ เจ เซลล์ ไบโอล 2017;216(11):3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL และคณะ การขยายโครโมโซม 1q21.3 เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สามารถติดตามได้และเป็นเป้าหมายที่สามารถดำเนินการได้สำหรับการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านม แนท เมด. 2017;23(11):1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, และคณะ การเงียบของ Epigenetic โดย SETDB1 ยับยั้งการสร้างภูมิคุ้มกันภายในของเนื้องอก ธรรมชาติ. 2021;595(7866):309–14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, และคณะ KDM5B ส่งเสริมการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันโดยการสรรหา SETDB1 เพื่อปิดเสียงองค์ประกอบย้อนหลัง ธรรมชาติ. 2021;598(7882):682–7.

108. อาดูเอ วี, บิเน็ต บี, มัลเบค เอ, โฟร์เกต์ เจ, โรมันโญลี พี, ฟาน เมียร์ไวจ์ค เจพีเอ็ม, และคณะ ฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรส SETDB1 ควบคุมความสมบูรณ์ของเชื้อสายของเซลล์ T helper โดยการกดรีโทรไวรัสภายนอก ภูมิคุ้มกัน 2019;50(3):629–44.

109. เอเยอร์ส เอ็ม, ลันซ์ฟอร์ด เจ, เนโบซิน เอ็ม, เมอร์ฟี่ อี, โลโบดา เอ, คอฟแมน DR, และคณะ โปรไฟล์ mRNA ที่เกี่ยวข้องกับ IFN แกมมาทำนายการตอบสนองทางคลินิกต่อการขัดขวาง PD-1 เจคลินลงทุน 2017;127(8):2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W และอื่นๆ การระงับอีพิเจเนติกของเคมีบำบัดประเภท TH1- ช่วยสร้างภูมิคุ้มกันของเนื้องอกและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน ธรรมชาติ. 2015;527(7577):249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, และคณะ การกลายพันธุ์ของไดรเวอร์ Epigenetic ใน ARID1A ทำให้เกิดฟีโนไทป์ภูมิคุ้มกันของมะเร็งและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน เจ คลินิก สืบสวน 2020;130(5):2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-การยับยั้งการส่งสัญญาณ IFN-gamma-JAK-STAT1 ที่เป็นสื่อกลางเป็นเป้าหมายการรักษาที่มีประสิทธิภาพในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ขับเคลื่อนด้วย MYC ตัวแทนเซลล์ 2014;8(1):204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y และอื่นๆ การส่งสัญญาณ STING ที่ขึ้นกับ IFI16- เป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อต้าน HER2 ในมะเร็งเต้านม HER2+ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2022;119(31): e2201376119.

114. เซอร์ราโน เอ, แทนซาเรลลา เอส, ลิโอเนลโล ที่ 1, เมนเดซ อาร์, ทราเวอร์ซารี ซี, รุยซ์-คาเบลโล เอฟ และคณะ การแสดงออกของแอนติเจน HLA คลาส I และการฟื้นฟูการตอบสนองของ CTL ที่จำเพาะต่อแอนติเจนในเซลล์มะเร็งผิวหนังหลังการรักษาด้วย 5-aza-2'-ดีออกซีไซติดีน อินท์ เจ แคนเซอร์. 2001;94(2):243–51.หน้า 16 จาก 17 Cheng และคณะ วารสารวิทยาศาสตร์ชีวการแพทย์ (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, และคณะ การยับยั้ง DNA methylation จะกระตุ้นแอนติเจนของมะเร็ง-อัณฑะและการแสดงออกของกลไกการประมวลผลและการนำเสนอแอนติเจนในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และรังไข่ กรุณาหนึ่ง 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM เพิ่มการแสดงออกของแอนโดรเจนรีเซพเตอร์คอร์เกเลเตอร์ MAGE-11 ในมะเร็งต่อมลูกหมากโดย DNA ไฮโปเมทิลเลชันและ cyclic AMP Res มะเร็งโมล 2009;7(4):523–35.

117 De Smet C, Loriot A, Boon T. กลไกที่ขึ้นอยู่กับโปรโมเตอร์ที่นำไปสู่การเลือก hypomethylation ภายในขอบเขต 5 'ของยีน MAGE-A1 ในเซลล์เนื้องอก โมลเซลล์ไบโอล 2004;24(11):4781–90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, และคณะ การเพิ่มประสิทธิภาพ Epigenetic ของการประมวลผลและการนำเสนอแอนติเจนส่งเสริมการรับรู้ภูมิคุ้มกันของเนื้องอก สามารถ Res. 2008;68(23):9601–7.

119. ลิม เออาร์, ราธเมลล์ ดับบลิวเค, ราธเมลล์ เจซี สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกเป็นสิ่งกีดขวางการเผาผลาญของเอฟเฟกเตอร์ทีเซลล์และการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน เอไลฟ์. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. ข้อมูลเชิงลึกระดับโมเลกุลและเซลล์เกี่ยวกับความอ่อนล้าของทีเซลล์ แนท เรอ อิมมูนอล. 2015;15(8):486–99.

121 Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. T การแยกเซลล์ในการติดเชื้อเรื้อรังและมะเร็ง: การปรับตัวตามหน้าที่หรือความเหนื่อยล้า? แนท เรอ อิมมูนอล. 2014;14(11):768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, และคณะ ส่วนย่อยของทีเซลล์ CD8(+) ที่หมดแรงจะเป็นสื่อกลางในการควบคุมเนื้องอกที่แตกต่างกันและตอบสนองต่อการปิดล้อมจุดตรวจ แนท อิมมูนอล. 2019;20(3):326–36.

123. เพาเคน KE, แซมมอนส์ MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O และคณะ ความคงตัวของอีพิเจเนติกของทีเซลล์ที่หมดแรงจำกัดความคงทนของการฟื้นคืนชีวิตโดยการปิดกั้น PD{1}} ศาสตร์. 2016;354(6316):1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB และคณะ ภูมิทัศน์อีพิเจเนติกของความอ่อนล้าของทีเซลล์ ศาสตร์. 2016;354(6316):1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, และคณะ การกำหนดสถานะของทีเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันจุดตรวจในมะเร็งผิวหนัง เซลล์ 2018;175(4):998–1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, และคณะ โปรแกรมอีพีเจเนติกส์เดอโนโวยับยั้งการฟื้นฟูทีเซลล์ที่มีสื่อกลางขัดขวาง PD-1 เซลล์ 2017;170(1):142–57.