พันกันและสมดุลอย่างประณีต: สัณฐานวิทยาเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม พลศาสตร์ การทำงาน และโรค ตอนที่ 3

2.2.4. MCSs: การแลกเปลี่ยนไขมัน

ลิพิดที่สังเคราะห์ใหม่จะต้องถูกส่งจากโดเมนย่อยของการสังเคราะห์ลิพิดของ ER ไปยังปลายทางสุดท้าย ออร์แกเนลล์ที่จับกับเมมเบรนแต่ละตัวมีองค์ประกอบของไขมันที่เฉพาะเจาะจง [107] ดังนั้นข้อกำหนดในการถ่ายโอนไขมันจึงถูกปรับให้เหมาะกับแต่ละออร์แกเนลล์

ไขมันเป็นสารชีวโมเลกุลประเภทหนึ่งที่สำคัญอย่างยิ่งซึ่งมีบทบาทสำคัญในทุกด้านของชีวิตของเรา นอกจากบทบาทสำคัญในองค์ประกอบของเยื่อหุ้มเซลล์แล้ว ไขมันยังเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับความจำที่ดีขึ้นอีกด้วย

ประการแรก ไขมันเป็นองค์ประกอบที่สำคัญอย่างหนึ่งของระบบประสาท สมองและระบบประสาทของเราต้องการไขมันจำนวนมากเพื่อรักษาการทำงานทางชีวภาพให้เป็นปกติ การวิจัยในอดีตแสดงให้เห็นว่าปริมาณไขมันมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการปรับปรุงความสามารถทางปัญญาของสมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งการปรับปรุงความจำ

ประการที่สอง ไขมันมีบทบาทสำคัญในการปกป้องและซ่อมแซมเซลล์สมอง การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าในผู้สูงอายุ การแก่ชราและความเสียหายต่อเซลล์สมองมักจะทำให้ความจำลดลง การรับประทานอาหารหรือวิตามินที่มีไขมันสูงเป็นประจำสามารถช่วยปกป้องและซ่อมแซมเซลล์สมองของเราได้ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความจำของเรา

โดยรวมแล้ว ลิพิดมีความเชื่อมโยงกับหน่วยความจำอย่างแยกไม่ออก เราควรบริโภคอาหารที่มีไขมันสูงเป็นประจำและรักษานิสัยการกินเพื่อสุขภาพและวิถีชีวิตในชีวิตประจำวันของเราเพื่อรักษาสุขภาพและความทรงจำของเรา จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola ยังสามารถควบคุมความสมดุลของสารสื่อประสาท เช่น การเพิ่มระดับของอะเซทิลโคลีนและปัจจัยการเจริญเติบโต สารเหล่านี้มีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ

ส่วนประกอบของไขมันส่งผลต่อคุณสมบัติหลายประการของเยื่อหุ้มออร์แกเนลล์ ซึ่งรวมถึงความโค้งของมันและโปรตีนที่ถูกคัดเลือกไปยังทั้งใบหน้าไซโตพลาสซึมของออร์แกเนลล์และทรานส์เมมเบรนโปรตีน

เป็นที่รู้กันว่าไขมันถูกขนส่งจากห้องฉุกเฉินไปยังออร์แกเนลอื่นๆ ผ่านกลไกการขนส่งแบบถุงและแบบไม่มีถุงน้ำ เช่น โปรตีนถ่ายโอนไขมัน การถ่ายโอนไขมันจากห้องฉุกเฉินไปยังอุปกรณ์ Golgi เกิดขึ้นผ่านกลไกตุ่ม ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของวิถีการหลั่ง และ ผ่านการขนส่งไขมันโมเลกุลเดี่ยวโดยอาศัยโปรตีนถ่ายโอนไขมันที่ส่วนต่อประสาน ER – Golgi

ในเส้นทางการขนส่งตุ่ม เมมเบรนออกจาก ER ผ่านทาง ERES (ส่วนที่ 2.2.2) และ vesicles/tubular-vesicularclusters เดียวกันที่มีโปรตีนที่สังเคราะห์ ER จาก ER ไปยัง Golgi ยังสามารถประกอบด้วย lipidsmetabolized ใน ER [109] จากนั้นไขมันเหล่านี้จะดำเนินต่อไปตามเส้นทางการหลั่งเพื่อไปถึงจุดหมายปลายทาง โปรตีนถ่ายโอนไขมันทำหน้าที่ขนส่งไขมันระหว่างออร์แกเนลล์ที่ไม่ได้เชื่อมต่อกันด้วยเส้นทางการขนส่งแบบตุ่ม [83]

โปรตีนถ่ายโอนเหล่านี้ได้รับการเสริมสมรรถนะที่บริเวณสัมผัสของเมมเบรนระหว่าง ER และพลาสมาเมมเบรน [110–116], อุปกรณ์ Golgi [117–119] และเอนโดโซม [120–125] (โปรตีนการถ่ายโอนไขมันที่ ER MCS ได้รับการตรวจสอบเมื่อเร็ว ๆ นี้ใน [108] ). เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการค้นพบหลักฐานสำหรับ MCS สามทางระหว่าง ER, เอนโดโซมตอนปลาย และไมโตคอนเดรีย ผ่านทาง PDZD8 ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีโดเมนการถ่ายโอนไขมันและมีปฏิกิริยากับโปรทรูดิน ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญสำหรับการเคลื่อนไหวของ ER (ส่วนที่ 3.1.2) และ Rab7 [126]. การสัมผัสแบบสามทางนี้ถูกตั้งสมมติฐานเพื่ออำนวยความสะดวกในการถ่ายโอนไขมันระหว่างออร์แกเนลล์ทั้งสามนี้

การติดต่อระหว่าง ER และเอ็นโดโซม/ไลโซโซมตอนปลายเกี่ยวข้องกับโปรตีน VAP ที่ยึดกับ ER (เช่น [82,127–129]) และปฏิกิริยาเหล่านี้มีความไวต่อสถานะของสารอาหาร [128,129] ที่สำคัญ บริเวณที่สัมผัสกันระหว่างเอ็นโดโซมในระยะเริ่มแรกและ ER ในสภาวะที่มีคอเลสเตอรอลต่ำช่วยอำนวยความสะดวกในการถ่ายโอนคอเลสเตอรอลจาก ER ไปยังร่างกายที่มีหลายถุง ซึ่งจำเป็นต้องขับเคลื่อนการเรียงลำดับเอนโดโซมผ่านการก่อตัวของถุงในช่องท้อง (ILVs) [120]

นอกจากนี้ การสัมผัสเอนโดโซมในช่วงแรกของ ER ยังอำนวยความสะดวกในการก่อตัวของ ILV โดยการจัดหาไซต์ที่มีโปรตีนไทโรซีนฟอสฟาเตส 1B dephosphorylates ที่ถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นของ ER และเอนโดไซโตส ซึ่งเป็นตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตที่ใช้งานอยู่ เช่น ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง ซึ่งจำเป็นสำหรับ EGFR ที่จะจัดเรียงเป็น ILVs [130] . นี่อาจเป็นสาเหตุที่ทำให้เอ็นโดโซมในระยะเริ่มแรกเคลื่อนที่ได้หยุดชั่วคราวที่ tubules ของ ER [74]

การถ่ายโอนโคเลสเตอรอลแบบสองทิศทางยังเกิดขึ้นที่การสัมผัสกันระหว่าง ER และเอนโดโซม/ไลโซโซมตอนปลาย (ดูใน [86,131]) และตำแหน่งเหล่านี้เกี่ยวข้องกับโปรตีนหลายชนิดที่เกี่ยวข้องในการสรรหาไมโครทูบูลมอเตอร์ (ดูด้านล่าง) เปอร์รอกซิโซมและ ER จะต้องแลกเปลี่ยนไขมัน เนื่องจากการสังเคราะห์ไขมันบางชนิด เช่น อีเทอร์ ฟอสโฟลิพิด เริ่มต้นในเปอร์รอกซิโซม แต่เสร็จสมบูรณ์ใน ER [132,133]

โปรตีนถ่ายโอนไขมัน VPS13D ถูกค้นพบที่การสัมผัสทั้ง ER–peroxisome และ ER-ไมโตคอนเดรีย โดยที่มันทำปฏิกิริยากับ Miro [134] และอีกตัวหนึ่งคือ VPS13A พบที่การสัมผัส ER-ไมโตคอนเดรีย [124] และการขนส่งไขมันนี้คือ สำคัญต่อการสร้างเปอร์ออกไซด์ทางชีวภาพ [135] เครื่องจักรที่เกี่ยวข้องกับการสร้าง ER – peroxisome MCSs เพิ่งถูกค้นพบ [136] และมีหลักฐานบางประการเกี่ยวกับ ER ที่ไม่ใช่ vesicular ต่อการขนส่งไขมัน peroxisome [137]

ในทำนองเดียวกัน ฟอสฟาติดิลซีรีนจะต้องถูกถ่ายโอนจากห้องฉุกเฉินซึ่งเป็นที่สังเคราะห์ไปยังไมโตคอนเดรียซึ่งจะถูกแปลงเป็นฟอสฟาติดิลเอทานอลเอมีน [138–140] มีการแสดงให้เห็นว่าการถ่ายโอนไขมันนี้เกิดขึ้นแม้ว่าจะไม่มีโปรตีนแลกเปลี่ยนไซโตซิลิกฟอสโฟลิปิดหรือถุงเล็กๆ [139,140] และดังนั้นจึงมีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นผ่านโปรตีนการถ่ายโอนไขมันที่ ER-ไมโตคอนเดรีย MCSs ERMES (โครงสร้างเผชิญหน้าของไมโตคอนเดรียของ ER) ซึ่งเป็นโปรตีนเชิงซ้อนที่พบใน ยีสต์ได้รับการเสนอให้เป็นสารเชิงซ้อนที่ก่อตัวเป็นสายผูกระหว่างออร์แกเนลล์ทั้งสอง [141–144]

สารเชิงซ้อนนี้อาจถ่ายโอนไขมันที่บริเวณสัมผัส ผ่านทางโปรตีนขนส่ง เช่น Lam6/Ltc1 Lam6 ทำปฏิกิริยากับโปรตีนไมโตคอนเดรีย Tom70 และ Tom71 ที่ ER – mitochondrial MCSsand เป็นที่รู้กันว่าถ่ายโอนสเตอรอล ในหลอดทดลอง [145–147] ในทำนองเดียวกัน PDZD8 อาจบรรลุบทบาทที่คล้ายกัน [126] เส้นทางที่ไม่ใช่ตุ่มเหล่านี้เป็นกลไกสำคัญของการค้าไขมัน

แท้จริงแล้วพบว่าอัตราการถ่ายโอนไขมันจาก ER ไปยังพลาสมาเมมเบรนไม่ลดลงอย่างเห็นได้ชัดเมื่อมีการปิดกั้นทางเดินของตุ่ม [148–151] ซึ่งบ่งชี้ว่าการขนส่งที่ไม่ใช่ตุ่มเพียงอย่างเดียวสามารถรักษาการถ่ายโอนไขมันที่ต้องการไปยังพลาสมาเมมเบรนได้

เนื่องจาก MCS ระหว่าง ER และออร์แกเนลล์อื่น ๆ โดยเฉพาะพลาสมาเมมเบรน ไมโตคอนเดรีย และเอนโดโซม [73–78] มีรูปแบบพิเศษในเครือข่าย tubular ER การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการถ่ายโอนไขมันเกิดขึ้นเป็นหลักใน tubular ER

2.2.5. MCSs: การควบคุมแคลเซียม

หน้าที่ที่สำคัญอีกประการหนึ่งของ ER คือการกักเก็บและปลดปล่อยแคลเซียมไอออน Ca2+ เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สำคัญ ซึ่งความเข้มข้นของสารดังกล่าวไม่เพียงส่งผลต่อการทำงานของ ER เท่านั้น แต่ยังส่งผลต่อวิถีทางอื่นๆ มากมาย รวมถึงเมแทบอลิซึมของไมโตคอนเดรียและการตายของเซลล์ [152–154]

โปรตีนแชเปโรนภายในห้องฉุกเฉิน เช่น แคลเนซิน [155], แคลเรติคูลิน [156] และโปรตีนไดซัลไฟด์ไอโซเมอเรส [157] และอื่นๆ จับกับ Ca2+ และการทำงานของพวกมันในฐานะแชเปโรนในการพับโปรตีนขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของแคลเซียมไอออน ในห้องฉุกเฉิน [158,159] การสะสมของโปรตีนที่ถูกพับอย่างไม่เหมาะสมทำให้เกิดความเครียดของ ER และกระตุ้นการตอบสนองของโปรตีนที่กางออก (UPR) ซึ่งสามารถฟื้นฟูสภาวะสมดุลของ ER หรือทำให้เกิดการตายของเซลล์ก็ได้ ขึ้นอยู่กับสถานการณ์ของเซลล์ (ทบทวนใน [160]) ดังนั้นการควบคุมความเข้มข้นของ Ca2+ จึงจำเป็นสำหรับการทำงานของเซลล์ปกติ

แคลเซียมไอออนถูกปล่อยออกมาจาก ER โดยตัวรับทรานส์เมมเบรน โดยหลักแล้วคือเทรียาโนดีน รีเซพเตอร์ (RyR) และอิโนซิทอล 1,4,5-ตัวรับไตรฟอสเฟต (IP3R) เพื่อตอบสนองต่อสัญญาณภายในเซลล์

ไมโตคอนเดรียอยู่ในตำแหน่งใกล้กับ IP3Rs [161,162] เพื่อรับ Ca2+ ไอออนเมื่อปล่อยออกมา แคลเซียมไอออนมีความจำเป็นสำหรับกระบวนการเมแทบอลิซึมของไมโตคอนเดรีย รวมถึงการผลิต ATP และการลดลงของนิวคลีโอไทด์ของไพริดีน [152,153] ในการถ่ายโอน Ca2+ สารเชิงซ้อนจะถูกสร้างขึ้นระหว่าง IP3R ประจำถิ่นของ ER และช่องไอออนประจุลบที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า 1 (VDAC1) ใน เยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียชั้นนอก [161,163,164]Grp75 ซึ่งเป็นโปรตีนไซโตซิลิกสร้างสายโยงระหว่างช่องต่างๆ เพื่ออำนวยความสะดวกในการถ่ายโอน Ca2+ ไปยังไมโตคอนเดรีย [165]

Mitofusin 2 ยังเกี่ยวข้องทั้งใน ER – mitochondrial tethering และการดูดซึมแคลเซียมในไมโตคอนเดรีย [105] แม้ว่าจะมีข้อถกเถียงบางประการเกี่ยวกับบทบาทที่แน่นอนของมัน (ทบทวนใน [166]) MCS ระหว่าง ER และไมโตคอนเดรีย ซึ่งส่วนใหญ่เกิดขึ้นใน thetubular ER มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อสภาวะสมดุลของแคลเซียมไอออน [85] IP3Rs ยังทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการถ่ายโอนแคลเซียมไปยังไลโซโซมที่ ER–lysosome MCSs [167]

เมื่อไอออนแคลเซียมของ ER หมดลง จำเป็นต้องมีการไหลเข้าของ Ca2+ จากแหล่งภายนอกเซลล์เพื่อเติมเต็มความเข้มข้นของลูเมนัล Ca2+ การขนส่ง Ca2+ เข้าสู่เซลล์ทำได้สำเร็จโดยความร่วมมือของ STIM1 และ Orai1

หลังจากที่ร้านค้าแคลเซียมหมดลงแล้ว โปรตีน ERresident STIM1 [168] และช่องแคลเซียมเมมเบรนในพลาสมา Orai1 [169] จะถูกคัดเลือกไปที่ ER-PM MCSs [170] ซึ่งก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์ [171] Orai1 เป็นช่องแคลเซียมที่กระตุ้นการปลดปล่อยแคลเซียม (CRAC) ที่เปิดขึ้นเมื่อมีการโต้ตอบกับ STIM1 เกิดขึ้น [172] กระบวนการของการไหลเข้าของ Ca2+ นี้เรียกว่ารายการแคลเซียมที่ดำเนินการโดยร้านค้า (SOCE)

จากนั้น Ca2+ ที่เข้าสู่เซลล์จะถูกส่งไปยัง ER ผ่านทางปั๊ม sarco/endoplasmic-reticulumCa2+ ATPase (SERCA) ปั๊มเหล่านี้ใช้ ATP เพื่อขนส่งไอออนแคลเซียมเทียบกับการไล่ระดับความเข้มข้นของ Ca2+ เข้าไปใน ER เพื่อเติมแคลเซียมที่สะสมอยู่ในลูเมนอล [173–175]

จากงานที่สรุปไว้ ณ ที่นี้ เห็นได้ชัดว่า MCS ที่มีไมโตคอนเดรียและพลาสมาเมมเบรนมีหน้าที่ในการปลดปล่อยแคลเซียมไอออนจาก ER และการไหลเข้าจากบริเวณนอกเซลล์ตามลำดับ STIM1 ยังมีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงของ ER โดยการเชื่อมโยง tubules ER กับ microtubules ที่กำลังเติบโตเพื่อสร้าง tip attachment complexes (TACs) ตามที่อธิบายไว้ในส่วน 3.1.3

2.2.6. MCS: การควบคุมฟิชชันและฟิวชันของเมมเบรน

ลักษณะที่น่าสนใจของฟังก์ชัน MCS ก็คือ ในหลายกรณี พวกมันทำหน้าที่เป็นฮอตสปอตที่ก่อตัวจากฟิชชันของเมมเบรนหรือการรวมตัวของออร์แกเนลล์ที่จับกับ ER ตัวอย่างเช่น ไมโตคอนเดรียฟิสชันเกิดขึ้นที่จุดที่สัมผัสกับท่อ ER และเกิดการตีบตันก่อนที่โปรตีนฟิชชัน Drp1 จะเข้มข้นขึ้น [38,73]

Drp1 จะถูกสะสมที่หรือติดกับหน้าสัมผัสของ ER – ER-mitochondrial เสมอ สิ่งที่น่าสนใจคือเมื่อเร็ว ๆ นี้ Drp1 ได้รับการแสดงเพื่ออำนวยความสะดวกในการสร้าง ERtubule และมีการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นใน tubules ER ทั้งหมดในระดับต่ำ เช่นเดียวกับแหล่งสร้างสำหรับปฏิสัมพันธ์ระหว่างไมโตคอนเดรีย - ER และการแยกตัวของไมโตคอนเดรีย อย่างไรก็ตาม บทบาทในการสร้าง tubules ER นี้ไม่ต้องการกิจกรรม Drp10s GTPase ซึ่งจำเป็นสำหรับการแยกตัวของไมโตคอนเดรีย [42]

ปฏิกิริยาฟิวชั่นของไมโตคอนเดรียยังแสดงให้เห็นว่าเกิดขึ้นบ่อยครั้งมากขึ้นเมื่อมีการเกาะติดไมโตคอนเดรียกับ ER [38] ตามที่กล่าวไว้ข้างต้น ER ยังสร้างการติดต่อกับเอนโดโซมในระยะเริ่มแรก และช่องเหล่านี้ยังเป็นที่ตั้งของฟิชชันของเอนโดโซมด้วย [176]

ไอโซฟอร์มหนึ่งของโปรตีนสปาสตินที่แยกไมโครทูบูลจะจำกัดตำแหน่งบนเมมเบรน ER และมันทำปฏิกิริยากับเอนโดโซม ESCRTprotein IST1 ในระยะเริ่มแรกที่การสัมผัสเอนโดโซมในช่วงแรกของ ER เพื่อขับเคลื่อนการแยกตัวและการเรียงลำดับของเอนโดโซมทูบูล การรบกวนปฏิสัมพันธ์นี้นำไปสู่การคัดแยกเอนไซม์ไลโซโซมและข้อบกพร่องของไลโซโซม ซึ่งน่าจะเป็นสาเหตุว่าทำไมการกลายพันธุ์ของสปาตินจึงทำให้เกิดอัมพาตขาเกร็งทางพันธุกรรม [177]

เมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าโปรตีน ER อีกชนิดหนึ่งคือ reticulon 3L ได้รับคัดเลือกไปยังไซต์สัมผัสของ ER – endosome โดย Rab9 และส่งเสริมการเจริญเติบโตและการเรียงลำดับของ endosome [178] น่าจะอธิบายได้ว่าเหตุใดการเจริญเติบโตของ endosome จึงสัมพันธ์กับการโต้ตอบที่เพิ่มขึ้นกับ ER [75] จะน่าสนใจที่จะพิจารณาว่าสิ่งเหล่านี้เป็นเส้นทางที่เหมือนกันหรือไม่

มากกว่า 90% ของเอนโดโซม/ไลโซโซมตอนปลายเกี่ยวข้องกับ ER [38,179] และ 80% ของเหตุการณ์ฟิชชันของเอนโดโซมเกิดขึ้นเมื่อเกี่ยวข้องกับ ER [176] Retromer ขับเคลื่อนการเรียงลำดับและการรีไซเคิลวัสดุจากเอนโดโซมตอนปลายไปยังอุปกรณ์ Golgi และการแตกตัวของท่อรีโทรเมอร์เกิดขึ้นที่จุดที่สัมผัสกับ ER และต้องใช้โปรตีนเมมเบรน ER, TMCC1 ที่สะสมที่ไซต์สัมผัสของ ER – เอนโดโซม โปรตีนที่มีผลผูกพันกับทีแอกติน coronin 1 [179] และ WASH complex [127] และผู้โต้ตอบของมัน strumpelin [177]

For more information:1950477648nn@gmail.com