พันกันและสมดุลอย่างประณีต: สัณฐานวิทยาเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม พลศาสตร์ การทำงาน และโรค ตอนที่ 2

2.2. โดเมนย่อย ER โครงสร้างและฟังก์ชัน

โดเมนโครงสร้างที่แตกต่างกันของ ER ซึ่งมีหน้าที่รับผิดชอบในการทำงานเฉพาะ ได้รับการตั้งสมมติฐานตั้งแต่ได้รับภาพกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนชุดแรกของ ER

ความสัมพันธ์ระหว่างโดเมนโครงสร้างและหน่วยความจำเป็นหนึ่งในหัวข้อสำคัญในการศึกษาความจำ โดเมนโครงสร้างหมายถึงพื้นที่ในสมองที่รับผิดชอบการทำงานที่แตกต่างกัน เช่น โดเมนโครงสร้างการมองเห็น โดเมนโครงสร้างการได้ยิน เป็นต้น เนื่องจากโดเมนโครงสร้างที่แตกต่างกันสอดคล้องกับข้อมูลทางประสาทสัมผัสที่แตกต่างกัน วิธีการประมวลผลและกฎการจัดเก็บในสมองจึงแตกต่างกันเช่นกัน ซึ่งจะ ส่งผลต่อการสร้างและบำรุงรักษาความจำ

การวิจัยพบว่าข้อมูลในโดเมนโครงสร้างต่างๆ จะถูกจัดเก็บไว้ในสมองในเวลาที่กำหนด จากนั้นจึงเข้ารหัส จัดเก็บ และเรียกค้น ตัวอย่างเช่น ข้อมูลการได้ยินจะต้องได้รับการจดจำทันที ในขณะที่ข้อมูลภาพสามารถจดจำได้ล่าช้า นี่แสดงให้เห็นว่าข้อมูลในโดเมนโครงสร้างที่แตกต่างกันมีลักษณะหน่วยความจำที่แตกต่างกัน และต้องใช้กลยุทธ์หน่วยความจำที่แตกต่างกันในการจดจำ

นอกจากนี้ยังมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างโดเมนโครงสร้างที่แตกต่างกัน การวิจัยแสดงให้เห็นว่าข้อมูลภาพและเสียงสามารถเสริมซึ่งกันและกันเพื่อเพิ่มความจำ ตัวอย่างเช่น เมื่อเรียนรู้คำศัพท์ การสังเกตรูปลักษณ์และการออกเสียงสามารถเก็บไว้ในสมองไปพร้อมๆ กัน ซึ่งสามารถเพิ่มจำนวนหน่วยความจำและคุณภาพของคำได้

การวิจัยยังพบว่าอารมณ์มีอิทธิพลต่อการสร้างและจดจำความทรงจำ โดเมนโครงสร้างทางอารมณ์และโดเมนโครงสร้างหน่วยความจำในสมองเชื่อมโยงถึงกัน อารมณ์ขึ้นๆ ลงๆ จะส่งผลต่อการส่งสัญญาณและการประมวลผลข้อมูลในสมอง ซึ่งส่งผลต่อการสร้างและบำรุงรักษาความจำ

ดังนั้น เพื่อปรับปรุงความจำ เราจำเป็นต้องเข้าใจความสัมพันธ์ระหว่างโดเมนที่มีโครงสร้างต่างกัน ใช้กลยุทธ์การจำที่สอดคล้องกัน และรักษาสภาวะทางอารมณ์ที่ดีด้วย ด้วยการเรียนรู้อย่างกระตือรือร้นและการใช้ชีวิต เราสามารถปรับปรุงความสามารถในการจดจำของเราได้อย่างต่อเนื่อง และทำให้สมองของเรามีสุขภาพที่ดีและแข็งแรงขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche Deserticola มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้อง สุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยพัฒนาความจำ การเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังอาจป้องกันการพัฒนาของความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอีกด้วย

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงหน่วยความจำระยะสั้น

ในคริสต์ทศวรรษ 1950 George E. Palade สังเกตเห็นว่าแผ่น ER มีแนวโน้มที่จะมีไรโบโซมเรียงรายอยู่ หรือที่เรียกว่า ER แบบหยาบ ในขณะที่ท่อส่วนใหญ่ไม่มีไรโบโซมหรือเรียบ [46,47] ความแตกต่างในโครงสร้างในภูมิภาคต่างๆ ของเครือข่ายได้จุดประกายให้เกิดสมมติฐานของโดเมนย่อยการทำงานของ ER นับตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา มีงานสำคัญเกิดขึ้นเพื่อเชื่อมโยงสัณฐานวิทยาของ ER กับหน้าที่ของมัน

2.2.1. โรงงานโปรตีนและการควบคุมคุณภาพ

บทบาทที่เข้าใจได้ดีที่สุดของ ER คือการสังเคราะห์และแทรกโปรตีนเข้าไปในเมมเบรน ER หรือลูเมน และสิ่งนี้เกิดขึ้นเป็นหลักโดยไรโบโซมที่เชื่อมโยงกับหน้าไซโตซิลิกของ ER โดยที่สายโซ่โพลีเปปไทด์ที่สังเคราะห์ใหม่ถูกย้ายตำแหน่งผ่านทรานสโลคอน Sec61 ดังที่ทบทวนใน ฉบับพิเศษนี้โดย Sicking และคณะ [48].

อินส. Cerevisiae พบว่าความหนาแน่นของไรโบโซมแบบแผ่นมีขนาดใหญ่กว่าความหนาแน่นของไรโบโซมแบบ tubule อย่างมีนัยสำคัญ [49] เมื่อไรโบโซมเกาะติดกับ ER เพื่อให้สามารถแปลโปรตีนที่จับกับเยื่อหุ้มเซลล์ที่หลั่งสารคัดหลั่ง ผลลัพธ์นี้ร่วมกับผลการศึกษาด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน เช่น การศึกษาโดย Palade [46,47] นำไปสู่แนวคิดที่ว่าแผ่นงานเป็นจุดหลักสำหรับการสังเคราะห์โปรตีน ในห้องฉุกเฉิน ความโค้งของเมมเบรนที่ค่อนข้างต่ำและปริมาตรลูเมนอลขนาดใหญ่ของแผ่นมีความเหมาะสมที่สุดสำหรับทั้งการจับไรโบโซมหรือโพลีไรโบโซมกับชั้น Bilayer และสำหรับการเข้าถึงแชเปโรนไปยังเปปไทด์ที่เพิ่งเกิดขึ้นซึ่งจำเป็นสำหรับการพับและการดัดแปลงหลังการแปล

สอดคล้องกับแนวคิดที่ว่าแผ่น ER แบบหยาบที่มีไรโบโซมเรียงกันเป็นโดเมนการทำงาน "โรงงานโปรตีน" เซลล์ที่มีความเชี่ยวชาญในการหลั่งโปรตีน เช่น เซลล์หลั่งของตับอ่อน มีสัดส่วนของแผ่น ER ที่สูงกว่าเซลล์ที่หลั่งโปรตีนน้อยมาก เช่น เป็นเซลล์เยื่อบุผิวและเซลล์ประสาท [50] ส่วนประกอบของทรานสโลคอนยังได้รับการเสริมสมรรถนะเป็นแผ่น [13]

เมื่อนำมารวมกัน ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าแผ่นงานเป็นตำแหน่งหลักของการสังเคราะห์โปรตีนใน ER เมมเบรนที่สังเคราะห์ใหม่และโปรตีนลูเมนอลจำเป็นต้องพับอย่างถูกต้องและแก้ไขอย่างเหมาะสมหลังการแปล เช่น โดยการเติมและการตัดสายโซ่ไกลแคนในภายหลังและการก่อตัวของ สะพานไดซัลไฟด์ (ทบทวนใน [51,52])

กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับพี่เลี้ยงและเอนไซม์ที่มีถิ่นที่อยู่ใน ER หลายตัวซึ่งทำหน้าที่ตามลำดับเพื่อช่วยและติดตามสถานะการพับและไกลโคซิเลชันที่ถูกต้องผ่านวงจรคาลเนกซิน/แคลเรติคูลิน โปรตีนใดๆ ที่ไม่สามารถพับตัวได้จะถูกรับรู้และกำจัดออกจากวงจรนี้ เพื่อเป็นการเคลื่อนย้ายกลับออกจาก ER และสลายตัวโดยโปรตีโอโซมในกระบวนการย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับ ER (ERAD) [51]

โหลดของโปรตีนที่พับผิดจะถูกตรวจสอบอย่างใกล้ชิด และหากมีการสะสมมากเกินไป การตอบสนองของโปรตีนที่กางออก (UPR) จะถูกกระตุ้น ซึ่งนำไปสู่การควบคุมโปรตีนหลักใน ER ที่สำคัญซึ่งจำเป็นสำหรับการพับโปรตีนรวมกับการยับยั้งในการสังเคราะห์โปรตีน [53]

ในขณะที่โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการพับและการเติมไกลแคนมีการกระจายอย่างแพร่หลายทั่วทั้ง ER มีหลักฐานว่าโปรตีนสำคัญบางตัวในการควบคุมคุณภาพและวิถีทางของ ERAD อาจมีโครงสร้างเฉพาะทางที่มีความเข้มข้นเรียกว่าช่องควบคุมคุณภาพที่ได้รับจาก ER (ERQC) ซึ่งถูกแยกตำแหน่งถัดจากนิวเคลียส [52]. ในขณะที่ลักษณะที่แน่นอนของช่องนี้และวิธีการเชื่อมต่อกับ ER จำนวนมากยังไม่ชัดเจน การแปลเป็นภาษาท้องถิ่นนั้นขึ้นอยู่กับ microtubulemotor dynein [54]

สิ่งที่น่าสนใจคือความเครียดของ ER ที่ยืดเยื้อนั้นกระตุ้นให้เกิดการก่อตัวของเยื่อหุ้ม ER ที่ปราศจากไรโบโซมแบบพลิกกลับได้ซึ่งมี translocon Sec61 และเอนไซม์ส่งสัญญาณ keyUPR ไคเนสคล้าย ER ของ PKR (PERK) แต่ไม่ใช่ reticulons, CLIMP63 หรือ thelumenal marker calreticulin [55 ] วงเกิดขึ้นจากโครงสร้างตุ่ม/ท่อที่แตกหน่อจาก ER ผ่านทางเดิน COPII (ดูด้านล่าง) และต่อมาก็หลอมรวมและแบน สิ่งนี้แตกต่างอย่างเห็นได้ชัดจากสภาวะปกติ โดยที่ Sec61 ถูกแยกออกจากถุง COPII

วงเหล่านี้อาจเอื้อต่อผลลัพธ์ UPR สองประการ: การยับยั้งการเคลื่อนย้ายโปรตีนโดยการแยกและการปิดใช้งาน translocons และการเปิดใช้งาน PERK วงนี้มีลักษณะคล้ายกับ ER ที่เรียบเรียงเป็นระเบียบ (OSER) ก่อนหน้านี้เมื่อโปรตีน ER บางชนิด เช่น HMG-CoA reductase หรือ cytochrome b5 มีการแสดงออกมากเกินไป [56,57] OSER เกี่ยวข้องกับ ERQC อย่างไรเป็นคำถามสำคัญที่ต้องได้รับการแก้ไขในอนาคต

2.2.2. ERES: เช็คส่งออก

โปรตีนลูเมนอลและเมมเบรนที่พับอย่างถูกต้องจะออกจาก ER ที่จุดทางออกของ ER (ERES) ซึ่งมีโครงสร้างที่แตกต่างกัน puncta ที่ไม่มีไรโบโซม ซึ่งอยู่ในเครือข่าย ER แบบหยาบ

บริเวณทางออกประกอบด้วยกลุ่มของเยื่อหุ้มตุ่ม-ท่อ [58,59] ต่อเนื่องกับเมมเบรน ER ในเซลล์ของสัตว์มีกระดูกสันหลัง ERES จะกระจัดกระจายไปทั่วเครือข่าย และการถ่ายโอนโปรตีนจากห้องฉุกเฉินไปยัง Golgi ขึ้นอยู่กับการขนส่งที่ขึ้นกับไมโครทูบูลผ่านทาง thedynein/dynactin motor Protein Complex [60] ERES เองก็มีการเคลื่อนที่ในระยะสั้นบนไมโครทิวบูล [61]

สารเชิงซ้อนเคลือบโปรตีนสองชนิด ได้แก่ COPI และ COPII ช่วยในการสร้างและการจัดระเบียบของบริเวณทางออก เช่นเดียวกับการขนส่งโปรตีน COPII สร้างโครงสร้างเพื่อทำให้เมมเบรนเปลี่ยนรูป ควบคุมการเข้าสู่ ERES [62] และยังคงแปลเป็นภาษาท้องถิ่นเป็น ERES แม้ว่าสินค้าจะออกเดินทางแล้ว [63–65] อย่างไรก็ตาม COPI จะเดินทางพร้อมกับสินค้าในขณะที่ขนส่งออกจากจุดทางออก [66] เช่นเดียวกับ Rab1 [65] ไม่ทราบบทบาทที่แท้จริงของ COPI ในการขนส่งสินค้าออกจาก ER แต่อาจมีบทบาทในการคัดแยกและส่งสินค้าไปยังเครื่อง Golgi [66,67]

โครงสร้างลำดับที่สูงกว่าของ ERES เพิ่งถูกระบุโดยใช้ FIB-SEM.Weigel และคณะ ค้นพบว่ามีเครือข่ายท่อแคบๆ ที่เชื่อมต่อกัน (เส้นผ่านศูนย์กลาง 40–60 นาโนเมตร) อยู่ที่บริเวณทางออก ซึ่งเชื่อมต่อกับ ER ด้วยคอ COPII ที่แคบกว่าเล็กน้อย [63] นอกจากนี้ยังพบว่าท่อมุกยาวที่มี COPI punctae ขยายออกจากบริเวณทางออกด้วย ไปตามไมโครทูบูลไปทางอุปกรณ์กอลกี

โครงร่างแบบมุกเป็นจุดเด่นของแรงตึงตามยาวในเยื่อหุ้มท่อ [68] และอาจเป็นผลมาจากแรงที่ไดนีน/ไดแนคตินใช้ [60] การเพิร์ลเมมเบรนดังกล่าวได้รับการตั้งสมมติฐานว่าเป็นฟิชชันของสารตั้งต้น โดยเปลี่ยนทูบูลให้เป็นถุง [69]

Dynein อาจถูกคัดเลือกเข้าสู่ ERESmembranes ผ่านการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง dynactin p150 และส่วนประกอบ COPII Sec23 และ Sec24 [70] แต่วิธีที่มอเตอร์ยึดติดกับพาหะเมื่อชั้นเคลือบหายไปนั้นเป็นคำถามเปิด เส้นทางหนึ่งที่เป็นไปได้คือผ่าน BicD2 และ Rab6 ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสามารถคัดเลือกไดน์อินไปยัง ERES และกระตุ้นความเข้มข้นของพวกมันในภูมิภาคนิวเคลียส [59]

Kinesin-1 ยังมีอยู่ในทั้ง ERES [61] และพาหะขนส่งที่พวกเขาผลิต [71] สิ่งที่น่าสนใจคือบริเวณทางออกยังพบว่ามีเส้นผ่านศูนย์กลางเป็นสองเท่าเพื่อตอบสนองต่อการสะสมของสินค้า ในขณะที่เส้นผ่านศูนย์กลางของท่อ ER ที่อยู่ใกล้เคียงไม่ได้รับผลกระทบใดๆ [63] การศึกษาเหล่านี้ร่วมกันแสดงให้เห็นว่าไซต์ทางออกของ ER เป็นโดเมนย่อยการส่งออกสินค้าที่มีการจัดระเบียบอย่างดี ซึ่งสามารถตอบสนองการเปลี่ยนแปลงในข้อกำหนดของเซลล์ได้

2.2.3. MCSs: การผลิตไขมัน

เนื่องจากแผ่นมีแนวโน้มที่จะรับผิดชอบในการสังเคราะห์โปรตีน tubules สามารถรับผิดชอบในการสังเคราะห์ไขมันและสภาวะสมดุลของแคลเซียมไอออนได้หรือไม่? เพื่อสนับสนุนแนวคิดนี้ เซลล์ที่รับผิดชอบในการสังเคราะห์สเตียรอยด์ เช่น เซลล์เยื่อหุ้มสมองต่อมหมวกไต มี ER เรียบที่ปราศจากไรโบโซมตามสัดส่วนมากกว่า [72]

มีการเสนอแนะด้วยว่าตำแหน่งที่สัมผัสกับเมมเบรน (MCS) ระหว่าง ER และออร์แกเนลล์อื่นๆ อาจจะพบได้บ่อยกว่าในบริเวณไรโบโซม-ฟรีทูบูลาร์ของโครงข่าย โดยเฉพาะ MCS ที่เกิดขึ้นจากพลาสมาเมมเบรน เอนโดโซม หยดไขมัน และไมโตคอนเดรีย [73 –78]. MCS และโปรตีนที่เกี่ยวข้องที่กล่าวถึงในการทบทวนนี้แสดงในรูปที่ 2

MCS คือการเชื่อมต่อแบบโยงระหว่างออร์แกเนลล์ โดยที่เมมเบรนไม่ได้ถูกหลอมรวมกัน แต่แยกจากกัน 5–30 นาโนเมตร [79–82] ความใกล้ชิดของเมมเบรนทำให้สามารถเคลื่อนย้ายสินค้าระหว่างออร์แกเนลล์ได้โดยไม่เกิดตุ่มพอง (83) MCS อยู่ระหว่าง ER และออร์แกเนลล์ย่อยของเซลล์อื่นๆ เกือบทุกตัว [38,81] หน้าที่ สัณฐานวิทยา และไดนามิกของพวกมันมีความหลากหลายและได้รับการตรวจสอบอย่างดี (เช่น [84–86])

ที่นี่เราจะมุ่งเน้นไปที่การเชื่อมโยงระหว่าง MCS และฟังก์ชัน ER และพลศาสตร์ เป็นที่รู้กันว่าการสังเคราะห์ไขมันเกิดขึ้นเป็นหลักใน ER [87,88] การใช้การแยกเซลล์ ทำให้กลไกที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไขมันและสเตอรอลถูกค้นพบในเมมเบรน ER ที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย [89–91] และพลาสมาเมมเบรน [92] 

เมื่อเร็วๆ นี้ แสดงให้เห็นว่าจำเป็นต้องมีจุดสัมผัสของเมมเบรน ER-plasma สำหรับการสังเคราะห์ฟอสฟาติดิลโคลีน ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มชีวภาพในยีสต์ [93] เครื่องจักรในการเผาผลาญไขมันยังพบได้ที่ขอบนำของไดนามิกทูบูล ER [7] และในถุงที่ได้มาจากไดนามิก ER ซึ่งติดต่อกับออร์แกเนลล์อื่นๆ จำนวนมากในเซลล์คอส-7 [94]

ER ยังรับผิดชอบในการสังเคราะห์ไขมันที่เป็นกลาง [95] ลิพิดที่เป็นกลางไม่มีกลุ่มที่มีประจุ ดังนั้นจึงไม่สามารถรวมเข้ากับชั้นไขมันสองชั้นได้อย่างง่ายดาย แต่จะเกิดหยดไขมันขึ้นซึ่งประกอบด้วยชั้นเดียวของอะฟอสโฟไลปิดที่อยู่รอบแกนกลางของไขมันที่เป็นกลาง รายละเอียดที่แน่นอนเกี่ยวกับการก่อตัวของหยดไขมันยังคงเป็นเรื่องที่ถกเถียงกันอยู่ อย่างไรก็ตาม เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่า lipiddroplets ถูกสร้างขึ้นใน ER [96–98]

ลิพิดที่เป็นกลางจะรวมตัวกันภายในชั้นลิพิดของ ER ก่อตัวเป็นเลนส์ระหว่างใบปลิวด้านในและด้านนอก [97] ก่อนที่จะแตกตัวออกไปในไซโตพลาสซึม [99] ในพืช มีการเสนอแนะว่าหยดไขมันถูกสร้างขึ้นในโดเมนย่อยเฉพาะของ ER [100] ฉัน

นอกจากจะเกิดขึ้นใน ER แล้ว lipiddroplets ยังสามารถติดต่อ ER อีกครั้งได้เมื่อพวกมันแตกหน่อแล้ว [101] สะพานเมมเบรนของหยดไขมัน ER-lipid ได้รับการเสนอเพื่ออำนวยความสะดวกในการแลกเปลี่ยนเอนไซม์เมแทบอลิซึมของไขมัน โดยที่จะไม่เกิดหยดไขมันขนาดใหญ่ [102–104]

การค้นพบกลไกการเผาผลาญไขมันที่ได้รับการควบคุมใน tubular ER โดยเฉพาะที่ MCSs ที่มีพลาสมาเมมเบรน ไมโตคอนเดรีย และหยดไขมัน แสดงให้เห็นว่าโดเมนย่อยเหล่านี้ยังมีส่วนร่วมในการเผาผลาญไขมันด้วย [7,89–92,94,95]

For more information:1950477648nn@gmail.com