ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกการเกิดโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท: มุ่งเน้นไปที่ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ตอนที่ 1
Jul 16, 2024
บทคัดย่อ: เมื่อประชากรมีอายุมากขึ้น อุบัติการณ์ของโรคความเสื่อมของระบบประสาทก็จะเพิ่มขึ้น เนื่องจากการวิจัยอย่างเข้มข้น จึงได้มีขั้นตอนสำคัญในการชี้แจงน้ำตกที่ทำให้เกิดโรค และมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น
ด้วยการปรับปรุงอย่างต่อเนื่องสำหรับการแพทย์สมัยใหม่และมาตรฐานการครองชีพ อายุขัยเฉลี่ยของมนุษย์เริ่มนานขึ้นเรื่อยๆ ซึ่งหมายความว่าการสูงวัยของประชากรเริ่มเพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ แม้ว่าผู้สูงอายุจะต้องเผชิญกับปัญหาสุขภาพและชีวิตมากมาย แต่การสูญเสียความทรงจำก็ไม่จำเป็นต้องเป็นหนึ่งในปัญหาเหล่านี้
ที่จริงแล้วมีผู้สูงอายุจำนวนมากที่มีความจำดีเยี่ยม พวกเขาไม่เพียงสามารถดำรงชีวิตประจำวัน แต่ยังใช้ประสบการณ์ชีวิตในการแก้ปัญหาอีกด้วย เกี่ยวกับความจำเสื่อม หลายคนคิดว่าเป็นเพราะอายุ แต่จริงๆ แล้วนี่เป็นเพียงความเข้าใจผิดเท่านั้น
การศึกษาพบว่าไม่มีการเชื่อมโยงโดยตรงนอกจากจะทำให้เกิดการสูญเสียและความชราของประชากร ไม่ว่าเด็กหรือผู้ใหญ่ สมองของเรามีความสามารถในการซ่อมแซมตัวเอง ตราบใดที่เราฝึกฝนอย่างสม่ำเสมอ เราก็สามารถพัฒนาความจำของเราได้ ความจำเสื่อมของผู้สูงอายุมากขึ้นเพราะสมองไม่ได้ออกกำลังกายเต็มที่ส่งผลให้สมองเสื่อม
เราสามารถใช้มาตรการบางอย่างเพื่อเสริมสร้างความจำของเราได้ เช่น ออกกำลังกายสมองผ่านกิจกรรมต่างๆ เช่น การอ่าน การเขียน การวาดภาพ การเดินทาง และการเข้าสังคม นอกจากนี้เรายังสามารถใส่ใจกับการควบคุมอาหารและนิสัยการดำเนินชีวิต เช่น การรักษาคุณภาพการนอนหลับที่ดี อาหารที่สมดุล และการหลีกเลี่ยงพฤติกรรมที่ไม่ดีต่อสุขภาพ เช่น การสูบบุหรี่หรือการดื่ม
ดังนั้นเราจึงไม่ควรเน้นไปที่ความจำเสื่อมเพราะอายุที่มากขึ้น แต่ควรออกกำลังกายและบำรุงสมองให้มากขึ้น ด้วยการปรับปรุงความจำของเรา เราสามารถปกป้องสุขภาพและชีวิตอิสระของเราได้ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche เป็นยาแผนโบราณของจีนที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ผลของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี
อย่างไรก็ตาม การรักษาที่มีอยู่สำหรับโรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งด้านข้างของกล้ามเนื้อ amyotrophic ส่วนใหญ่เป็นการรักษาตามอาการ โดยให้ประโยชน์เพียงเล็กน้อย และชะลอการลุกลามของโรคได้อย่างมาก
แม้ว่าในการทดลองทางคลินิก ยาที่มุ่งเป้าไปที่ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นให้ผลลัพธ์ที่น่าพึงพอใจ แต่การทดลองทางคลินิกล้มเหลวหรือมีผลลัพธ์ที่สรุปไม่ได้ มีแนวโน้มว่าเมื่อถึงเวลาของการวินิจฉัยทางคลินิก ลำดับชั้นของเชื้อโรคจะหมดสิ้น และเซลล์ประสาทจำนวนมากได้เสื่อมลงแล้ว ทำให้เป็นไปไม่ได้ที่โมเลกุลที่เป็นเป้าหมายของไมโตคอนเดรียหรือสารต้านอนุมูลอิสระจะหยุดหรือย้อนกลับกระบวนการนี้
จนกว่าการวิจัยเพิ่มเติมจะทำให้โมเลกุลมีประสิทธิภาพมากขึ้น วิถีชีวิตที่มีสุขภาพดี ด้วยสารต้านอนุมูลอิสระในอาหารจำนวนมากและการหลีกเลี่ยงสารออกซิแดนท์จากภายนอกอาจทำให้การเสื่อมของระบบประสาทล่าช้าออกไป ในขณะที่กรณีในครอบครัวอาจได้รับประโยชน์จากการทดสอบทางพันธุกรรมและการบำบัดเชิงรุกที่เริ่มต้นในระยะพรีคลินิก
คำสำคัญ: ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย; ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น สารต้านอนุมูลอิสระ; โรคอัลไซเมอร์; โรคพาร์กินสัน; เส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic
1. บทนำ
การสูงวัยนั้นสัมพันธ์กับการขาดดุลทางสรีรวิทยาหลายอย่างและความบกพร่องทางสติปัญญาในระดับที่แปรผัน อีกทั้งยังเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท เช่น โรคอัลไซเมอร์ (AD), โรคพาร์กินสัน (PD) หรือโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (amyotrophic lateral sclerosis (ALS)) [1]
จากการวิจัยจำนวนมหาศาลที่มุ่งเป้าไปที่การคลี่คลายกลไกของความชราและความเสื่อมของระบบประสาท ปริศนาหลายชิ้นก็เกิดขึ้น แต่เรายังมีหนทางอีกยาวไกลที่จะเข้าใจภาพรวมทั้งหมด อย่างไรก็ตาม ปรากฏว่าความเสียหายจากออกซิเดชันที่เกิดจากอนุมูลอิสระและความผิดปกติของไมโตคอนเดรียมีบทบาทสำคัญในทั้งสองกระบวนการ
2. การแก่ชราตามปกติ
ความแก่ของสมองเกิดขึ้นในระดับโมเลกุล เซลล์ และเนื้อเยื่อวิทยา [2] มันเชื่อมโยงระดับของกิจกรรมการเผาผลาญของเซลล์ประสาทที่ช้าลง การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในโครงสร้างเซลล์ประสาทในวงจรประสาทต่างๆ รวมถึงการฝ่อของซินแนปติก ความผิดปกติของโครงร่างโครงร่างของเซลล์ การสะสมของเม็ดสีเรืองแสง และแอสโตรไซต์ปฏิกิริยาและไมโครเกลีย [3,4]
การวิจัยชี้ไปที่ไฮโปทาลามัสในการเริ่มต้นและควบคุมการลดลงอย่างค่อยเป็นค่อยไปของการเผาผลาญพลังงานทั่วร่างกาย [5,6] ผ่านการหลั่งของฮอร์โมนประสาท การเชื่อมต่อกับระบบต่อมไร้ท่อ และการคาดการณ์ของนิวเคลียสของ orexinergic ไปยังระบบกระตุ้นการทำงานของตาข่าย [5] ไฮโปทาลามัสจะควบคุมระดับความเครียด เมแทบอลิซึม การนอนหลับ และมีอิทธิพลต่อคุณภาพชีวิตที่รับรู้ตามอัตวิสัย และการสร้างความสัมพันธ์ทางสังคม [ 7–9].
ความเสื่อมของนิวเคลียสเหนืออาจส่งผลต่อความผิดปกติของจังหวะการเต้นของหัวใจและการนอนหลับที่บกพร่อง [10–12] การจำกัดการนอนหลับอาจทำให้ของเสียที่เป็นพิษต่อระบบประสาทสะสมและจำกัดการสร้างระบบประสาทในสมองที่แก่ชรา ทำให้เกิดวงจรอุบาทว์ที่เพิ่มกระบวนการเสื่อมของระบบประสาท [13]
ปัจจัยเพิ่มเติมส่งผลให้การเผาผลาญของเซลล์สมองลดลง ภาวะเมแทบอลิซึมของสมองอาศัยการจ่ายกลูโคสและออกซิเจนอย่างต่อเนื่องผ่านการไหลเวียนของเลือดเป็นหลัก และในขอบเขตที่จำกัดก็อาศัยแลคเตต [14]
การดูดซึมกลูโคสในเส้นประสาทจะถูกสื่อกลางโดยตัวขนส่งกลูโคส (GLUT) หลังจากนั้นจะถูกแปลงเป็นกลูโคส-6-ฟอสเฟต (G6P) โดยเฮกโซไคเนส ด้วยเหตุนี้ ความพร้อมใช้งานของ ATP ขึ้นอยู่กับปริมาณออกซิเจนและไมโตคอนเดรียออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่น (OXPHOS) จึงรบกวนการดูดซึมกลูโคส [5,15]OXPHOS ผลิต ATP ในปริมาณที่สูงกว่ามากเมื่อเทียบกับไกลโคไลซิส [16,17]
เมื่ออายุมากขึ้น กระบวนการเผาผลาญที่ลดลงอาจเกิดจากความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและการสังเคราะห์ ATP ที่ลดลง รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดซึ่งทำให้ปริมาณออกซิเจนมีจำกัด
ค่าใช้จ่ายพลังงานเซลล์สูงในระบบประสาทที่ใช้สำหรับการส่งผ่านซินแนปติก (ประมาณ 80% ของการใช้พลังงานของสมอง) [18,19] การสร้างไซแนปโตเจเนซิส และการตัดซินแนปติก [18,20] เชื่อมโยงอัตราการสร้างออกซิเจนปฏิกิริยาที่สูง สปีชีส์ส่วนใหญ่โดยอิเล็กตรอนที่รั่วไหลจากห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนแบบไมโตคอนเดรีย (ETC)
การสร้างอนุมูลอิสระที่มากเกินไปไม่สามารถทำให้เป็นกลางได้ด้วยการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ และนำไปสู่ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น ซึ่งเกี่ยวข้องกับการแก่ชราตั้งแต่ปี 1950 เมื่อ Harman เสนอว่าความเสียหายที่เกิดจากอนุมูลอิสระของสารชีวโมเลกุล เช่น โปรตีน ลิพิด และ DNA ทำให้เกิดการลดลงของชีวเคมีและ การทำงานทางสรีรวิทยาในการแก่ชรา [21]
แท้จริงแล้ว การวิจัยได้แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของฟอสโฟลิพิดในสมองของมนุษย์และสัตว์วัยสูงอายุ ร่วมกับการสร้างมาลอนไดอัลดีไฮด์ (เครื่องหมายของการเกิดออกซิเดชันของไขมัน) ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งก่อให้เกิดการสะสมตัวที่เกี่ยวข้องกับไลโปฟัสซินในเซลล์ประสาท [22] และคาร์บอนิลตกค้างที่เพิ่มขึ้น (เครื่องหมายของการเกิดออกซิเดชันของโปรตีน) [ 23].
นอกจากนี้ การแก่ชราจะทำให้ระบบป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระลดลง เช่น ระบบแอสโตรไซติกกลูตาไธโอน [24] ซึ่งกระตุ้นความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเพิ่มเติม [2] ไมโตคอนเดรียประสบการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุหลายครั้ง เช่น การกระจายตัวหรือการขยายตัว [25] ทำให้ DNA ของไมโตคอนเดรียเพิ่มขึ้น (mtDNA ) ความเสียหายจากออกซิเดชั่น [26] ความผิดปกติของระบบทางเดินหายใจ [27] และภาวะสมดุลของแคลเซียม [28]
การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เชื่อมโยงการลดลงของระดับ NAD+ ภายในเซลล์ ซึ่งทำให้การทำงานของเอนไซม์ที่ขึ้นกับ NA เช่น sirtuins (SIRT) และ histone deacetylases ลดลง [29,30] Sirtuins เป็นเอ็นไซม์อนุรักษ์ที่มีวิวัฒนาการสูง ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมอายุขัยและการแก่ชราของสิ่งมีชีวิตต่างๆ ตั้งแต่ยีสต์ไปจนถึงสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม [31]
ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม SIRT 3, 4 และ 5 ตั้งอยู่ในไมโตคอนเดรีย SIRT 2 ในไซโตโซล และ SIRT 1, 6 และ 7 อยู่ในนิวเคลียส [32] การวิจัยแสดงให้เห็นว่า SIRT 1 ซึ่งส่วนใหญ่อยู่ในไฮโปทาลามัส มีบทบาทสำคัญในการควบคุมความชราและการมีอายุยืนยาวในสิ่งมีชีวิตของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม [33,34]
การทำให้เทโลเมียร์สั้นลงซึ่งส่งเสริมความเสถียรของโครโมโซมในระหว่างการจำลองเซลล์ [35] ในตอนแรกถูกมองข้ามไปว่ามีอิทธิพลสำคัญในสมอง เนื่องจากเซลล์ประสาทเป็นเซลล์หลังไมโทซิสซึ่งไม่สามารถแบ่งตัวอีกต่อไป
อย่างไรก็ตาม มุมมองนี้ถูกท้าทายโดยการสาธิตกิจกรรมของวัฏจักรของเซลล์ใน 10–20% ของเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมองของสมองสูงวัยที่มีสุขภาพดีและใน AD [36,37] เช่นเดียวกับการมีอยู่ของสเต็มเซลล์ประสาทในโซน subventricular และ subgranular ใน ช่องท้องและเยื่อหุ้มสมองของคอรอยด์ [38] นอกจากนี้ เซลล์เกลีย (โดยเฉพาะไมโครเกลีย) ยังทำซ้ำอย่างแข็งขัน โดยเทโลเมียร์จะค่อยๆ สั้นลงหลังจากการจำลองเซลล์แต่ละครั้ง [39]
การแก่ชรายังก่อให้เกิดฟีโนไทป์การอักเสบในระหว่างนั้น ในการตอบสนองต่อการกลายพันธุ์และความเสียหายของ DNA ปัจจัยนิวเคลียร์-κB (NF-κB) เริ่มต้นการถอดรหัสของปัจจัยการตายของเนื้องอก- (TNF- ) และอินเตอร์ลิวกินส์ที่มีการอักเสบต่างๆ (IL-1 , IL -6, อิลลินอยส์ -8) [40]
ROS มีบทบาทสำคัญในกระบวนการนี้ เนื่องจากมีฟอสโฟรีเลทและลด IκB ซึ่งจับและยับยั้ง NF-κB [41] ROS ในปริมาณต่ำเริ่มต้นการส่งสัญญาณการรอดชีวิตแบบมืออาชีพ NF-κBที่เปิดใช้งานจะยับยั้งไคเนสของ c-Jun N-terminal kinases (JNKs) และการตายของเซลล์และควบคุมสารต้านอนุมูลอิสระและยีนต่อต้านการตายของเซลล์เช่นแมงกานีสซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเทส (MnSOD) [42]
อย่างไรก็ตามความเข้มข้นของ ROS สูงจะกระตุ้น NF-κBผ่านโปรตีนไคเนสและเริ่มเส้นทางการส่งสัญญาณความเครียดของเซลล์ เซลล์ประสาทที่เสียหายจะเปลี่ยนสมดุลของไอออนิกในช่องว่างระหว่างหน้าและนำไปสู่การปล่อยไซโตไคน์ ดังนั้นจึงกระตุ้นการทำงานของไมโครเกลีย [43,44]
แม้ว่า TNF- จะมีบทบาทสำคัญในการเรียนรู้และความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก [45] แต่การกระตุ้นด้วยจุลินทรีย์ที่มากเกินไปจะทำให้เกิดการเสื่อมของไซแนปส์และความบกพร่องในการทำงาน ลักษณะของความชราและการเสื่อมของระบบประสาท [46]
นอกจากนี้ การตอบสนองต่อการอักเสบยังกระตุ้นให้เกิดปัจจัยการถอดรหัสอื่นๆ เช่น ตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นการถอดรหัส (STAT{0}}) และตัวรับกัมมันต์ที่กระตุ้นการทำงานของเปอร์ออกไซด์โปรลิเฟเรเตอร์ (PPAR) ซึ่งปัจจัยหลังมีบทบาทสำคัญในการสร้างไบโอไมโทคอนเดรีย [47] .
ดังนั้นฟีโนไทป์ของการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแอสโตรไซต์สามารถกระตุ้นให้เกิดโรคทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับหลายวัยได้ [48]
3. ไมโตคอนเดรียในสมอง
กิจกรรมการเผาผลาญในสมองสูงอาศัยหลักออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่นสำหรับการผลิต ATP อย่างไรก็ตามไมโตคอนเดรียยังทำหน้าที่สำคัญอื่นๆ ในสมองเช่นกัน
การส่งสัญญาณอย่างต่อเนื่องนำไปสู่ความแปรผันอย่างต่อเนื่องของความเข้มข้นของแคลเซียมในไซโตซิลิกและไมโตคอนเดรียโดยร่วมมือกับเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการส่งผ่านระบบประสาทโดยการบัฟเฟอร์แคลเซียมในเทอร์มินัลพรีไซแนปติก และควบคุมระดับแคลเซียมของโซมาโต-เดนไดรต์ [49,50] นอกจากนี้ไมโตคอนเดรียยังควบคุมวงจรของเซลล์และควบคุมการตายของเซลล์ [51]
เพื่อให้บรรลุหน้าที่ที่หลากหลายเหล่านี้ การรักษาสมรรถภาพของไมโตคอนเดรียเป็นสิ่งสำคัญ โดยต้องมีกลไกการควบคุมคุณภาพที่มีประสิทธิภาพ [52] ซึ่งทำได้โดยการสร้างทางชีวภาพและฟิชชันของไมโตคอนเดรีย (การแยกออร์แกเนลล์เดี่ยวออกเป็นออร์แกเนลล์ลูกสาวสองคนขึ้นไป ซึ่งจำเป็นสำหรับการแบ่งเซลล์หรือการเติบโตของเซลล์ด้วย จำนวนไมโตคอนเดรียที่เพียงพอ) ฟิวชั่น (กระบวนการที่ไมโตคอนเดรียมีองค์ประกอบร่วมกัน) และไมโทฟาจี (การกำจัดไมโตคอนเดรียที่เสียหายก่อนที่จะนำไปสู่การตายของเซลล์ทั้งเซลล์) [53,54]
นอกจากนี้ ไมโตคอนเดรียจะต้องเป็นแอกซอนที่ถูกส่งผ่านเพื่อให้พลังงานทั่วทั้งแอกซอน [2]
3.1. ห่วงโซ่ระบบทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรียและการผลิต ROS
ไมโตคอนเดรียมีเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียด้านนอกเป็นรูพรุน (OMM) ซึ่งช่วยให้ไอออนขนาดเล็กและโมเลกุลที่ไม่มีประจุเคลื่อนที่ได้อย่างอิสระ และเมมเบรนไมโตคอนเดรียชั้นใน (IMM) ที่ไม่สามารถซึมผ่านได้ ซึ่งห่อหุ้มเมทริกซ์ไมโตคอนเดรีย
ระหว่าง IMM และ OMM อยู่ที่ช่องว่างระหว่างเมมเบรน [55] ห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนแบบไมโตคอนเดรีย (ETC) ประกอบด้วยโปรตีนเชิงซ้อนหลายชนิดที่อยู่ใน IMM ซึ่งใช้อิเล็กตรอนที่ถูกกำจัดออกโดยรีดิวซ์นิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (NADH) และฟลาวินาดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (FADH2) จากวงจรเครบส์เพื่อปั๊มโปรตอนจากเมทริกซ์เข้าไปในช่องว่างระหว่างเมมเบรน ด้วยเหตุนี้ สร้างการไล่ระดับสีที่เป็นไปได้ทั่วทั้ง IMM ซึ่งจะใช้ในขั้นตอนสุดท้ายของ OXPHOS เพื่อสังเคราะห์ ATP [56]
เพื่อให้สามารถทำงานได้อย่างเหมาะสม สารเชิงซ้อนเหล่านี้จะต้องประกอบขึ้นโดย IMM แบบพับ (ไมโตคอนเดรียคริสเต) ให้เป็นโครงสร้างที่กำหนดค่าโดยเฉพาะ [57] แม้ภายใต้สภาวะปกติ 1–2% ของออกซิเจนทั้งหมดจะใช้การรั่วไหลและสร้าง ROS [58]
ไซต์ไมโตคอนเดรียอย่างน้อยแปดแห่งสามารถสร้าง ROS โดยมีคอมเพล็กซ์ I, II และ III เป็นผู้มีส่วนร่วมหลัก [55,59] ผ่านการเกิดออกซิเดชันของไขมัน การออกซิเดชันของโปรตีน และความเสียหายของ DNA ROS ที่สร้างขึ้นสามารถทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการทำงานของไมโตคอนเดรียและเพิ่มอัตรา ของการผลิต ROS ทำให้เกิดการเสื่อมของเซลล์ประสาท [60,61]
3.2. ไมโตคอนเดรียและสภาวะสมดุลแคลเซียมของเซลล์
แคลเซียมเกี่ยวข้องกับการทำงานของเซลล์ประสาทหลายอย่าง เช่น การสร้างความแตกต่าง การปลดปล่อยตุ่มและการส่งผ่านไซแนปติก หรือการตายของเซลล์และการอยู่รอด [62,63] ความผันผวนชั่วคราวใน Cytosolic Ca2+ ทำหน้าที่เป็นตัวส่งสารที่สอง
ระดับไซโตซิลิก Ca2+ ฟรีอยู่ในช่วงนาโนโมลาร์ ในขณะที่ระดับนอกเซลล์อยู่ที่มิลลิโมลาร์ การไหลเข้าของแคลเซียมเกิดขึ้นผ่านทางช่องแคลเซียมแบบลิแกนโดเปอร์หรือแบบควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า (VGCC) แต่ Ca2+ ก็สามารถถูกปล่อยออกมาจากร้าน Ca2+ ภายในเซลล์ได้ ซึ่งในจำนวนนี้ reticulum เอนโดพลาสมิก (ER) มีบทบาทสำคัญ [64] อะโกนิสต์จับกับตัวรับอิโนซิทอล 1,4,5-ไตรฟอสเฟต (IP3) หรือกับตัวรับไรอาโนดีน (RyRs) ทำให้เกิดการปลดปล่อย Ca2+ ออกจาก ER [65]
อย่างไรก็ตาม เพื่อให้การเพิ่มขึ้นของ cytosolic Ca2+ สรุปได้สั้นๆ แคลเซียมจะต้องถูกล้างอย่างรวดเร็วผ่านแคลเซียมเฟฟลักซ์ จับกับ Ca2+-โปรตีนบัฟเฟอร์ [66] หรือดูดซึมเข้าสู่ ER หรือไมโตคอนเดรีย [62] .
Ca2+ ไหลออกมาได้โดยพลาสมาเมมเบรน Ca2+-ATPase ซึ่งจะปั๊ม Ca2+ เทียบกับการไล่ระดับความเข้มข้นในขณะที่ไฮโดรไลซ์ ATP และเครื่องแลกเปลี่ยน Na+/Ca2+ (NCX ) ซึ่งต้องใช้เกรเดียนต์ของโซเดียมในการขับ Ca2+ [67]
การดูดซับ ER Ca2+ กระทำโดย reticulum sarco-endoplasmic ที่ขึ้นกับ ATP Ca2+-ATPase (SERCA) [68] ในขณะที่การดูดซับของไมโตคอนเดรีย Ca2+ จะถูกสื่อกลางโดยการคัดเลือกประจุลบที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า channelproteins (VDCAs) ซึ่งเป็นสื่อกลางในการถ่ายโอน Ca2+ ไปยังช่องว่างระหว่างเมมเบรน จากที่ uniporter (MCU) ของไมโตคอนเดรียซึ่งอยู่ในตำแหน่ง IMM จะถ่ายโอนแคลเซียมไปยังเมทริกซ์ของไมโตคอนเดรียเพิ่มเติม
การเพิ่มขึ้นของแคลเซียมในไมโตคอนเดรียจะกระตุ้นการทำงานของ ETC dehydrogenases และการผลิต ATP [69] อย่างไรก็ตาม ปริมาณแคลเซียมที่มากเกินไปสามารถเปลี่ยนศักยภาพของเมมเบรนของไมโตคอนเดรีย เปิดรูพรุนของการเปลี่ยนผ่านของไมโตคอนเดรีย (MPTP) และนำไปสู่การปล่อยไซโตโครม c [70]
ด้วยเหตุนี้ จึงต้องปรับความเข้มข้นของไมโตคอนเดรีย Ca2+ อย่างละเอียด
เครื่องแลกเปลี่ยน Na+/Ca2+ ของไมโตคอนเดรียที่อยู่ใน IMM และเรียกว่า NCLX เนื่องจากสามารถแลกเปลี่ยน Li+ สำหรับ Ca2+ ได้ จึงดึง Ca2+ ออกจากเมทริกซ์ไมโตคอนเดรียโดยใช้การไล่ระดับเคมีไฟฟ้า ของ Na+[71] ในขณะที่จากอินเตอร์เมมเบรนสเปซ Ca2+ ถูกอัดโดยตัวแลกเปลี่ยน Na+/Ca2+ 3 และ VDACs [72] รูปที่ 1 แสดงกลไกที่เกี่ยวข้องกับสภาวะสมดุลของแคลเซียมในเซลล์
รูปที่ 1 สภาวะสมดุลของแคลเซียมในเซลล์ การไหลเข้าของ Ca2+ ในระดับเซลลูล่าร์เป็นสื่อกลางโดยช่องแคลเซียมที่มีรั้วรอบขอบชิด (VGCC) ช่องแคลเซียมที่มีรั้วรอบขอบลิแกนด์ (LGCC) และในสถานการณ์พิเศษ โดยการทำงานแบบย้อนกลับของตัวแลกเปลี่ยนโซเดียม/แคลเซียม (NCX)
นอกจากนี้ Ca2+ สามารถถูกปล่อยออกมาจาก ER ตามหลังอิโนซิทอล-1,4,5-ไตรฟอสเฟต (IP3) ซึ่งจับกับรีเซพเตอร์จำเพาะ (IP3R) หรือรีเซพเตอร์ไรอาโนดีน (RyR)
IP3 ถูกสร้างขึ้นโดยการจับลิแกนด์กับตัวรับ Gprotein ควบคู่กับพลาสมาเลมมัล ซึ่งกระตุ้นฟอสโฟไลเปส C เพื่อแยกฟอสฟาทิดิลิโนซิทอล 4,5-ไบฟอสเฟต ทำให้เกิด IP3 เมสเซนเจอร์ตัวที่สอง
แคลเซียมในเซลล์ส่วนเกินจะถูกกำจัดออกทางการไหลออกผ่านทาง NCX และพลาสมาเมมเบรน Ca2+ ATPase (PMCA) และการดูดซึมเข้าสู่ ER โดย sarcoendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA)
ไมโตคอนเดรียบัฟเฟอร์ไซโตโซลิกแคลเซียมผ่านไมโตคอนเดรียแคลเซียมยูนิพอร์ตเตอร์ (MCU) และขับ Ca ส่วนเกิน2+ ออกมาผ่านตัวแลกเปลี่ยน Na+/Ca2+ (NCLX) นอกจากนี้ โปรตีนซึ่งจับกับไซโตซิลิก Ca2+ (CBP) ทำหน้าที่เป็นตัวแปลงสัญญาณ
ในการควบคุมความเข้มข้นในเซลล์ Ca2+ ไมโตคอนเดรียจะทำปฏิกิริยากับ ER ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ ER ที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย (MAM) [73] ไมโครโดเมนโดยที่ OMM อยู่ห่างจาก ER เพียง 10–100 นาโนเมตร [74,75]
พื้นที่เหล่านี้อุดมไปด้วยอินิซิทอล 1,4,5-ตัวรับไตรฟอสเฟต (IP3Rs) [76] ซึ่งสร้างสารเชิงซ้อนเชิงฟังก์ชันกับ VDAC ผ่านพี่เลี้ยง Grp75 (โปรตีนที่ควบคุมกลูโคส 75) ที่อยู่ในตระกูลโปรตีนช็อกความร้อน 70 [77 ]
คอมเพล็กซ์ IP3R-Grp75-VDAC ควบคุมการถ่ายโอน Ca2+ จาก ER ไปยังไมโตคอนเดรีย [74] การแต่งตั้งของ ER ต่อไมโตคอนเดรียถูกควบคุมโดยโปรตีนคัดแยกกลุ่มกรดฟอสโฟฟูริน 2 (PACS2) [78] ไซต์สัมผัสที่ลดลงระหว่าง ER และไมโตคอนเดรียเกิดจากการลบ PACS2 ส่งผลให้เกิดการกระจายตัวของไมโตคอนเดรียและการตายของเซลล์ [79]
PACS2 เชื่อมโยงเชิงหน้าที่กับฟอสฟาติดิลซีรีนซินเทส-1 (PSS1) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่อยู่ใน MAM ซึ่งเป็นสื่อกลางในการถ่ายโอนไขมันระหว่าง ER และไมโตคอนเดรีย [80] พบ PACS2 และ PSS1 ได้รับการควบคุมในหนูดัดแปลงพันธุกรรม AD และผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์ที่มีอาการ AD ช้า [74,81] มีการอธิบายองค์ประกอบอื่น ๆ หลายประการของ MAM ที่เกี่ยวข้องกับภาวะสมดุลของแคลเซียมและการส่งสัญญาณลดหลั่น เช่น:
- Bap31 (โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับเซลล์ B 31) ซึ่งทำปฏิกิริยากับโปรตีน OMM Fis1 [82];
- VAPB (โปรตีน B ที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนเมมเบรนที่เกี่ยวข้องกับถุงน้ำ) ซึ่งทำปฏิกิริยากับโปรตีน OMM ที่ทำปฏิกิริยากับไทโรซีนฟอสฟาเตส 51 [83];
- Sig-1R (ตัวรับ 1 ในเซลล์ที่ไม่ใช่ฝิ่นของ Sigma 1-) ซึ่งเป็นตัวช่วยที่เกาะกับ Grp78 ภายใต้สภาวะความเครียดของ ER Grp78 จะแยกตัวออกจากแพลิพิดของ ER และกระตุ้นการตอบสนองของโปรตีนที่กางออก (UPR) 84,85];
- โปรตีนไคเนสคล้ายเอ็นโดพลาสมิกเรติคูลัมไคเนส (PERK) ที่คล้ายไคเนสโปรตีน ซึ่งเมื่อเปิดใช้งานจะลดการสังเคราะห์โปรตีนจนกว่าโปรตีนที่สะสมไว้จะคลายออก [86]
3.3. พลวัตของไมโตคอนเดรีย
ไมโตคอนเดรียเป็นออร์แกเนลล์แบบไดนามิก สามารถปรับจำนวน รูปร่าง ขนาด และตำแหน่งของพวกมันในไซโตพลาสซึมได้โดยการปรับสมดุลอย่างระมัดระวังของกระบวนการที่ตรงกันข้ามสองกระบวนการ: ไมโตคอนเดรียฟิวชั่นและฟิชชัน [87]
ฟิชชันถูกควบคุมโดยโปรตีน 2 ชนิด: Drp1 (โปรตีนคล้ายไดนามิน/คล้ายโปรตีน 1) และ Dnm2 (ไดนามิน 2) [88] ขั้นตอนแรกคือการพันเอ็นโดพลาสมิกเรติคูลัมรอบๆ ไมโตคอนเดรียและลดเส้นผ่านศูนย์กลางของไมโตคอนเดรียจาก 300–500 นาโนเมตรเหลือประมาณ 150 นาโนเมตร [89] ความสัมพันธ์เชิงพื้นที่ของการจำลอง mtDNA กับไซต์ ER-mitochondriacontact อธิบายการกระจายตัวของ mtDNA ในออร์แกเนลล์ที่จำลองแบบ [90]
หลังจากขั้นตอนนี้ โปรตีนไซโตซิลิก Drp1 จะถูกคัดเลือกไปยังบริเวณที่มีการหดตัวที่ทำเครื่องหมายไว้แล้วบน OMM และจับกับเยื่อหุ้มฟอสโฟไลปิดโดยอะแดปเตอร์โปรตีน เช่น MFF (ปัจจัยฟิชชันของไมโตคอนเดรีย) และโปรตีนไดนามิกของไมโตคอนเดรีย 49 และ 51 (MiD49 และMiD51) [91]
หลังจากการรับสมัคร Drp1 โครงสร้างคล้ายวงแหวนจะถูกสร้างขึ้นรอบๆ ไมโตคอนเดรีย [92] หลังจากนั้น GTP ไฮโดรไลซิสจะกระตุ้นการหดตัวของไมโตคอนเดรียเมมเบรน [87]
ขั้นตอนสุดท้ายคือการสรรหา Dnm2 ซึ่งเป็น GTPase ซึ่งรวมตัวกันที่ไซต์ที่กำหนดและเสร็จสิ้นกระบวนการแยกตัว การหดตัวและการแบ่งตัวของ IMM นั้นขึ้นอยู่กับแคลเซียมและเกิดขึ้นที่บริเวณสัมผัสของ ER – mitochondria ซึ่งอาจเป็นไปได้ก่อนการรับสมัคร Drp1 ด้วยซ้ำ [94]
การรวมตัวของไมโตคอนเดรียเป็นกระบวนการที่ตรงกันข้าม โดยที่เยื่อหุ้มของไมโตคอนเดรีย 2 ตัวจะก่อให้เกิดไมโตคอนเดรียตัวเดียวและทำให้เกิดการแบ่งปันส่วนประกอบสำคัญระหว่างออร์แกเนลล์ทั้งสอง
กระบวนการนี้ควบคุมโดยโปรตีนอีก 2 ชนิดที่มีกิจกรรม GTPase คือ Mfn1 และ Mfn2 (mitofusins 1 และ 2) สำหรับการหลอมรวมของ OMM ในขณะที่การรวมตัวของ IMM อยู่ภายใต้การควบคุมของ GTPase อื่น OPA1 (optic atrophy 1) [95]
หลังจากการเชื่อมต่อไมโตคอนเดรียสองตัว (เป็นสื่อกลางผ่านโดเมน GTP) OMM ทั้งสองที่อยู่ติดกันจะเพิ่มพื้นที่ผิวสัมผัสของพวกมันตามด้วยการหลอมรวมเนื่องจากการไฮโดรไลซิสของ GTP การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ตามมา และโอลิโกเมอไรเซชันของ Mfns [96]
หลังจากฟิวชั่น OMM ฟิวชั่น IMM จะถูกสื่อกลางโดย OPA1 ที่แทรกโดย IMM ซึ่งสามารถแยกออกได้โดย metalloproteases ที่ยึดกับเมมเบรนสองตัว OMA1 และ YME1L ส่งผลให้เกิดชิ้นส่วนที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูงสองชิ้น (L-OPA1) และชิ้นส่วนที่สั้นกว่าสามชิ้น (S-OPA1) [97] .
ปฏิสัมพันธ์ของ L-OPA1 กับ cardiolipin ที่แทรกอยู่ใน IMM มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการขับเคลื่อนฟิวชั่นของเมมเบรน [98] ความสมดุลระหว่างความแตกแยกของ OMA1 หรือ YME1L ของ OPA1 ควบคุมการแยกตัวของไมโตคอนเดรีย [99]
การกระตุ้น OXPHOS ทำให้เกิดความแตกแยกของ YME1L ของ OPA1 และไมโตคอนเดรียฟิวชั่น ในขณะที่ความแตกแยกของ OPA1 โดย OMA1 เป็นการตอบสนองต่อความเครียด และอาจกระตุ้นให้เกิดการแบ่งแยกไมโตคอนเดรียเช่นกัน [87]
For more information:1950477648nn@gmail.com
