ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับโรคไต polycystic เด่น autosomal จากการศึกษาทางพันธุกรรม

เชิงนามธรรม

polycystic ที่โดดเด่นของ autosomalโรคไตเป็นสาเหตุ monogenic ที่พบได้บ่อยที่สุดของ ESKDการศึกษาทางพันธุกรรมจากผู้ป่วยและสัตว์จำลองได้แจ้งพยาธิวิทยาของโรค สนับสนุน "แบบจำลองเกณฑ์" อย่างยิ่ง ซึ่งการก่อตัวของถุงน้ำถูกกระตุ้นโดยปริมาณโพลีซิสตินที่ทำหน้าที่ลดลงต่ำกว่าเกณฑ์วิกฤตภายในเซลล์บุผิวท่อแต่ละเซลล์เนื่องจากการกลายพันธุ์ของเชื้อโรคและโซมาติก PKD1 และ PKD2 การกลายพันธุ์ของยีน (เช่น SEC63, SEC61B, GANAB, PRKCSH , DNAJB11, ALG8 และ ALG9) ในวิถีการสังเคราะห์โปรตีนเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมหรือโซมาติกโมเสกการทดสอบทางพันธุกรรมอาจให้ข้อมูลการวินิจฉัยและการพยากรณ์โรคเกี่ยวกับโรคเรื้อรังโรคไต. อย่างไรก็ตาม การตรวจคัดกรองการกลายพันธุ์ของ PKD1 นั้นมีความท้าทายเนื่องจากมีขนาดใหญ่และซับซ้อน ทำให้มีทั้งค่าใช้จ่ายสูงและใช้แรงงานมาก

ยิ่งไปกว่านั้น การทดสอบทางพันธุกรรมที่ใช้การหาลำดับแซงเจอร์แบบธรรมดาในปัจจุบันยังมีข้อจำกัดในการอธิบายสาเหตุของความผิดปกติโรคไต polycysticเช่นโรคภายในครอบครัวไม่ลงรอยกันผิดปรกติไตรูปแบบการถ่ายภาพและความรุนแรงของโรคที่ไม่ลงรอยกันระหว่างปริมาณไตทั้งหมดและอัตราการลดลงของ eGFR นอกจากนี้ปัจจัยแวดล้อมพันธุกรรมตัวดัดแปลงและโมเสกโซมาติกยังนำไปสู่ความแปรปรวนของโรค ซึ่งจำกัดการพยากรณ์เพิ่มเติมตามระดับการกลายพันธุ์ในผู้ป่วยแต่ละราย นวัตกรรมล่าสุดในการจัดลำดับยุคหน้าพร้อมที่จะเปลี่ยนและขยายการวินิจฉัยระดับโมเลกุลด้วยต้นทุนที่สมเหตุสมผล ด้วยการตรวจคัดกรองโรคถุงน้ำหลายโรคและยีนดัดแปลงอย่างครอบคลุม แผงยีนเป้าหมาย การจัดลำดับจีโนมทั้งหมดหรือทั้งจีโนมคาดว่าจะปรับปรุงความแม่นยำในการวินิจฉัยและการพยากรณ์โรคเพื่อพัฒนายาเฉพาะบุคคลในโรคไต polycystic ที่เด่นใน autosomal

คลิกเพื่อ Cistanche Tubulosa

ข้อมูลเพิ่มเติมก่อนหน้านี้:david.deng@wecistanche.com

การแนะนำ

โรคไต polycystic เด่น autosomal (ADPKD)เป็นความผิดปกติของหลายระบบที่โดดเด่นด้วยการเติบโตของจำนวนมากซีสต์ไตและการขยายตัวของปริมาตรไตที่นำไปสู่ ​​ESKD ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ความดันโลหิตสูง ปัสสาวะเป็นเลือด ถุงน้ำแตกและติดเชื้อ นิ่วในไต และปวดสีข้างเป็นภาวะแทรกซ้อนของไตที่พบได้บ่อย ในเวลาเดียวกัน อาการภายนอกไต ได้แก่ ซีสต์ตับและตับอ่อน หลอดเลือดโป่งพอง ลิ้นหัวใจผิดปกติ ไส้เลื่อน และโรคถุงผนังอวัยวะ การประมาณความชุกของกปปสได้รับความท้าทายเนื่องจากการแทรกซึมขึ้นกับอายุที่ผันแปรและการตรวจสอบทางคลินิกที่ไม่สมบูรณ์ในประชากรทั่วไป การศึกษาทางระบาดวิทยาของกรณี ADPKD ที่ได้รับการยืนยันทางคลินิกรายงานความชุกของจุดที่ 2.4–9.0 ต่อ 10,000 ในทางตรงกันข้าม การศึกษาล่าสุดเกี่ยวกับการจัดลำดับจีโนมในประชากรจำนวนมากให้ค่าประมาณขั้นต่ำที่ 1 ต่อ 1,000 การระบุ PKD1 ในปี 1995 และ PKD2 ในปี 1996 ช่วยอำนวยความสะดวกในการพัฒนาการวินิจฉัยระดับโมเลกุลตามลำดับดีเอ็นเอ ตั้งแต่นั้นมา ด้วยความก้าวหน้าของเทคโนโลยีการหาลำดับเบส ความเข้าใจของเราเกี่ยวกับความซับซ้อนของพื้นฐานทางพันธุกรรมของโรคไตเรื้อรังได้พัฒนาขึ้น ข้อความสำคัญที่อยู่ภายใต้การทบทวนนี้คือผู้ป่วยที่มีซีสต์ในไตหลายตัวไม่ได้มีทั้งหมดกปปสและนั่นกปปสและโรคตับ polycystic ที่โดดเด่นใน autosomal (ADPLD) เป็นตัวแทนของฟีโนไทป์สเปกตรัมโดยทั้งสองโรคเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของการทำงานของ polycystin เราจะอภิปรายว่าการศึกษาทางพันธุกรรมได้แจ้งความเข้าใจของเราเกี่ยวกับพยาธิชีววิทยาของ ADPKD อย่างไร เรายังหารือถึงข้อบ่งชี้ทางคลินิกในปัจจุบันสำหรับการทดสอบทางพันธุกรรมในผู้ต้องสงสัยกปปสและบทบาทที่พัฒนาขึ้นในการอธิบายสาเหตุทางพันธุกรรมของความผิดปกติโรคไต polycystic (PKD). อภิธานศัพท์ของคำศัพท์ที่ใช้ในการทบทวนนี้มีอยู่ในกรอบที่ 1

การศึกษาทางพันธุกรรมแจ้งกลไกการเกิดโรคใน ADPKD

การกลายพันธุ์ของยีน 2 ยีน ได้แก่ PKD1 และ PKD2 (ซึ่งเข้ารหัสโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ 2 ชนิด ได้แก่ polycystin-1 และ polycystin-2 [หรือ TRPP2] ตามลำดับ) มีส่วนรับผิดชอบต่อกรณี ADPKD ที่ได้รับการแก้ไขทางพันธุกรรมส่วนใหญ่ Polycystin-1 เป็นโปรตีนขนาดใหญ่ที่มีคุณสมบัติการทำงานบ่งชี้ถึงตัวรับที่ไม่รู้จักการทำงาน ในขณะที่ polycystin-2 เป็นช่องไอออนบวกที่ไม่จำเพาะเจาะจง ทั้งสองมีปฏิสัมพันธ์ผ่านหางของไซโตพลาสซึมเพื่อปรับเส้นทางการส่งสัญญาณใหม่ในตาหลัก การแสดงออกของโรคที่ผันแปรเป็นลักษณะเด่นของ ADPKD แม้ว่าข้อบกพร่องของเชื้อโรคที่สืบทอดมาจะมีอยู่ในทุกเซลล์ แต่ซีสต์ก่อตัวขึ้นในท่อร้อยละ 5 และการขยายตัวของถุงน้ำจะโฟกัสภายในท่อแต่ละท่อ ข้อสังเกตเหล่านี้ควบคู่ไปกับการค้นพบการกลายพันธุ์ของโซมาติก PKD1 หรือ PKD2 ในซีสต์ของไตและตับของผู้ป่วยที่มีกปปสนำไปสู่สมมติฐานของกลไกเซลล์ถอยสำหรับการสร้างซิสโตเจเนซิสซึ่งการยับยั้งทั้งสองสำเนาของ PKD1 หรือ PKD2 ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อแต่ละเซลล์

จำเป็นต้องเริ่มสร้างซีสต์ อย่างไรก็ตาม สมมติฐานนี้ถูกท้าทายในขั้นต้นเนื่องจากการกลายพันธุ์ของ PKD1 ในร่างกายในสัดส่วนต่ำที่ระบุในซีสต์ของผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ PKD1 ในสายเลือด แม้ว่าจะมีการคัดกรองเฉพาะบริเวณ PKD1 ที่ไม่ซ้ำซ้อนในการศึกษาก่อนหน้านี้ การใช้ PCR เฉพาะตำแหน่งและการหาลำดับถัดไป (NGS) การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้คัดกรองและระบุการกลายพันธุ์ของ PKD1 และ PKD2 ในร่างกายอย่างครอบคลุมใน 90 เปอร์เซ็นต์ของ 128 ซีสต์จากผู้ป่วย 9 ราย ซึ่งให้หลักฐานที่ชัดเจนที่สุดในการสนับสนุนสมมติฐานข้างต้น อย่างไรก็ตาม การปิดใช้งานสำเนาของ PKD1 หรือ PKD2 ทั้งสองฉบับโดยสมบูรณ์ไม่จำเป็นสำหรับการเริ่มต้นของซีสต์ เนื่องจากการศึกษาในแบบจำลองของหนูที่กลายพันธุ์แบบไฮโปมอร์ฟิกแสดงให้เห็นการพัฒนาของซีสต์ที่มีระดับโพลีซิสตินในระดับต่ำ (ประมาณ 20 เปอร์เซ็นต์)-1 ปัจจุบัน แบบจำลอง "ขีดจำกัด" ของการสร้างซิสโตเจเนซิสให้คำอธิบายที่ดีที่สุดสำหรับการศึกษาในมนุษย์และสัตว์จนถึงปัจจุบัน ดังนั้น ปริมาณโพลีซิสตินที่ทำหน้าที่ได้ลดลง-1 ต่ำกว่าเกณฑ์วิกฤต (เช่น ประมาณ 20 เปอร์เซ็นต์ –30 เปอร์เซ็นต์ ) ภายในเซลล์บุผิวท่อเนื่องจากการกลายพันธุ์ของเชื้อโรคและโซมาติก PKD1 หรือ PKD2 ประเภท (กล่าวคือ การตัดโปรตีนเทียบกับการกลายพันธุ์ที่ไม่ตัดทอน) ของการกลายพันธุ์และปัจจัยสุ่มเฉพาะที่ดูเหมือนจะกระตุ้นการสร้างถุงน้ำแต่ละอัน อย่างไรก็ตาม เวลาก็ดูเหมือนจะมีความสำคัญเช่นกัน: การยับยั้ง Pkd1 ก่อน 13 วันหลังคลอดในแบบจำลองเมาส์ทำให้เกิดโรคซิสติกรุนแรงภายใน 3 สัปดาห์; ในทางตรงกันข้าม การปิดใช้งาน Pkd1 หลังจากอายุ 14 วันในรุ่นเดียวกันส่งผลให้เกิดอาการอนาจารโดยมีการพัฒนาถุงน้ำหลังจากผ่านไป 5 เดือนเท่านั้น นอกจากนี้,โรคไตเรื้อรังในแบบจำลองการเหนี่ยวนำตอนปลายนั้นรุนแรงขึ้นโดยการบาดเจ็บของไตเช่น ischemia-reperfusion และการอุดตันของท่อจากการสะสมของคริสตัล (หรือที่เรียกว่า "third-hit model") โดยรวมแล้ว การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าปัจจัยเพิ่มเติมนอกเหนือจาก "การโจมตีครั้งที่สอง" มีส่วนช่วยในการขยายตัวของท่อที่ขยายออกเป็นมาโครซีสต์ น่าประหลาดใจที่การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ของหนูกลายพันธุ์ Pkd1 ชี้ให้เห็นว่าปัจจัยในท้องถิ่นที่เกิดจากซีสต์แต่ละซีสต์อาจส่งเสริมให้ท่อขยายที่อยู่ติดกันพัฒนาเป็นแฟรงก์ซีสต์ในกลุ่ม (หรือที่เรียกว่า "สโนว์บอลเอฟเฟกต์")

การศึกษาทางพันธุกรรมล่าสุดได้ระบุกลไกใหม่โดยการกลายพันธุ์ในยีนหลายตัวที่เข้ารหัสโปรตีนที่ทำงานในเส้นทางการสังเคราะห์โปรตีนเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) ทำให้เกิด ADPLD โดยการปรับปริมาณโพลีซิสติน-1 (ตารางที่ 1) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โปรตีนการเคลื่อนย้ายที่เข้ารหัสโดย SEC63 และ SEC61B จำเป็นสำหรับการป้อนโปรตีนที่ตั้งขึ้นใหม่เข้าไปใน ER ในขณะที่โปรตีนที่เข้ารหัสโดย ALG8, ALG9 และ PMM2 นั้นต้องการใน ER สำหรับ N-ไกลโคซิเลชันของโปรตีนที่ตั้งขึ้นใหม่ Glucosidase II ประกอบด้วย a-subunit ที่เข้ารหัสโดย GANAB และ b-subunit ที่เข้ารหัสโดย PRKCSH กำจัดโมเลกุลกลูโคสออกจากโปรตีนที่เพิ่งตั้งไข่หลังจากการควบคุมคุณภาพโดยวัฏจักร Calnexin/calreticulin ก่อนที่พวกมันจะถูกส่งออกไปยัง Golgi complex (รูปที่ 1) นอกจากนี้ ปัจจัยร่วมของโปรตีนการจับ-Ig ที่เข้ารหัสโดย DNAJB11 ทำหน้าที่เป็นพี่เลี้ยงใน ER เพื่อควบคุมการพับของโปรตีน การค้าขาย และการย่อยสลาย ซึ่งรวมถึงโพลีซิสติน-1 และโพลีซิสติน-2 การกลายพันธุ์ของยีนใด ๆ ข้างต้นสามารถลดปริมาณโพลีซิสติน-1 ที่ทำหน้าที่ได้โดยการทำให้การดัดแปลงหลังการแปลลดลงและการส่งไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ และดังนั้นจึงสามารถปรับเปลี่ยนความรุนแรงของโรคซิสติกในการตั้งค่าของ ADPKD

รูปที่ 1.|การแสดงแผนผังของการสุกแก่ของ endoplasmic reticulum และ N-glycosylation ของ nascent polycystin-1 (PC-1) และ polycystin-2 (PC-2) การกลายพันธุ์ใน PKD1 และ PKD2 ทำให้เกิดโรคไต polycystic เด่น autosomal (ADPKD); การกลายพันธุ์ใน SEC61B, SEC63, ALG8, GANAB และ PRKCSH ทำให้เกิดโรคตับ polycystic เด่น autosomal; การกลายพันธุ์ใน PKHD1 ทำให้เกิดโรคไต polycystic autosomal recessive; และการกลายพันธุ์ใน ALG9 และ GANAB ทำให้เกิด ADPKD ที่ผิดปกติ สภาวะทั้งหมดมีฟีโนไทป์ซ้อนทับกัน และรวมถึงซีสต์ในไตและตับในระดับหนึ่ง และเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของปริมาณการทำงานของคอมเพล็กซ์ PC-1/PC{14}} ที่โตเต็มที่

กลไกที่ลดการส่งสัญญาณ polycystin ในตาหลักของเซลล์เยื่อบุผิวท่อนำไปสู่โรคซิสติกยังไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ การบำบัดเชิงทดลองที่กำหนดเป้าหมายไปที่แคมป์ที่เพิ่มขึ้น การเปิดใช้งานเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของราปามัยซินคอมเพล็กซ์ 1 (mTORC1) และการส่งสัญญาณไคเนสโปรตีนที่เปิดใช้งาน 5ʹ-AMP ที่ลดลงได้แสดงให้เห็นว่าชะลอการลุกลามของโรคซิสติก (รูปที่ 2) Tolvaptan ซึ่งเป็นตัวรับ vasopressin receptor 2 antagonists ประสบความสำเร็จในการชะลอการลุกลามของ ADPKD ในมนุษย์โดยลดการส่งสัญญาณของค่าย ที่น่าสนใจคือ การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้เกี่ยวกับแบบจำลอง PKD ของหนูแสดงให้เห็นว่าการระเหยของตาหลักโดยการยับยั้งยีนปรับเลนส์ (Kif3 หรือ Ift20) ส่งผลให้เกิดโรคที่ไม่รุนแรง ในขณะที่การยับยั้ง Pkd1 หรือ Pkd2 ส่งผลให้เกิดโรคร้ายแรง โดยไม่คาดคิด การระเหยของ cilia หลัก นอกเหนือจากการหยุดทำงานของ Pkd1 หรือ Pkd2 ในแบบจำลองเหล่านี้ส่งผลให้มีการลดทอนโรคไตเปรียบเทียบกับการปิดใช้งาน Pkd1 หรือ Pkd2 เพียงอย่างเดียว เมื่อนำมารวมกัน ข้อมูลเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการมีอยู่ของเส้นทางการส่งสัญญาณตาม cilia ที่ยังไม่ระบุตัวตน ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับ polycystin complex เพื่อปรับความรุนแรงของโรคถุงน้ำและการสูญเสียการทำงานของ cilia ดูเหมือนจะได้รับการป้องกันในบริบทของ ADPKD

วิวัฒนาการของเทคโนโลยีการตรวจคัดกรองการกลายพันธุ์ใน ADPKD

การตรวจคัดกรองการกลายพันธุ์ของ PKD1 เป็นเรื่องที่ท้าทายเนื่องจากมีขนาดใหญ่ ซับซ้อน และมีปริมาณ GC สูง ยีนประกอบด้วย 46 exons และเข้ารหัสการถอดเสียง 12,{3}}bp ซึ่งครอบคลุมพื้นที่จีโนม 50-kb เอ็กซอน 33 ตัวแรกของมันซ้ำกันใน 6 ยีนเทียมที่มีความเหมือนกันของลำดับดีเอ็นเอประมาณ 98 เปอร์เซ็นต์ การระบุลำดับดีเอ็นเอในระดับสูงด้วย pseudogenes สร้างความเป็นไปได้สำหรับการเรียกจีโนไทป์ที่เป็นบวกและลบทั้งที่ผิดพลาด เนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีนปลอมสามารถเรียกอย่างไม่ถูกต้องตามที่มีอยู่ใน PKD1 และการกลายพันธุ์ของ PKD1 อาจพลาดได้หากสัญญาณถูกครอบงำโดยลำดับปกติ ใน pseudogenes เมื่อใช้การทดสอบการจับ DNA โปรโตคอลแรกสำหรับหน้าจอการกลายพันธุ์ของ PKD1 ที่ครอบคลุมใช้ประโยชน์จากความไม่ตรงกันที่หาได้ยากระหว่างภูมิภาคที่ทำซ้ำของ PKD1 และ pseudogenes ของมันเพื่อสร้างเทมเพลตเฉพาะตำแหน่งสำหรับปฏิกิริยาการหาลำดับที่ซ้อนกันที่ตามมา ต้องใช้ PCR ระยะไกลห้าชุดเพื่อสร้าง PKD1-แอมพลิคอนเฉพาะจากพื้นที่ที่ทำซ้ำ ตามด้วย PCR ที่ซ้อนกัน 65 ชุดเพื่อคัดกรองยีนทั้งหมด โปรโตคอลนี้ให้การป้องกันที่แข็งแกร่งต่อการขยายจีโนมปลอมจาก Pseudogenes ของ PKD1 และให้อัตราการวินิจฉัยที่สูงประมาณ 80 เปอร์เซ็นต์ –90 เปอร์เซ็นต์ในกลุ่มการศึกษาทางคลินิกที่เลือก แต่ต้องใช้แรงงานมากและมีค่าใช้จ่ายสูง

รูปที่ 2.|ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับพยาธิชีววิทยาของ ADPKD จากการศึกษาทางพันธุกรรมของมนุษย์และสัตว์ AMPK, ไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นด้วย 5ʹ-AMP; ER, ร่างแหเอนโดพลาสมิก; ERK, ไคเนสที่ควบคุมสัญญาณนอกเซลล์; JAK-STAT, ตัวแปลงสัญญาณ Janus kinase และตัวกระตุ้นของเส้นทางการส่งสัญญาณการถอดรหัส; mTOR เป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของราปาไมซิน

โปรโตคอลที่ตามมาสร้างแอมพลิคอน PCR เฉพาะตำแหน่งระยะยาวสำหรับยีนทั้งสอง (กล่าวคือ แปดสำหรับ PKD1 และหกสำหรับ PKD2) และมัลติเพล็กซ์จากตัวอย่างผู้ป่วยแต่ละรายเป็นไลบรารีบาร์โค้ดสำหรับการจัดลำดับปริมาณงานสูง แนวทางหลังนี้ช่วยลดภาระงานและค่าใช้จ่ายในห้องปฏิบัติการได้อย่างมาก และปัจจุบันใช้โดยห้องปฏิบัติการวิจัยหลายแห่ง อย่างไรก็ตาม ยังต้องอาศัยความเชี่ยวชาญทางเทคนิคอย่างมาก เมื่อเร็ว ๆ นี้ การจัดลำดับ exome ที่กำหนดเป้าหมายโดยแผงยีนที่กำหนดเองโดยใช้การจับ DNA หรือการจัดลำดับจีโนมทั้งหมดได้ถูกนำมาใช้สำหรับการคัดกรองการกลายพันธุ์ของ PKD1 และ PKD2 โดยมีผลลัพธ์ที่คาดหวังและความแม่นยำ 0.95 เปอร์เซ็นต์สำหรับกรณีที่ได้รับการแก้ไขก่อนหน้านี้ อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการวิเคราะห์ทางชีวสารสนเทศที่ซับซ้อน

ระดับการกลายพันธุ์ทำนายระดับความรุนแรงของโรคไตโดยเฉลี่ยใน ADPKD

การตรวจคัดกรองการกลายพันธุ์ของผู้ป่วยที่มี ADPKD เสริมด้วยลักษณะทางคลินิกที่มีความเสี่ยงสูงสำหรับรายงานความก้าวหน้าที่ 75 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยมีการกลายพันธุ์ของ PKD1 ประมาณ 15 เปอร์เซ็นต์มีการกลายพันธุ์ของ PKD2 และอย่างน้อย 10 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยไม่พบการกลายพันธุ์ ในทางตรงกันข้าม การตรวจคัดกรองการกลายพันธุ์ของผู้ป่วยที่ปกติหรือใกล้เคียงปกติการทำงานของไตรายงานว่าร้อยละ 60 ของผู้ป่วยมีการกลายพันธุ์ของ PKD1 ร้อยละ 25 มีการกลายพันธุ์ของ PKD2 และร้อยละ 15 ไม่พบการกลายพันธุ์ การกลายพันธุ์ของ PKD1 กว่า 1,250 รายการและการกลายพันธุ์ของ PKD2 กว่า 200 รายการได้รับการเก็บถาวรใน Mayo Polycysticฐานข้อมูลโรคไตและไม่มีการกลายพันธุ์เพียงครั้งเดียวคิดเป็น 0.2 เปอร์เซ็นต์ของกรณี การศึกษาหลายชิ้นได้ยืนยันความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างระดับการกลายพันธุ์และความรุนแรงของโรคไต: โดยเฉลี่ยแล้ว การกลายพันธุ์ของ PKD1 ที่ตัดโปรตีน (เช่น การกลายพันธุ์แบบเปลี่ยนเฟรม เรื่องไร้สาระ และการกลายพันธุ์ของจุดเชื่อมต่อแบบบัญญัติและการลบจำนวนมาก) มีความสัมพันธ์กับโรคที่รุนแรงที่สุด (อายุเฉลี่ยของ ESKD: 50–55 ปี) ตามด้วยการกลายพันธุ์ PKD1 แบบไม่ตัดทอน (กล่าวคือ การแทรก/ลบแบบขาดหายไปและในเฟรม) และการกลายพันธุ์แบบ PKD2 (อายุเฉลี่ยของ ESKD: ประมาณ 75–80 ปี) อย่างไรก็ตาม ความแปรปรวนของโรคที่มีนัยสำคัญภายในครอบครัวของญาติที่ได้รับผลกระทบที่มีการกลายพันธุ์ของผลกระทบหลักเดียวกันนั้นได้รับการบันทึกไว้เป็นอย่างดีและแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนถึงผลกระทบที่ปรับเปลี่ยน นอกจากนี้ ในกรณีที่ไม่มีการทดสอบในหลอดทดลองที่มีประสิทธิภาพ มีความไม่แน่นอนสำหรับการกำหนดความสามารถในการก่อโรคในสายพันธุ์ที่ไม่ถูกตัดทอน American College of Medical Geneticists ได้พัฒนาแนวทางสำหรับการตีความตัวแปรของลำดับหายาก ซึ่งรวมถึงการประเมินความถี่ของอัลลีลในฐานข้อมูลประชากร การแสดงตนเป็นเชื้อโรคในฐานข้อมูลโรค การจำแนกลักษณะการทำงานในหลอดทดลองหรือในร่างกาย การประเมินชีวสารสนเทศ และการแยกร่วมกับโรค ในผู้ที่ได้รับผลกระทบหลายคนหรือไม่มีสมาชิกในครอบครัวที่ไม่ได้รับผลกระทบ จากนั้นจึงรายงานแวเรียนต์เป็น "ก่อโรค" "น่าจะก่อโรค" "แปรผันที่มีนัยสำคัญไม่แน่นอน" หรือ "ไม่เป็นพิษเป็นภัย" อย่างไรก็ตาม ความถี่ของประชากรสะสมของตัวแปรที่ "น่าจะทำให้เกิดโรค" ใน PKD1 และ PKD2 นั้นเกินกว่าค่าประมาณทางระบาดวิทยาของความชุกของ ADPKD ทำให้การแทรกซึมของตัวแปรเหล่านี้บางส่วนเป็นคำถาม

สาเหตุทางพันธุกรรมของ PKD นอกเหนือจาก PKD1 และ PKD2

แม้จะมีการตรวจคัดกรองอย่างครอบคลุม แต่ 10 เปอร์เซ็นต์ – 15 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่สงสัย ADPKD ตรวจไม่พบการกลายพันธุ์ใน PKD1 หรือ PKD2 การใช้การจัดลำดับที่แปลกใหม่ทั้งหมดทำให้มีการระบุการกลายพันธุ์ในยีนโรคซิสติกที่หายากเพิ่มเติมหลายตัวในผู้ป่วยที่เดิมระบุว่า "ไม่พบการกลายพันธุ์" ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น ยีนหลายตัว (เช่น ALG8, ALG9, GANAB, PRKCSH, SEC61B และ SEC63) เข้ารหัสโปรตีนที่ทำงานในเส้นทางการสังเคราะห์ทางชีวภาพของ ER ทำให้เกิด ADPLD และภาพทางคลินิกที่ทับซ้อนกับ ADPKD การกลายพันธุ์แบบถอยกลับของ autosomal ใน PMM2 ทำให้เกิดความผิดปกติของระบบหลายระบบในเด็กที่ทำลายล้าง แต่การกลายพันธุ์ของโปรโมเตอร์ที่หาได้ยากซึ่งลดการแสดงออกของ PMM2 นั้นทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำและไต polycystic ที่เริ่มมีอาการในวัยเด็กในสิบห้าครอบครัว การกลายพันธุ์ใน DNAJB11 แสดงให้เห็นว่าทำให้เกิด PKD ที่ผิดปรกติโดยมีถุงน้ำในไตขนาดเล็ก ขนาดไตเล็กหรือปกติ และไตวายที่เริ่มมีอาการช้าซึ่งเกี่ยวข้องกับการฝ่อของท่อและพังผืดคั่นระหว่างหน้า ซึ่งเป็นลักษณะทางคลินิกของทั้งสองอย่างกปปสและโรคไต autosomal เด่น tubulointerstitial (ADTKD). ความไม่ลงรอยกันของขนาดไตกับการทำงานนี้ถือว่าผิดปกติอย่างมากสำหรับ ADPKD แต่ก็พบได้ใน ADPLD ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ ALG9

โซมาติกโมเสคเป็นอีกสาเหตุสำคัญของ ADPKD ในผู้ป่วยที่ตรวจไม่พบการกลายพันธุ์ โมเสกหมายถึงการมีอยู่ของประชากรเซลล์ที่แตกต่างกันทางพันธุกรรมสองกลุ่มภายในบุคคลเดียวซึ่งเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ทางร่างกายระหว่างการกำเนิดเอ็มบริโอ ขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์และระยะการพัฒนาเมื่อเกิดการกลายพันธุ์ กลุ่มอาการทางคลินิก 3 กลุ่มสามารถเกิด germline mosaicism ซึ่งเกี่ยวข้องกับเซลล์สืบพันธุ์เท่านั้น โซมาติกโมเสกซึ่งเกี่ยวข้องกับเซลล์ร่างกายเท่านั้น และอวัยวะสืบพันธุ์และโซมาติก โมเสก ซึ่งเกี่ยวข้องกับทั้งเซลล์สืบพันธุ์และเซลล์ร่างกาย การปรากฏตัวของ de novo PKD ที่มีรูปแบบการสร้างภาพไตที่ผิดปรกติ (เช่น รูปแบบที่ไม่สมมาตร ข้างเดียว รูปแบบที่ไม่สมดุล) เป็นการค้นพบทางคลินิกที่น่าสงสัยของโซมาติกโมเสค การวินิจฉัยโรคโมเสกเป็นสิ่งที่ท้าทายเนื่องจากการมีส่วนร่วมที่ผันแปรของเซลล์ที่ได้รับผลกระทบ ส่งผลให้อัตราส่วนสัญญาณต่อสัญญาณรบกวนการกลายพันธุ์ต่ำ และลำดับ Sanger มักพลาดไป อย่างไรก็ตาม ประมาณร้อยละ 10 ของกรณีที่ไม่ได้รับการแก้ไขทางพันธุกรรมจากกลุ่มสามกลุ่มที่ได้รับการยืนยันทางคลินิกพบว่า NGS ปิดบังโซมาติกโมเสค พบการกลายพันธุ์ทางร่างกายที่ระบุทั้งหมดใน PKD1 ที่จัดลำดับจาก DNA ของเลือดส่วนปลายที่ส่วนย่อยของอัลลีลที่แปรปรวนระหว่าง 5 เปอร์เซ็นต์และ 20 เปอร์เซ็นต์ การศึกษาในอนาคตโดยใช้ "บาร์โค้ดระดับโมเลกุล" ของแม่แบบ DNA จากเนื้อเยื่อต่างๆ (เช่น เยื่อบุกระพุ้งแก้มและเยื่อบุผิวในปัสสาวะ) อาจปรับปรุงอัตราการตรวจพบกรณีโมเสคด้วยเศษส่วนอัลลีลที่มีความแปรปรวนต่ำกว่า (เช่น 2 เปอร์เซ็นต์ของค่าที่อ่านได้)

ข้อบ่งชี้ปัจจุบันสำหรับการทดสอบทางพันธุกรรมใน ADPKD

สำหรับผู้ที่มีความเสี่ยงส่วนใหญ่ที่มีประวัติครอบครัวเป็นบวก การวินิจฉัยโรค ADPKD สามารถยืนยันได้ด้วยอัลตราซาวนด์หรือการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กโดยใช้เกณฑ์ที่ได้รับการตรวจสอบอย่างดีและขึ้นกับอายุโดยพิจารณาจากจำนวนถุงน้ำในไต (ตารางที่ 2) อย่างไรก็ตาม การตรวจอัลตราซาวนด์เพื่อแยกโรคโดยสมบูรณ์อาจไม่สามารถทำได้ในกลุ่มเสี่ยงที่อายุน้อยกว่า 40 ปี ในทางตรงกันข้าม ด้วยความละเอียดที่สูงกว่าในการตรวจจับซีสต์ขนาดเล็ก การถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กสามารถใช้เพื่อแยกโรคที่มีความมั่นใจสูงได้ ทางคลินิกการทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับกปปสปัจจุบันถูกระบุในกรณีที่มีข้อสงสัยเกี่ยวกับการวินิจฉัย (เช่น ไม่มีประวัติครอบครัวหรือผลการตรวจทางภาพถ่ายที่ไม่ชัดเจน) หรือในกรณีที่มีความจำเป็นในการแยกโรคที่มีความแน่นอนสูงตั้งแต่อายุยังน้อย เช่น ในกรณีของการตรวจหา ผู้บริจาคไตที่มีชีวิตหรือการวินิจฉัยทางพันธุกรรมก่อนคลอดและก่อนการปลูกถ่าย (ตารางที่ 3) การยกเว้น ADPKD ก่อนกำหนดในอาสาสมัครที่มีความเสี่ยงสามารถดำเนินการได้โดยการทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับการกลายพันธุ์ของตระกูลที่เฉพาะเจาะจง เราไม่แนะนำให้ตรวจคัดกรองผู้เยาว์ที่มีความเสี่ยงต่อ ADPKD นอกเหนือจากการตรวจติดตามความดันโลหิต เนื่องจากขาดการรักษาแบบปรับเปลี่ยนโรคในประชากรกลุ่มนี้ และการได้รับการวินิจฉัยในสภาวะก่อนแสดงอาการอาจทำให้เกิดความเครียดทางจิตใจ ทุกวิชาที่อยู่ระหว่างการทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับ ADPKD ควรได้รับแจ้งถึงการแบ่งสาขาที่เป็นไปได้ของการทดสอบทางพันธุกรรม ซึ่งแตกต่างกันไปในแต่ละประเทศ และควรได้รับคำปรึกษาก่อนและหลังการทดสอบโดยที่ปรึกษาทางพันธุกรรม

การพัฒนาสิ่งบ่งชี้สำหรับการทดสอบทางพันธุกรรมใน ADPKD

ความก้าวหน้าใน NGS พร้อมที่จะปฏิวัติการทดสอบทางพันธุกรรมใน ADPKD โดยจัดให้มีการคัดกรองการกลายพันธุ์ของโรคถุงน้ำหลายโรคและยีนดัดแปลงที่เป็นไปได้พร้อมกันด้วยความแม่นยำสูงและค่าใช้จ่ายที่สมเหตุสมผล (28) ด้วยเหตุนี้ เราคาดหวังว่าตัวบ่งชี้ใหม่หลายอย่างจะพัฒนาไปพร้อมกับวิธีการจัดลำดับความเร็วสูงที่ก้าวหน้าซึ่งกำหนดเป้าหมายรูปแบบที่ผิดปกติของ PKD (รูปที่ 3 ตารางที่ 3); ได้แก่ (1) โรคในระยะเริ่มต้นและรุนแรง (2) ความแปรปรวนของโรคภายในครอบครัวที่ทำเครื่องหมายไว้ (3) ไม่มีประวัติครอบครัวที่ชัดเจน (4) ผิดปรกติการถ่ายภาพไตและ (5) การนำเสนอแบบกลุ่มอาการ ความชุกสะสมของสถานการณ์ผิดปกติเหล่านี้อาจสูงถึงหนึ่งในสามของผู้ป่วยที่มี ADPKD เราแนะนำว่าควรส่งต่อผู้ป่วยหรือครอบครัวที่แสดงสถานการณ์เหล่านี้ไปยังศูนย์เฉพาะทางเพื่อทำการทดสอบเพิ่มเติม

(1) โรคระยะแรกและรุนแรง

PKD ที่รุนแรงในมดลูกหรือเด็กปฐมวัยเป็นลักษณะทางคลินิกที่อธิบายได้ดี ตัวอย่างเช่น การลบ PKD1 และ TSC2 ที่ต่อเนื่องกันเป็นกลุ่มอาการที่พบได้ยากซึ่งสัมพันธ์กับถุงน้ำในไตที่ขยายใหญ่ขึ้น สัญญาณที่ผันแปรของทูเบอร์รัส สเกลอโรซิส คอมเพล็กซ์ (TSC) และโดยทั่วไปแล้ว ESKD ในช่วงวัยรุ่น การศึกษาล่าสุดได้แสดงให้เห็นถึงความซับซ้อนทางพันธุกรรมที่สนับสนุนกรณีรุนแรงเหล่านี้บางกรณี ซึ่งประกอบด้วยสารประกอบเฮเทอโรไซโกซิตี (เช่น เนื่องจากการกลายพันธุ์ของ PKD1 ที่ตัดโปรตีนหนึ่งครั้งในทรานส์ด้วยการกลายพันธุ์ PKD1 ที่ไม่ตัดทอนครั้งที่สอง) หรือโรคไดเจนิก (เช่น เนื่องจากการกลายพันธุ์ของ PKD1 หนึ่งและการกลายพันธุ์ครั้งที่สองในยีนโรคซิสติกอื่น เช่น PKD2, COL4A1 หรือ HNF1B) เชื่อว่าการกลายพันธุ์ของ PKD1 หรือ PKD2 ที่สูญเสียการทำงานแบบโฮโมไซกัสจะทำให้มนุษย์ถึงแก่ชีวิตได้ แม้ว่าจะหายาก แต่การระบุครอบครัวที่มี ADPKD แบบ bilineal มีนัยสำคัญสำหรับการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม แม้ว่าอาจได้รับการแนะนำจากประวัติครอบครัว แต่มักไม่เป็นเช่นนั้นเนื่องจากผู้ปกครองที่ได้รับผลกระทบอาจมี ADPKD ในรูปแบบที่ไม่รุนแรง (เช่น เนื่องจากการกลายพันธุ์ของ PKD1 หรือ PKD2 ที่ไม่ถูกตัดทอน) สัญญาณทางคลินิกสำหรับโรค bilineal ที่อาจเกิดขึ้นใน ADPKD อาจรวมถึงการทำเครื่องหมายโรคไตความไม่ลงรอยกันระหว่างสมาชิกในครอบครัวและอัตราส่วนการแยกตัวของโรคสูงส่งผลต่อเด็กประมาณ 75 เปอร์เซ็นต์ในสายเลือดขนาดใหญ่ ซึ่งตรงข้ามกับ 50 เปอร์เซ็นต์ที่คาดไว้ในภาวะเด่นของออโตโซม เนื่องจากการกลายพันธุ์ทั้งสองแยกจากกันโดยอิสระ

รูปที่ 3.|สถานการณ์ทางคลินิกของการนำเสนอ ADPKD ที่ผิดปกติและคำอธิบายทางพันธุกรรมที่อาจเกิดขึ้น

(2) ความแปรปรวนของโรคภายในครอบครัวที่ทำเครื่องหมายไว้

ทำเครื่องหมายโรคไตความไม่ลงรอยกัน (กล่าวคือ โดยปริมาตรไตทั้งหมดหรือ eGFR ที่ปรับตามอายุ) ในคู่ญาติที่ได้รับผลกระทบนั้นพบได้ค่อนข้างบ่อย กระทบอย่างน้อย 12 เปอร์เซ็นต์ของครอบครัวที่มี ADPKD และอาจเป็นผลมาจากความบังเอิญของวินาทีโรคไต(เช่น เบาหวานหรือ GN) ในอวัยวะที่ได้รับผลกระทบรุนแรงกว่าหรือมีพันธุกรรมที่ผิดปกติ (เช่น โซมาติกโมเสคหรือตัวดัดแปลงพันธุกรรม รวมถึงโรคไดเจนิกดังที่กล่าวไว้ข้างต้น) มีรายงานเกี่ยวกับโรค Digenic หรือ biallelic ที่เกี่ยวข้องกับผลทางพันธุกรรมหรืออัลลีลที่แตกต่างกันในผู้ป่วย ADPKD และสนับสนุนอย่างมากกับ "แบบจำลองเกณฑ์" ของ cystogenesis ซึ่งปริมาณ polycystin การทำงานของเซลล์สัมพันธ์ผกผันกับความรุนแรงของโรค (รูปที่ 4) นอกจากนี้ โรคร่วม (เช่น ความดันโลหิตสูงและโรคอ้วน) และปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม (เช่น การสูบบุหรี่และการดื่มน้ำ) ก็สามารถมีส่วนทำให้เกิดความไม่ลงรอยกันภายในครอบครัวได้เช่นกัน

(3) ไม่มีประวัติครอบครัวที่ชัดเจน

มากถึง 28 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่สงสัยว่ามี ADPKD รายงานว่าไม่มีประวัติครอบครัวที่ชัดเจน ในการตั้งค่านี้ การทดสอบทางพันธุกรรมอาจถูกระบุ และการวินิจฉัยแยกโรคจำเป็นต้องขยายให้ครอบคลุมถึงสาเหตุทางพันธุกรรมและไม่ใช่พันธุกรรมอื่นๆ ของ cysticโรคไตโดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่มีลักษณะผิดปกติหรือกลุ่มอาการ การวินิจฉัยแยกโรคอื่นๆ ได้แก่ การกลายพันธุ์เดอโนโว ความไม่พร้อมของเวชระเบียนของผู้ปกครอง โซมาติกหรือเจิร์มไลน์โมเสก หรือ ADPKD ที่ไม่รุนแรงที่ไม่รู้จักในผู้ปกครองที่ได้รับผลกระทบ ในกรณีที่สงสัยว่าเป็นโซมาติกโมเสค การตรวจคัดกรองด้วยความลึกในการอ่านสูงอาจช่วยแก้ไขสาเหตุทางพันธุกรรมได้เช่นกัน

รูปที่ 4.|ผลของโรคไดเจนิกต่อปริมาณโพลีซิสตินที่ทำหน้าที่ได้และความรุนแรงของโรคซิสติก hp ตัวแปรไฮโปมอร์ฟิก

(4) การถ่ายภาพไตผิดปกติ

รูปแบบการถ่ายภาพไตผิดปกติ (เช่น Mayo Clinic Imaging Class 2) มีอยู่ในผู้ป่วยมากถึง 16 เปอร์เซ็นต์ที่สงสัยว่ามี ADPKD ผู้ป่วยที่ไม่มีประวัติครอบครัวเป็นโรค ADPKD ซึ่งแสดงโรคถุงน้ำข้างเดียว ไม่สมมาตร เป็นปล้อง หรือเอียง จะสงสัยว่าเป็นโรคโซมาติกโมเสค ในทางตรงกันข้าม ผู้ป่วยที่มีประวัติครอบครัวเป็นบวกและภาพไตผิดปกติมักจะแสดงโรคซิสติกเล็กน้อยที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ PKD1 หรือ PKD2 ที่ไม่ถูกตัดทอน ผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายปานกลางถึงขั้นสูง แต่ภาพไตแสดงโรคถุงน้ำที่ไม่รุนแรงโดยไม่มีการขยายตัวของไตควรสงสัยในทันทีโรคไตเช่น โรคไตจากเบาหวาน GN หรือโรคเรื้อรังอื่นๆ ในการตั้งค่านี้ การวินิจฉัยแยกโรคควรรวมถึง PKD เนื่องจากการกลายพันธุ์ใน DNAJB11 หรือ ALG9 โรคเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินบาง (เนื่องจากการกลายพันธุ์ของ COL4A3 หรือ COL4A4 แบบ heterozygous) หรือโรคไต apoL1 ในผู้ป่วยผิวดำที่มีโปรตีนในปัสสาวะ

(5) การนำเสนอซินโดรม

ตารางที่ 1 แสดงรายการยีนที่สามารถนำไปสู่โรคไตเรื้อรังเมื่อกลายพันธุ์ โปรดทราบว่าอาการแสดงอาการในความผิดปกติเหล่านี้มักให้เบาะแส

เพื่อการวินิจฉัยของพวกเขา ตัวอย่างเช่น autosomal recessive PKD อาจมีขึ้นในวัยหนุ่มสาวที่มีภาวะพังผืดในตับแต่กำเนิดหรือกลุ่มอาการ Caroli การมี hamartomas ในอวัยวะเป้าหมายมักจะช่วยให้สามารถวินิจฉัย TSC ได้อย่างชัดเจน อย่างไรก็ตาม การแยกความแตกต่างของ TSC (รวมถึงกลุ่มอาการการลบยีนที่อยู่ติดกัน PKD1-TSC2) จาก ADPKD อาจทำได้ยากเมื่อมีโซมาติกโมเสค เปาะเพิ่มเติมโรคไตไม่เกี่ยวข้องกับการขยายตัวของไต เช่น ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ใน DNAJB11 หรือ ALG9 ควรได้รับการพิจารณา ADTKD รวมถึงความผิดปกติหลายอย่างที่มีลักษณะเป็น CKD แบบก้าวหน้าที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนในปัสสาวะคุณภาพต่ำและการตรวจปัสสาวะแบบธรรมดา ซีสต์ในไตขนาดเล็กอาจเกิดขึ้นในช่วงปลายการรักษา และลักษณะทางคลินิกเพิ่มเติมอาจช่วยแยกแยะเงื่อนไขเหล่านี้ได้ ตัวอย่างเช่น การปรากฏตัวของโรคเกาต์และภาวะกรดยูริกในเลือดสูงบ่งชี้ถึง ADTKD ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ uromodulin ในขณะที่การมีโรคเบาหวานที่เริ่มมีอาการครบกำหนดในเด็กและ/หรือความผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะบ่งชี้ถึง ADTKD ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ HNF1B PKD รูปแบบอื่นที่หายากซึ่งมีลักษณะเฉพาะของโรค ได้แก่ โรค von Hippel– Lindau; โรคไต; X-linked กลุ่มอาการ orofaciodigital เด่น; angiopathy ทางพันธุกรรม, โรคไต, โป่งพอง, และกลุ่มอาการตะคริวของกล้ามเนื้อ; และภาวะน้ำตาลในเลือดสูงร่วมกับ PKD โดยการคัดกรองรายการของยีนโรคซิสติกที่รู้จักและเป็นไปได้อย่างละเอียดถี่ถ้วน การทดสอบทางพันธุกรรมด้วยการจัดลำดับปริมาณงานสูงคาดว่าจะปรับปรุงความแม่นยำในการวินิจฉัยในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง

การศึกษาทางพันธุกรรมจากผู้ป่วยและสัตว์จำลองได้แจ้งพยาธิชีววิทยาของโรคใน ADPKD ตอนนี้เราเข้าใจแล้วว่าปริมาณ polycystin ที่ทำหน้าที่ได้ลดลงต่ำกว่าเกณฑ์วิกฤต โดยผ่านทั้งกลไกทางพันธุกรรมและไม่ใช่พันธุกรรม กระตุ้นการก่อตัวของถุงน้ำภายในเซลล์เยื่อบุผิวท่อแต่ละเซลล์ อย่างไรก็ตาม กลไกระดับโมเลกุลที่แน่นอนภายใต้การเจริญเติบโตของซีสต์และการดำเนินของโรคยังคงไม่สมบูรณ์ การทดสอบทางพันธุกรรมโดยใช้ NGS คาดว่าจะปรับปรุงความแม่นยำในการวินิจฉัยโรคถุงน้ำในไต และอาจให้ข้อมูลการพยากรณ์โรคสำหรับ ADPKD การทดสอบทางพันธุกรรมตามการจัดลำดับ Sanger แบบดั้งเดิมมีข้อจำกัดในการอธิบายสาเหตุของ PKD ผิดปกติที่แสดงในสถานการณ์ทางคลินิก เช่น ความไม่ลงรอยกันของโรคภายในครอบครัว รูปแบบการถ่ายภาพไตผิดปกติ ความรุนแรงของโรคที่ไม่ลงรอยกันระหว่างการลดลงของ eGFR และปริมาณไตทั้งหมด และไตแบบซินโดรมิกซิสติกอื่นๆ โรค. นวัตกรรมในการจัดลำดับความเร็วสูงจะเปลี่ยนและขยายการวินิจฉัยระดับโมเลกุลใน ADPKD ผ่านการคัดกรองโรคเรื้อรังหลายชนิดและยีนดัดแปลงและการตรวจหาโซมาติกโมเสกที่ดีขึ้น แผงยีนเป้าหมาย การจัดลำดับจีโนมทั้งหมดหรือทั้งจีโนมคาดว่าจะปรับปรุงการวินิจฉัยและการพยากรณ์โรคที่แม่นยำเพื่อพัฒนายาเฉพาะบุคคลใน ADPKD

การเปิดเผยข้อมูล

MB Lanktree ได้รับค่าตอบแทนสำหรับการเข้าร่วมเป็นวิทยากรและสมาชิกคณะกรรมการที่ปรึกษาของ Otsuka Pharmaceuticals นอกจากนี้เขายังได้รับทุนจากมูลนิธิไตแห่งแคนาดาในระหว่างดำเนินการศึกษา Y. Pei ได้รับค่าตอบแทนสำหรับการเข้าร่วมในคณะกรรมการที่ปรึกษาของ Otsuka, Reata Pharmaceuticals และ Sanofi-Genzyme ผู้เขียนที่เหลือทั้งหมดไม่มีอะไรจะเปิดเผย

เงินทุน

งานนี้ได้รับการสนับสนุนบางส่วนโดยสถาบันยุทธศาสตร์การวิจัยด้านสุขภาพของแคนาดาสำหรับโครงการวิจัยที่มุ่งเน้นผู้ป่วยในโครงการเครือข่ายโรคไตเรื้อรังที่สามารถแก้ปัญหาโรคไตวายเรื้อรังได้ MB Lanktree เป็นผู้ตรวจสอบรายใหม่ในโครงการ Kidney Research Scientist Core Education and National Training (KRESCENT) ซึ่งได้รับทุนสนับสนุนจาก Canadian Institutes of Health Research, the Kidney Foundation of Canada และ Canadian Society of Nephrology

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:david.deng@wecistanche.com