หน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและปรับเปลี่ยนได้: ความต่อเนื่องของวิวัฒนาการในการตอบสนองของโฮสต์ต่อเชื้อโรค (ตอนที่ 2)

หากต้องการเรียนรู้ข้อมูลเพิ่มเติมกรุณาติดต่อdavid.wan@wecistanche.com

หน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติกับเนื้อเยื่อส่วนกลาง

เพื่อให้เข้าใจกลไกที่รับผิดชอบในการเหนี่ยวนำภูมิคุ้มกันที่ผ่านการฝึกอบรม เราจำเป็นต้องกำหนดสองระดับที่ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกปฏิบัติ ระดับแรกแสดงโดยประชากรเซลล์ซึ่งอยู่ระหว่างการตั้งโปรแกรมใหม่ (เช่นต้นกำเนิดเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด;ดูด้านล่าง) และระดับที่สองคือกระบวนการภายในเซลล์ที่รับผิดชอบในการตั้งโปรแกรมใหม่ของแต่ละเซลล์ (เช่น การตั้งโปรแกรมใหม่ของอีพีเจเนติกและเมตาบอลิซึมของเซลล์ ดู กลไกอีพีเจเนติกเป็นสื่อกลางในการเหนี่ยวนำหน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด)

เนื่องจากเซลล์มัยอีลอยด์ส่วนใหญ่ เช่น โมโนไซต์ แกรนูโลไซต์ และเซลล์เดนไดรต์ มีอายุสั้น คำถามจึงเกิดขึ้นว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดจะรักษาและเผยแพร่ฟีโนไทป์ของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่สังเกตพบได้อย่างไรเกินช่วงอายุขัยของตัวเองในช่วงระยะเวลาหนึ่ง ถึง 3 เดือนและนานกว่านั้น งานวิจัยหลายชิ้นได้ให้ความกระจ่างเกี่ยวกับกลไกบางอย่างที่เอื้อต่อกระบวนการเหล่านี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง แสดงให้เห็นว่าการประยุกต์ใช้อย่างเป็นระบบของส่วนประกอบของผนังเซลล์เชื้อรา -กลูแคน นำไปสู่การมอดูเลตคุณสมบัติการถอดรหัส เมตาโบโลมิก และการทำงานของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในไขกระดูก ในทางกลับกัน จะสร้างเซลล์มัยอีลอยด์มากขึ้นด้วยจลนพลศาสตร์ที่เร็วขึ้นที่ ค่าใช้จ่ายของเชื้อสายน้ำเหลือง(Mitroulis et al,2018). ในทางกลไก ผลกระทบเหล่านี้เกิดจากเหตุการณ์การส่งสัญญาณของ IL1 และ GM-CSF โดยทำให้เกิดการเผาผลาญคอเลสเตอรอลและไกลโคไลซิสที่เพิ่มขึ้นซึ่งนำไปสู่การผลิตเซลล์เอฟเฟกต์มัยอีลอยด์ที่แข็งแกร่งขึ้นLPS ท้าทายอีกครั้ง. การศึกษาที่คล้ายคลึงกันในหนูที่ฉีดด้วย BCG แสดงให้เห็นถึงผลของการฉีดวัคซีนต่อการเปลี่ยนแปลงรูปแบบ myelopoiesis ซึ่งจะเป็นสื่อกลางในการปรับปรุงการป้องกันโฮสต์โดยธรรมชาติต่อมัยโคแบคทีเรีย (Kaufmann et al.,2018) นอกจากนี้ ในรูปแบบการฝึกภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่เกิดจากอาหารที่มีไขมันสูง ยังได้แสดงให้เห็นถึงผลกระทบที่คล้ายคลึงกันต่อ myelopoiesis โดยเน้นถึงผลกระทบที่อาจเป็นอันตรายของการใช้ชีวิตต่อปฏิกิริยาของระบบภูมิคุ้มกัน อย่างน้อยก็อธิบายฟีโนไทป์การกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่เปิดเผยบางส่วนที่สังเกตพบได้อย่างน้อยบางส่วน ในคนอ้วน (Christ et al., 2018).

จนถึงตอนนี้ การศึกษาได้อธิบายเพียงผลของสิ่งเร้าการฝึกที่ใช้อย่างเป็นระบบเท่านั้น อย่างไรก็ตาม ทางสรีรวิทยา การฝึกภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเฉพาะที่ดูเหมือนว่าจะมีโอกาสมากเนื่องจากปอด เยื่อเมือก หรือผิวหนังได้รับสารอาหารจากจุลินทรีย์หลายชนิดเป็นประจำ อันที่จริง การฝึกภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติสามารถเกิดขึ้นได้ในรูปแบบการรักษาบาดแผลที่ผิวหนังโดยใช้การบริหารเฉพาะที่ของลิแกนด์ Poly I: C ของ TLR3 ซึ่งนำไปสู่ความสามารถที่เพิ่มขึ้นในการสร้างผิวใหม่หลังได้รับบาดเจ็บ กระบวนการซ่อมแซมบาดแผลที่เพิ่มขึ้นนี้ขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณอย่างต่อเนื่องของ AIM2 ภายในอ่างเก็บน้ำของเซลล์ต้นกำเนิดจากเยื่อบุผิวภายในบริเวณที่ได้รับผลกระทบจากผิวหนัง ซึ่งแสดงให้เห็นชัดเจนว่าการฝึกภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดสามารถกระตุ้นได้ในท้องถิ่นโดยไม่ขึ้นกับเซลล์ภูมิคุ้มกัน (Naik et al, 2017 ). นอกจากนี้ การศึกษาก่อนหน้านี้เกี่ยวกับปอดยังชี้ให้เห็นว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในปอดสามารถจดจำประวัติการอักเสบของพวกมันได้อย่างแท้จริง การศึกษาที่ตรวจสอบผลกระทบของการติดเชื้อไวรัสที่ไม่เกี่ยวข้องกันสองชนิด ได้แก่ LCMV และไวรัสไข้หวัดใหญ่ A แสดงให้เห็นชัดเจนว่าการติดเชื้อครั้งแรกทำให้มีความสามารถในการเปลี่ยนแปลงการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติรองซึ่งบ่งชี้ถึงระดับของการฝึกภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติในรูปแบบการติดเชื้อไวรัสเหล่านี้ (Mehta et อัล, 2015). นอกเหนือจากการป้องกันโฮสต์แล้ว ผลที่ตามมาของการฝึกภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดเฉพาะที่หรือความจำเกี่ยวกับการอักเสบสำหรับการพัฒนาของภูมิคุ้มกันต้านตนเองและความผิดปกติจากการอักเสบโดยอัตโนมัติยังคงต้องได้รับการตรวจสอบ เมื่อเร็ว ๆ นี้ การศึกษาได้เน้นถึงความสำคัญของการกระตุ้นภูมิคุ้มกันก่อนหน้าต่อการพัฒนาของโรคหอบหืดในการตั้งค่าของการติดเชื้อแกมมาเฮอร์เปสไวรัสที่แฝงอยู่ ซึ่งจะช่วยป้องกันหนูที่ได้รับผลกระทบจากการพัฒนาของโรคหอบหืดจากภูมิแพ้ (Machiels et al,2017) ที่น่าสนใจคือ ฟีโนไทป์ป้องกันนี้มาพร้อมกับการแทนที่ของกลุ่มมาโครฟาจถุงที่ได้รับจากตัวอ่อนด้วยมาโครฟาจถุงที่ได้รับโมโนไซต์ซึ่งแสดงฟีโนไทป์ควบคุมภูมิคุ้มกัน ทำให้เกิดคำถามว่ามาโครฟาจที่มีเนื้อเยื่อมีบทบาทอย่างไรในการเหนี่ยวนำและ/หรือการบำรุงรักษา การฝึกภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดเฉพาะอวัยวะ

เมื่อนำมารวมกัน การศึกษาเหล่านี้ให้หลักฐานว่าหน่วยความจำโดยกำเนิดของภูมิคุ้มกันถูกกระตุ้น ในร่างกาย ในสองส่วนหลัก: ส่วนกลางในไขกระดูกที่มีอิทธิพลต่อโปรแกรมการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันและส่วนปลายในเนื้อเยื่อ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื้อเยื่อที่สัมผัสกับโลกภายนอกมีความสามารถในการตอบสนองการฝึกภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ สิ่งนี้ทำให้เกิดคำถามว่ากระบวนการนี้มีความสมดุลอย่างไรเพื่อเพิ่มการป้องกันโฮสต์และต่อต้านการพัฒนาของความผิดปกติของการอักเสบอัตโนมัติ

คลิกที่นี่เพื่อเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ Cistanche

กลไก Epigenetic ไกล่เกลี่ยการเหนี่ยวนำของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ

ลักษณะสำคัญของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่ได้รับการฝึกอบรมคือความสามารถในการสร้างการตอบสนองการถอดรหัสที่แตกต่างกันในเชิงคุณภาพและเชิงปริมาณเมื่อถูกท้าทายด้วยจุลินทรีย์หรือสัญญาณอันตราย หลักฐานสนับสนุนการบรรจบกันของกฎข้อบังคับหลายชั้นสำหรับเป็นสื่อกลางในความจำของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ซึ่งรวมถึงการเปลี่ยนแปลงในการจัดโครงสร้างโครมาติน, DNA methylation และ RNA ที่อาจไม่ได้เข้ารหัส เช่นmicroRNAs(miRNAs) และ/หรือ RNA ที่ไม่ได้เข้ารหัสแบบยาว (ncRNAs) ในเซลล์มัยอีลอยด์ ยีนการอักเสบที่เข้ารหัส loci จำนวนมากอยู่ในรูปแบบที่อดกลั้นระหว่างสภาวะสมดุล (Ramirez-Carrozzi et al.,2006,2009; Saccani et al., 2001) เมื่อมีการกระตุ้นเบื้องต้น จะช่วยเพิ่มความสามารถในการเข้าถึงโครมาติน อะซิติเลชันที่เพิ่มขึ้น และการจัดหา RNA polymerase ll ที่เพิ่มขึ้นอย่างมาก การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ได้รับแรงผลักดันจากการสรรหาปัจจัยการถอดรหัสที่ตอบสนองต่อการกระตุ้น (เช่น NF-kB, AP-1 และสมาชิกในครอบครัว STAT) ไปจนถึงสารเสริมและโปรโมเตอร์ยีน ซึ่งมักจะทำเครื่องหมายไว้ล่วงหน้าโดยปัจจัยการถอดรหัสที่กำหนดเชื้อสาย เช่น PU.1 (Barozzi et al.,2014; Ghisletti et al., 2010; Heinz et al,2010; Smale and Natoli,2014) ในทางกลับกัน ปัจจัยการถอดรหัสจะควบคุมการสรรหา coactivators (รวมถึง histone acetyltransferases และ chromatin remodelers)(Ramirez-Carrozziet al.,2009; Ramirez-Carrozziet al.,2006) ที่ดัดแปลงโครมาตินในพื้นที่เพื่อให้สามารถเข้าถึงเครื่องจักรการถอดรหัสได้มากขึ้น การคงไว้ซึ่งความสามารถในการเข้าถึงที่ได้รับการปรับปรุงดังกล่าวรองรับการเหนี่ยวนำยีนที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นเมื่อมีการกระตุ้นใหม่ (Foster et al.,2007) กระบวนทัศน์ที่น่าสนใจประการหนึ่งมีให้โดยผู้เพิ่มประสิทธิภาพแฝงหรือเดอโนโว (Kaikkonen et al,2013; Ostuni et al.,2013); สิ่งเหล่านี้เป็นองค์ประกอบควบคุมจีโนมที่ไม่ถูกทำเครื่องหมายในเซลล์ที่ไม่ถูกกระตุ้น แต่ได้รับคุณลักษณะการปรับเปลี่ยนฮิสโตนของเอนแฮนเซอร์ (เช่นโมโนเมทิเลชันของฮิสโตน H3 ที่ K4, H3K4me1) เท่านั้นเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าจำเพาะ ในหลอดทดลอง เมื่อมีการกำจัดสิ่งเร้า ส่วนของเอนแฮนเซอร์แฝงจะคงฮิสโตนที่แก้ไขแล้ว และสามารถรับการกระตุ้นที่แรงขึ้นเพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้น (Ostuni et al.,2013)

การศึกษาล่าสุดได้ตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงในโปรแกรม epigenomicในเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในระหว่างการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝน การศึกษาในช่วงแรกๆ เสนอว่าการเปลี่ยนแปลงในสถานะอีพีเจเนติกรองรับการกดขี่ของยีนที่มีการอักเสบระหว่างความทนทานต่อ LPS (Foster et al,2007) ในทางตรงกันข้าม ระหว่างความทนทานต่อ LPS ยีนที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการต่อต้านจุลินทรีย์ไม่ได้รับผลกระทบ หรือการแสดงออกของยีนเหล่านี้ไม่ได้รับผลกระทบ เพิ่มขึ้น (Fos-ter et al.,2007) ในทางกลับกัน การสัมผัสของ monocytes/macrophages ต่อ C.albicans หรือ -glucan ได้ปรับการตอบสนองที่ตามมาต่อการกระตุ้นด้วยเชื้อโรคที่ไม่เกี่ยวข้องหรือ PAMPs และภูมิทัศน์การทำงานที่เปลี่ยนแปลงไปของ monocytes ที่ได้รับการฝึกมา โดยการโปรแกรม epigenetic reprogramming (Quintin et al, 2012; Saeed et al.,2014) การฉีดวัคซีน BCG ยังแสดงให้เห็นว่ามีการเพิ่มตัวกลางการอักเสบใน monocytes จากอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีซึ่งมีความสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงแบบขนานในการปรับเปลี่ยนฮิสโตนที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นยีน (Arts et al.,2018; Kleinnijenhuis et al.,2012) เช่นเดียวกับการเปลี่ยนแปลงในรูปแบบของ DNA methylation (Verma et al.,2017)

คล้ายกับโมโนไซต์และมาโครฟาจ การเหนี่ยวนำของหน่วยความจำเซลล์ NK ที่เกิดจาก CMV จะมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโครมาตินแบบไดนามิก (Lau et al.,2018) และอย่างน้อยก็อาศัยการโปรแกรมอีพีเจเนติกซ้ำบางส่วน ซึ่งเชื่อมโยงกับการแสดงออกที่ลดลงของปัจจัยการถอดรหัส promyelocytic นิ้วสังกะสีมะเร็งเม็ดเลือดขาว (PLZF) (Schlums et al,2015) และ tyrosine kinase SYK(Lee et al,2015). น่าสนใจ การศึกษาเปรียบเทียบล่าสุดของระดับโครงสร้างโครมาตินทั่วทั้งจีโนมในหน่วยความจำ NK และ CD8Tcells ที่เกิดจาก mCMV เปิดเผยว่าลายเซ็นอีพีเจเนติกของเซลล์ NK และ CD8 T แม้ว่าเซลล์ไร้เดียงสาจะแตกต่างกันมาก แต่ก็มีความคล้ายคลึงกันในเซลล์เอฟเฟกต์และเซลล์หน่วยความจำ ยีนบางตัวที่ใช้โปรแกรมอีพีเจเนติกและการถอดรหัสในหน่วยความจำ NK และ CD8 T เซลล์ (เช่น Bach2, Tcf7 และ Zeb2) เป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถขับเคลื่อนความแตกต่างของเซลล์ CD8 T กับฟีโนไทป์ของหน่วยความจำ ซึ่งบ่งชี้ถึงกลไกของอีพีเจเนติกทั่วไปที่อยู่ภายใต้การก่อตัวของหน่วยความจำในการปรับตัวและ เซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ(Lau et al.,2018). CMV ของมนุษย์ยังขับเคลื่อนการประทับ epigenetic ของ IFNG locus ในเซลล์ NK ซึ่งนำไปสู่การผลิต IFNy ที่สอดคล้องกันในเซลล์ NKG2C(hi) NK ซึ่งเป็นพื้นฐานระดับโมเลกุลสำหรับคุณสมบัติการปรับตัวของเซลล์เหล่านี้ (Luetke-Eversloh et al.,2014)

ดังนั้นจึงสรุปได้ว่าการเดินสายอีพีเจเนติกใหม่เป็นสารตั้งต้นของโมเลกุลที่อยู่บนพื้นฐานของการตอบสนองที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดตามการกระตุ้นทุติยภูมิ (รูปที่ 3)

Classical Adaptive Immune Memory

การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโครมาตินไม่เพียงแต่สร้างหน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเท่านั้น แต่ยังรวมถึงหน่วยความจำภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวด้วย ระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวประกอบด้วย B และ T lymphocytes ซึ่งแสดงออกอย่างมากตัวรับแอนติเจนจำเพาะกล่าวคือ รีเซพเตอร์บีเซลล์ (BCR) และทีเซลล์รีเซพเตอร์ (TCR) ซึ่งเกิดขึ้นในระหว่างการรวมตัวกันของยีนโซมาติก (รูปที่ 4) ซึ่งเป็นคุณลักษณะเฉพาะสำหรับเซลล์เหล่านี้ มีการวิจารณ์ที่ยอดเยี่ยมเกี่ยวกับบทบาทของเซลล์ T และ B ในระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน (De Silva and Klein,2015; Kurosakiet al.,2015)และการพัฒนาหน่วยความจำของ T และ B เซลล์เมื่อปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันได้รับการแก้ไขแล้ว ไม่นานมานี้ เซลล์หน่วยความจำ T และ B ได้รับการแบ่งย่อยเพิ่มเติมตามตำแหน่งและฟังก์ชันการทำงานที่แตกต่างกัน (Jameson and Masopust, 2018; Kumar et al., 2018)

แม้ว่าเซลล์ T และ B ที่ไร้เดียงสาหรือหน่วยความจำจะไม่แสดงโมเลกุลของเอฟเฟกต์และมีโปรแกรมการถอดรหัสที่คล้ายกันเป็นส่วนใหญ่ แต่การตอบสนองต่อการกระตุ้น TCR หรือ BCR ทุติยภูมินั้นแตกต่างกันในเชิงคุณภาพและเชิงปริมาณ (Akondy et al, 2017; Klein et al.,2003) ดังนั้น คำถามจึงเกิดขึ้น: อะไรคือกลไกที่รับผิดชอบต่อการตอบสนองของลิมโฟไซต์ในระหว่างการติดเชื้อด้วยเชื้อก่อโรคเดียวกันที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นแต่เฉพาะเจาะจง? คุณสมบัติทั้งสองของการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวนั้นอาศัยกลไกพื้นฐานสองประเภทที่แตกต่างกัน: ประการแรก ขนาดและความเร็วของการตอบสนองที่สูงขึ้นจะถูกสื่อกลางโดยการเขียนโปรแกรมอีพีเจเนติก ในขณะที่ประการที่สอง ความจำเพาะของการตอบสนองได้รับการประกันโดยการรวมตัวใหม่ของยีนของ TCR และ BCR และการขยายตัวแบบโคลนของประชากรย่อยเซลล์จำเพาะตามการรับรู้แอนติเจน

การเขียนโปรแกรม Epigenetic ในหน่วยความจำ Lymphocytes

เพื่อให้บรรลุปฏิกิริยาที่รวดเร็วและเด่นชัดมากขึ้นของลิมโฟไซต์ T และ Bเมื่อมีการแพร่เชื้อซ้ำด้วยเชื้อก่อโรคชนิดเดียวกัน การควบคุมอีพีเจเนติกคือระบบการกำกับดูแลในอุดมคติที่ช่วยให้การทำงานของเซลล์แตกต่างกันโดยไม่สูญเสียเอกลักษณ์ ในระดับโมเลกุล กลไก epigenetic มีความจำเป็นสำหรับการควบคุมการแสดงออกของยีน (Jaenisch and Bird,2003) DNA methyltransferases, chromatin remodeling และ histone-modifying enzymes rear-range chromatin structure ที่องค์ประกอบการกำกับดูแลของยีนและควบคุมการเข้าถึงของ DNA สำหรับ เครื่องจักรถอดความ miRNAs เงียบการแสดงออกของยีนที่ระดับของการถอดรหัสหรือการแปล และ IncRNAs สามารถส่งเสริมหรือยับยั้งปฏิสัมพันธ์ของโครมาติน (Houri-Zeevi และ Rechavi,2017) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เมื่อกระตุ้น การเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติกจะคงอยู่เมื่อเวลาผ่านไปและถูกรักษาไว้ผ่านการแบ่งตัวของเซลล์ สะท้อนถึงอดีตของเซลล์และปล่อยให้พวกมันส่งผ่าน "ความทรงจำ" เหล่านี้ไปยังเซลล์ลูกสาว ดังนั้น การควบคุมอีพีเจเนติกส์อาจไม่เพียงแต่เป็นจุดเด่นของกระบวนการพัฒนาและการสร้างความแตกต่างเท่านั้น แต่ยังอธิบายถึงลักษณะเด่นของเซลลูลาร์ของหน่วยความจำทีและบีเซลล์ ได้แก่ ขนาดที่เพิ่มขึ้นและการตอบสนองเร็วขึ้น ที่สำคัญ การควบคุมการถอดรหัสและอีพิเจเนติกส์ยังควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์และการขยายตัวของโคลน ซึ่งเป็นกระบวนการสำคัญของหน่วยความจำทีและบีเซลล์

รูปที่ 3 แอมพลิจูดของหน่วยความจำภูมิคุ้มกัน: กลไก Epigenetic

Epigenetic rewiring รองรับทั้งลักษณะการปรับตัวของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในระหว่างการฝึกภูมิคุ้มกันและการขยายการตอบสนองในเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ปรับเปลี่ยนได้ของหน่วยความจำ การปิดเสียงของยีนเอฟเฟกเตอร์ในเซลล์ภูมิคุ้มกันไร้เดียงสาจะคงรักษาไว้โดยเครื่องหมายฮิสโตนที่กดทับ เช่น H3K27me3 การเปิดใช้งานครั้งแรกของการถอดรหัสยีนจะมาพร้อมกับการสูญเสียและเพิ่มเครื่องหมายโครมาตินเฉพาะ เช่น H3K27me3 และ H3K4me3 ตามลำดับ ซึ่งจะได้รับการดูแลเพียงบางส่วนหลังจากการกำจัดสิ่งเร้า สถานะที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ซึ่งสะท้อนจากการคงอยู่ของเครื่องหมายฮิสโตน เช่น H3K4me3-และ H3K4me1-ที่มีลักษณะเป็น "ตัวเพิ่มที่แฝงอยู่" ส่งผลให้เกิดการตอบสนองที่รุนแรงขึ้นโดยไม่จำเพาะต่อสิ่งเร้าทุติยภูมิเมื่อ ท้าทาย.

เมื่อเร็ว ๆ นี้โครงการ Epigenome ของเยอรมัน (DEEP) ได้สร้างชุดข้อมูล epigenetic ทั่วทั้งจีโนมสำหรับหน่วยความจำ CD4 ที่ไร้เดียงสาส่วนกลางและเอฟเฟกต์ของมนุษย์พร้อมเซลล์ T (Durek et al., 2016) การศึกษานี้แสดงให้เห็นถึงการสูญเสีย DNA methylation แบบก้าวหน้า ซึ่งเป็นเครื่องหมาย epigenetic ที่เกี่ยวข้องกับการปิดเสียงของยีนเป็นส่วนใหญ่ ตั้งแต่ไร้เดียงสาไปจนถึงส่วนกลางไปจนถึงความจำของเอฟเฟกต์CD4t T-cells. องค์ประกอบควบคุมหลายอย่างที่แสดงให้เห็นการลดลงของ DNA methylation ระหว่างการเปลี่ยนแปลงของหน่วยความจำ CD4 บวกกับ T เซลล์ถูกเชื่อมโยงกับยีนที่ทราบว่าเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลง CD4 บวก T เซลล์ เช่น T-bet, หน่วยย่อยตัวรับ IL2, RUNX3.DNA การเปลี่ยนแปลงเมทิลเลชันยังมาพร้อมกับ ความแตกต่างของ CD8 ไร้เดียงสาบวก T เซลล์ในเซลล์หน่วยความจำ ที่น่าสนใจคือ DNA methylation ถูกแสดงว่าถูกทำให้สมบูรณ์ที่ตำแหน่งซึ่งกำหนดรหัสสำหรับลักษณะเฉพาะของยีนของทีเซลล์ที่ไร้เดียงสา เช่น CD62L หรือ CCR7 ในทางกลับกัน ยีนที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำ CD8 บวก T เซลล์ ซึ่งรวมถึง T-bet และ EOMES แสดง DNA-methylation ที่สมบูรณ์ใน CD8 ที่ไร้เดียงสาบวก T เซลล์ ซึ่งแนะนำอีกครั้งว่าการควบคุม epigenetic ยอมให้มีการแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันระหว่างเซลล์ T ไร้เดียงสาและหน่วยความจำ (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood et al.,2017). ถ้าการสูญเสีย DNA methylation เป็นกลไกหนึ่งของ epigenetic ที่ทำให้ memory T cell เกิดปฏิกิริยาเร็วขึ้นและมีขนาดที่สูงกว่า เราอาจเสนอว่า gene loci สำหรับโมเลกุลของ T cell effector ควรถูก de-methylated ใน memory T cells แต่ไม่ควรอยู่ใน T cell ที่ไร้เดียงสา . ในความเป็นจริง ตำแหน่งของยีนที่รับผิดชอบการทำงานของ CD8 บวก Tcell effector เช่น IFNg, Per-forin, granzyme B (GZMB) และ GZMK ถูกเมทิลเลตในเซลล์ CD8 ที่ไร้เดียงสาบวก T และกลายเป็นดีเมทิลในหน่วยความจำ CD8 บวก T เซลล์ ยิ่งไปกว่านั้น โปรไฟล์เมทิลเลชั่นยังคงไม่เปลี่ยนแปลงอย่างมากระหว่างการเพิ่มจำนวน homeostatic ของหน่วยความจำ CD8 บวก T เซลล์ในกรณีที่ไม่มีแอนติเจน (Abdelsamed et al.,2017; Youngblood et al.,2017)

มีการสังเกตการจัดเรียงใหม่ของ DNA methylome ในระหว่างการแยกความแตกต่างของเซลล์ B ที่ไร้เดียงสาไปยังเซลล์ B ที่ศูนย์สืบพันธุ์ (GC) B และเซลล์หน่วยความจำโดยมีการเปลี่ยนแปลงที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นระหว่างเซลล์ไร้เดียงสาและ GC B มากกว่าระหว่างเซลล์ GC กับหน่วยความจำและเซลล์พลาสมา Kulis et al.,2015; Lai et al.,2013).ในความเป็นจริง หน่วยความจำ B และเซลล์พลาสมา แม้ว่าจะมีการถอดรหัสที่ค่อนข้างชัดเจน แต่ก็มี DNA-methylomes ที่คล้ายคลึงกัน ในขณะที่เซลล์ที่ไร้เดียงสาและเซลล์หน่วยความจำ B แสดงความแตกต่างใน DNA-methylomes มากขึ้น แม้ว่าจะมีโปรแกรมถอดรหัสที่คล้ายกันก็ตาม ยิ่งกว่านั้น ในบรรดาบริเวณที่มีเมทิลเลตที่ต่างกันนั้นมีเอนแฮนเซอร์ที่เสริมสมรรถนะในไซต์การจับปัจจัยการถอดรหัส (TF) โดยเฉพาะอย่างยิ่งเหล่านั้นที่เกี่ยวข้องกับการสร้างความแตกต่างของเซลล์บี (Kulis et al,2015; Lai et al,2013) การสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าระดับของ DNA methylation ที่ลดลงที่องค์ประกอบควบคุมของโมเลกุลเอฟเฟกต์สะท้อนถึงประวัติของการพบแอนติเจนและอำนวยความสะดวกในการแสดงออกของยีนเอฟเฟกต์ที่รวดเร็วและเด่นชัดยิ่งขึ้นเมื่อพบแอนติเจนอีกครั้ง

DNA-methylation ไม่ใช่การดัดแปลง epigenetic เพียงอย่างเดียวที่เปลี่ยนแปลงระหว่างการกระตุ้น T- และ B-cell ที่ไร้เดียงสาและยังคงอยู่ในเซลล์หน่วยความจำ นอกจากนี้ รูปแบบการปรับเปลี่ยนฮิสโตนในองค์ประกอบควบคุมช่วยให้สามารถคาดการณ์สถานะการแสดงออกของยีนที่ตามมาได้ การศึกษาหลายชิ้นกล่าวถึงการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ในระหว่างการสร้างความแตกต่างของทีเซลล์ การวิเคราะห์ทั้งจีโนมของการดัดแปลงฮิสโตน (H3K4me1, H3K4me3 และ H3K27ac) ในความไร้เดียงสาของมนุษย์ หน่วยความจำกลาง และหน่วยความจำเอฟเฟกเตอร์ CD4 บวก T เซลล์เปิดเผยว่าตำแหน่งที่เข้ารหัสสำหรับไซโตไคน์ต่างๆ ได้แก่IFNY, IL4, IL13, IL17 และ IL22อุดมไปด้วยการกระตุ้นเครื่องหมายฮิสโตนเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ไร้เดียงสา นอกจากนี้ พวกมันจะถูกกระตุ้นอย่างรวดเร็วในหน่วยความจำมากกว่าในเซลล์ T ไร้เดียงสาเมื่อถูกกระตุ้น (Barski et al.,2017; Durek et al,2016) รูปแบบที่คล้ายคลึงกันถูกสังเกตพบที่การเข้ารหัสของยีนสำหรับปัจจัยการถอดรหัส T-bet และ RORC ที่ทราบว่าเป็นตัวควบคุมที่สำคัญสำหรับโมเลกุลเอฟเฟกเตอร์ที่ถูกเหนี่ยวนำในเซลล์หน่วยความจำ CD4*T ตามการกระตุ้น ตัวอย่างเช่น ขับการแสดงออกของ IFN และ IL17 ตามลำดับ นอกจากนี้ยังมีความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างการเพิ่มของ H3K4me3 ในหน่วยความจำ CD4 บวก T เซลล์ที่ตำแหน่งของยีนที่เหนี่ยวนำให้เกิดในเซลล์หน่วยความจำมากกว่าเซลล์ T ที่ไร้เดียงสา ซึ่งแนะนำสถานะที่ทรงตัวในเซลล์หน่วยความจำ (Barski et al.,2017)

นอกจากนี้ มีการศึกษาอีพีเจเนติกส์กับประชากรเซลล์ CD8*T (Henning et al.,2018) การสูญเสียการเปิดใช้งานเครื่องหมายฮิสโตน H3K4me3 และ H3K9ac และการเพิ่มขึ้นของ H3K27me3 ที่กดขี่นั้นพบได้ในยีนที่ลดการควบคุมในเซลล์เอฟเฟกเตอร์ CD8 บวก T (เช่น FOXO1, KLF2, LEF และ TCF7) ในขณะที่การสูญเสีย H3K27me3 และ / หรือการเพิ่มขึ้นของ H3K4me3 นั้น พบในยีนที่เข้ารหัสสำหรับโมเลกุลเอฟเฟกเตอร์ (เช่น Eomes, TNFa, IFNg, GZMB, CD27, BLIMP1, CCR7 หรือขาย) ในเซลล์หน่วยความจำ (Araki et al., 2008; Russ et al.,2014) ที่น่าสนใจ การเปิดใช้งานการปรับเปลี่ยน H3K9ac เพิ่มขึ้นในเซลล์หน่วยความจำที่ตำแหน่งของยีนซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของเส้นทางการส่งสัญญาณที่ปลายน้ำของ TCR สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าไม่เพียงแต่โมเลกุลของเอฟเฟกเตอร์เท่านั้นแต่ยังสามารถกระตุ้นการส่งสัญญาณในระยะเริ่มต้นได้อย่างรวดเร็วเมื่อพบแอนติเจนทุติยภูมิในหน่วยความจำ T เซลล์ (Rodriguez et al,2017) ผลกระทบนี้มีส่วนรับผิดชอบต่อขนาดที่สูงขึ้นที่เห็นในหน่วยความจำ T เซลล์หรือไม่ จำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม

นอกจากนี้ การเปิดใช้งานการปรับเปลี่ยนฮิสโตน H3K4me1 และ H3K27ac แสดงให้เห็นว่าได้รับการเสริมสมรรถนะในเอฟเฟกเตอร์และหน่วยความจำ CD8 บวกกับทีเซลล์ที่ตำแหน่งของยีนที่เหนี่ยวนำให้เกิดการกระตุ้นเซลล์ไร้เดียงสา IL7r และ Id2 ตัวอย่างเช่น (Yu et al.,2017) (Crompton et al,2016 ). คล้ายกับเซลล์ CD4 บวก T ยีนที่เหนี่ยวนำได้อย่างมากเมื่อถูกกระตุ้นในหน่วยความจำ CD8 บวก T เซลล์ถูกแสดงลักษณะเฉพาะด้วยการดัดแปลง H3K4me3 ที่อุดมสมบูรณ์และการดัดแปลง H3K27me3 ที่หมดลงที่ตำแหน่งของยีนตามลำดับเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ไร้เดียงสา (Araki et al.,2009; Russ et al., 2557). นอกจากนี้ การกระจายทั่วทั้งจีโนมของเครื่องหมาย H3K4me3 และ H3K27me3 ในเซลล์หน่วยความจำมีความคล้ายคลึงกับเอฟเฟกเตอร์มากกว่า CD8 ที่ไร้เดียงสาบวกทีเซลล์ (Cromp-ton et al.,2016; Russ et al.,2014)

รูปที่ 4 ความจำเพาะของหน่วยความจำภูมิคุ้มกัน การรับรู้แอนติเจนและการขยายตัวของโคลน

หน่วยความจำภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวแบบคลาสสิกเกิดขึ้นจากการนำเสนอแอนติเจนต่อเซลล์เม็ดเลือดขาวเฉพาะในต่อมน้ำเหลือง หลังจากการแพร่ขยาย การกำจัดเชื้อโรค และการหดตัว เซลล์ลิมโฟซัยต์หน่วยความจำจำนวนเล็กน้อยยังคงทำประกันความจำจำเพาะเป็นเวลานานของเชื้อโรคเป้าหมาย

กลุ่มเซลล์ที่น่าสนใจที่อาจเชื่อมโยงการพัฒนาจาก T-cells ที่ไร้เดียงสาไปจนถึง effector ได้รับการอธิบายเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าเป็นหน่วยความจำเหมือนเซลล์ต้นกำเนิดCD8 plusที(SCM) เซลล์ Tsim มีฟีโนไทป์ที่ไร้เดียงสาบางส่วน (CD44low CD62L) และคุณลักษณะหน่วยความจำ∶ ของการแสดงออกที่สูงของ IL2Rßt และ CXCR3 plus ศักยภาพในการเพิ่มจำนวนที่เพิ่มขึ้น และการปลดปล่อยไซโตไคน์เพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นแอนติเจนซ้ำ (Gattinoni et al.,2011; Gattinoni et al., 2552; Zhang et al,2005) และการพึ่งพา IL-15 และ IL-7 สำหรับการหมุนเวียนของ homeostatic (Cieri et al,2013) การพัฒนาเซลล์ Tsim ยังมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงของ epigenetic (Abdel-samed et al.,2017; Akondy et al.,2017) การวิเคราะห์การดัดแปลงแบบทรานสคริปโตมิกและฮิสโตน ในหลอดทดลอง ที่สร้าง Tscm ของมนุษย์แนะนำว่าประชากรเซลล์นี้ประกอบด้วยความต่อเนื่องของพัฒนาการจากความไร้เดียงสาผ่าน Tsim ไปจนถึงเอฟเฟกเตอร์และเมมโมรี่ทีเซลล์ Crompton et al. แสดง upregulation ก้าวหน้าและ downregulation ของยีนลายเซ็นจากเซลล์ T ไร้เดียงสา Tsim และเอฟเฟกเตอร์ T เซลล์ไปยังเซลล์หน่วยความจำ T พร้อมด้วยการได้มาซึ่งความก้าวหน้าของ H3K4me3 และการสูญเสียเครื่องหมายฮิสโตน H3K27me3 (Cromp-ton et al, 2016 ). การเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง Chromatin ขยายไปสู่การวิเคราะห์ DNA methylome ซึ่งแสดงให้เห็นการสูญเสียของ DNA methylation ในระหว่างการพัฒนาเซลล์ Tsim จากเซลล์ T ไร้เดียงสา (Abdelsamed et al.,2017) ซึ่งบ่งชี้ว่า Tsim มาจากเซลล์ T ไร้เดียงสา สมมติฐานนี้ถูกท้าทายโดยการสังเกตเซลล์ CD8 บวก T ที่มีอายุยืนซึ่งสร้างขึ้นในผู้ที่ได้รับวัคซีนไข้เหลือง ผู้เขียนเหล่านี้เสนอว่า Tsim ถูกสร้างขึ้นจากเซลล์เอฟเฟกต์ (Akondy et al.,2017) แม้ว่าต้นกำเนิดของ Tsim จะต้องได้รับการตรวจสอบให้ดีขึ้น แต่ก็เป็นที่แน่ชัดว่าโครงสร้างโครมาตินประกอบด้วยพื้นฐานของการตอบสนองของไซโตไคน์ที่เพิ่มขึ้นและศักยภาพในการแพร่กระจายของจิม

ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าศักยภาพในการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนในหน่วยความจำ T-cells นั้นถูกเข้ารหัสในโครงสร้างโครมาตินของมัน และมีลักษณะโมเลกุลคล้ายกับเครื่องหมายแสดงหน้าที่ของขนาดที่สูงขึ้นและการตอบสนองที่เร็วขึ้น โดยหลักแล้วได้มาจากการกระตุ้นเซลล์ที่จำเพาะต่อแอนติเจนของ T เซลล์ที่ไร้เดียงสา จากนั้นจึงคงรักษาไว้ล่วงหน้าในหน่วยความจำ T เซลล์ในระหว่างสภาวะสมดุลในร่างกาย

ไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับการปรับเปลี่ยนฮิสโตนในเซลล์ B ไร้เดียงสาและหน่วยความจำ B แต่การประเมินของ H3K4me1, H3K4me3 และ H3K36me3 H3K27me3 และ H3ac แสดงให้เห็นว่าประชากรย่อยของบีเซลล์ของมนุษย์มีโพรไฟล์อีพิเจเนติกที่ชัดเจนและจำเพาะมาก การเปลี่ยนจากเซลล์ไร้เดียงสาไปเป็นเซลล์ GC B พบว่ามีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มของการกระตุ้นเครื่องหมายฮิสโตน H3K4me1, H3K4me3 และ H3ac ในยีนที่เกิดขึ้นระหว่างการสร้าง GC และการสูญเสียเครื่องหมายเหล่านี้ในยีนที่เงียบ (Zhang et al, 2014b) . แม้จะมีความรู้เพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงภูมิทัศน์การดัดแปลงฮิสโตนในระหว่างการผูกมัดของบีเซลล์ต่อเซตย่อยของหน่วยความจำ แต่การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นถึงความสำคัญของเอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนฮิสโตนในการสร้างเซลล์หน่วยความจำบี

งานวิจัยใหม่ยังให้ความกระจ่างเกี่ยวกับเอนไซม์และกลไกที่รับผิดชอบในการเขียนโปรแกรม epigenetic ของหน่วยความจำในเซลล์เม็ดเลือดขาว Histone acetyltransferase monocytic leukemia zinc finger protein (MOZ) เป็นตัวดัดแปลงฮิสโตนที่พบว่ามีความสำคัญสำหรับการสร้างเซลล์ GC และหน่วยความจำ B ที่เหมาะสม (Good-Jacob-son et al,2014) จำเป็นต้องมี MOZ ระหว่างการเปิดใช้งาน B-cell และได้แนะนำ การปรับเปลี่ยนฮิสโตนที่เกิดจาก MOZ ระหว่างการตอบสนองหลักสามารถเปลี่ยนแปลงไดนามิกของการตอบสนองทุติยภูมิโดยส่งผลต่อเพลงในเซลล์หน่วยความจำ B เนื่องจาก DNA methylation มีบทบาทในการกลายพันธุ์ของการสร้างเซลล์หน่วยความจำ B ของ DNA ดังนั้น methyltransferase 3 beta (Dnmt3b) จึงสัมพันธ์กับการขาดพลาสมาและเซลล์หน่วยความจำ B ในกลุ่มอาการ ICF (ภูมิคุ้มกันบกพร่อง ความไม่เสถียรของเซนโทรเมียร์ และกลุ่มอาการผิดปกติของใบหน้า) (Blanco-Betancourt et al.,2004; Hansen et al,1999; Xu et al., 1999).การลบ Dnmt3 ในช่วงต้นระหว่างการสร้างความแตกต่างของเซลล์ CD8* T ส่งผลให้ระดับ DNA methylation ลดลงและการแสดงออกซ้ำของยีนที่เกี่ยวข้องกับสถานะเซลล์ไร้เดียงสา ดังนั้นจึงลดทอนลง การก่อตัวของเซลล์หน่วยความจำ (Youngblood et al, 2017). ในเซลล์ CD4 บวก T เอ็นไซม์ดัดแปลงฮิสโตนหลายชนิด รวมถึง H3K9 methyltransferase SUV39H1 และโดเมน Jumonji ที่มี 3 (Jmjd3)H3K27 ดีเมทิเลสควบคุมการผูกมัดของ T-cell ที่ไร้เดียงสาต่อเซลล์เอฟเฟกต์โดยควบคุมไซโตไคน์ของเอฟเฟกต์และการแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส ในกรณีที่ไม่มี SUV39H1 หรือ Jmjd3 เมื่อให้ Th1, Th2 หรือ Th17cells เริ่มแสดงไซโตไคน์ของเชื้อสายอื่นอีกครั้ง โดยแนะนำว่าจำเป็นต้องมีเอ็นไซม์ที่ปรับเปลี่ยนฮิสโตนใน CD4 บวก T เซลล์เพื่อ "จดจำ" โปรแกรมการถอดรหัสดั้งเดิมของพวกมัน (Allan et al , 2012; Let al.,2014).

โดยรวมแล้ว หลักฐานจำนวนมากแสดงให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญของโปรแกรม epigenetic ในการไกล่เกลี่ยการเปลี่ยนแปลงในขนาดและจลนพลศาสตร์ของ T และ B lymphocytes ในระหว่างการเหนี่ยวนำของหน่วยความจำภูมิคุ้มกัน (รูปที่ 3)

คุณสมบัติที่สำคัญประการที่สองของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวนั้นแสดงโดยความจำเพาะของการตอบสนอง รับรองได้โดยการแสดงออกของรีเซพเตอร์และอิมมูโนโกลบูลิน (g) ที่มีความจำเพาะสูงโดยเซลล์ T และ B เพื่อให้เกิดประสิทธิภาพ การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่จำเพาะสูงนั้นต้องการตัวรับและแอนติบอดีที่หลากหลายมาก ซึ่งทำได้โดยการจัดเรียงตัวของยีนส่วนโซมาติกใหม่โดยเข้ารหัสสำหรับ TCR และ LG ในกระบวนการคลาสสิกของการรวมตัวใหม่ของ V(D)J กลุ่มยีนนับร้อยที่เรียกว่าตัวแปร (V) ความหลากหลาย (D) และการรวมตัว (J) จะถูกประกอบเป็น VDJ exon หนึ่งตัว กระบวนการ "ตัดและวาง" นี้ขับเคลื่อนโดยเอนไซม์ RAG (เข้ารหัสโดยยีนกระตุ้นการรวมตัวใหม่) ที่แสดงออกและขาดไม่ได้ในเซลล์ลิมโฟไซต์ที่สุกเต็มที่ การรวมตัวใหม่ของ V(D)J ส่งผลให้เกิด TCR และแวเรียนต์แอนติบอดีนับล้านที่สามารถจดจำและทำให้แอนติเจนต่างๆ เป็นกลางได้หลายล้านตัว หลังจากการจัดเรียงตัวรับใหม่ได้สำเร็จ เซลล์ B หรือ T ที่โตเต็มที่จะแสดง BCR เชิงหน้าที่ (ประกอบด้วย transmembrane lgs) หรือ TCR ตามลำดับ พร้อมสำหรับการพบแอนติเจน การปรากฏตัวของโปรตีน RAG นั้นเกี่ยวข้องอย่างเคร่งครัดกับกระบวนการจัดเรียงใหม่ของ DNA และเชื่อกันว่าการปรากฏตัวของยีน RAG ระหว่างวิวัฒนาการเป็นเวลาหลายทศวรรษจะเป็นแกนหลักสำหรับการพัฒนาภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว จนถึงปัจจุบัน RAG homologs ได้รับการอธิบายไว้ในสัตว์มีกระดูกสันหลังที่มีขากรรไกรจำนวนมาก แต่ไม่พบในสัตว์มีกระดูกสันหลังที่ไม่มีขากรรไกร เช่น ปลาแลมป์เพรย์หรือแฮกฟิช (Kumar et al., 2015) แม้จะไม่มียีนกระตุ้นการรวมตัวใหม่ แต่การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของสัตว์มีกระดูกสันหลังที่ไม่มีขากรรไกรก็แสดงลักษณะของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ สิ่งนี้เป็นสื่อกลางผ่านลิมโฟไซต์ซึ่งมีตัวรับลิมโฟไซต์ที่แปรผันได้เฉพาะแอนติเจน (VLR) ที่ปรากฏในระหว่างการจัดเรียงดีเอ็นเอโซมาติก VLR บางตัวสามารถคัดหลั่งนอกเซลล์และทำหน้าที่เป็นแอนติบอดี (Herrin and Cooper, 2010)

ลิมโฟไซต์ที่มีรีเซพเตอร์ที่จำเพาะต่อแอนติเจนจะผ่านการขยายตัวของโคลนตามการกระตุ้นโดยแอนติเจนที่เสริมคุณค่าการหยั่งเสียงของเซลล์ภูมิคุ้มกันในเซลล์เหล่านั้นที่สามารถรับรู้แอนติเจนที่พบได้ การขยายตัวของโคลนของเซลล์ B และ T ที่กระตุ้นด้วยแอนติเจนไม่เพียงแต่รับประกันการป้องกันที่ดีขึ้นในระหว่างการติดเชื้อขั้นต้น แต่ยังทำให้การตอบสนองของภูมิคุ้มกันมีประสิทธิภาพมากขึ้นเมื่อติดเชื้อทุติยภูมิโดยตัวแทนเดียวกัน จำนวนเซลล์หน่วยความจำที่เพิ่มขึ้นและเซลล์พลาสมาที่สร้างแอนติบอดีซึ่งสร้างขึ้นระหว่างการขยายตัวของโคลนจะเพิ่มโอกาสในการพบกับแอนติเจน ทำให้การตอบสนองของภูมิคุ้มกันทุติยภูมิเร็วขึ้นและมีประสิทธิภาพมากขึ้น (Campos and Godson,2003) อย่างไรก็ตาม แม้จะมีการเปลี่ยนแปลงในจำนวนและการย้ายตำแหน่งของเซลล์หน่วยความจำไปยังไซต์ที่มีโอกาสพบแอนติเจนเพิ่มขึ้น (Aiba et al., 2010; Sathaliyawala et al.,2013) อาจมีการเปลี่ยนแปลงภายในที่ทำให้เซลล์หน่วยความจำตอบสนองได้ชัดเจนขึ้นและ เร็วขึ้นถึงความท้าทายภูมิคุ้มกันรอง (Barski et al,2017).

รูปที่ 5 แบบจำลองสองขั้นตอนที่เสนอสำหรับวิวัฒนาการของหน่วยความจำภูมิคุ้มกัน

ขั้นตอนแรกแสดงโดยกระบวนการอีพีเจเนติกเชิงวิวัฒนาการแบบโบราณที่รับประกันการตอบสนองต่อการติดเชื้อครั้งที่สองที่เพิ่มขึ้น และสิ่งนี้แสดงถึงความจำโดยกำเนิดและความจำที่ปรับเปลี่ยนได้ ขั้นตอนที่สองพัฒนาในสัตว์มีกระดูกสันหลังและรับรองว่าหน่วยความจำมีความเฉพาะเจาะจงอย่างมากต่อเชื้อโรคบางชนิด โดยเกี่ยวข้องกับการพัฒนาเซลล์หน่วยความจำจำเพาะที่เลือกจากละครขนาดใหญ่ที่ได้รับจากการรวมตัวกันของยีน

แบบจำลองวิวัฒนาการที่เกี่ยวข้องกับสองขั้นตอนสำหรับการพัฒนาหน่วยความจำภูมิคุ้มกัน

ในมุมมองนี้ เราประเมินกลไกต่างๆ อีกครั้งที่รับผิดชอบในการเหนี่ยวนำหน่วยความจำภูมิคุ้มกันสองรูปแบบหลัก ได้แก่ หน่วยความจำภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวแบบคลาสสิกและหน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ทั้งสองรูปแบบมีลักษณะเฉพาะโดยการตอบสนองที่ดีขึ้นของโฮสต์หลังจากการติดเชื้อซ้ำ และมีการพัฒนาเพื่อเพิ่มโอกาสในการอยู่รอดของโฮสต์ในสภาพแวดล้อมที่เต็มไปด้วยจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรคที่อาจถึงตายได้

จากข้อมูลที่นำเสนอข้างต้น เราขอเสนอแนวคิดที่ครอบคลุมเป็นกรอบการทำงานพื้นฐานสำหรับการทำความเข้าใจคุณสมบัติของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันในกลุ่มต่างๆ ของสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ ในรูปแบบนี้ เราขอเสนอว่าหน่วยความจำภูมิคุ้มกันเป็นลักษณะทั่วไปของการป้องกันโฮสต์ของสิ่งมีชีวิตทั้งหมด วิวัฒนาการของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันในสิ่งมีชีวิตกลุ่มต่างๆ เป็นความต่อเนื่องที่เริ่มต้นจากการพัฒนากลไกอีพีเจเนติกส์ที่รับผิดชอบในการเพิ่มขนาดและความเร็วของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันเมื่อติดเชื้อซ้ำ และต่อเนื่องด้วยการสร้างความจำเพาะในสัตว์มีกระดูกสันหลังโดยกลไกต่างๆ รวมทั้งยีน การรวมตัวใหม่และการเลือกโคลน การขยายขนาดและจลนศาสตร์โดยการเดินสายอีพีเจเนติกซ้ำมีลักษณะเฉพาะ ดังนั้นจึงเป็นรูปแบบหน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติรูปแบบดั้งเดิม ในขณะที่ทั้งขนาด/จลนศาสตร์และความจำเพาะที่สูงกว่าแสดงคุณลักษณะหน่วยความจำภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวในสัตว์มีกระดูกสันหลัง (รูปที่ 5)

สิ่งนี้ไม่ได้ถูกมองว่าเป็นแบบจำลองคงที่ แต่มันสามารถเปลี่ยนแปลงได้เมื่อมีการค้นพบใหม่ในปีต่อ ๆ ไป ตัวอย่างเช่น เราสามารถจินตนาการได้ว่ารูปแบบใหม่ของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวจะอธิบายไว้ในสัตว์ที่ไม่มีกระดูกสันหลังที่ซับซ้อน อันที่จริง สอดคล้องกับการประเมินว่าข้อดีของการสร้างหน่วยความจำภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวนั้นชัดเจนโดยเฉพาะอย่างยิ่งในสิ่งมีชีวิตที่มีอายุยืนยาว เป็นไปได้และอาจเป็นไปได้ด้วยซ้ำที่จะอธิบายรูปแบบของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวเฉพาะกลุ่มสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังที่ซับซ้อนบางกลุ่ม .

จากมุมมองของโมเลกุล เราจำเป็นต้องเข้าใจมากขึ้นว่าการเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติกหลังจากการกระตุ้นภูมิคุ้มกันในขั้นต้นนั้นได้รับการแปลอย่างไรเพื่อให้เกิดการตอบสนองรองที่เด่นชัดยิ่งขึ้นโดยเริ่มมีอาการเร็วขึ้น กลไก epigenetic ใดที่อนุญาตให้มีการปรับตัวในพฤติกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน? วิวัฒนาการพฤติกรรมนี้มีประโยชน์เมื่อใด ทำไมเพียงสิ่งเร้าบางอย่างเท่านั้นที่นำไปสู่การตอบสนองของเซลล์? และด้วยเหตุนี้ เราสามารถระบุกฎที่จะช่วยให้เราคาดการณ์การตอบสนองของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันต่อเอนทิตีทางเคมีที่กำหนดได้หรือไม่ สถานการณ์ชีวิตสมัยใหม่ที่กระตุ้นหน่วยความจำภูมิคุ้มกันนอกเหนือความเข้าใจวิวัฒนาการของเราคืออะไร? หน่วยความจำภูมิคุ้มกันในเหตุการณ์เหล่านี้เป็นอันตรายหรือไม่? ตัวอย่างล่าสุดชี้ให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำโดยไม่คาดคิดของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดโดย Western Diet (Christ et al.,2018) หรือในบริบทของโรคอัลไซเมอร์ (Wendeln et al.,2018) แสดงให้เห็นถึงความล้มเหลวของกลไกภูมิคุ้มกันที่ได้รับการอนุรักษ์โดยวิวัฒนาการ . นอกจากนี้ อะไรคือบทบาทของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดเฉพาะที่ และเนื้อเยื่อจะลบความทรงจำเหล่านี้อย่างไรหากจำเป็น

คำถามอื่น ๆ เกี่ยวกับความจำเพาะของกลไก epigenetic และการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นระหว่างการเหนี่ยวนำของหน่วยความจำภูมิคุ้มกัน เหตุใดยีน Loci บางส่วนจึงได้รับผลกระทบ และมาจากบางคลาสหรือไม่ ในทางกลไก อะไรคือความคล้ายคลึงและความแตกต่างระหว่างการเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติกที่สังเกตพบในหน่วยความจำภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวและโดยกำเนิด? ประเด็นสำคัญของการวิจัยในอนาคตคือการระบุและอธิบายลักษณะความจำของเซลล์ที่ไม่มีภูมิคุ้มกัน (เช่น เซลล์เยื่อบุผิว เซลล์สโตรมอล ฯลฯ อันที่จริง การศึกษาล่าสุดได้แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวของสารตั้งต้นของเยื่อบุผิวที่อาศัย epigenetic-cally-mediated (Naik et al.,2017; Ordovas-Montanes et al.,2018) ที่มีบทบาทสำคัญในการป้องกันและฟื้นฟูเนื้อเยื่อ การใช้เทคโนโลยีที่พัฒนาขึ้นใหม่รวมถึงการเรียงลำดับ omics แบบเซลล์เดียว จะเป็นตัวสนับสนุนที่สำคัญในการตอบคำถามเหล่านี้ คำถามภายในทศวรรษหน้า

สุดท้ายนี้ นอกจากความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับหน่วยความจำภูมิคุ้มกันในระดับกลไกและแนวคิดแล้ว เราหวังว่าคำอธิบายของหน่วยความจำทั้งแบบปรับตัวและภูมิคุ้มกันจะนำไปสู่การออกแบบวัคซีนที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น อันที่จริง เราสามารถจินตนาการได้ว่าวัคซีนที่สามารถกระตุ้นความจำของภูมิคุ้มกันทั้งสองรูปแบบในเวลาเดียวกันจะมีประสิทธิภาพมากกว่า ความเข้าใจที่ชัดเจนเกี่ยวกับกระบวนการที่ขับเคลื่อนหน่วยความจำภูมิคุ้มกันในทุกระดับมีความสำคัญต่อการบรรลุเป้าหมายนี้