การอักเสบ น้ำเหลือง และโรคหัวใจและหลอดเลือด: การขยายตัวด้วยโรคไตเรื้อรัง

เชิงนามธรรม

วัตถุประสงค์ของการทบทวน—โรคไตเป็นตัวปรับที่แข็งแกร่งขององค์ประกอบและเมแทบอลิซึมของไมโครไบโอมในลำไส้ซึ่งผลิตสารพิษและปัจจัยการอักเสบ เส้นทางหลักของปัจจัยที่เป็นอันตรายเหล่านี้คือหลอดเลือดและเส้นประสาท แม้ว่าท่อน้ำเหลืองมีหน้าที่ในการขับของเหลวคั่นระหว่างหน้า โมเลกุลขนาดใหญ่ และเซลล์ แต่ก็ยังไม่ค่อยมีใครทราบแน่ชัดว่าหรือไม่และอย่างไรอาการบาดเจ็บที่ไตส่งผลกระทบต่อเครือข่ายน้ำเหลืองในลำไส้

คลิกที่นี่เพื่อรับ CISTANCHE สำหรับการรักษา CKD

ผลการวิจัยล่าสุด—อาการบาดเจ็บที่ไตกระตุ้นการสร้างน้ำเหลืองในลำไส้ กระตุ้นเซลล์บุผนังหลอดเลือดน้ำเหลือง และเพิ่มการไหลเวียนของน้ำเหลืองในลำไส้ น้ำเหลืองจากลำไส้เล็กของสัตว์ที่ได้รับบาดเจ็บจากไตมีระดับไซโตไคน์ เซลล์ภูมิคุ้มกัน ไอโซเลวูกแลนดิน (IsoLG) ไดคาร์บอนิลที่มีปฏิกิริยาสูง และอะโพลีโปโปรตีน AI (apoAI) เพิ่มขึ้น IsoLG จะเพิ่มขึ้นใน ileum ของสัตว์ที่ได้รับบาดเจ็บจากไตและเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ที่สัมผัสกับไมอีโลเพอรอกซิเดสจะผลิต IsoLG มากขึ้น apoAI ที่ดัดแปลงโดย IsoLG จะเพิ่มการหดตัวของหลอดเลือดน้ำเหลืองโดยตรงและกระตุ้นการทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือดน้ำเหลือง การยับยั้ง IsoLG โดยการบำบัดด้วยคาร์บอนิลกินของเน่าช่วยลดการสร้างน้ำเหลืองในลำไส้ในสัตว์ที่ได้รับบาดเจ็บที่ไต การวิจัยจากกลุ่มของเราและคนอื่นๆ เสนอแนะตัวไกล่เกลี่ยแบบใหม่ (apoAI ที่ดัดแปลงด้วย IsoLG) และวิถีใหม่ (เครือข่ายน้ำเหลืองในลำไส้) ในการพูดคุยข้ามระหว่างไต ลำไส้และหัวใจ

สรุป—การบาดเจ็บที่ไตกระตุ้นการสร้างต่อมน้ำเหลืองในลำไส้และเพิ่มการไหลเวียนของน้ำเหลืองผ่านกลไกที่เกี่ยวข้องกับ IsoLG ที่สร้างในลำไส้ ข้อมูลระบุเส้นทางใหม่ในแกนลำไส้และหัวใจของไต และนำเสนอเป้าหมายใหม่สำหรับโรคไต- เกิดการหยุดชะงักของลำไส้ซึ่งอาจช่วยลดผลเสียที่สำคัญของการด้อยค่าของไต, กล่าวคือโรคหลอดเลือดหัวใจ.

คำหลักโรคไตเรื้อรัง; ลำไส้; น้ำเหลือง;การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน; ไอโซเลวูกแลนดินส์

บทนำ การอักเสบเป็นตัวกลางสำคัญของโรคหัวใจและหลอดเลือด

โรคหัวใจและหลอดเลือด (CVD) เป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตทั่วโลก และโรคหลอดเลือดแข็งที่ทำให้เกิดอาการหัวใจวายและโรคหลอดเลือดสมองเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุด คอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL-C) เป็นศูนย์กลางในการเกิดโรคของหลอดเลือดและโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ อย่างไรก็ตาม แม้ว่าการบำบัดด้วยการลดไขมันจะให้ประโยชน์อย่างมากต่อโรคหลอดเลือดแดงแข็งตัว และลดเหตุการณ์ CV ได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่ความเสี่ยงที่เหลืออยู่ยังคงมีอยู่มาก [1] ในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมา "ความเสี่ยงต่อคอเลสเตอรอลที่ตกค้าง" แบบคลาสสิกได้ถูกแทนที่ด้วย "ความเสี่ยงต่อการอักเสบที่ตกค้าง" แนวคิดที่เปลี่ยนไปนี้สะท้อนถึงข้อมูลการทดลอง ระบาดวิทยา และข้อมูลการทดลองทางคลินิกที่มีอยู่มากมาย ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการอักเสบเป็นตัวขับเคลื่อนที่สำคัญของโรคหลอดเลือดหัวใจตีบตัน การศึกษาในสัตว์ทดลองและการค้นพบทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าเซลล์ที่มีการอักเสบมีบทบาทสำคัญในการเริ่มต้นและการลุกลามของ CVD [2] การสะสมของโคเลสเตอรอลขนาดใหญ่ที่สะสมใน intima ของหลอดเลือดแดงเป็นจุดเด่นของการสร้างแนวไขมันในหลอดเลือด [3] การแทรกซึมของนิวโทรฟิลและลิมโฟไซต์ของเซลล์ T และ B ในเวลาต่อมาจะกำหนดความอ่อนแอต่อการแตกของคราบจุลินทรีย์และทำให้เกิดเหตุการณ์ CVD แบบเฉียบพลัน เซลล์ที่มีการอักเสบจะปล่อยปัจจัยต่างๆ ที่กำหนดการเจริญเติบโตและความคงตัวของคราบจุลินทรีย์ และไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบซึ่งจะกระตุ้นเซลล์บุผนังหลอดเลือดและรับเม็ดเลือดขาวเพิ่มเติมที่ยืดเวลาการตอบสนองต่อการอักเสบในท้องถิ่น ไซโตไคน์ยังกระตุ้นการเพิ่มจำนวนและการสะสมของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบและการสะสมของเมทริกซ์นอกเซลล์ เช่นเดียวกับคอลลาจีเนส ซึ่งช่วยลดเส้นใยแคปและลดการสังเคราะห์คอลลาเจน จึงเพิ่มความไวต่อคราบจุลินทรีย์ต่อการแตกซึ่งแสดงเป็นเหตุการณ์ CVD ทางคลินิกแบบเฉียบพลัน

การศึกษาการรักษาแบบเข้มข้นด้วยยากลุ่มสแตตินลดไขมันแสดงให้เห็นผลลัพธ์ของระบบหัวใจและหลอดเลือดที่ดีขึ้น และยังค้นพบความสามารถในการลดเครื่องหมายการอักเสบ โดยเฉพาะ C-reactive Protein (CRP) และ interleukins (IL) รวมถึง IL-1 [2] CRP เป็นตัวบ่งชี้ที่ละเอียดอ่อนของการอักเสบทั่วร่างกาย ซึ่งทำหน้าที่เป็นทั้งตัวขับเคลื่อนและเครื่องหมายของการอักเสบที่เพิ่มขึ้น ระดับซีรั่มของ CRP มีความสัมพันธ์อย่างมากกับความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจตีบตันในอนาคต อินเตอร์ลิวคิน-1 กระตุ้นการผลิต IL-6 ซึ่งจะกระตุ้นการผลิต CRP ตามลำดับ การทดลองทางคลินิกที่สำคัญของ Canakinumab Anti-Inflammosis Outcomes Study (CANTOS) ในผู้ป่วยกล้ามเนื้อหัวใจตายและมีระดับ CRP > 2 มก./ลิตร แสดงให้เห็นว่าการให้โมโนโคลนอลแอนติบอดี Canakinumab ที่มุ่งเป้าไปที่วิถีภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของ IL-1 เป็นเวลา 4 ปี หลายปีทำให้อัตราการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจกำเริบลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก [4] ผู้ป่วยที่ได้รับความไวสูงระหว่างการรักษา (hs)-ระดับ CRP < 2 มก./ลิตรจะได้รับประโยชน์สูงสุด ผลประโยชน์ได้รับการสังเกตโดยไม่มีการลดระดับไขมันจากการตรวจวัดพื้นฐาน จึงทำให้เกิด "สมมติฐานการอักเสบของหลอดเลือดหัวใจตีบตัน" การศึกษาโดยใช้สารต้านการอักเสบอื่นๆ ช่วยเสริมสมมติฐานเรื่องการอักเสบให้แข็งแกร่งยิ่งขึ้น

โคลชิซีนหัวใจและหลอดเลือดการทดลองผลลัพธ์ (COLCOT) ทดสอบโคลชิซีนที่เป็นยาต้านการอักเสบและแสดงให้เห็นว่าเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดลดลงอย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่งลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมองและโรคหลอดเลือดหัวใจตีบที่ต้องมีการเสริมหลอดเลือดหัวใจตีบ [5] การทดลอง Colchicine 2 ขนาดต่ำ (LoDoCo2) แสดงให้เห็นว่าโคลชิซินขนาดต่ำช่วยลดจุดยุติปฐมภูมิของการเสียชีวิตจาก CV, กล้ามเนื้อหัวใจตายที่ไม่ใช่ขั้นตอน (MI), โรคหลอดเลือดสมองตีบ หรือ ischemia-driven Coronary revascularization ได้อย่างมีนัยสำคัญ [6] แม้ว่า canakinumab และ colchicine จะเป็นยาที่แตกต่างกันมาก แต่ทั้งคู่มุ่งเป้าไปที่ NLRP3 inflammasome ซึ่งเป็น multiprotein complex ที่ทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการอักเสบ ซึ่งรวมถึงในแผ่นหลอดเลือดแข็งตัว (atherosclerotic plaques) ด้วย การประกอบและการกระตุ้นของ NLRP3 ได้รับการเตรียมโดยสิ่งเร้าที่สร้างสารก่อมะเร็งหลายชนิด รวมถึงไลโปโปรตีนที่ถูกดัดแปลง ผลึกโคเลสเตอรอล ไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ และสายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา แม้ว่าคานาคินูแมบและโคลชิซีนออกฤทธิ์ในระดับต่างๆ ของวิถีทาง NLRP3 แต่ความเกี่ยวข้องส่วนกลางของ NLRP3 ได้รับการเน้นย้ำโดยการทดลองทางคลินิกที่ล้มเหลวซึ่งใช้สารต้านการอักเสบซึ่งมุ่งเป้าไปที่วิถีทางการอักเสบอื่นๆ เช่น ตัวยับยั้งของไคเนส p38 ที่เกี่ยวข้องกับไมโทเจนโปรตีน (MAP) รูปแบบที่เกี่ยวข้องกับการหลั่งหรือไลโปโปรตีนของฟอสโฟไลเปส A2 (sPLA2 และ Lp-LPA2) และการยับยั้งการส่งสัญญาณ purinergic ด้วย methotrexate [8] โดยรวมแล้ว การค้นพบเหล่านี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่าตัวกลางของวิถีการอักเสบของ NLRP3 ซึ่งรวมถึง IL-1 , IL-18 และเอฟเฟกต์ดาวน์สตรีม IL-6 เป็นเป้าหมายที่น่าสนใจในการลด CVD

นอกจากภาวะหลอดเลือดแข็งตัวแล้วโรคหลอดเลือดหัวใจ, CVD เนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลวอันเป็นผลมาจากการขาดเลือดหรือการไหลเวียนโลหิตมากเกินไปก็มีส่วนสำคัญจากการอักเสบ/ระบบภูมิคุ้มกัน [9] ตัวชี้วัดทางชีวภาพของการอักเสบที่ไม่แสดงอาการ รวมถึง IL-6, TNF- และ CRP ทำนายเหตุการณ์ภาวะหัวใจล้มเหลวในชุมชน และยังทำนายผลลัพธ์ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวที่คงที่แต่คงที่ เช่นเดียวกับในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลัน หัวใจล้มเหลว [10, 11]. แบบจำลองในสัตว์และผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวทั้งเฉียบพลันและเรื้อรังได้เพิ่มการแทรกซึมของกล้ามเนื้อหัวใจด้วยส่วนประกอบของเซลล์ ซึ่งรวมถึงมาโครฟาจ, แมสต์เซลล์, บีเซลล์ เช่นเดียวกับส่วนประกอบที่ไม่ใช่เซลล์ของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน รวมถึงไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ (TNF, IL{{7} }ß และ IL-6) ​​[12] ภาวะหัวใจล้มเหลวยังเพิ่มตัวรับการจดจำรูปแบบ รวมถึงตัวรับที่คล้าย Toll-like (TLR) ตัวรับที่คล้าย RIG-I (ที่เหนี่ยวนำให้เกิดกรดเรติโนอิก) ตัวรับที่คล้าย NOD (NLR) และ NLRP3 อักเสบในคาร์ดิโอไมโอไซต์ เซลล์บุผนังหลอดเลือด และเนื้อเยื่อ เซลล์ภูมิคุ้มกันที่อยู่อาศัย การทดลองพรีคลินิกที่กำลังดำเนินอยู่ซึ่งมุ่งเป้าไปที่การอักเสบ ได้แก่ การใช้การรักษาด้วยยาต้านไซโตไคน์ การบำบัดต้านการอักเสบ การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน และกลยุทธ์ที่มุ่งเน้นการตอบสนองภูมิต้านทานตนเอง ซึ่งรวมถึงตัวต้าน CCR2 โมเลกุลขนาดเล็ก แอนติบอดีต้าน CCR2 128,129 ตัวต้านวิถี CXCR3–CXCL9/CXCL10 เช่นกัน เป็นการบำบัดโดยใช้แอนติบอดีเพื่อกำหนดเป้าหมายทีเซลล์ [9] สิ่งที่น่าสนใจคือการวิเคราะห์ย่อยของการศึกษา CANTOS เปิดเผยว่ายาคานาคินูแมบทำให้ผลลัพธ์ทางคลินิกของภาวะหัวใจล้มเหลวลดลงโดยขึ้นกับขนาดยา ซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่าการยับยั้ง IL-1ß อาจเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วยที่เป็นภาวะหัวใจล้มเหลว [13] เช่นเดียวกับผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจตีบตัน การลดความเสี่ยงในการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลวหรือการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับภาวะหัวใจล้มเหลวลดลงมากที่สุดในผู้ที่มี hsCRP ลดลงมากที่สุด

โรคหัวใจพิการแต่กำเนิดสามารถนำไปสู่ความผิดปกติของน้ำเหลือง—การไล่ระดับความดันจะกำหนดการสร้างของเหลวคั่นระหว่างหน้า เช่นเดียวกับของเหลวที่อาศัยน้ำเหลืองจะกลับสู่ระบบหัวใจและหลอดเลือด โรคหัวใจพิการแต่กำเนิดมักจะเพิ่มความดันหลอดเลือดดำส่วนกลาง ซึ่งสามารถยับยั้งการระบายน้ำเหลืองจากท่อทรวงอกได้ ความผิดปกติของโครงสร้างเหล่านี้ยังสามารถก่อให้เกิดการไหลเวียนโลหิตที่ผิดปกติ ซึ่งส่งผลให้ความดันอุทกสถิตในเครือข่ายหลอดเลือดเพิ่มขึ้น ซึ่งในทางกลับกันอาจเพิ่มการสะสมของของเหลวคั่นระหว่างหน้าในระบบระบายน้ำที่บกพร่องอยู่แล้ว ดังนั้น ผู้ป่วยที่มีความบกพร่องของหัวใจแต่กำเนิด โดยเฉพาะผู้ที่มีข้อบกพร่องของหัวใจห้องล่างเดียวสามารถพัฒนาภาวะแทรกซ้อนของน้ำเหลืองที่ส่งผลกระทบอย่างมากต่อผลลัพธ์ระยะสั้นและระยะยาว [31] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ประมาณ 13% ของผู้ป่วยที่เป็นโรคหัวใจพิการแต่กำเนิดที่เข้ารับการรักษาแบบประคับประคอง เช่น Fontan พัฒนาภาวะลำไส้ที่สูญเสียโปรตีน (PLE) ซึ่งเป็นภาวะที่คุกคามถึงชีวิตโดยมีลักษณะเฉพาะคือการรั่วไหลของน้ำเหลืองและโปรตีนเข้าไปในลำไส้ [32] มีการตั้งสมมติฐานว่าความดันหลอดเลือดดำส่วนกลางที่เพิ่มขึ้นจะเพิ่มการผลิตน้ำเหลืองและทำให้การระบายน้ำเหลืองในช่องอกลดลง ส่งผลให้น้ำเหลืองในลำไส้ขยายและการรั่วไหลของน้ำเหลืองและโปรตีนเข้าไปในรูของลำไส้ [33] สิ่งที่น่าสนใจคือ ผู้ป่วย Fontan ส่วนใหญ่ที่เป็นโรค PLE มีระดับ IFN- และ TNF- ซึ่งเป็นไซโตไคน์ในระดับสูง ซึ่งทราบกันดีว่าขัดขวางรอยต่อที่แน่นหนาในเยื่อบุผิวในลำไส้ และมีส่วนทำให้เกิดการรั่วไหลของโปรตีน [34] ในทำนองเดียวกัน โรคหลอดลมอักเสบจากพลาสติก ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนที่หายากแต่สำคัญในผู้ป่วย Fontan มีลักษณะหลอดเลือดน้ำเหลืองในปอดขยายตัว และการสะสมของน้ำเหลืองที่อุดมด้วยโปรตีนในปอดอย่างไม่เหมาะสม ซึ่งจะแข็งตัว ก่อตัวเป็นเฝือกคล้ายพลาสติกที่อุดรูเมนของทางเดินหายใจ การอักเสบอาจส่งผลต่อการลุกลามของโรคนี้ เนื่องจากมีการคาดการณ์ว่าสารไกล่เกลี่ยการอักเสบอาจไปรบกวนเยื่อบุผิวในปอด ทำให้น้ำเหลืองรั่วเข้าไปในหลอดลมได้ง่ายขึ้น [32]

บริการสนับสนุน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า