นัยของสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพในการคีเลตธาตุเหล็กในอาหารในกลไกระดับโมเลกุลของการแก่ของเซลล์ที่เกิดจากความเครียดออกซิเดชัน

โปรดติดต่อoscar.xiao@wecistanche.comสำหรับข้อมูลเพิ่มเติม

เชิงนามธรรม:การรับรู้ที่แพร่หลายเกี่ยวกับความชราของเซลล์และสิ่งมีชีวิตคือการสะสมทีละน้อยภายในเซลล์ของโมเลกุลขนาดใหญ่ที่ถูกทำลายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ซึ่งนำไปสู่การลดลงของการทำงานของเซลล์และอวัยวะ (ทฤษฎีอนุมูลอิสระของการแก่ชรา) สารที่ไม่ได้กำหนดทางเคมีนี้เรียกว่า "ไลโปฟุสซิน" ซีรอยด์ หรือ "เม็ดสีอายุ" ส่วนใหญ่เกิดจากการดัดแปลงออกซิเดชันที่ไม่ได้รับการควบคุมและไม่จำเพาะของโมเลกุลขนาดใหญ่ของเซลล์ซึ่งเกิดจากอนุมูลอิสระที่มีปฏิกิริยาสูง เงื่อนไขเบื้องต้นที่จำเป็นสำหรับการสร้างอนุมูลอิสระที่เกิดปฏิกิริยาและการเกิดไลโปฟุสซิน คือความพร้อมของธาตุเหล็กในเซลล์ (Fe2 plus ) ("labile iron") ซึ่งเร่งการเปลี่ยนแปลงของสารออกซิไดซ์ที่อ่อนแอ เช่น เปอร์ออกไซด์ ไปเป็นสารที่มีปฏิกิริยารุนแรง เช่น hydroxyl (HO*) หรือ alkoxyl(RO)radicals หากวัสดุที่ออกซิไดซ์ยังคงอยู่ พวกเขาสามารถถูกออกซิไดซ์เพิ่มเติมเพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ที่มีการออกซิไดซ์มากเกินไปที่ไม่สามารถซ่อมแซม เสื่อมสภาพ หรือแยกออกโดยระบบเซลล์ที่เกี่ยวข้อง นอกจากนี้ วัสดุที่ออกซิไดซ์มากเกินไปอาจทำให้กลไกการป้องกันและการซ่อมแซมเซลล์ไม่ทำงาน จึงทำให้การสะสม lipofuscin เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วโดยเปล่าประโยชน์ ในรายงานการทบทวนนี้ เรานำเสนอหลักฐานว่า การมอดูเลตของการกระจายตัวของเหล็กในสระโดยวิธีทางโภชนาการหรือทางเภสัชวิทยาเป็นเป้าหมายที่ไม่เคยมีใครรู้จักมาก่อนในการขัดขวางการสะสมของไลโปฟุสซินและการเสื่อมสภาพของเซลล์

คำสำคัญ:กลไกการชราภาพ สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพ ความชราของเซลล์ อนุมูลอิสระ;สารคีเลตเหล็ก; เหล็กไหล; อาหารเมดิเตอร์เรเนียน ความเครียดออกซิเดชัน

1. บทนำ

การแก่ชราตามธรรมชาติแสดงถึงกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับกลไกระดับโมเลกุลที่เสื่อมโทรมหลายอย่าง ซึ่งนำไปสู่การลดการทำงานของอวัยวะโดยทั่วไป การแก่ชรามาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงทางฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับทั้งปัจจัยทางพันธุกรรมและอีพีเจเนติก ซึ่งท้ายที่สุดแล้วทำให้เกิดความไม่เป็นระเบียบของโครงสร้าง การทำงานลดลง และความน่าจะเป็นของโรคและการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้น มีความเป็นไปได้ที่จะจินตนาการว่าการอธิบายกลไกทางชีวเคมีที่ซับซ้อนซึ่งกำหนดอัตราการชราภาพทางชีวภาพควรมีความสำคัญสูงสุดทางคลินิก [1]

กรุณาคลิกที่นี่เพื่อทราบข้อมูลเพิ่มเติม

ทฤษฎีที่น่าสนใจที่สุดในการอธิบายกระบวนการชราภาพคือทฤษฎีที่เรียกว่า "ทฤษฎีการชราภาพแบบอนุมูลอิสระ" ที่เสนอในปี 1956 โดย Denham Harman [2] ทฤษฎีนี้แนะนำว่าอนุมูลอิสระบางตัวที่สร้างจากออกซิเจนซึ่งสร้างขึ้นในเซลล์แอโรบิกสามารถหลบหนีการเฝ้าระวังกลไกการป้องกัน ซึ่งนำไปสู่การออกซิเดชันที่ไม่จำเพาะขององค์ประกอบพื้นฐานทั้งหมดของเซลล์ (โปรตีน ลิพิด นิวคลีโอไทด์ คาร์โบไฮเดรต ฯลฯ) .

เซลล์ได้พัฒนาระบบที่ซับซ้อนซึ่งสามารถกำจัดสารออกซิแดนท์ที่ได้รับออกซิเจนได้อย่างรวดเร็ว และตรวจจับและซ่อมแซมส่วนประกอบที่เสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน อย่างไรก็ตาม ในกรณีของสภาวะความเครียดออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นและยาวนาน ความสามารถของเซลล์ในการซ่อมแซมชิ้นส่วนที่เสียหายสามารถไปถึงความอิ่มตัวได้ ทำให้สามารถออกซิเดชันของส่วนประกอบที่ออกซิไดซ์อยู่แล้วและสะสมวัสดุที่ไม่สามารถซ่อมแซมออกซิไดซ์มากเกินไปภายใน เซลล์. ปรากฏการณ์นี้ทำให้เกิดการปรับเปลี่ยนโครงสร้างเซลล์โดยรวมและท้าทายการทำงานของเซลล์ตามปกติ ดังที่เห็นได้ชัดเจนในความชราและความชราภาพ [3]

กลไกระดับโมเลกุลที่แน่นอนซึ่งอยู่ภายใต้การสร้างอนุมูลอิสระที่มีปฏิกิริยาสูงซึ่งสามารถทำลายองค์ประกอบของเซลล์และส่งเสริมการสะสมของวัสดุที่ไม่สามารถซ่อมแซมได้นั้นยังคงเข้าใจได้ไม่ดี การอธิบายกลไกเหล่านี้อย่างชัดเจนควรให้แนวคิดที่เป็นประโยชน์และเครื่องมือระดับโมเลกุลสำหรับการแทรกแซงกระบวนการชราภาพและอาจป้องกันการพัฒนาของโรคที่เกี่ยวข้องกับวัยชรา [4]

เงื่อนไขเบื้องต้นที่จำเป็นสำหรับการผลิตอนุมูลอิสระที่มีปฏิกิริยาสูงภายในเซลล์คือความพร้อมของไอออนเหล็กที่เป็นเหล็ก (Fe2 plus ) ซึ่งสามารถเร่งการเปลี่ยนแปลงของสารออกซิไดซ์ที่อ่อนแอ เช่น เปอร์ออกไซด์ไปเป็นสารที่มีปฏิกิริยารุนแรง เช่น ไฮดรอกซิล (H2O) หรืออัลคอกซิล (RO) อนุมูลสารสกัดจากซิสแทนเช่ทูบูโลซ่าธาตุเหล็กในเซลล์ส่วนนี้แสดงถึงเปอร์เซ็นต์เล็กน้อยของธาตุเหล็กในเซลล์ทั้งหมด และมักเรียกว่า "ธาตุเหล็กที่อ่อนแอ"5,6]. ดังนั้นการพร่องหรือการกระจายของธาตุเหล็กในเซลล์ภายในเซลล์โดยสารประกอบจากภายนอกอาจลดการก่อตัวของอนุมูลปฏิกิริยาที่สร้างความเสียหายในกรณีที่ความเครียดออกซิเดชันเพิ่มขึ้นและป้องกันการเกิดออกซิเดชันและการเกิดออกซิเดชันมากเกินไปของส่วนประกอบเซลล์ ที่น่าสนใจคือ มีการแสดงสารประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่เป็นคีเลตธาตุเหล็กจำนวนมากในอาหารประเภทเมดิเตอร์เรเนียน |7-10 นอกจากนี้ยังได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเมื่อสารเหล่านี้สามารถเข้าถึงภายในเซลล์ได้ พวกมันจะปกป้องเซลล์จากความเสียหายในสภาวะของความเครียดออกซิเดชัน [11,12]

ในบทความทบทวนปัจจุบัน เราเน้นความสนใจของเราในการอธิบายปฏิกิริยาทางเคมีที่นำไปสู่การออกซิเดชันและการเกิดออกซิเดชันมากเกินไปขององค์ประกอบเซลล์ มีการให้ความสนใจเป็นพิเศษกับบทบาทสำคัญของธาตุเหล็กในที่ทำงานไม่ได้ (redox-active iron) ในกระบวนการเหล่านี้ เช่นเดียวกับการมีส่วนร่วมของสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่เป็นคีเลตธาตุเหล็กตามธรรมชาติในอาหารในการควบคุมระดับและ/หรือการกระจายเชิงพื้นที่ของธาตุเหล็กที่ไม่อยู่ในเซลล์

2. ชนิดออกซิเจนปฏิกิริยาและแนวคิดของความเครียดออกซิเดชัน

2.1.The Oxy/gen Paradox

ออกซิเจนเป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้สำหรับชีวิต และยกเว้นสำหรับสิ่งมีชีวิตที่ไม่ใช้ออกซิเจนบางชนิด สัตว์ พืช และแบคทีเรียทั้งหมดต้องการออกซิเจนในการเจริญเติบโต หน้าที่หลักของออกซิเจนในแอโรบิกคือการทำหน้าที่เป็นตัวรับขั้วของอิเล็กตรอนในขั้นตอนสุดท้ายของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนในไมโตคอนเดรีย ซึ่งแสดงถึงกระบวนการสำคัญในการผลิตพลังงานออกซิเดชันแคแทบอลิซึม อย่างไรก็ตาม คุณสมบัติทางเคมีของออกซิเจนจูงใจให้เกิดการสร้างตัวกลางออกซิเจนที่มีปฏิกิริยาสูงซึ่งสามารถออกซิไดซ์ส่วนประกอบของเซลล์ที่จำเป็น เป็นอันตรายต่อเซลล์และโดยการขยายสภาวะสมดุลของสิ่งมีชีวิต ดังนั้นจึงมีความขัดแย้งที่น่าสงสัย: ออกซิเจนเป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้สำหรับแอโรบิก ในขณะที่ในขณะเดียวกัน ผลพลอยได้จากการเผาผลาญของออกซิเจนก็เป็นสิ่งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้และอาจเป็นพิษได้ เห็นได้ชัดว่าการผลิตและการกำจัดของสายพันธุ์เหล่านี้เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องภายในเซลล์ ทำให้พวกมันอยู่ในระดับที่ไม่เป็นพิษเป็นพื้นฐาน [5] อย่างไรก็ตาม ในบางกรณี ยอดคงเหลือที่ได้รับการควบคุมอย่างประณีตนี้สามารถหยุดชะงักได้ หากอัตราการก่อตัวสูงกว่าการกำจัดออก ควรเพิ่มความเข้มข้นของสภาวะคงตัว ซึ่งจะเพิ่มความน่าจะเป็นสำหรับการสร้างอนุมูลอิสระที่อาจสร้างความเสียหาย ซึ่งเป็นสถานะที่เรียกว่า "ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน"[13,14]

ในส่วนนี้ เราให้คำอธิบายสั้น ๆ เกี่ยวกับแนวคิดของ "ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน" ตามกลไกทางชีวเคมีของการก่อตัวภายในเซลล์และการกำจัดปฏิกิริยาที่แปลงเป็นไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (H, O,) โดยซูเปอร์ออกไซด์ dismutases (SODs)(รูปที่ 1A) . H2O2 ที่สร้างขึ้นสามารถลดลงได้อีก ทั้งทางเอนไซม์โดยสองอิเล็กตรอนต่อ H2O หรือแบบไม่ใช้เอนไซม์โดยอิเล็กตรอนหนึ่งตัวเพื่อนำไปสู่การผลิตอนุมูลไฮดรอกซิลที่มีปฏิกิริยารุนแรง (H2O*) ปฏิกิริยาหลังต้องการธาตุเหล็กที่มีอยู่ (Fe- plus ) และเรียกว่า "ปฏิกิริยาของเฟนตัน"[15]

นอกจาก H และ O แล้ว ลิปิด ไฮโดรเปอร์ออกไซด์ (LOOH) ยังถูกสร้างขึ้นตามปกติผ่านการกระทำของเอนไซม์ "ลิพอกซีเจเนส" (LOX) (รูปที่ 1B) "กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4" (Gpx4) ที่จับกับเมมเบรนมีหน้าที่กำจัด LOOH ส่วนเกิน [16] เช่นเดียวกับ H2O2 LOOH สามารถโต้ตอบกับ Fe7 ได้ ซึ่งนำไปสู่การสร้างอนุมูล lipid alkoxyl ที่มีปฏิกิริยาสูง (LO*s) สปีชีส์เหล่านี้สามารถส่งเสริมปฏิกิริยาลูกโซ่ที่เร่งกระบวนการลิพิดเปอร์ออกซิเดชันและการผลิตอัลดีไฮด์ให้เป็นผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายที่เสถียรยิ่งขึ้น น่าสนใจ เมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าการทำงานที่ไม่เหมาะสมของ Gpx4 ร่วมกับระดับ Fe2 ที่มีอยู่ที่เพิ่มขึ้นบวกอย่างสม่ำเสมอจะนำไปสู่ความตายของเซลล์ที่มีการควบคุมประเภทที่แตกต่างกันซึ่งมีชื่อว่า "ferroptosis"[17]

ตัวกลางทั้งหมดที่กล่าวถึงข้างต้นของ O รีดิวซ์เรียกว่ารีแอคทีฟออกซิเจนสปีชีส์ (ROS) อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องเน้นว่าคำว่า ROS เองมีความขัดแย้งโดยธรรมชาติเพราะประกอบด้วยทั้งสารออกซิแดนท์ที่อ่อนแอ เช่น O และ H, O และสารที่มีปฏิกิริยารุนแรง เช่น ระดับ H2O และ RO·[5]ความคิดเห็น cistanche tubulosaนอกจากนี้ ความสูงของ ROS ในสภาวะของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันไม่ได้เกิดขึ้นพร้อมกันสำหรับสปีชีส์เหล่านี้ทั้งหมด แต่การสร้างระดับ H O และ RO ที่ทำปฏิกิริยาขึ้นอยู่กับการมีอยู่หรือไม่มีธาตุเหล็ก จากการพิจารณาข้างต้นจะเห็นได้ชัดเจนว่าการมีอยู่ของธาตุเหล็กในสภาพพร้อมใช้งานมีบทบาทสำคัญในการสร้างอนุมูลอิสระที่มีปฏิกิริยาสูงในช่วงที่มีอัตราการเกิดไฮโดรเปอร์ออกไซด์เพิ่มขึ้น (ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน) ดังนั้น การควบคุมความเข้มข้นของ Fe2 plus ที่มีอยู่จึงเกิดขึ้นเป็นกลยุทธ์ที่มีเหตุผลสำหรับการปกป้องเซลล์อย่างมีประสิทธิผลในสภาวะความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน[18] กลยุทธ์ดังกล่าวควรมีจุดมุ่งหมายหลักเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดการสร้าง HO และ RO แทนที่จะกำจัดพวกมันหลังจากที่ก่อตัวขึ้น ซึ่งดูเหมือนเป็นไปไม่ได้เนื่องจากค่าคงที่ของปฏิกิริยาที่มีอัตราสูง

2.3. กลไกการสร้างและกำจัด ROS

การลด O2 บางส่วนสามารถทำได้โดยการกระตุ้นกลไกหลายอย่างในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม [14] ปัจจัยที่สำคัญที่สุดจากมุมมองเชิงปริมาณคือเอ็นไซม์ NADPH oxidase 2 (Nox2) ซึ่งอยู่บนพลาสมาเมมเบรนของฟาโกไซต์มืออาชีพ เมื่อเปิดใช้งาน Nox2 จะสามารถผลิต O ในปริมาณที่มากเกินไป" และสปีชีส์ปฏิกิริยาปลายน้ำอื่นๆ [19] ที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อฆ่าจุลินทรีย์แปลกปลอมที่บุกรุกบริเวณที่เกิดการอักเสบและการติดเชื้อ ภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ phagocytes มืออาชีพจะถูกดึงดูดและกระตุ้น นำไปสู่ความตื่นตระหนก การบริโภค O2 เพิ่มขึ้น (ประมาณ 100 เท่า) ซึ่งมักเรียกว่า "ทางเดินหายใจ" หรือ "การเกิดออกซิเดชัน" ระเบิด O2* ที่ผลิตขึ้นสามารถกระตุ้นการเริ่มต้นของวิถีทางชีวเคมีที่ซับซ้อนหลายอย่างซึ่งนำไปสู่การก่อตัวของสารออกซิไดซ์อย่างแรงที่สามารถ ดับการบุกรุกของจุลินทรีย์ที่อาจเกิดขึ้น [20,21] นอกเหนือจาก Nox2 แล้ว สมาชิกอื่นๆ ของตระกูล NADPH ออกซิเดส (Nox1, Nox3-5 และ DUOX1-2) สามารถสร้าง O{{17} ในปริมาณที่จำกัด } เมื่อเปิดใช้งาน ส่วนใหญ่เพื่อจุดประสงค์ในการส่งสัญญาณ [22]

Cistanche สามารถต่อต้านริ้วรอย

ไมโตคอนเดรียยังเป็นแหล่งสำคัญของตัวกลางออกซิเจนปฏิกิริยา คอมเพล็กซ์การถ่ายโอนอิเล็กตรอน—โดยเฉพาะอย่างยิ่งคอมเพล็กซ์ I และคอมเพล็กซ์ในระบบทางเดินหายใจ—อาจรั่วอิเล็กตรอนไปยัง O ซึ่งลดลงบางส่วนเป็น O"-[23,24] ออกซิเดสอื่น ๆ ที่หลากหลายอย่างเด่นชัดในช่องเซลล์ต่างๆ ยังสามารถ ผลิตสารตัวกลางของออกซิเจนปฏิกิริยา นอกจากนี้ ผลพลอยได้จากปฏิกิริยาที่ได้มาจากออกซิเจนสามารถสร้างขึ้นได้จากปฏิสัมพันธ์กับแหล่งภายนอก เช่น มลภาวะต่อสิ่งแวดล้อม ยา การแตกตัวเป็นไอออน การแผ่รังสีแสงอาทิตย์ และสารอาหาร (รูปที่ 1A)

ในระหว่างการวิวัฒนาการ เซลล์แอโรบิกได้พัฒนากลไกการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระที่ซับซ้อนเพื่อกำจัดออกซิไดซ์ที่มาจากออกซิเจนที่อ่อนแอซึ่งเกิดขึ้นอย่างต่อเนื่อง เช่น O และ H2O เอนไซม์ที่เผาผลาญสารตัวกลางเหล่านี้ถือเป็นแนวป้องกันแรกในการปกป้องเซลล์ที่สัมผัส กับสภาวะของความเครียดออกซิเดชัน[25]. ดังนั้น O,- จะถูกแปลงเป็น H, O อย่างรวดเร็ว ผ่าน SODs ในขณะที่ H, O สามารถถูกกำจัดได้โดยเอนไซม์ เช่น catalases(Cats), Gpx และ peroxiredoxins (Prx)(รูปที่ 1A) ทั้ง O และ H2O ซึ่งเป็นตัวแทนของผลิตภัณฑ์ลดออกซิเจน 1 และ 2 อิเล็กตรอนตามลำดับ มีปฏิกิริยาปานกลางและสามารถโต้ตอบโดยตรงกับโมเลกุลของเซลล์ในจำนวนที่จำกัดเท่านั้น ซึ่งส่วนใหญ่เป็นเหล็กกำมะถัน (4F-4 S) โปรตีนที่ประกอบด้วยคลัสเตอร์ ซึ่งนำไปสู่การปลดปล่อยของธาตุเหล็กในแล็บและการปรับกิจกรรมของโปรตีนที่สอดคล้องกัน[26] ในทางตรงกันข้าม H2O และ RO ที่เกิดขึ้นหลังจากการโต้ตอบของ H2O2 หรือ ROOH กับ Fe2 plus แสดงปฏิกิริยาที่สูงมาก อันที่จริง H·O·ถือได้ว่าเป็นโมเลกุลที่มีปฏิกิริยาตอบสนองมากที่สุดชนิดหนึ่งที่ผลิตขึ้นในเซลล์ที่มีชีวิต เนื่องจากสามารถออกซิไดซ์ทันทีและไม่เลือกปฏิบัติ ไม่ว่ากลุ่มเคมีใด ๆ ก็ตามที่เกิดขึ้นในบริเวณใกล้เคียงกับการสร้าง (ปฏิกิริยาที่ควบคุมโดยการแพร่กระจาย)[5] พารามิเตอร์ที่จำเป็นสำหรับการสร้าง HO*s และ RO*s คือการมีอยู่พร้อมๆ กันของระดับ H, O หรือ ROOH ในระดับสูงด้วย Fe2 plus ในช่วงเวลาที่เหมาะสม [27]

2.4. การส่งสัญญาณรีดอกซ์

ที่น่าสนใจคือ ธรรมชาติได้ใช้ประโยชน์จากข้อเท็จจริงเบื้องต้นที่กล่าวถึงข้างต้นแล้ว โดยพัฒนาระหว่างกลไกการวิวัฒนาการที่ปรับเปลี่ยนได้เพื่อปกป้องเซลล์ภายใต้สภาวะของการสร้างเปอร์ออกไซด์ที่เพิ่มขึ้น การใช้ระบบเฝ้าระวังอย่างระมัดระวังเพื่อตรวจหาระดับของเหล็กในไซโตโซลิกที่มีอยู่โดยเซ็นเซอร์เฉพาะ IRP1 และ IRP2 (โปรตีนควบคุมธาตุเหล็ก 1 และ 2 ตามลำดับ) และร่วมกับสัญญาณการอักเสบและการติดเชื้อ เซลล์สามารถปรับความสมดุลที่มีอยู่ระหว่างโทนเปอร์ออกไซด์และสภาพที่ไม่ปกติได้ ความพร้อมของเหล็ก [5,28]. เมื่อระดับเปอร์ออกไซด์เพิ่มขึ้น เช่น ในกรณีของการอักเสบหรือการติดเชื้อ การชักนำของเฟอร์ริตินอย่างรวดเร็วและแข็งแกร่งจะกำจัดธาตุเหล็กที่มีอยู่ [10,11] และป้องกันการก่อตัวของ HOs หรือ RO*s ที่สร้างความเสียหายcistanche สหราชอาณาจักรอย่างไรก็ตาม ในกรณีของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่รุนแรงและยืดเยื้อ ความสามารถในการป้องกันโดยรวมของเซลล์อาจถูกครอบงำ ดังนั้นจึงนำไปสู่การถ่ายทอดสัญญาณที่แตกต่างกันจำนวนหนึ่ง รวมทั้งสัญญาณของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ โดยการตายของเซลล์หรือเนื้อร้าย [10,29] .

เห็นได้ชัดว่า ผลที่ตามมาเมื่อเซลล์สัมผัสกับเปอร์ออกไซด์นั้นส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์ เช่นเดียวกับระดับ ธรรมชาติ ระยะเวลา และตำแหน่งของสารออกซิไดซ์ที่สร้างขึ้น การตอบสนองของเซลล์สามารถอยู่ในช่วงตั้งแต่การปรับตัวจนถึงการชราภาพและการตายของเซลล์แบบอะพอพโทติกหรือแบบเนื้อตาย [30-34] ที่น่าสนใจ ในหลายกรณีของการส่งสัญญาณที่อาศัยความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน (การส่งสัญญาณรีดอกซ์) แสดงให้เห็นว่าเหล็กที่มีสภาพเป็นกรดมีความเกี่ยวข้องในกลไกที่เกี่ยวข้อง ตัวอย่างเช่น เมื่อเร็ว ๆ นี้เราแสดงให้เห็นว่าจำเป็นต้องมีธาตุเหล็กในการกระตุ้นการทำงานของแกน ASK1-JNK/p38 [10,29] ซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ apoptotic ในเซลล์ Jurkat ที่สัมผัสกับ H, O นอกจากนี้ยังเป็น สิ่งสำคัญที่ควรทราบคือ HO2 แพร่กระจายได้อย่างอิสระผ่านเยื่อหุ้มชีวภาพ และสามารถเข้าถึงเซลล์และเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดีโดยรอบได้ ทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันกับพวกมัน ในทางกลับกัน คุณสมบัติเดียวกันนี้ทำให้ H, O ทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณในลักษณะของ autocrine และ paracrine

2.5.Labile Iron และบทบาทสำคัญต่อความเป็นพิษที่เกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน

ธาตุเหล็กเป็นองค์ประกอบที่จำเป็นสำหรับเซลล์และสิ่งมีชีวิตที่มีชีวิต เพราะมันมีส่วนร่วมในหน้าที่ทางชีวเคมีที่หลากหลาย รวมถึงการลำเลียงออกซิเจน การหายใจของเซลล์ การสังเคราะห์และการซ่อมแซมดีเอ็นเอ และปฏิกิริยาอื่นๆ อีกหลายอย่างของเอนไซม์ [28,35] อย่างไรก็ตาม แม้จะอยู่ในตำแหน่งที่มีสิทธิพิเศษในสิ่งมีชีวิต ธาตุเหล็กก็มีส่วนร่วมในปฏิกิริยาการสร้างอนุมูลอิสระที่สร้างความเสียหายที่เรียกว่าปฏิกิริยาประเภทเฟนตัน ซึ่ง H2O2 จะถูกแปลงเป็นระดับ H2O ที่มีปฏิกิริยาสูงผ่านสารตัวกลางเฟอร์รีล/ตัวกลางที่ต้องการ (ปฏิกิริยา 1)

ปฏิกิริยาที่ 1: Fe2 บวกบวก H2O2 → สารตัวกลางเฟอร์รี/ต่อเฟอร์รีล → Fe3 บวกบวก H O องศาบวก OH-เป็นที่ชัดเจนว่าแม้ว่าปริมาณธาตุเหล็กที่เพียงพอเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับสุขภาพ แต่ธาตุเหล็กที่มากเกินไปก็อาจเป็นอันตรายต่อเซลล์และเนื้อเยื่อพร้อมกันได้ [36] ดังนั้น การควบคุมสมดุลของธาตุเหล็กอย่างเข้มงวด (การจัดหา การใช้งาน และการล้างพิษ) เป็นสิ่งสำคัญเพื่อหลีกเลี่ยงการขาดธาตุเหล็กและภาวะน้ำหนักเกิน ความต้องการนี้ถูกเติมเต็มด้วยกลไกที่ซับซ้อนซึ่งสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่พัฒนาขึ้นเพื่อให้ทำหน้าที่สำคัญได้สำเร็จและตอบสนองความต้องการเมตาบอลิซึมของธาตุเหล็กในขณะที่ยังลดความเป็นพิษของธาตุเหล็กอีกด้วย [37] อันที่จริง ธาตุเหล็กส่วนใหญ่ของร่างกายถูกเก็บไว้ในสภาวะเฉื่อยรีดอกซ์ ในการหมุนเวียน ธาตุเหล็กจะถูกจับอย่างแน่นหนาในทรานเฟอร์รินที่เป็นพาหะของเหล็ก ในขณะที่ธาตุเหล็กภายในเซลล์ส่วนใหญ่นั้นได้รับการปกป้องอย่างดีในบริเวณที่ทำงานของเอนไซม์หรือเก็บไว้อย่างปลอดภัยในเฟอร์ริติน อย่างไรก็ตาม เหล็กที่ไม่หุ้มฉนวนส่วนเล็ก ๆ ที่ปกติจะเรียกว่าเหล็กที่ "ไร้ประสิทธิภาพ" หรือ "คีเลต" มีปฏิกิริยารีดอกซ์ ซึ่งหมายความว่ามันสามารถกระตุ้นการสร้างระดับ H2O ผ่านปฏิกิริยาประเภทเฟนตัน [6,38]

การระบุคำจำกัดความที่แน่นอนของธาตุเหล็กในห้องปฏิบัติการนั้นค่อนข้างยาก โดยปกติ จะเรียกว่าเศษส่วนของธาตุเหล็กที่สามารถกระตุ้นการสร้าง H2O· และ RO หลังจากมีปฏิสัมพันธ์กับเปอร์ออกไซด์ และนอกจากนี้ ยังสามารถกักเก็บด้วยสารประกอบที่มีความสามารถในการคีเลตต่ำ [6] เห็นได้ชัดว่า ธาตุเหล็กที่ไม่มีน้ำมีอยู่ในวัสดุชีวภาพสามารถเชื่อมโยงกับตำแหน่งการจับที่มีสัมพรรคภาพต่ำในโมเลกุลขนาดใหญ่ (เช่น พอลินิวคลีโอไทด์ เช่น DNA และ RNA โปรตีน และลิปิด) และ/หรือกับสารประกอบที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำที่มีออกซิเจน ไนโตรเจน และ กำมะถันเข้าไปในโครงสร้าง [39-41]

ดังนั้น ธาตุเหล็กที่ไม่ละลายน้ำที่ติดอยู่กับฟอสโฟลิปิดเมมเบรนจะกระตุ้นการเริ่มต้นและการแพร่กระจายของปฏิกิริยาลูกโซ่ลิพิด เปอร์ออกซิเดชัน ซึ่งสามารถไกล่เกลี่ยการตายของเซลล์ประเภทเนื้อตายและเฟอร์รอพโทซิสได้ [5] ในทางกลับกัน ธาตุเหล็กที่เกี่ยวข้องกับ DNA สามารถทำให้เกิดการกลายพันธุ์หรือการแตกของสายเดี่ยวและสายคู่ [42] ในขณะที่ธาตุเหล็กที่เกาะอย่างหลวม ๆ กับโปรตีนสามารถส่งเสริมการส่งสัญญาณรีดอกซ์ที่ขึ้นกับ H2O2- [10,29,43]

ธาตุเหล็กในห้องปฏิบัติการไม่ได้กระจายอย่างสม่ำเสมอในส่วนต่างๆ ของเซลล์ โดยมีไมโตคอนเดรียและไลโซโซมซึ่งมีปริมาณที่สูงกว่าไซโตซอลและนิวเคลียส [44,45] ดังนั้น ออร์แกเนลล์ทั้งสองนี้จึงไวเป็นพิเศษในกรณีที่มีการแพร่กระจายของเปอร์ออกไซด์ภายในเพิ่มขึ้น ดูเหมือนว่ากลไกเฉพาะที่ต้องการพลังงานมีหน้าที่ควบคุมการไล่ระดับธาตุเหล็กที่ถูกต้องระหว่างส่วนต่างๆ ของเซลล์

จำเป็นต้องเน้นที่นี่ว่าโลหะทรานซิชันอื่นๆ เช่น ทองแดงและนิกเกิล ยังสามารถกระตุ้นการก่อตัวของอนุมูลอิสระที่ทำปฏิกิริยาจากเปอร์ออกไซด์ที่เกี่ยวข้องได้มีประสิทธิภาพมากกว่าเหล็ก อย่างไรก็ตาม โลหะเหล่านี้พบได้ในระดับที่ต่ำมากและถูกคีเลตอย่างแน่นหนาในเซลล์ จึงไม่ก่อให้เกิดความเสี่ยงหรืออันตราย [42,46,47] ยกเว้นในกรณีพิเศษบางกรณีของภาวะทางพยาธิวิทยา

3. ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและอายุ: บทบาทของธาตุเหล็กในช่องคลอด

การเพิ่มขึ้นของอายุขัยของมนุษย์ในสังคมสมัยใหม่นำมาซึ่งปัญหาเรื่องความชรา ซึ่งสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของภาระรวมของการเจ็บป่วยที่ตามมา เนื่องจากผลกระทบของการสูงวัยที่มีต่อประชากรที่เพิ่มขึ้น จึงมีความพยายามในการวิจัยอย่างเข้มข้นโดยมีเป้าหมายเพื่ออธิบายกลไกทางชีวเคมีที่ขีดเส้นใต้ของกระบวนการนี้ในช่วงสองสามทศวรรษที่ผ่านมา [4] มีเหตุผลที่จะคาดหวังว่าความก้าวหน้าที่แท้จริงในทิศทางนี้ควรเปิดโอกาสใหม่ๆ ในการพัฒนากลยุทธ์ใหม่ในการป้องกันหรือแม้กระทั่งการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ

3.1.ทฤษฎีอนุมูลอิสระของการสูงวัย

คำอธิบายที่ได้รับความนิยมมากที่สุดสำหรับพื้นฐานระดับโมเลกุลของการแก่ชราคือสิ่งที่เรียกว่า "ทฤษฎีอนุมูลอิสระของการแก่ชรา" ทฤษฎีนี้เสนอครั้งแรกในปี 1950 โดย Denham Harman นักอายุรศาสตร์ชาวอเมริกัน [2] ซึ่งระบุว่า "โรคชราและโรคความเสื่อม" ที่เกี่ยวข้องโดยพื้นฐานแล้วมีสาเหตุมาจากการโจมตีด้านข้างที่เป็นอันตรายของอนุมูลอิสระในองค์ประกอบของเซลล์และเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน"ตามทฤษฎีนี้อนุมูลอิสระที่ทำปฏิกิริยาเกิดขึ้นในร่างกายเป็นผลพลอยได้จากปฏิกิริยาของเอนไซม์ซึ่งถูกเร่งโดยโลหะทรานซิชันการติดตามเช่นเหล็กcistanche wikungในขณะนั้น การกำเนิดของอนุมูลอิสระในร่างกายพบกับความกังขาเพราะว่าสปีชีส์เหล่านี้ได้รับการพิจารณาว่าเป็นอันตรายอย่างสม่ำเสมอและเข้ากันไม่ได้กับชีวิต อย่างไรก็ตาม การค้นพบปฏิกิริยาจริงที่กระตุ้นโดยเอนไซม์ SOD โดย McCord และ Fridovich ในปี 1969 [48] เผยให้เห็นการมีอยู่ของเอนไซม์ภายในเซลล์ที่ใช้ O2*- ซึ่งเป็นอนุมูลอิสระที่ได้จากออกซิเจนเป็นสารตั้งต้น ซึ่งเป็นหลักฐานที่น่าเชื่อถือสำหรับ การสร้างอนุมูลอิสระในเซลล์แอโรบิกเป็นครั้งแรก การค้นพบนี้นำทฤษฎีอนุมูลอิสระแห่งวัยเข้าสู่ยุคใหม่ หลายปีต่อมา จุดเน้นที่ตำแหน่งปฐมภูมิของการสร้างสารออกซิไดซ์ภายในร่างกายได้เปลี่ยนไปเป็นไมโตคอนเดรีย 49] และทฤษฎีของฮาร์มันขยายไปสู่ ​​"ทฤษฎีอนุมูลอิสระไมโตคอนเดรียของการชราภาพ"[50]

เพื่อสนับสนุนทฤษฎีนี้ หลักฐานที่สะสมในทศวรรษต่อ ๆ ไปแสดงให้เห็นว่าสารออกซิแดนท์ที่มีปฏิกิริยาสูงที่เกิดจากปฏิกิริยารีดอกซ์มีความสามารถในการออกซิไดซ์โมเลกุลขนาดใหญ่ของเซลล์ทั้งหมดโดยไม่จำเพาะเจาะจง ทำให้เกิดการดัดแปลงโครงสร้างที่นำไปสู่การเผยออกของพื้นผิวไม่ชอบน้ำและการก่อตัวรวมกลุ่มในภายหลัง [ 34. นอกจากนี้ อันตรกิริยาแบบหัวรุนแรง-รุนแรง เช่นเดียวกับการสร้างพันธะพื้นฐานของชิฟฟ์และการเพิ่มเติมของไมเคิล มีส่วนทำให้เกิดความเสียหายระดับโมเลกุลที่คงที่ตลอดเวลา |51,52|

อันที่จริง การวิเคราะห์ตัวอย่างต่างๆ ของเลนส์มนุษย์และสมองของมนุษย์ที่ได้จากการชันสูตรพลิกศพ/การตรวจชิ้นเนื้อ เซลล์ไฟโบรบลาสต์ที่ผิวหนังของมนุษย์ในการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อ และตับของหนูและแมลงวันทั้งหมด พบว่าโปรตีนคาร์บอนิลเลต เครื่องหมายสำหรับความเครียดออกซิเดชันที่รุนแรงและเรื้อรังนั้นสูงขึ้นอย่างมากใน สามชาติสุดท้ายของชีวิต [53,54]ไบโอฟลาโวนอยด์ส้มความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันขององค์ประกอบเซลล์ยังสอดคล้องกับลักษณะเด่นอื่นๆ ของความชรา ซึ่งรวมถึงการสูญเสียประชากรเซลล์ที่สร้างใหม่อันเนื่องมาจากการตายของเซลล์และความชราภาพเป็นหลัก ตลอดจนการเปลี่ยนแปลงการสื่อสารในเซลล์และความไม่แน่นอนของจีโนม [55]

เมื่อนำมารวมกัน เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่าการสะสมของความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันต่อโมเลกุลขนาดใหญ่ของเซลล์เป็นสาเหตุสำคัญของการชราภาพและโรคเรื้อรังที่เกี่ยวข้องกับอายุ ดังนั้นจึงมีความเป็นไปได้ที่จะเสนอว่าการเปลี่ยนแปลงที่สามารถมอดูเลตอัตราการก่อตัวของสารออกซิไดซ์ที่มีปฏิกิริยาสูงอาจมีบทบาทชี้ขาดในการปรับการส่งเสริมกระบวนการชราภาพ

บทความนี้คัดมาจาก Antioxidants 2021, 10, 491 https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants