IFN ส่งสัญญาณความสมบูรณ์ในการสร้างภูมิคุ้มกันมะเร็งลำไส้ใหญ่และการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนใหญ่ไม่ตอบสนองต่อการตรวจภูมิคุ้มกัน (ICB) เส้นทางการส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอน-แกมมา (IFN) ขับเคลื่อนภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกที่เกิดขึ้นเองและเหนี่ยวนำโดย ICB ในการทบทวนนี้ เราสรุปความก้าวหน้าล่าสุดในความสมบูรณ์ของ epigenetic, พันธุกรรม และการทำงานของเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งลำไส้ใหญ่และความเกี่ยวข้องทางภูมิคุ้มกันในประสิทธิภาพการรักษาและการดื้อต่อ ICB นอกจากนี้ เราจะหารือถึงวิธีการกำหนดเป้าหมายการส่งสัญญาณ IFN เพื่อแจ้งการทดลองทางคลินิกใหม่ ๆ เพื่อรักษาผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก

ในการศึกษาเกี่ยวกับการปรับปรุงภูมิคุ้มกัน เราพบว่าสารสกัดจาก Cistanche Deserticola สามารถช่วยปรับปรุงภูมิคุ้มกันได้เช่นกัน สารออกฤทธิ์ใน Cistanche Deserticola สามารถยับยั้งปฏิกิริยาการอักเสบ ลดการกดภูมิคุ้มกันและปฏิกิริยาแพ้ภูมิตัวเอง และทำให้ภูมิคุ้มกันดีขึ้น โดยการส่งเสริมการพัฒนาของอวัยวะภูมิคุ้มกัน: Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการพัฒนาของอวัยวะภูมิคุ้มกันและเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของภูมิคุ้มกันของร่างกาย ในขณะเดียวกันก็มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ: Cistanche อุดมไปด้วยสารต้านอนุมูลอิสระหลายชนิด ซึ่งสามารถกำจัดอนุมูลอิสระ ปกป้องเซลล์จากความเสียหายจากอนุมูลอิสระ และทำให้ภูมิคุ้มกันดีขึ้น

คลิกที่จะซื้อ cistanche

คำสำคัญ:

ไอเอฟเอ็นจีอาร์; อินเตอร์ฟีรอน; MHC; ปาล์มมิทอยเลชั่น; ทีเซลล์; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; อะพอพโทซิส; เฟอรอปโตซิส; มะเร็งลำไส้ใหญ่; ภูมิคุ้มกัน

การแนะนำ

การตรวจคัดกรองในระยะเริ่มต้นช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ อย่างไรก็ตาม มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักยังคงเป็นสาเหตุการตายที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งที่พบบ่อยที่สุดในสหรัฐอเมริกาและทั่วโลก [1] การบำบัดด้วยด่านตรวจภูมิคุ้มกัน (ICB) เป็นวิธีการรักษาแบบใหม่สำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ จากผลของการทดลองแบบหลายศูนย์ระยะที่ 3 ระยะที่ 3 [2] สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติให้ Keytruda (pembrolizumab, anti-PD-1 monoclonal antibody) เพื่อรักษาผู้ป่วยกลุ่มย่อยที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก . จากการอนุมัติขององค์การอาหารและยา Keytruda สามารถใช้เป็นการรักษาขั้นแรกสำหรับผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ชนิดไมโครแซทเทลไลต์ที่ไม่เสถียรสูง (MSI-H) ที่ผ่าตัดไม่ได้หรือในระยะแพร่กระจาย (mSI-H) หรือมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่มีการซ่อมแซมไม่ตรงกัน (dMMR) โดยไม่ต้องใช้ยาเคมีบำบัด การตัดสินใจครั้งนี้ให้ความหวังแก่ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ชนิด MSI-H หรือ dMMR ที่ดื้อต่อเคมีบำบัดและระยะสุดท้าย [3, 4] น่าเสียดาย เนื่องจากมีผู้ป่วยเพียงไม่กี่รายที่มีการเปลี่ยนแปลงเฉพาะเหล่านี้ ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่จึงไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย ICB โดยเน้นย้ำถึงความจำเป็นอย่างยิ่งยวดในการเปิดเผยตัวกำหนดระดับเซลล์และโมเลกุลของการดื้อต่อเนื้องอกต่อการรักษาโดยใช้ภูมิคุ้มกัน

การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและ epigenetic ของเนื้องอกและเครือข่ายภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกมีส่วนทำให้เนื้องอกดื้อต่อ ICB [5] ตัวอย่างเช่น การส่งสัญญาณ -catenin [6] การควบคุม epigenetic [7, 8] และวิถีทางชีวภาพอื่นๆ [9–11] ทำให้การค้ามนุษย์และการทำงานของเนื้องอก T-cell ลดลง การกลายพันธุ์ที่สูญเสียการทำงานและการเปลี่ยนแปลงจีโนมในเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN และเส้นทางการส่งสัญญาณการนำเสนอแอนติเจนส่งผลให้เกิดการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของมะเร็งและสนับสนุนการต้านทานของเนื้องอกต่อ ICB [12–15] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN และยีนเครื่องจักรที่สร้างแอนติเจนนั้นพบไม่บ่อยในผู้ป่วยมะเร็งส่วนใหญ่ รวมถึงผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก

ดังนั้นจึงจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องสำรวจกลไกการต่อต้านภูมิคุ้มกันบำบัดในมะเร็งของมนุษย์ประเภทต่างๆ รวมถึงมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก การส่งสัญญาณ IFN รวมถึง IFN ประเภท I (IFN และ IFN ) และ IFN ประเภท II (IFN) ควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันของเนื้องอก [16] เรามุ่งเน้นไปที่เส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในการตรวจสอบนี้ การศึกษาล่าสุดได้เริ่มแยกความสัมพันธ์ทางกลไกระหว่างความสมบูรณ์ของเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN และการต่อต้าน ICB ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก จากความสำคัญของเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในภูมิคุ้มกันเนื้องอกและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน ในการทบทวนนี้ เราสรุปความเข้าใจในปัจจุบันของเราเกี่ยวกับเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก และหารือเกี่ยวกับแนวทางการรักษาแบบใหม่ที่อาจเกิดขึ้น

แหล่งเซลล์ของIFNΓในสภาพแวดล้อมของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก

ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งลำไส้ใหญ่ ทีเซลล์เอฟเฟกเตอร์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอกและเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) เป็นแหล่งหลักของ IFN ผู้มีส่วนร่วมรายย่อยอื่นๆ ได้แก่ Foxp3 บวก CD4 บวกเร็กกูเลเตอร์ทีเซลล์ (Tregs), เซลล์ Th17, เซลล์ Th22, เซลล์ NKT, เซลล์น้ำเหลืองโดยกำเนิด (ILCs) และเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APCs)

CD8 บวกทีเซลล์

CD8 บวก T เซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอกเป็นหนึ่งในผู้ผลิต IFN ที่มีอยู่มากที่สุดและมีส่วนสำคัญอย่างยิ่งต่อภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก [17–19] ดังนั้นกลยุทธ์ภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกจำนวนมากจึงมีเป้าหมายเพื่อปรับเปลี่ยนการทำงานของ CD8 และ T-cell นอกเหนือจากเครือข่ายภูมิคุ้มกันที่รู้จักกันดี ได้แก่ CD4 บวก Foxp3 บวก Tregs, เซลล์ต้าน myeloid-derived (MDSCs) และ macrophages ยับยั้งภูมิคุ้มกัน [5] การศึกษาล่าสุดได้แสดงให้เห็นถึงกลไกใหม่ที่ส่งผลต่อการทำงานของ CD8 บวก T-cell รวมถึงการเปลี่ยนแปลง การแสดงออกของ IFN ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งลำไส้ใหญ่ ตัวอย่างเช่น ในระหว่างการเกิดเนื้องอกในลำไส้แบบประปราย ไมโตฟากีในเซลล์เยื่อบุผิวลำไส้ใหญ่ทำให้เกิดการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ lysosomal ผ่านการสะสมของธาตุเหล็ก ต่อมาเพิ่มการแสดงออกของ IFN ในเซลล์ CD8 บวก T และเพิ่มการนำเสนอ histocompatibility complex-class I (MHC-I) ที่สำคัญในเซลล์ dendritic (DCs ) [20].

อย่างไรก็ตาม กลไกที่เกี่ยวข้องกับเซลล์มะเร็งมักจะยับยั้งการผลิต IFN โดยการยับยั้งการแพร่กระจายของเนื้องอก CD8 และ T-cell การอยู่รอด และการทำงาน ตัวอย่างเช่น เซลล์เนื้องอกแสดงออกอย่างมากกับตัวขนส่งเมไทโอนีน SLC43A2 ซึ่งสามารถแข่งขันสำหรับเมแทบอลิซึมของเมไทโอนีนใน CD8 บวก T เซลล์ ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นที่ลดลงของ STAT5 ใน CD8 บวก T เซลล์และการด้อยค่าที่ตามมาของการผลิต CD8 บวก T-เซลล์ IFN ในการแบกเนื้องอก หนูและผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ [21] นอกจากนี้ คอเลสเตอรอลสามารถลดการผลิต IFN ในเซลล์ CD8 บวก T ในมะเร็งลำไส้ได้โดยการเพิ่มความเครียด endoplasmic reticulum (ER) [22] การยับยั้งเซ็นเซอร์ความเครียด ER โปรตีน X-box ที่จับกับ X-box 1 ช่วยลดคอเลสเตอรอลในเซลล์ CD8 บวก T และสามารถฟื้นฟูฤทธิ์ต้านมะเร็งได้ จุลินทรีย์ในลำไส้อาจส่งผลกระทบต่อการผลิต CD8 และ T-cell IFN แบคทีเรียบางสายพันธุ์จากอุจจาระของผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีสามารถส่งเสริม IFN บวก CD8 บวกทีเซลล์ในลำไส้ และเพิ่มประสิทธิภาพของ ICB ในหนูที่เป็นมะเร็งลำไส้ [23] ดังนั้นกลไกการกำกับดูแลหลายชั้นสามารถส่งผลกระทบต่อการผลิต IFN โดยเซลล์ CD8 บวก T ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งลำไส้ใหญ่

เซตย่อย CD4 บวก T helper (Th)

ในขณะที่เซลล์ Th1 สามารถเป็นแหล่งสำคัญของ IFN ได้ เซลล์เหล่านี้สามารถเปลี่ยนแปลงตามหน้าที่ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกได้ [24] เมแทบอลิซึมและโดยเฉพาะอย่างยิ่งไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจนจะควบคุมการทำงานของ CD4 บวกทีเซลล์และการผลิต IFN CD4 บวกทีเซลล์ที่เลี้ยงด้วยกาแลคโตส ซึ่งเป็นโมโนแซ็กคาไรด์ที่สามารถเข้าสู่กระบวนการไกลโคไลซิสได้ ทำให้เกิดข้อบกพร่องรุนแรงในการผลิต IFN [25] การขาดแลคเตตดีไฮโดรจีเนส A ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่จำเป็นในการไกลโคไลซิส ทำให้การแสดงออกของ IFN ลดลงในเซลล์ CD4 และ T ภายใต้สภาวะ Th1 [26] การผลิต IFN ของเซลล์ Th1 ยังถูกควบคุมโดยปัจจัยการส่งสัญญาณและเซลล์ภูมิคุ้มกันที่กดภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็ง ตัวอย่างเช่น TGF [27], ปัจจัยการถอดความ p73 (โปรตีนเนื้องอก p73) [28], Tregs [29] และ MDSCs [30] สามารถยับยั้งการแสดงออกของ IFN ในเซลล์ Th1

นอกเหนือจากเซลล์ Th1 แล้ว CD4 และ T-cell ที่แทรกซึมด้วยมะเร็งลำไส้ของมนุษย์อื่นๆ รวมถึงเซลล์ Th17 [31, 32], เซลล์ Th22 และ Tregs สามารถแสดง IFN ได้ บทบาทของเซลล์ Th17 ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ โดยการศึกษาบางชิ้นบ่งชี้ถึงการทำงานของโปรทูโมริเจนิก และบางชิ้นแสดงให้เห็นถึงภูมิคุ้มกันของเนื้องอกที่เพิ่มขึ้น [32] เซลล์ Th22 ส่งเสริมการก่อตัวของเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และการลุกลามของมะเร็งผ่านวิถีที่ขึ้นกับ IL-22–STAT3- ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งลำไส้ใหญ่ [33]

อย่างไรก็ตาม บทบาทของ IFN ที่ผลิตโดยเซลล์ Th17 และเซลล์ Th22 ยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างเฉพาะเจาะจงในมะเร็งของมนุษย์ชนิดนี้หรือชนิดอื่นๆ แม้ว่า Tregs จะยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันของมะเร็งผ่านทางหลายเส้นทาง [34, 35] Tregs ยังแสดง IFN และ IFN บวก Tregs ยังคงกดภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ [36, 37] Neuropilin-1 เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับความเสถียรและการทำงานของ Tregs ที่แทรกซึมเนื้องอก การสูญเสียนิวโรพิลิน-1 จะเปลี่ยนฟีโนไทป์ของ Treg และอำนวยความสะดวกในการกำจัดเนื้องอก [38] นอกจากนี้ การระเหยของปัจจัยทางนิวเคลียร์ κB subunit c-Rel จะเพิ่มการแสดงออกของ IFN ใน Tregs ซึ่งจะทำให้การเติบโตของเนื้องอกช้าลง [39] การหยุดชะงักของ CARMA1-BCL10-MALT1 Signalosome Complex ใน Tregs ที่โตเต็มที่จะช่วยเพิ่มการผลิต IFN ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ส่งผลให้การเติบโตของเนื้องอกหยุดชะงัก [40]

ดังนั้น ชุดย่อยของ T-cell ที่แตกต่างกันสามารถแสดง IFN ได้ ดังนั้น จึงเปลี่ยนแปลงการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก

เอ็นเคเซลล์

เซลล์ NK เป็นอีกแหล่งที่สำคัญของ IFN ในระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน [41] เซลล์ NK ผลิต IFN อย่างรวดเร็วเมื่อมีการกระตุ้นและออกแรงต้านเนื้องอก อย่างไรก็ตาม การลุกลามของเนื้องอกอาจนำไปสู่การอ่อนล้าของเซลล์ NK ซึ่งจะเป็นการจำกัดศักยภาพในการต้านเนื้องอกของเซลล์ NK การขัดขวาง TIGIT รีเซพเตอร์ของจุดตรวจ (ทีเซลล์ อิมมูโนโกลบูลินและอิมมูโนรีเซพเตอร์ ไทโรซีน-เบส โดเมนโมทีฟที่ยับยั้ง) สามารถย้อนกลับการอ่อนล้าของเซลล์ NK ที่แทรกซึมในเนื้องอกและส่งเสริมการผลิต IFN ในแบบจำลองหนูเมาส์ที่มีมะเร็งลำไส้ใหญ่ [42]

เอ็นเคทีเซลล์

เซลล์ NKT มีศักยภาพในการผลิตไซโตไคน์ทั้งแบบต้านการอักเสบและต้านการอักเสบ [43] การผลิตไซโตไคน์ที่แตกต่างกันนี้ขึ้นอยู่กับสภาพแวดล้อม ณ เวลาที่เปิดใช้งานเซลล์ NKT การกระตุ้นผ่านรีเซพเตอร์ IL-12 หรือ NKR-P1 (รีเซพเตอร์เซลล์ NK ต้นแบบ) กระตุ้นการผลิต IFN ของเซลล์ NKT [44] ซึ่งมีความสำคัญต่อการออกฤทธิ์ต้านเนื้องอก [45] ในทำนองเดียวกัน แฟกเตอร์การถอดความ helix-loop-helix พื้นฐาน e40 (Bhlhe40) มีการแสดงออกอย่างสูงในเซลล์ NKT และทำหน้าที่เป็นปัจจัยร่วมสำหรับ T-box ปัจจัยการถอดรหัส Tbx21 (T-bet) ซึ่งช่วยเพิ่มการผลิต IFN ในเซลล์ NKT หลักฐานการทดลองบ่งชี้ว่าเซลล์ NKT ที่ขาด Bhlhe{12}} ทำให้การผลิต IFN บกพร่องและผลต้านเนื้องอกลดลง [46]

ILC

ตามการแสดงออกของปัจจัยการถอดความหลักและเอฟเฟกเตอร์ไซโตไคน์ ILCs ถูกแบ่งแบบดั้งเดิมออกเป็นสามกลุ่มหลัก: ILC1s, ILC2s และ ILC3s ILC1s ขึ้นอยู่กับ T-bet สำหรับการพัฒนาของพวกเขา สามารถผลิต IFN และอาจทำหน้าที่ในการเฝ้าระวังและกวาดล้างภูมิคุ้มกันของเนื้องอก [47] ในระยะสุดท้ายของมะเร็งลำไส้ใหญ่ ILC1s จะลดลงและสร้าง IFN น้อยลง [48] อย่างไรก็ตาม ILCs เป็นพลาสติกที่ใช้งานได้จริง และความสามารถในการผลิต IFN สามารถควบคุมได้ [49] ตัวอย่างเช่น ปัจจัยการถอดรหัสโปรตีนที่จับกับ GATA 3 (GATA3) ใน ILC2s จับกับองค์ประกอบควบคุมของยีน ILC effector จึงจำกัดการผลิต IFN [50] ILC3 สามารถสร้าง IFN ในระดับสูงและแสดงความเป็นพลาสติกได้ในระดับหนึ่ง เนื่องจาก IL-12 สามารถขับเคลื่อนการเปลี่ยนเซลล์เหล่านี้ไปเป็น IFN ที่ผลิต ILC1 ได้ [51]

APC

IL-12 และ IL-18 สามารถกระตุ้น APC รวมทั้ง DC และแมคโครฟาจ เพื่อสร้าง IFN [52, 53] มะเร็งผิวหนังของมนุษย์มี IFN คอยผลิตมาโครฟาจในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก [54] ความสำคัญทางชีวภาพของ IFN ที่ได้จาก APC ไม่ได้ถูกกำหนดไว้ในภูมิคุ้มกันของมะเร็งลำไส้ใหญ่

โดยสรุป IFN สามารถแสดงออกโดยเซลล์ย่อยภูมิคุ้มกันหลายเซลล์ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งลำไส้ใหญ่ การมีส่วนร่วมสัมพัทธ์ของเซลล์แต่ละชนิดต่อระดับรวมของ IFN อาจขึ้นอยู่กับปริมาณและคุณภาพของภูมิคุ้มกันย่อยแต่ละส่วนภายในเนื้องอก และมีแนวโน้มว่าจะอยู่ภายใต้การควบคุมหลายชั้นในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งลำไส้ใหญ่

กฎการส่งสัญญาณIFNΓในสภาพแวดล้อมของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก

เส้นทางการส่งสัญญาณ IFN เป็นเครือข่ายระดับโมเลกุลที่มีการควบคุมอย่างดี IFN จับกับตัวรับ IFN (IFNGRs) และกระตุ้น Janus kinase (JAK) – ตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ (STAT) ซึ่งจะกระตุ้นโปรแกรมถอดรหัสยีนกระตุ้น IFN (ISG) และควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ตัวยับยั้งของตระกูลโปรตีนการส่งสัญญาณไซโตไคน์ (SOCS) (โดยหลักคือ SOCS1 และ SOCS3) เป็นตัวควบคุมเชิงลบที่รู้จักกันดีของเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN [55] ดังนั้นเราจึงมุ่งเน้นไปที่การควบคุมของเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ที่ระดับ epigenetic, transcriptional, posttranscriptional และ posttranslational ในบริบทของภูมิคุ้มกันมะเร็ง (รูปที่ 1)

ระเบียบ Epigenetic

การดัดแปลงอีพิเจเนติกฮิสโตนโดยคอมเพล็กซ์การกดทับโพลีคอมบ์ 2 (PRC2) และคอมเพล็กซ์ SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) เกี่ยวข้องกับการควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ ข้อบังคับนี้เกิดขึ้นบางส่วนผ่านการควบคุมของคีโมไคน์ประเภท Th1- เช่น คีโมไคน์ (CXC motif) ลิแกนด์ 9 (CXCL9) และ CXCL10 ซึ่งควบคุมการรับสมัครเอฟเฟกเตอร์ทีเซลล์ต่อสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งลำไส้ใหญ่ สารเพิ่มประสิทธิภาพของ zest homolog 2 (EZH2) ซึ่งเป็นส่วนประกอบของ PRC2 ทำหน้าที่ไกล่เกลี่ยฮิสโตน H3 ไลซีน 27 ไตรเมทิลเลชัน และยับยั้งการผลิตเนื้องอกของ CXCL9 และ CXCL10 [7, 56] ในทางกลับกัน ARID1A (BAF250A) ซึ่งเป็นสมาชิกหลักของคอมเพล็กซ์ SWI/SNF สนับสนุนการแสดงออกของ CXCL9 และ CXCL10 ในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ ส่งผลให้มีการสรรหาเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ผลิต IFN เพิ่มขึ้น [57]

มีรายงานว่าการขาดสารพันธุกรรมใน ARID1A ส่งผลให้ความสามารถในการเข้าถึงโครมาตินที่ Th1-type chemokine loci ในเซลล์มะเร็งลดลง รวมถึงเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ และ ARID1A ทำปฏิกิริยากับ EZH2 ผ่านทางปลายคาร์บอกซิล ดังนั้นจึงยับยั้งการยับยั้ง ผลของ EZH2 ต่อการแสดงออกของยีนที่อาศัยการส่งสัญญาณ IFN [57] นอกจากนี้ EZH2 ยังสามารถควบคุมการส่งสัญญาณ IFN ได้โดยการปิดเสียงไวรัสเรโทรไวรัสจากภายนอก (ERVs) คลาสย่อยของ ERV ที่เรียกว่าลำดับการเข้ารหัสไวรัสย้อนยุคของ antisense ไพรม์ 3 ตัว (SPARCS) ได้รับการขยายสัญญาณป้อนกลับในเชิงบวกเนื่องจากการแปล antisense ในพื้นที่ 3ʹ-untranslated (3ʹ-UTR) ของ ISG EZH2 สามารถยับยั้งผลกระทบของ SPARCS ในเซลล์มะเร็งปอดเซลล์เล็กของมนุษย์ H69AR [58]

นอกจากนี้ ในฐานะที่เป็นโหมดเพิ่มเติมของการดัดแปลง epigenetic ฮิสโตนดีอะซีติเลส (HDAC) และฮิสโตนอะซิติลทรานสเฟอเรสควบคุม STAT1 acetylation แบบไดนามิก ซึ่งต่อต้านการเกิดฟอสโฟรีเลชั่น STAT1 ที่เกิดจาก IFN การเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์ การจับ DNA และการแสดงออกของยีนเป้าหมาย สวิตช์ phosphoacetyl ควบคุมการส่งสัญญาณ STAT1 ผ่านโปรตีนที่จับกับ CREB, HDAC3 และโปรตีน T-cell tyrosine phosphatase (TCP45) สารยับยั้ง HDAC บล็อก IFN -เหนี่ยวนำให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่น STAT1 ของสารตกค้างไทโรซีนที่สำคัญใน STAT1 C-terminus ในเซลล์เม็ดเลือด [59–61] ยังคงต้องมีการพิจารณาว่าการควบคุม epigenetic ประเภทนี้เกิดขึ้นในเซลล์มะเร็งลำไส้หรือไม่

DNA methylation โดย DNA methyltransferases (DNMTs) และ demethylation โดย 10–11 translocation family ของโปรตีน 2 (TET2) ยังสามารถควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในเซลล์เนื้องอก DNMT1 ยับยั้งการผลิตเนื้องอกของ CXCL9 และ CXCL10 และลดการย้ายถิ่นของเนื้องอกทีเซลล์ [7] นอกจากนี้ การกระตุ้น IFN ยังส่งผลให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่นและการเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์ของ STAT1 ซึ่งนำไปสู่ความสัมพันธ์ของ STAT1 – TET2 ยีนที่ตอบสนองต่อ IFN จำนวนมาก รวมถึง PD-L1, CXCL9, CXCL10 และ CXCL11 ถูกทำให้เงียบโดย DNA methylation TET2-DNA demethylation ที่เป็นสื่อกลางจะเพิ่มระดับ 5hmC ในโปรโมเตอร์ของยีนที่ตอบสนองต่อ IFN เหล่านี้ ซึ่งจะเป็นการส่งเสริมภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก [62] ดังนั้นการควบคุม epigenetic ของเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN อาจส่งผลต่อภูมิคุ้มกันของเนื้องอกและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน (รูปที่ 2)

ระเบียบถอดความ

องค์ประกอบซ้ำ (REs) รักษาความเสถียรของจีโนมและขับเคลื่อนความหลากหลายของจีโนมมนุษย์ โปรตีน F-Box 44 (FBXO44) ได้รับการระบุว่าเป็นตัวกดที่จำเป็นของ REs ในแผงเซลล์มะเร็ง รวมถึงเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ FBXO44 คัดเลือก SUV39H1 เข้าสู่ RE ซึ่งจำเป็นสำหรับ H3K9me3-การปิดเสียงการถอดรหัสของ RE ในเซลล์มะเร็ง การยับยั้ง FBXO44 เปิดใช้งาน REs อีกครั้ง ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นการส่งสัญญาณ IFN ในเซลล์มะเร็ง ดังที่แสดงโดยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ IFNGR1, IFNGR2 และ ISG อื่นๆ และการแสดงออกที่ลดลงของโปรตีนไทโรซีนฟอสฟาเตส nonreceptor ประเภท 2 (PTPN2) ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการส่งสัญญาณ IFN [9] . ดังนั้น การยับยั้ง FBXO44/ SUV39H1 สามารถเพิ่มการสร้างภูมิคุ้มกันของเซลล์มะเร็งและเอาชนะการดื้อยา ICB ผ่านการควบคุมการถอดรหัสของการส่งสัญญาณ IFN [63]

นอกจากนี้ phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) สามารถเป็นสื่อกลางในการควบคุมการถอดรหัสของเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในเนื้องอก มีระเบียบซึ่งกันและกันระหว่างเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN และ PI3K ในขณะที่การส่งสัญญาณ IFN เปิดใช้งาน PI3K นั้น PI3K จะกระตุ้นการแสดงออกของยีนที่ตอบสนองต่อ IFN แบบถอดเสียงและแปลพร้อมกันในไฟโบรบลาสต์ตัวอ่อนของหนู [64] นอกจากนี้ RNAs ที่ไม่ได้เข้ารหัสแบบยาว (lncRNAs) อาจเกี่ยวข้องกับการควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมาย IFN ตัวอย่างเช่น lncRNA LIMIT สามารถเปิดใช้งานคลัสเตอร์โปรตีนที่จับกัวไนเลตได้ โดยขัดขวางความสัมพันธ์ระหว่างฮีทช็อกโปรตีน 90 และฮีทช็อกแฟกเตอร์-1 (HSF1) การหยุดชะงักนี้ส่งผลให้เกิดการเปิดใช้งาน HSF1 และการควบคุมการถอดรหัสของ MHC-I ในเซลล์มะเร็งหลายชนิด รวมถึงเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ [65] ดังนั้น เส้นทางการส่งสัญญาณ IFN สามารถปรับได้ที่ระดับการถอดเสียงผ่านกลไกที่แตกต่างกันหลายตัว

ระเบียบหลังการถอดความ

มีรายงานกลไกหลังการถอดเสียงหลายอย่างเพื่อปรับการผลิต IFN ในทีเซลล์ รวมถึงทีเซลล์ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก การกระตุ้น CD28 [66] และการกระตุ้นโปรตีนไคเนสซี [67] มีส่วนทำให้ IFN mRNA เสถียรและการผลิตโปรตีน IFN ในทีเซลล์ ในทำนองเดียวกัน การขาดองค์ประกอบที่อุดมด้วย adenylate-uridylate (AREs) ภายใน 3ʹ-UTR รักษาความเสถียรของ IFN mRNA และเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน IFN ใน T เซลล์ที่แทรกซึมเนื้องอก [66]; ไกลโคไลซิสแบบแอโรบิกที่บกพร่อง ซึ่งมักเกิดขึ้นในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก นำไปสู่การเพิ่ม GAPDH ที่จับกับ IFN ARE ซึ่งช่วยลดการแสดงออกของ IFN [25] การแก้ไข Adenosine-to-inosine ใน RNA แบบเส้นคู่เป็นการดัดแปลงหลังการแปลที่แพร่หลายอย่างมาก และการดัดแปลงนี้ถูกกระตุ้นโดย adenosine deaminase ที่ทำหน้าที่บนเอ็นไซม์ RNA (ADAR) การไม่มีการแก้ไข ADAR1 ส่งผลให้เกิดการควบคุมการแสดงออกของยีนที่ตอบสนองต่อ IFN [68] และเพิ่มการตรวจจับลิแกนด์ RNA แบบเส้นคู่และการส่งสัญญาณ IFN ในเนื้องอก [68] สอดคล้องกับสิ่งนี้ การขาด ADAR1 ของเนื้องอกทำให้มะเร็งลำไส้ใหญ่ของหนู CT26 และ MC38 ไวต่อ ICB ในแบบจำลองหนู [11]

การแก้ไขหลังการแปล

การปรับเปลี่ยนหลังการแปลของผู้ไกล่เกลี่ยการส่งสัญญาณ IFN เช่น IFNGR และ JAK/STAT1 ผ่านปาล์มมิทอยเลชั่น ฟอสโฟรีเลชั่น และ SUMOylation เป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการส่งสัญญาณ IFN IFNGRs รวมถึง IFNGR1 และ IFNGR2 เป็นองค์ประกอบสำคัญในเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN IFNGR1 ในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรงสามารถถูกปาล์มมิโทอิเลตได้ ซึ่งอนุญาตให้มีการโต้ตอบกับ AP3D1 ซึ่งเป็นตัวปรับการจัดเรียงแบบไลโซโซม และอำนวยความสะดวกในการคัดแยกและการย่อยสลายแบบไลโซโซมของ IFNGR1 ดังนั้น IFNGR1 palmitoylation ส่งเสริมการย่อยสลาย IFNGR1 และความไม่เสถียรในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ [69] IFNGR1 ยังผ่าน K48 polyubiquitination อย่างรวดเร็ว ซึ่งถูกมอดูเลตโดย glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3) ในเซลล์เยื่อบุผิวและเซลล์โมโนไซต์ การยับยั้ง GSK3 สามารถทำให้ IFNGR1 ไม่เสถียร [70] Bruton tyrosine kinase-mediated phosphorylation ของ IFNGR2 ที่ tyrosine 289 ส่งเสริมการเคลื่อนย้ายเมมเบรน IFNGR2 ในเซลล์ HEK293T [71] การเคลื่อนย้ายนี้จำเป็นสำหรับ IFNGR2 เพื่อสร้าง heterodimer ที่ใช้งานได้กับ IFNGR1 เพื่อรับรู้ IFN นอกเซลล์ อย่างไรก็ตาม ยังคงมีการพิจารณาว่ากฎระเบียบของ IFNGR2 นี้เกิดขึ้นในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่หรือไม่

JAK1 และ STAT1 เป็นสื่อกลางในการส่งสัญญาณ IFNGR PTPN2 dephosphorylates JAK1 และ STAT1 และควบคุมการส่งสัญญาณ IFN ในเชิงลบ การสูญเสีย PTPN2 ส่งผลให้เกิดการนำเสนอแอนติเจนของเนื้องอกและการค้า T-cell เพิ่มขึ้นเนื่องจากการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนที่ตอบสนองต่อ IFN ซึ่งรวมถึง MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 และ Ccl5 [9] JAK1 และ IFNGR1 ยังสามารถดัดแปลงได้โดยโปรตีนนั่งร้าน Ajuba LIM protein (AJUBA) AJUBA จับโดเมน FERM โดยเฉพาะ (F สำหรับโปรตีน 4.1, E สำหรับ ezrin, R สำหรับ radixin และ M สำหรับ moesin) ของ JAK1 และบล็อกการโต้ตอบระหว่าง JAK1 และ IFNGR1 ดังนั้น AJUBA จึงยับยั้ง IFN -stimulated STAT1 phosphorylation และ translocation ซึ่งส่งเสริมการเจริญเติบโตของมะเร็งลำไส้ใหญ่ [72]

โมดิฟายเออร์คล้าย ubiquitin ขนาดเล็ก (SUMO) การแสดงออกมากเกินไปนำไปสู่ ​​STAT1 SUMOylation ซึ่งจะช่วยลด IFN -เหนี่ยวนำให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่น STAT1 การตอบสนองของการถอดเสียง IFN นั้นไวต่อ SUMO และกรดกิงโกไลด์เป็นสื่อกลางในการยับยั้ง SUMOylation ส่งผลให้มีฟอสโฟรีเลชั่น STAT1 ที่เกิดจาก IFN สูงในเซลล์ HeLa [73] ดังนั้น วิถีการส่งสัญญาณ IFN จึงอยู่ภายใต้การดัดแปลงหลังการแปลตามกฎระเบียบที่หลากหลาย และอาจเป็นเป้าหมายสำหรับการปรับภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก

การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมและการสูญเสียยีนส่งสัญญาณIFNΓ

มีรายงานการกลายพันธุ์ในส่วนประกอบของเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในมะเร็งของมนุษย์หลายชนิด รวมถึงมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (ตารางที่ 1) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การสูญเสียการแสดงออกของ IFNGR ได้รับการระบุในมะเร็งลำไส้ใหญ่ [69]

การกลายพันธุ์ของ JAK

เนื้องอกที่มีภาระการกลายพันธุ์สูงมีแนวโน้มที่จะตอบสนองต่อการรักษาด้วย ICB อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยบางรายไม่ตอบสนองแม้ว่าจะมีการกลายพันธุ์สูงก็ตาม ตรวจพบการกลายพันธุ์ของ JAK1/JAK2 ที่หยุดการทำงานในเนื้องอกบางชนิด (โดยเฉพาะมะเร็งผิวหนัง) ทำให้การกลายพันธุ์เหล่านี้เป็นตัวเลือกสำหรับการดื้อยา ICB ที่สังเกตได้ การจัดลำดับที่แปลกใหม่ทั้งหมดได้เผยให้เห็นการกลายพันธุ์ที่สูญเสียฟังก์ชันของโฮโมไซกัสด้วยการกลายพันธุ์ที่ไร้สาระ Q503* ในการเข้ารหัสยีน JAK1 การกลายพันธุ์ของไซต์ประกบ F547 ในการเข้ารหัสยีน JAK2 และการลบ 4-bp S14 เฟรมใน exon 1 ขององค์ประกอบเบต้า-2-ไมโครโกลบูลินของ MHC-class I ในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังระยะแพร่กระจายที่ดื้อต่อการรักษาด้วย ICB [12] JAK1-เซลล์ที่กลายพันธุ์ล้มเหลวในการควบคุม ISG เช่น JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 และ PD-L2 หลังจากการกระตุ้น IFN เซลล์กลายพันธุ์ของ JAK2-นำเสนอการสูญเสียยีน JAK-STAT ที่เกิดจาก IFN เช่น IRF1 และ PD-L1 [74] การตัดทอนการกลายพันธุ์ การลบโฮโมไซกัส และระดับโปรตีนต่ำของ IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 และ IRF1 ในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังส่งผลให้การรอดชีวิตสั้นกว่าผู้ป่วยที่มียีนส่งสัญญาณ IFN ชนิดไวด์ [75] นอกจากนี้ ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ที่สูญเสียหน้าที่ใน JAK1/2 ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย ICB [14]

ดังนั้น การกลายพันธุ์ของ JAK1 และ JAK2 อาจนำไปสู่การต่อต้าน ICB ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเหล่านี้ [12] อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในยีนที่ส่งสัญญาณ IFN นั้นพบไม่บ่อยในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ และเกิดน้อยกว่า 10 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก [14] การเปลี่ยนแปลงที่สูญเสียการทำงาน รวมถึง JAK1 เฟรมชิฟต์ พบน้อยกว่า 3 เปอร์เซ็นต์ของตัวอย่างมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่มีไมโครแซทเทลไลต์ที่มีความไม่เสถียรต่ำ (MSI-L) [76] ซึ่งคิดเป็น 85 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ [77] เนื่องจากผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนใหญ่ไม่มีการกลายพันธุ์ในยีนที่ส่งสัญญาณ IFN จึงไม่น่าเป็นไปได้ที่สิ่งนี้จะแสดงถึงการสนับสนุนที่สำคัญในการต่อต้าน ICB ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่

MHC-I การกลายพันธุ์ที่ซับซ้อน

สารเชิงซ้อน MHC-I ประกอบด้วยยีน HLA ซึ่งเข้ารหัสสายหนักและยีน B2M ซึ่งเข้ารหัสสายเบา การกลายพันธุ์ของ B2M พบได้ร้อยละ 3.4 ของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ [78] ความผิดปกติของ B2M มีส่วนทำให้ ICB ดื้อยาในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ [13]

การสูญเสียการแสดงออกของ optineurin และ IFNGR1

เนื่องจากผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่แสดงการกลายพันธุ์ของยีนที่ส่งสัญญาณ IFN และ MHC ไม่บ่อยนัก และโดยทั่วไปมักดื้อต่อ ICB การศึกษาล่าสุดได้สำรวจกลไกทางเลือกที่อาจจำกัดการส่งสัญญาณ IFN ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก [69] รายงานนี้แสดงให้เห็นว่า optineurin เป็นโหนดที่ใช้ร่วมกันระหว่างทางเดินของยีนที่ส่งสัญญาณ IFN และ MHC และการสูญเสีย optineurin เกิดขึ้นในมะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ระยะเริ่มต้น สิ่งที่น่าสนใจคือการขาดสาร optineurin ช่วยเร่งการย่อยสลายของ IFNGR1 และยกเลิกการแสดงออกของ MHC-I การขาดนี้บั่นทอนภูมิคุ้มกันของ T-cell-mediated และลดประสิทธิภาพการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในแบบจำลองมะเร็งหนูและผู้ป่วยมะเร็ง ดังนั้น การสูญเสีย optineurin จะบั่นทอนความสมบูรณ์ของวิถีการส่งสัญญาณ IFN และ MHC-I ผ่านการย่อยสลาย IFNGR1 ซึ่งส่งผลให้การหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันและการต่อต้านภูมิคุ้มกันภายในในมะเร็งลำไส้ใหญ่ [69] (รูปที่ 3) ดังนั้น ในขณะที่เห็นได้ชัดว่าการกลายพันธุ์ของ JAK1, JAK2 และ B2M สามารถนำไปสู่การต่อต้านภูมิคุ้มกันในมะเร็งหลายชนิด การสูญเสียการแสดงออกของยีนที่ส่งสัญญาณ IFN อาจเป็นแหล่งสำคัญของการดื้อยา ICB ในมะเร็งลำไส้ใหญ่

ผลคู่ของIFNΓ

การส่งสัญญาณของยีน IFN ส่งเสริมภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งที่เกิดขึ้นเองและเกิดจากการบำบัด อย่างไรก็ตาม หลักฐานที่สะสมบ่งชี้ให้เห็นถึงผลกระทบสองประการที่ซึ่งการส่งสัญญาณ IFN ส่งเสริมการพัฒนาของมะเร็งและการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกัน (รูปที่ 4)

บทบาทของ IFN ในฤทธิ์ต้านเนื้องอก

การส่งสัญญาณ IFN มีบทบาทสำคัญในการสร้างภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง IFN กระตุ้นการแสดงออกของ MHC-I และ MHC-II ในเซลล์เนื้องอกและ APC ปรับปรุงการผลิต IL-12 โดย APC อำนวยความสะดวกในโพลาไรเซชันของ Th1 และส่งเสริมการค้าเนื้องอกของเซลล์ T-cell และ NK ผ่าน Th1- การผลิตคีโมไคน์ชนิดในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก นอกจากนี้ IFN ยังมีฤทธิ์ต้านมะเร็งโดยตรงต่อการเพิ่มจำนวนเซลล์ [79] และกระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็ง [80] และการตายของเซลล์ [81] นอกจากนี้ IFN ยังควบคุมการแสดงออกของ SLC3A2 และ SLC7A11 ซึ่งเป็นหน่วยย่อยสองหน่วยของระบบต้านพอร์เตอร์กลูตาเมต-ซีสทีน xc− ทำให้การดูดซึมซีสทีนจากเซลล์เนื้องอกลดลง และต่อมาส่งเสริมการเกิด lipid peroxidation และ ferroptosis ของเซลล์เนื้องอก [82, 83] (รูปที่ 5 ). โดยเฉพาะอย่างยิ่ง IFN เป็นหนึ่งในผู้เล่นที่กระตุ้นการตายของเซลล์เนื้องอก ซึ่งรวมถึงการตายของเซลล์ การตายของเซลล์ และเฟอร์โรโทซิส ธรรมชาติของการตายของเซลล์เนื้องอกที่ควบคุมโดย IFN อาจขึ้นอยู่กับกลไกพื้นฐานที่เฉพาะเจาะจง คู่ของ IFN และชนิดของเซลล์เนื้องอกในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก [83]

เนื่องจาก IFN มักจะถูกปล่อยออกมาจาก CD8 บวกทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้น การศึกษาล่าสุดได้ตรวจสอบว่า IFN สามารถเข้าถึงภายในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกได้ไกลเพียงใด การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการตรวจจับ IFN สามารถเกิดขึ้นได้ในระยะทางไกลจากโซนแอนติเจนบวก (Ag) บวกกับโซนไปยังโซน Ag− ซึ่งบ่งชี้ถึงผลกระทบของ IFN [84, 85] รายงานเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการควบคุมเชิงพื้นที่ของการส่งสัญญาณ IFN มีความสำคัญในการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก รวมถึงผลกระทบที่จำเพาะต่อแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกและผลกระทบจากผู้สังเกตการณ์ และควบคุมการตายของเซลล์เนื้องอก (apoptosis, necrosis และ ferroptosis)

บทบาทของ IFN ในการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันมะเร็ง

นอกจากผลต้านเนื้องอกแล้ว IFN ยังมีส่วนช่วยในการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของเนื้องอก ตัวอย่างเช่น IFN กระตุ้นการแสดงออกของโมเลกุลยับยั้งภูมิคุ้มกัน ซึ่งรวมถึง B7-H1 (PD-L1), อินโดเลเอมีน 2,3- ไดออกซีจีเนส (IDO) และอาร์จิเนส ในสภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก PD-L1 ถูกแสดงออกในเซลล์เนื้องอกและเซลล์ภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง APC ในต่อมน้ำเหลืองที่ระบายเนื้องอกและสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก [86–89] IFN กระตุ้นการแสดงออกของ PD-L1 อย่างรุนแรงในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ดังนั้น จึงขัดขวางภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกและการรักษาด้วย ICB [86, 90] IDO เป็นเอนไซม์ทางเดินไคนูเรนีนที่กระตุ้นขั้นตอนแรกและขั้นจำกัดอัตราในการแคแทบอลิซึมของทริปโตแฟนเพื่อสร้าง Nformyl-kynurenine IDO แสดงออกในเซลล์เนื้องอก ไฟโบรบลาสต์ และเซลล์ภูมิคุ้มกันที่แทรกซึมเข้าไปในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก IDO มีส่วนทำให้สภาพแวดล้อมของเนื้องอกมีความทนทานต่อภูมิคุ้มกัน และสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในสเปกตรัมของมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก IFN เป็นตัวกระตุ้นที่มีศักยภาพของการแสดงออกของ IDO ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวขับเคลื่อนที่ทำให้เกิดโรคของการลุกลามของมะเร็งลำไส้ใหญ่ สาร Kynurenine เปิดใช้งานการส่งสัญญาณ PI3K-Akt ในเยื่อบุผิว neoplastic ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์และความต้านทานต่อการตายของเซลล์ สิ่งที่น่าพิศวง IDO เฉพาะเยื่อบุผิวในลำไส้ส่งผลให้การสร้างเนื้องอกในลำไส้ใหญ่ลดลงในแบบจำลองหนูของมะเร็งลำไส้ [91] อย่างไรก็ตาม การยับยั้ง IDO1 เป็นวิธีต้านมะเร็งยังคงไม่แน่นอน

การศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 แบบสุ่ม ปกปิดสองทางโดยใช้อีปาคาโดสแตทตัวยับยั้งแบบเลือกเฉพาะ IDO1 ร่วมกับ pembrolizumab ล้มเหลวในการปรับปรุงการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลามหรือการรอดชีวิตโดยรวมเมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยา pembrolizumab เดี่ยวในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดที่ผ่าตัดไม่ได้หรือระยะแพร่กระจาย [92] บทบาทของ IFN ในการผลิต IDO1 ในการทดลองนี้ยังคงได้รับการพิจารณา อาร์จิเนสเป็นเอนไซม์ที่ไฮโดรไลซ์อาร์จินีนให้เป็นออร์นิทีนและยูเรีย IFN กระตุ้นการแสดงออกของอาร์จิเนสในเซลล์หลายประเภท [93, 94] อาร์จิเนสมีส่วนช่วยในกิจกรรมกดภูมิคุ้มกันของแมคโครฟาจ, DCs และ MDSCs ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกโดยการเผาผลาญสารอาหารที่เป็นกุญแจสำคัญในการกระตุ้น CD8 บวกกับ T-cell [94–96]

โดยสรุป ผลกระทบแบบไดนามิกและจลนศาสตร์ของ IFN ต่อการสร้างภูมิคุ้มกันและการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันอาจกำหนดชะตากรรมของการลุกลามของเนื้องอก สอดคล้องกับแนวคิดนี้ การสัมผัสกับสัญญาณ IFN อย่างต่อเนื่องช่วยให้เนื้องอกได้รับความต้านทานภูมิคุ้มกันและเพิ่มการแสดงออกของโมเลกุลที่ยับยั้งภูมิคุ้มกัน [97] ดังนั้น การดำเนินการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของ IFN อาจมาพร้อมกับกลไกการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันที่เพิ่มขึ้นอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ (PDL1, IDO1 และ Arg1) ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก และการผสมผสานการรักษาที่จำเพาะอาจเอาชนะผลที่ไม่ต้องการนี้ได้ จากการค้นพบนี้ มีการสำรวจวิธีการผสมผสานที่หลากหลายกับ ICB (ตารางที่ 2) [98] การปิดกั้นทางเดินตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอนในเนื้องอกที่แสดงออก IDO จะเอาชนะข้อจำกัดของสารที่กำหนดเป้าหมาย IDO เดี่ยวและปรับปรุงประสิทธิภาพของการบำบัดร่วมกับ ICB [99] ตัวยับยั้ง ARG1/2 แบบเลือก (OATD-02) ได้แสดงฤทธิ์ต้านเนื้องอกในแบบจำลองเนื้องอกระยะพรีคลินิกเพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับสารต้าน PD-1 [100] ดังนั้น ควรมีการสำรวจกลไกการกดภูมิคุ้มกันภายในที่กระตุ้นโดย IFN ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่

เส้นทางการส่งสัญญาณIFNΓและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งลำไส้ใหญ่

ICB ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก

องค์การอาหารและยาได้อนุมัติ PD-L1/PD-1 แอนติบอดีที่ขัดขวางการส่งสัญญาณ 2 ชนิด ได้แก่ เพมโบรลิซูแมบ และนิโวลูแมบ สำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจาย MSI-H หรือ dMMR เนื่องจากประมาณร้อยละ 15 ของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่แสดง MSI-H หรือ dMMR [101–103] ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนใหญ่ไม่ได้รับประโยชน์จาก ICB การทดลองทางคลินิกที่กำลังดำเนินอยู่หลายรายการกำลังประเมินประสิทธิภาพของ ICB ร่วมกับเคมีบำบัด รังสีรักษา และการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ (ตารางที่ 2) การผสมผสานของการรักษาโดยใช้ภูมิคุ้มกันหลายวิธี เช่น CTLA-4 และ PD-1 blockers ทำให้อัตราการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลามดีขึ้นและอัตราการรอดชีวิตโดยรวมในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจาย dMMR-MSI-H [104, 105]. เนื่องจากเคมีบำบัดมีผลกระตุ้นภูมิคุ้มกัน pleiotropic [106, 107] ยาเคมีบำบัดภูมิคุ้มกันอาจทำให้เนื้องอกไวต่อ ICB [108] FOLFOX เป็นสูตรเคมีบำบัดเบื้องต้นสำหรับการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก ซึ่งรวมถึงโฟลิก (FOL), ฟลูออโรยูราซิล (F) และออกซาลิพลาติน (OX) การรวมกันของ FOLFOX และ anti-PD-1 ปรับปรุงการควบคุมเนื้องอกในหนูที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่ [109]

อย่างไรก็ตาม ประสิทธิภาพของชุดค่าผสมนี้ในผู้ป่วยยังไม่ได้รับการจัดตั้งขึ้น [110, 111] ในมะเร็งระยะแพร่กระจาย รังสีรักษาเป็นตัวช่วยเสริมที่มีประสิทธิภาพสำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน ซึ่งบางครั้งจะขยายประสิทธิภาพทางคลินิกและปรับปรุงการรอดชีวิตของผู้ป่วย [112] การรวมกันของรังสีรักษาและ ICB เป็นที่ยอมรับอย่างดีในผู้ป่วย [113] อย่างไรก็ตาม ประสิทธิภาพของชุดค่าผสมนี้จำกัดในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก MSS [114] การรักษาแบบกำหนดเป้าหมายสามารถขัดขวางการเจริญเติบโตของเนื้องอกและกระตุ้นให้เกิดการโจมตีทางภูมิคุ้มกัน เส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด (VEGFR) สามารถไกล่เกลี่ยการยับยั้ง T-cell และเพิ่มการสรรหาเนื้องอกของ Tregs และ MDSCs [115] การรวมกันของสารยับยั้ง VEGF/VEGFR และ ICB อาจก่อให้เกิดประโยชน์ทางคลินิกสำหรับผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก ดูเหมือนว่าชุดค่าผสมนี้มีโปรไฟล์ความปลอดภัยที่สามารถจัดการได้ อย่างไรก็ตาม อัตราการตอบสนองของเนื้องอกตามวัตถุประสงค์ยังคงจำกัดในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ MSS [116, 117]

การทดลองทางคลินิกเพิ่มเติมกำลังสำรวจการผสมผสานอื่นๆ วัคซีนมะเร็งอาจกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งที่เป็นพิษต่อเซลล์ต่อแอนติเจนที่จำเพาะต่อเนื้องอกหลายชนิด รวมทั้งนีโอแอนติเจน [118] การทดลองทางคลินิกในปัจจุบันกำลังทดสอบการรวมกันของวัคซีนมะเร็งและ ICB ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ (ตารางที่ 2) การมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างแบคทีเรียร่วมเซลล์และเซลล์ภูมิคุ้มกันอาจส่งผลต่อภูมิคุ้มกันทั้งระบบและเฉพาะที่ในลำไส้ [119] การรวมกันของ monoclonal antimicrobial EDP1503 กับ ICB อาจเพิ่มการตอบสนองของ antitumor ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ในระยะแพร่กระจาย ชุดค่าผสมนี้อยู่ในการศึกษาระยะที่ I/II (ตารางที่ 2)

เนื่องจากการทดลองทางคลินิกเหล่านี้ส่วนใหญ่อยู่ในระยะที่ 1/2 ประสิทธิภาพการรักษาจึงยังไม่ได้รับการพิจารณา วิธีการกำหนดเป้าหมายผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ด้วย MSI-L, MSS หรือการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันอย่างเชี่ยวชาญยังคงเป็นความท้าทายที่สำคัญทางวิทยาศาสตร์และทางคลินิก

การกำหนดเป้าหมายเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่

การสูญเสียการแสดงออกของยีนส่งสัญญาณ IFN นั้นพบได้ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ กลยุทธ์ที่ปรับปรุงการส่งสัญญาณ IFN เป็นแนวทางที่มีเหตุผลและแปลกใหม่สำหรับการจัดการผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ (รูปที่ 6)

เนื่องจาก epigenetic silencing ลด Th1-type chemokines เพื่อจำกัดการค้าของ effector T-cell ไปยังเนื้องอก ICB ร่วมกับสารยับยั้ง EZH2 และ DNMT1 ชะลอการลุกลามของมะเร็งในมะเร็งรังไข่ ID8 [7] และโมเดลลำไส้ใหญ่ CT26 [120] การทดลองทางคลินิกด้วยการรวมกันของสารยับยั้ง DNMT และ ICB อยู่ในระยะเริ่มต้น [121] การศึกษาระยะที่ 2 แสดงให้เห็นว่า pembrolizumab (แอนติบอดีต้าน PD-1) ร่วมกับ azacytidine (สารยับยั้ง DNMT) เป็นไปได้ด้วยโปรไฟล์ความปลอดภัยที่ยอมรับได้ อย่างไรก็ตาม การรวมกันนี้ให้ผลต้านเนื้องอกน้อยที่สุดสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจายของ MSS [121] ยังคงต้องมีการพิจารณาว่า azacytidine มีผลต่อเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในผู้ป่วยเหล่านี้หรือไม่ และสามารถประเมินตัวยับยั้ง DNMT อื่น ๆ ทางคลินิกได้หรือไม่

การสูญเสีย TET2 ลดการส่งสัญญาณ IFN และทำให้การแสดงออกของคีโมไคน์ชนิด Th1- ในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ MC38 ของหนูลดลง วิตามินซี/กรดลาสคอร์บิกสามารถกระตุ้นการทำงานของ TET ซึ่งช่วยเพิ่มการแสดงออกของคีโมไคน์ชนิด Th1-และการแทรกซึมของเนื้องอก T-cell และนำไปสู่การเพิ่มภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกและประสิทธิภาพของ ICB ในหนูที่มีเซลล์ B16-OVA ที่ได้รับการปลูกถ่าย [62 ]. ดังนั้นจึงอาจใช้วิตามินซีร่วมกับ ICB เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพ

เนื่องจาก IFNGR1 palmitoylation เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการโต้ตอบกับ AP3D1 และการคัดแยก lysosomal ของ IFNGR1 ที่ตามมาและการย่อยสลายในมะเร็งลำไส้ใหญ่ การยับยั้ง IFNGR1 palmitoylation สามารถฟื้นฟูความสมบูรณ์ของการส่งสัญญาณ IFN ของมะเร็ง และทำให้เซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักไวต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน [69] การกำหนดเป้าหมายความเสถียรของ IFNGR1 ซึ่งรวมถึงปาล์มมิทอยเลชั่นอาจเป็นวิธีที่มีแนวโน้มที่ดีในการเอาชนะการดื้อต่อ ICB ที่แท้จริงในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่

บทสรุป

ICB ได้รับการอนุมัติให้รักษาผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่มีการแพร่กระจายของโรค dMMR-MSI-H อย่างไรก็ตาม ไม่ใช่ผู้ป่วยทุกรายที่มี dMMR-MSI-H และแทบไม่มีเลยหากไม่มีการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้จะตอบสนองต่อ ICB ได้อย่างมีประสิทธิภาพ เพื่อปรับปรุงผลลัพธ์ของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ การบำบัดแบบผสมผสานกับ ICB กำลังได้รับการสำรวจในการทดลองทางคลินิกต่างๆ การทดลองทางคลินิกในระยะเริ่มต้นเหล่านี้ส่วนใหญ่แสดงโปรไฟล์ความปลอดภัยที่ยอมรับได้ เนื่องจากความสำคัญของเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ในภูมิคุ้มกันของมะเร็งลำไส้ใหญ่ และการส่งสัญญาณ IFN ที่ผิดปกติในเซลล์เนื้องอกเป็นกลไกของการดื้อต่อภูมิคุ้มกันบำบัด จึงมีความสำคัญอย่างยิ่งที่จะต้องศึกษาการเปลี่ยนแปลงทางจลนศาสตร์ในเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ระหว่าง ICB ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ การประยุกต์ใช้ทางคลินิกใหม่ ๆ เกิดจากความก้าวหน้าทางวิทยาศาสตร์ผ่านการวิจัยและการค้นพบขั้นพื้นฐาน และความเข้าใจที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นเกี่ยวกับความสมบูรณ์ของทางเดินส่งสัญญาณ IFN ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักเป็นสิ่งสำคัญ ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการควบคุมการส่งสัญญาณ IFN ทางพันธุกรรม epigenetic และเมแทบอลิซึมจะปูทางสำหรับการทดลองทางคลินิกใหม่ ๆ และการรักษาโดยใช้ภูมิคุ้มกันแบบใหม่สำหรับผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่

อ้างอิง

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC และอื่นๆ สถิติมะเร็งลำไส้ใหญ่ปี 2563 CA Cancer J Clin 2020;70:145–64.

2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C และอื่นๆ Pembrolizumab ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ขั้นสูงที่ไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD และอื่นๆ การปิดกั้น PD-1 ในเนื้องอกที่มีความบกพร่องในการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน N Engl J Med. 2558;372:2509–20

4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK และคณะ การขาดการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันทำนายการตอบสนองของก้อนเนื้องอกต่อการปิดกั้น PD-1 ศาสตร์. 2017;357:409–13.

5. Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B และอื่นๆ กลไกการต่อต้านการปิดล้อมด่านตรวจภูมิคุ้มกันในมะเร็ง: ปัจจัยภายในและปัจจัยภายนอกของเนื้องอก ภูมิคุ้มกัน 2559;44:1255–69.

6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF การส่งสัญญาณ Melanoma-intrinsic -catenin ป้องกันภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก ธรรมชาติ. 2558;523:231–5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W และอื่นๆ Epigenetic silencing ของ TH 1-ประเภท chemokines สร้างภูมิคุ้มกันของเนื้องอกและภูมิคุ้มกันบำบัด ธรรมชาติ. 2558;527:249–53.

8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR และอื่นๆ การระเหย LSD1 กระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกและเปิดใช้งานการปิดล้อมจุดตรวจ เซลล์ 2018;174:549–63.

9. Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC และอื่นๆ การตรวจคัดกรอง CRISPR ในร่างกาย ระบุ Ptpn2 เป็นเป้าหมายของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง ธรรมชาติ. 2017;547:413–8.

10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M และคณะ การระบุยีนที่จำเป็นสำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง ธรรมชาติ. 2017;548:537–42.

11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A และอื่นๆ การสูญเสีย ADAR1 ในเนื้องอกจะเอาชนะการต่อต้านการปิดล้อมด่านตรวจภูมิคุ้มกัน ธรรมชาติ. 2019;565:43–8.

12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S และอื่น ๆ การกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการได้รับความต้านทานต่อการปิดล้อม PD-1 ในมะเร็งผิวหนัง N Engl J Med. 2559;375:819–29.

13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP และอื่น ๆ การต่อต้านการบำบัดด้วยการปิดล้อมจุดตรวจผ่านการยับยั้งการนำเสนอแอนติเจน นัทคอมมูน. 2017;8:1–11.

14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A และอื่น ๆ ความต้านทานหลักต่อการปิดล้อม PD-1 สื่อกลางโดยการกลายพันธุ์ของ JAK1/2 การค้นพบมะเร็ง 2017;7:188–201.

15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q และอื่นๆ การสูญเสียยีน IFN- pathway ในเซลล์เนื้องอกซึ่งเป็นกลไกในการต่อต้านการรักษาด้วยยาต้าน CTLA-4 เซลล์ 2559;167:397–404.

16. Dunn GP, ​​Koebel CM, Schreiber RD Interferons ภูมิคุ้มกันและภูมิคุ้มกันมะเร็ง แนท เรฟ อิมมูนอล. 2549;6:836–48.

17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Interferon-gamma ที่ผลิตโดย interleukin-12-เนื้องอกที่ถูกกระตุ้นซึ่งแทรกซึมเข้าไปในเซลล์ CD8 บวก T กระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็งเซลล์ตับของหนูโดยตรง เจ เฮปาทอล. 2549;45:662–72.

18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 บวกกับเซลล์เม็ดเลือดขาว T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง: บทวิจารณ์ เจ เซลล์ ฟิสิออล 2019;234:8509–21.

19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL และคณะ การผลิตอินเตอร์เฟอรอนดิฟเฟอเรนเชียลโดยเซลล์ CD8 T ที่ไร้เดียงสาและเหมือนหน่วยความจำ เจ ลีก็อก ไบออล 2020;108:1329–37.

20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T และอื่น ๆ Mitophagy ในเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้กระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวระหว่างการเกิดเนื้องอก เซลล์ 2018;174:88–101.

21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J และคณะ มะเร็ง SLC43A2 เปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมของเมไทโอนีนของทีเซลล์และฮิสโตนเมทิลเลชัน ธรรมชาติ. 2020;585:277–82.

22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L และอื่น ๆ คอเลสเตอรอลทำให้เซลล์ CD8 บวก T อ่อนล้าในสภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก เซลล์ Metab 2019;30:143–56.

23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y และอื่นๆ Consortium ร่วมกันที่กำหนดไว้กระตุ้นเซลล์ CD8 T และภูมิคุ้มกันต่อต้านมะเร็ง ธรรมชาติ. 2019;565:600–5.

24. เชินบอร์น เจอาร์, วิลสัน ซีบี ระเบียบของ interferon- ระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและแบบปรับตัว แนะนำอิมมูนอล 2550;96:41–101.

25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D และคณะ การควบคุมหลังการคัดลอกการทำงานของทีเซลล์เอฟเฟกเตอร์โดยไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจน เซลล์ 2556;153:1239–51.

26. Peng M, Yin N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO ไกลโคไลซิสแบบแอโรบิกส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของเซลล์ T helper 1 ผ่านกลไก epigenetic ศาสตร์. 2559;354:481–4.

27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M และอื่น ๆ TGF ผลักดันการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันในการแพร่กระจายของมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่สร้างขึ้นใหม่ทางพันธุกรรม ธรรมชาติ. 2018;554:538–43.

28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J และอื่นๆ ปัจจัยการถอดรหัส p73 ควบคุมความแตกต่างของ Th1 นัทคอมมูน. 2020;11:1–12.

29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S และอื่น ๆ ความเครียดออกซิเดทีฟควบคุมการตายของเซลล์ T-cell ตามกฎข้อบังคับและกิจกรรมการยับยั้งและการต่อต้านการปิดกั้น PD-L1-ในเนื้องอก ณัฐ อิมมูนอล. 2017;18:1332–41.

30. Zou W. เครือข่ายภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมของเนื้องอกและความเกี่ยวข้องในการรักษา นัท เรฟ กรกฎ. 2548;5:263–74.

31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S และอื่น ๆ ฟีโนไทป์ การกระจาย การสร้าง และความเกี่ยวข้องเชิงหน้าที่และทางคลินิกของเซลล์ Th17 ในสภาพแวดล้อมของเนื้องอกในมนุษย์ เลือด. 2552;114:1141–9.

32. Zou W, เรสตีโฟ เอ็นพี. เซลล์ TH 17 ในภูมิคุ้มกันเนื้องอกและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน แนท เรฟ อิมมูนอล. 2010;10:248–56.

33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E และคณะ IL-22 บวก CD4 บวกทีเซลล์ส่งเสริมความสม่ำเสมอของมะเร็งลำไส้ใหญ่ผ่านการกระตุ้นปัจจัยการถอดความ STAT3 และการเหนี่ยวนำของเมทิลทรานสเฟอเรส DOT1L ภูมิคุ้มกัน 2014;40:772–84.

34. Zou W. Regulatory T cells, ภูมิคุ้มกันของเนื้องอก และการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน แนท เรฟ อิมมูนอล. 2549;6:295–307.

35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P และอื่น ๆ การสรรหาเซลล์ T ควบคุมอย่างเฉพาะเจาะจงในมะเร็งรังไข่ช่วยส่งเสริมสิทธิพิเศษของภูมิคุ้มกันและคาดการณ์การรอดชีวิตที่ลดลง นัท เมด. 2547;10:942–9.

36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J และอื่น ๆ ความล้ำยุค: Th17 และการเปลี่ยนแปลงของทีเซลล์ตามกฎข้อบังคับและการควบคุมโดย IL-2 ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก เจ อิมมูนอล. 2550;178:6730–3.

37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W และอื่น ๆ FOXP3 กำหนดเซลล์ T ควบคุมในเนื้องอกของมนุษย์และโรคภูมิต้านตนเอง มะเร็ง Res 2552;69:3995–4000.

38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G และอื่น ๆ Interferon- ขับความเปราะบางของ Treg เพื่อส่งเสริมภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก เซลล์ 2017;169:e1111–41.

39. Grinberg-Bleyer Y, Oh H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA และอื่นๆ NF-κB c-Rel มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการควบคุมภูมิคุ้มกันของทีเซลล์ในมะเร็ง เซลล์ 2017;170:1096–108. e1013.

40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D และอื่น ๆ การกำหนดเป้าหมายคอมเพล็กซ์ CBM ทำให้เซลล์ T-reg เป็นเนื้องอกที่สำคัญสำหรับการบำบัดด้วยจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ธรรมชาติ. 2019;570:112–6.

41. Zhuang X, Veltri DP, Long EO หน้าจอ CRISPR ทั่วทั้งจีโนมเผยให้เห็นความต้านทานของเซลล์มะเร็งต่อเซลล์ NK ที่ถูกเหนี่ยวนำโดย IFN- ที่ได้จาก NK อิมมูนอลส่วนหน้า. 2019;10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W และอื่นๆ การปิดกั้น TIGIT รีเซพเตอร์ของจุดตรวจสอบป้องกันการอ่อนแรงของเซลล์ NK และกระตุ้นภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกที่มีศักยภาพ ณัฐ อิมมูนอล. 2018;19:723–32.

43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB และอื่นๆ การสูญเสียการผลิต IFN-แกมมาโดย NK T เซลล์ที่ไม่แปรเปลี่ยนในมะเร็งระยะลุกลาม เจ อิมมูนอล. 2544;167:4046–50.

44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, ก็อดฟรีย์ DI เซลล์ NKT— ตัวนำภูมิคุ้มกันของเนื้องอก? Curr Opin Immunol. 2545;14:165–71.

45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K และอื่น ๆ การผลิต interferon ตามลำดับโดย NK1 1 บวกทีเซลล์และเซลล์เพชฌฆาตตามธรรมชาติเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับฤทธิ์ต้านการสลายตัวของ -galactosylceramide เลือด. 2545;99:1259–66.

46. ​​Kanda M, Yamanaka H, ​​Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y และอื่นๆ ตัวควบคุมการถอดรหัส Bhlhe40 ทำงานเป็นปัจจัยร่วมของ T-bet ในการควบคุมการผลิต IFN- ในเซลล์ iNKT Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2559;113:E3394–402.

47. เซลล์ H, Bernink JH, Lanier L. NK และเซลล์ต่อมน้ำเหลืองชนิดที่ 1: พันธมิตรในการป้องกันโฮสต์ ณัฐ อิมมูนอล. 2559;17:758–64.

48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J และอื่น ๆ การแยกความแตกต่างของเซลล์น้ำเหลืองโดยธรรมชาติที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอกระหว่างการลุกลามของมะเร็งลำไส้ใหญ่ ความละเอียดของเซลล์ 2020;30:610–22.

49 Bal SM, Golebski K, Spits H. ความเป็นพลาสติกของชุดย่อยของเซลล์น้ำเหลืองโดยกำเนิด แนท เรฟ อิมมูนอล. 2020;20:552–65.

50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR และอื่นๆ การได้มาซึ่งพัฒนาการของเรกูโลมนั้นขึ้นอยู่กับการทำงานของเซลล์น้ำเหลืองโดยกำเนิด เซลล์ 2559;165:1120–33.

51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M และอื่นๆ Interleukin-12 และ-23 ควบคุมความเป็นพลาสติกของ CD127 บวกกลุ่ม 1 และกลุ่ม 3 เซลล์น้ำเหลืองโดยกำเนิดใน propria แผ่นลามินาของลำไส้ ภูมิคุ้มกัน 2558;43:146–60.

52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M และอื่นๆ Interleukin 12- ขึ้นกับการผลิต interferon-gamma โดยเซลล์ CD8alpha บวก lymphoid dendritic J Exp Med 1999;189:1981–6.

53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA และอื่นๆ การหลั่งของอินเตอร์เฟอรอนโดยมาโครฟาจของมนุษย์แสดงให้เห็นที่ระดับเซลล์เดียวหลังจากการคำนวณต้นทุนด้วยอินเตอร์ลิวคิน (IL)-12 บวก IL-18 วิทยาภูมิคุ้มกัน. 2552;126:386–93.

54. Zaidi MR, Merlino G. สองหน้าของมะเร็งอินเตอร์ฟีรอน คลินิคมะเร็งเรส. 2554;17:6118–24.

55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E และคณะ พื้นฐานระดับโมเลกุลของการยับยั้ง JAK/STAT โดย SOCS1 นัทคอมมูน. 2018;9:1–14.

56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E และคณะ PRC2 epigenetically ยับยั้ง Th1-type chemokines เพื่อยับยั้งการค้ามนุษย์ของ effector T-cell ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็ง Res 2559;76:275–82.

57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M และอื่นๆ การกลายพันธุ์ของไดรเวอร์ Epigenetic ใน ARID1A สร้างฟีโนไทป์ของภูมิคุ้มกันมะเร็งและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน J Clin สืบสวน 2020;130:2712–26.

58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL และอื่นๆ ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดของเนื้องอกถูกจัดเตรียมโดยรีโทรไวรัสภายนอกที่กระตุ้นอินเตอร์เฟอรอนโดยเฉพาะ นัท เมด. 2018;24:1143–50.

59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. ความต้องการของกิจกรรม histone deacetylase สำหรับการส่งสัญญาณโดย STAT1 เจ ไบโอล เคม. 2547;279:30358–68.

60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH และอื่นๆ สวิตช์ phosphorylation-acetylation ควบคุมการส่งสัญญาณ STAT1 ยีนเดฟ 2552;23:223–35.

61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T และอื่น ๆ สารยับยั้ง Histone deacetylase บล็อก IFN - เหนี่ยวนำให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่น STAT1 สัญญาณเซลล์. 2555;24:1453–60.

62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM และอื่นๆ ตัวยับยั้งเนื้องอก TET2 ส่งเสริมภูมิคุ้มกันมะเร็งและประสิทธิภาพภูมิคุ้มกันบำบัด J Clin สืบสวน 2019;129:4316–31.

63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D และอื่น ๆ FBXO44 ส่งเสริมการจำลองแบบของ DNA ควบคู่ไปกับการปิดเสียงองค์ประกอบซ้ำ ๆ ในเซลล์มะเร็ง เซลล์ 2021;184:352–69. e323.

64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A และอื่นๆ บทบาทการควบคุมคู่ของ phosphatidylinositol 3-kinase ในการส่งสัญญาณ IFN เจ อิมมูนอล. 2551;181:7316–23.

65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J และคณะ LIMIT เป็น lncRNA ที่สร้างภูมิคุ้มกันในภูมิคุ้มกันมะเร็งและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน แนท เซลล์ ไบโอล. 2021;23:526–37.

66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers บทบาทสำคัญของการควบคุมหลังการถอดความสำหรับ IFN- ในเซลล์ T แทรกซึมเนื้องอก เนื้องอกวิทยา. 2019;8:e1532762.

67. Salerno F, Paolini NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC เหตุการณ์หลังการคัดลอกสื่อกลาง PKC ที่แตกต่างกันตั้งค่าจลนพลศาสตร์การผลิตไซโตไคน์ในเซลล์ CD8 บวก T Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2017;114:9677–82.

68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC และอื่น ๆ การแก้ไข RNA โดย ADAR1 ป้องกันการตรวจจับ MDA5 ของ dsRNA ภายนอกว่าไม่ใช่ตัวเอง ศาสตร์. 2558;349:1115–20.

69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W และอื่น ๆ การสูญเสีย optineurin ทำให้เกิดการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของมะเร็งผ่านการคัดแยกและการย่อยสลาย IFNGR1 lysosomal ที่ขึ้นกับ Palmitoylation การค้นพบมะเร็ง 2021;11:1826–43.

70. Londino JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS และอื่นๆ การดัดแปลงหลังการแปลของตัวรับ interferon-gamma เปลี่ยนแปลงความเสถียรและการส่งสัญญาณ Biochem J. 2017;474:3543–57.

71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y และอื่นๆ จำเป็นต้องมีการเคลื่อนย้ายเมมเบรน IFN- R2 ที่อาศัยฟอสโฟรีเลชั่นเพื่อกระตุ้นการตอบสนองโดยธรรมชาติของแมคโครฟาจ เซลล์ 2018;175:1336–51. e1317.

72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y และอื่น ๆ LIM โปรตีน AJUBA ส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ผ่านการยับยั้งเครือข่าย JAK1/STAT1/IFIT2 อองโคยีน. 2017;36:2655–66.

73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. ตัวดัดแปลงคล้าย ubiquitin ขนาดเล็กเปลี่ยนการตอบสนองของ IFN เจ อิมมูนอล. 2558;195:2312–24.

74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA และอื่นๆ เส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับอินเตอร์ฟีรอนควบคุมการแสดงออกของ PD-L1 และ PD-L2 ตัวแทนเซลล์ 2017;19:1189–201.

75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N และอื่น ๆ การดื้อยา IFN ที่ได้รับจะบั่นทอนภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกและก่อให้เกิดรอยโรคเมลาโนมาชนิดดื้อต่อเซลล์ทีเซลล์ นัทคอมมูน. 2017;8:1–15.

76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P และอื่น ๆ การสูญเสียการทำงาน การกลายพันธุ์ของ JAK1 เกิดขึ้นที่ความถี่สูงในมะเร็งที่มีความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ และบ่งชี้ถึงการหลีกเลี่ยงของภูมิคุ้มกัน กรุณาหนึ่ง 2017;12:e0176181.

77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH และอื่นๆ ภูมิคุ้มกันบำบัดในมะเร็งลำไส้ใหญ่: เหตุผล ชาเล ความต้องการและศักยภาพ Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:361–75.

78 Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S, et เมืองส่วนใหญ่ของ B2Mmutant และมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักบกพร่องได้รับประโยชน์ทางคลินิกจากการรักษาด้วยสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันและมีความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์สูง JCO Precis ออนคอล 2019;3:1–14.

79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. การขาดสารอินเตอร์ฟีรอน-แกมมาหรือตัวรับของมันส่งเสริมการพัฒนาของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก เจ อินเตอร์เฟอรอน ไซโตไคน์ เรส 2558;35:273–80.

80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH และอื่นๆ Apoptosis และ interferons: บทบาทของยีนที่กระตุ้น interferon ในฐานะผู้ไกล่เกลี่ยของ apoptosis การตายของเซลล์ 2546;8:237–49.

81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ และอื่นๆ NF-κBปกป้องเซลล์จาก RIP ที่เกิดจาก Gamma interferon1-การตายของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับ โมลเซลล์ไบโอล 2554;31:2934–46.

82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK และคณะ CD8 บวก T เซลล์ regultumormour ferroptosis ระหว่างการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง ธรรมชาติ. 2019;569:270–4. 83. กรีนดร. ทศวรรษแห่งการวิจัยการตายของเซลล์ที่กำลังจะมาถึง: ปริศนา 5 ข้อ เซลล์ 2019;177:1094–1107.

84 Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et การมอดูเลตระยะไกลของเซลล์เนื้องอกข้างเคียงโดย CD8 บวก T-cell-secreted IFN- นัท กรกฎ. 2020;1:291–301.

85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z และอื่นๆ กิจกรรม Bystander IFN- ส่งเสริมการส่งสัญญาณไซโตไคน์ที่แพร่หลายและยั่งยืนซึ่งเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก นัท กรกฎ. 2020;1:302–14.

86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P และอื่นๆ การปิดล้อมของ B7-H1 ปรับปรุงภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกวันที่ myeloid dendrite–mediated นัท เมด. 2546;9:562–7.

87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L และอื่นๆ การแสดงออกของโฮสต์ของ PD-L1 กำหนดประสิทธิภาพของ NES ของการถดถอยของเนื้องอกที่ขัดขวางทางเดินของ PD-L1 J Clin สืบสวน 2018;128:805–15.

88. Zou W, Chen L. Inhibitory B7-โมเลกุลของครอบครัวในเนื้องอกในสิ่งแวดล้อมจุลภาคของเรา แนท เรฟ อิมมูนอล. 2551;8:467–77.

89. Diskin B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B และอื่น ๆ การมีส่วนร่วมของ PD-L1 บนทีเซลล์ส่งเสริมความอดทนในตัวเองและการยับยั้งของมาโครฟาจข้างเคียงและเอฟเฟกเตอร์ทีเซลล์ในมะเร็ง ณัฐ อิมมูนอล. 2020;21:442–54.

90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L และอื่นๆ ความล้ำสมัย: IFN- ช่วยให้ APC สามารถส่งเสริมหน่วยความจำ Th17 และลดการพัฒนาเซลล์ Th1 เจ อิมมูนอล. 2551;181:5842–6.

91. Bishnupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK และคณะ IDO1 และสารเมแทบอไลต์ของวิถีไคนูเรนีนเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ PI3K-Akt ในเยื่อบุผิวลำไส้ใหญ่เนื้องอกเพื่อส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์มะเร็งและยับยั้งการตายของเซลล์ มะเร็ง Res 2019;79:1138–50.

92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S และอื่น ๆ Epacadostat ร่วมกับ pembrolizumab เทียบกับยาหลอกร่วมกับ pembrolizumab ในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่ไม่สามารถตัดออกหรือแพร่กระจายได้ (ECHO-301/KEYNOTE-252): การศึกษาแบบ double-blind แบบเฟสสุ่ม มีดหมอออนคอล. 2019;20:1083–97.

93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA และอื่นๆ Interferon-priming เกี่ยวข้องกับการกระตุ้น arginaseoligodeoxynucleotidesides ที่มี CpG motifs ใน murine macrophages วิทยาภูมิคุ้มกัน. 2552;128:e159–69.

94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. ผลกระทบทางชีวภาพแบบคู่ของไซโตไคน์อินเตอร์ลิวคิน-10 และอินเตอร์เฟอรอน- มะเร็ง อิมมูนอล ภูมิคุ้มกัน 2554;60:1529–41.

95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A และอื่นๆ เส้นทางการถ่ายทอดระหว่างเมแทบอลิซึมของอาร์จินีนและทริปโตเฟนมอบคุณสมบัติการกดภูมิคุ้มกันในเซลล์เดนไดรต์ ภูมิคุ้มกัน 2017;46:233–44.

96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S และอื่น ๆ การปรับตัวของ autophagic ต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นจะเปลี่ยนแปลงการอยู่รอดของแมคโครฟาจในช่องท้องและการแพร่กระจายของมะเร็งรังไข่ ข้อมูลเชิงลึกของ JCI 2020;5:e141115.

97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C และอื่นๆ การส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอนของเนื้องอกควบคุมโปรแกรมการดื้อยาหลายสายพันธุ์ต่อการปิดล้อมด่านตรวจภูมิคุ้มกัน เซลล์ 2559;167:1540–54. e1512.

98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-H1) และ PD-1 การปิดกั้นทางเดินสำหรับการรักษามะเร็ง: กลไก ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการตอบสนอง และการรวมกัน Sci แปล Med. 2016;8:328rv4.

99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ และอื่นๆ การปิดล้อมของ AHR จำกัดแกนการกด Treg-มาโครฟาจที่เหนี่ยวนำโดย L-kynurenine นัทคอมมูน. 2020;11:4011.

100 Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. การเอาชนะการดื้อยาภูมิคุ้มกันบำบัดในมะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC)—แนวทางใหม่และแนวโน้มในอนาคต มะเร็งมอล. 2020;19:141.

101. โบแลนด์ ซีอาร์, โกเอล AJG ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ ระบบทางเดินอาหาร 2553;138:2073–87. e2073.

102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C และอื่นๆ Pembrolizumab ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ขั้นสูงที่มีความไม่เสถียรสูงในระดับไมโครแซทเทลไลท์ N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF และอื่นๆ ระบบซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันบกพร่องในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะลุกลามระยะลุกลาม BrJ กรกฎ. 2552;100:266–73.

104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et ประโยชน์ทางคลินิกที่ทนทานได้ด้วย nivolumab และ ipilimumab ใน DNA ที่ไม่ตรงกันในการซ่อมแซมมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่ขาดการซ่อมแซม/ไมโครแซทเทลไลท์ที่ไม่เสถียร - การแพร่กระจายสูงของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก เจคลิน อองคอล. 2018;36:773–9.

105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ Nivolumab plow-dose ipilimumab เป็นการรักษาขั้นแรกใน microsatellite instability-high/DNA mismatch ซ่อมแซมมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจายที่บกพร่อง: การปรับปรุงทางคลินิก เจคลิน อองคอล. 2020;38:11.

106 Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. ผลกระทบทางภูมิคุ้มกันของเคมีบำบัดแบบดั้งเดิมและสารต้านมะเร็งที่กำหนดเป้าหมาย เซลล์มะเร็ง. 2015;28:690–714.

107 Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. กลไกการออกฤทธิ์ของการรักษาด้วยยาต้านมะเร็งแบบดั้งเดิมและแบบกำหนดเป้าหมาย: การฟื้นฟูภูมิคุ้มกัน ภูมิคุ้มกัน 2556;39:74–88.

108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F และอื่น ๆ เคมีบำบัดภูมิคุ้มกันทำให้เนื้องอกไวต่อการบำบัดด้วยการปิดล้อมจุดตรวจ ภูมิคุ้มกัน 2559;44:343–54.

109 Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. เคมีบำบัด FOLFOX ช่วยลดการอ่อนล้าของเซลล์เม็ดเลือดขาว CD8 T และเพิ่มประสิทธิภาพการปิดด่านตรวจในมะเร็งลำไส้ใหญ่ ฟรอนต์ออนคอล. 2020;10:586.

110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF การศึกษาระยะที่ 2 ของเพมโบรลิซูแมบร่วมกับ mFOLFOX6 สำหรับผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะลุกลาม เจคลิน อองคอล. 2017;35:3541.

111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP และอื่นๆ Trifluridine/tipiracil ร่วมกับ oxaliplatin และ bevacizumab หรือ nivolumab อย่างใดอย่างหนึ่ง: ผลลัพธ์ของส่วนการขยายตัวของการศึกษาระยะที่ 1 ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจาย เจคลิน อองคอล. 2020;38:140.

112 Formenti SC, Demaria S. การรวมรังสีรักษาและภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็ง: การปรับเปลี่ยนกระบวนทัศน์ สถาบันมะเร็ง J. Natl 2556;105:256–65.

113. เดมิง ดา, เอ็มเมอริช พี, เติร์ก เอเอ, ลูบเนอร์ เอสเจ, บาสเซ็ตติ MF Pembrolizumab (Pem) ร่วมกับ stereotactic body radiotherapy (SBRT) สำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่มีความเชี่ยวชาญชนิด oligometastatic ในตับ (CRC) เจคลิน อองคอล. 2020;38:4046.

114. Wang C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J และอื่น ๆ การศึกษาความเป็นไปได้นำร่องของ yttrium-90 เส้นเลือดอุดตันในตับตามด้วย durvalumab และ tremelimumab ในผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่เสถียรด้วยไมโครแซทเทลไลต์ เนื้องอกวิทยา 2020;25:382–e776.

115. Yang J, Jan J, Liu B. กำหนดเป้าหมาย VEGF/VEGFR เพื่อปรับภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก อิมมูนอลส่วนหน้า. 2018;9:978.

116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib ร่วมกับ nivolumab ในผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะอาหารระยะลุกลาม (GC) หรือมะเร็งลำไส้ใหญ่ (CRC): open-label การค้นหาขนาดยา และระยะการขยายขนาดยา 1b การพิจารณาคดี (REGONIVO, EPOC1603) เจคลิน อองคอล. 2019;37:2522.

117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS การศึกษาระยะ Ib ของ pembrolizumab และ trebananib (angiopoietin-2 ตัวยับยั้ง [Ang-2]): การวิเคราะห์เบื้องต้นในกลุ่มมะเร็งลำไส้ใหญ่ (CRC) เจคลิน อองคอล. 2019;37:e14160

118. Jiang S, Good D, Wei MQ การฉีดวัคซีนสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรง: ความก้าวหน้า กลยุทธ์ และยาเสริมใหม่ Int J Mol วิทย์ 2019;20:3403.

119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. จุลินทรีย์โมโนโคลนอล EDP1503 เพื่อกระตุ้นการตอบสนองของเนื้องอกผ่านการกระตุ้นการทำงานของภูมิคุ้มกันทั้งโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว เจคลิน อองคอล. 2019;37:e14241.

120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X และอื่น ๆ เดซิตาบีนขนาดต่ำช่วยเพิ่มผลของการปิดกั้น PD-1 ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรงที่มีความเสถียรในระดับไมโครแซทเทลไลต์โดยการปรับเปลี่ยนสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกใหม่ เซลล์โมลอิมมูนอล. 2019;16:401–9.

121 Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. การศึกษาระยะที่ 2 ของ pembrolizumab ร่วมกับ azacitidine ในอาสาสมัครที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่ในระยะแพร่กระจาย เจคลิน อองคอล. 2017;35:3054–909.

กิตติกรรมประกาศ

ผู้เขียนขอขอบคุณสมาชิก Zou Laboratory สำหรับข้อมูลทางปัญญาของพวกเขา งานนี้ได้รับการสนับสนุนบางส่วนโดย US NIH/NCI R01 Grant (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) และ NIH ผ่านทาง University of Michigan Rogel Cancer Center Grant (CA46592)

ผลงานของผู้เขียน

WD และ WZ เกิดแนวคิดและเรียบเรียงเอกสาร TLF และ MG เขียน ตรวจทาน และแก้ไขบทความ

การแข่งขันความสนใจ

ผู้เขียนประกาศไม่มีผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน

ข้อมูลเพิ่มเติม

การโต้ตอบและคำขอวัสดุควรส่งถึง WZ

เปิดการเข้าถึง

บทความนี้ได้รับอนุญาตภายใต้ Creative Commons Attribution 4.0 International License ซึ่งอนุญาตให้ใช้ แบ่งปัน ดัดแปลง แจกจ่าย และทำซ้ำในสื่อหรือรูปแบบใดๆ ตราบใดที่คุณให้เครดิตที่เหมาะสมแก่ผู้เขียนต้นฉบับ ) และแหล่งที่มา ระบุลิงก์ไปยังสัญญาอนุญาตครีเอทีฟคอมมอนส์ และระบุว่ามีการเปลี่ยนแปลงหรือไม่ รูปภาพหรือเนื้อหาของบุคคลที่สามอื่นๆ ในบทความนี้รวมอยู่ในสัญญาอนุญาตครีเอทีฟคอมมอนส์ของบทความ เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่นในวงเงินเครดิตของเนื้อหา หากเนื้อหาไม่รวมอยู่ในสัญญาอนุญาตครีเอทีฟคอมมอนส์ของบทความ และการใช้งานตามวัตถุประสงค์ของคุณไม่ได้รับอนุญาตตามข้อบังคับทางกฎหมายหรือใช้เกินกว่าที่อนุญาต คุณจะต้องได้รับอนุญาตโดยตรงจากเจ้าของลิขสิทธิ์

For more information:1950477648nn@gmail.com