HIV-1/HBV Coinfection การทำนายแบบหลายเป้าหมายที่แม่นยำโดยใช้แบบจำลองการทำนายทั้งมวลบนโครงข่ายประสาทเทียมแบบกราฟ Ⅱ

2.4. การทำนายหลายเป้าหมาย

ในการศึกษานี้ เรามุ่งใช้ประโยชน์จากยาที่มีสารต้านไวรัสสองตัวสำหรับเอชไอวี/ไวรัสตับอักเสบบีการประนีประนอม. ในทำนองเดียวกัน ตามการคาดการณ์ข้ามการตรวจสอบก่อนหน้าของตัวแยกประเภทไบนารี 12 ตัว แบบจำลองทั้งมวลการทำนายที่มีประสิทธิภาพสูงสุด DMPNN บวก GBDT ถูกนำมาใช้เพื่อสิ้นสุดการทำนาย HIV-1 และ HBV หลายเป้าหมาย อย่างไรก็ตาม ตัวแยกประเภทแต่ละตัวได้รับการฝึกอบรมและทดสอบชุดข้อมูลผสมที่ไม่ตรงกันทั้งหมด เนื่องจากข้อมูลการตอบสนองของสารประกอบบางตัวไปยังเป้าหมายบางอย่างไม่มีอยู่ในฐานข้อมูล ChEMBL จึงต้องทำเครื่องหมายว่าไม่มีการตอบสนอง ดังนั้น ป้ายกำกับเชิงลบดังกล่าวจึงไม่ได้ระบุกรณีเชิงลบอย่างแท้จริง ด้วยเหตุผลนี้ เราจึงใช้ชุดข้อมูลตัวอย่างแบบผสม 5 ชุด ซึ่งในองค์ประกอบประกอบด้วยอันตรกิริยาที่แอคทีฟระหว่างสารประกอบและเป้าหมายไม่น้อยกว่า 3 รายการสำหรับเป้าหมายทั้ง 2 รายการ

คลิกที่นี่เพื่อรับ CISTANCHE เพื่อป้องกันการติดเชื้อเอชไอวี

ขนาดตัวอย่างอยู่ระหว่าง 110 ถึง 150 โดยมีสารประกอบซ้ำไม่เกิน 20 ชนิด สำหรับแต่ละตัวอย่าง แบบจำลองการทำนายตามโครงข่ายประสาทเทียมทั้งมวลที่เลือกจากขั้นตอนก่อนหน้านี้ถูกนำมาใช้เพื่อทำนายหลายเป้าหมายในตัวอย่างผสมห้าตัวอย่าง นอกจากนี้ แบบจำลองนี้ได้รับการฝึกอบรมใหม่ในชุดข้อมูลผสมทั้งหมด โดยไม่รวมตัวอย่างข้อมูลทั้งห้านี้ การกระจายประสิทธิภาพของ DMPNN บวก GBDT ในตัวอย่างสารประกอบทั้งห้านี้แสดงไว้ในรูปที่ 6 ด้วยเหตุผลในการประยุกต์ใช้เคมีทางการแพทย์ในทางปฏิบัติ การระบุที่ถูกต้องของสารประกอบที่ใช้งานมักมีความสำคัญมากกว่าการระบุสารประกอบที่ไม่ใช้งาน ในกรณีนี้ เมตริกที่พิจารณาการระบุที่ถูกต้องของการเชื่อมโยงเป้าหมายแบบผสมที่ใช้งานอยู่ ค่าคาดการณ์เชิงลบ และอัตราการติดลบเท็จ (FNR) ได้รับการคำนวณ: TPR, NPV และ ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN, FNR=พีเอ็น) แบบจำลองทั้งมวลสามารถบรรลุค่า TPR และ NPV ที่ค่อนข้างสูง หมายความว่ามีความแม่นยำสูงในการตรวจจับสำหรับการโต้ตอบในเชิงบวก นอกจากนี้ยังแสดงค่า FNR ที่ต่ำมาก ซึ่งหมายความว่าแทบจะไม่มีการละเว้นค่าจริงเลยการโต้ตอบที่กระตือรือร้นในการทำนายของเรา.

รูปที่ 6 ตัวชี้วัดประสิทธิภาพ (TPR, NPV, FNR) เพื่อประเมินการบังคับใช้แบบจำลองของเราในการทำนายหลายเป้าหมาย สีที่ต่างกันหมายถึงการประเมินประสิทธิภาพที่แตกต่างกัน

กรณีที่ 1: การทำนายผลทางเภสัชวิทยาแบบย้อนหลังของยา HIV-1/HBV ที่ทราบ เพื่อสำรวจเป้าหมายที่เป็นไปได้หลายรายการของยา HIV-1/HBV ที่ทราบ แบบจำลองการทำนาย DMPNN และ GBDT ตามเป้าหมายหลัก 12 รายการที่เกี่ยวข้องกับ HIV-1 และ HBV ใช้ในการทำนายการออกฤทธิ์ทางชีวภาพหลายอย่างที่เป็นไปได้สำหรับยา HIV 22 รายการที่ได้รับอนุมัติ-1 (abacavir, emtricitabine, lamivudine, viread (TDF), zidovudine, etravirine, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, tipranavir, enfuvirtide, maraviroc, catotegravir, dolutegravir, raltegravir, fostemasavir, cobicistat) และยา HBV 8 ชนิด (barracuda, tenofovir, viread, lamivudine, Hepsera, adefovir, tenofovir alafenomide (TAF), peginterfer บน อัลฟ่า-2ข) รูปที่ 7 แสดงการกระจายหลายเป้าหมายของยาเหล่านี้ ซึ่งระบุโดยแบบจำลองทั้งมวลของเรา ในการตรวจสอบผลการทำนาย เป้าหมายที่คาดการณ์ได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ฐานข้อมูล PubChem BioAssay [36] ยาที่ได้รับการอนุมัติแปดรายการและบันทึกการทดลองที่สอดคล้องกันแสดงในตารางที่ 2

กรณีที่ 2: การทำนายหลายเป้าหมายของสารประกอบใหม่ หนึ่งในการใช้งานที่สำคัญที่สุดในการสร้างแบบจำลองการทำนายใหม่คือการค้นพบยา. ในการวิจัยของเรา เรามีเป้าหมายเพื่อค้นหายาแบบกำหนดทิศทางเป้าหมายคู่สำหรับการติดเชื้อ HIV-1/HBV. ดังนั้น หลังจากการตรวจสอบข้างต้นของร้านขายยาใหม่ที่มีศักยภาพของยาทางคลินิกที่เป็นที่รู้จักและได้รับการอนุมัติ ชุดของสารประกอบ 10 ชนิดที่มีฤทธิ์ที่ทราบซึ่งกำหนดเป้าหมายอย่างน้อยหนึ่งในเจ็ดเป้าหมาย (PARB, CD299, CXCR4, IN, PR, RT) ที่ไม่เกี่ยวข้อง ในการฝึกอบรมโมเดล DMPNN บวก GBDT ถูกดึงมาจากฐานข้อมูล PubChem ในผลการทำนายเหล่านี้ สารประกอบ 6 ชนิด (โครงสร้าง 2 มิติและข้อมูลการออกฤทธิ์ทางชีวภาพจากชุดข้อมูล ChEMBL แสดงอยู่ในรูปที่ 8) ถูกคาดการณ์ว่าออกฤทธิ์พร้อมกันกับเป้าหมาย HIV{4}} และ HBV หลายตัว ดังแสดงในรูปที่ 9 นอกจากนี้ การคาดคะเนใหม่บางอย่างได้รับการยืนยันจากการวิจัยก่อนหน้านี้ เช่น CHEMBL38700 (ชื่อ: Elvucitabine) ซึ่งได้รับการทดสอบความสามารถในการยับยั้งการสังเคราะห์ HBV DNA โดยใช้สายเซลล์ HepG ของมนุษย์ hepatoblastoma2 2.2.15 [52]; เรายังพบหลักฐานของกิจกรรมการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ DLD ที่ติดเชื้อ HIV-1และเซลล์ Hela CD4 ที่มีกิจกรรม < 1 µm [53,54] ยิ่งไปกว่านั้น เพื่อตรวจสอบโหมดการจับที่ละเอียดมากขึ้นของเป้าหมายของสารประกอบทั้งหกนี้ตามเป้าหมายที่คาดการณ์ไว้ การวิเคราะห์การเทียบท่าระดับโมเลกุลให้การตรวจสอบที่ละเอียดมากขึ้นและหลักฐานของความสัมพันธ์แบบหลายพันธะของสารประกอบและเป้าหมาย HIV-1/HBV ( รูปที่ 10) ในที่ซึ่งสารประกอบเหล่านี้ทั้งหมดมีพันธะไฮโดรเจนหรือพันธะไฮโดรเจนที่เสถียรซึ่งก่อรูปโดยโปรตีนที่กำหนดเป้าหมาย พร้อมด้วยผลลัพธ์โดยละเอียดที่แสดงไว้ในรูปที่ 11

CHEMBL38700 ถูกคาดการณ์ว่าจะเป็น HBV CD299 และ HIV-1 CXCR4 PR ในสารยับยั้ง ดังแสดงในรูปที่ 11a–c กลุ่มคาร์บอกซิลของ CHEMBL38700 สร้างพันธะไฮโดรเจนกับออกซิเจนคาร์บอนิลสายโซ่หลักของสารตกค้าง GLN-276, GLY-277, TRP-339 และ GLV-352 ใน CD299 เป้าหมาย (รูปที่ 11a) และ ASP-30 และ ASP-29 ใน PR เป้าหมาย (รูปที่ 11c) CHEM BLE38700 ครอบครองกระเป๋าที่ไม่ชอบน้ำซึ่งก่อตัวขึ้นจากสารตกค้าง ARG-1014, TYR-1018 และ TYR-1024 ใน CXCR4 เป้าหมาย (รูปที่ 11b)

CHEMBL1223975 และ CHEMBL1223977 ถูกคาดการณ์ว่าจะกำหนดเป้าหมาย IN และ PARB CHEMBL1223975 ครอบครองกระเป๋าที่ไม่ชอบน้ำซึ่งก่อตัวขึ้นจากสารตกค้าง LYS-127, LEU-101 และ ILE-135 ในเป้าหมาย IN (รูปที่ 11d) และเชื่อมโยงกันด้วยพันธะไฮโดรเจนกับสารตกค้าง ASN-142 , THR-62 และ ASP-141 ใน PARB เป้าหมาย (รูปที่ 11e) CHEMBL1223977 ถูกครอบครองกระเป๋าที่ไม่ชอบน้ำซึ่งก่อตัวขึ้นจากสารตกค้าง F121, W131, K136 และ L101 ในเป้าหมาย IN (รูปที่ 11f) และสร้างพันธะไฮโดรเจนกับสารตกค้าง ARG-64 และ ASP-141 ใน PARB เป้าหมาย ( รูปที่ 11 ก)

CHEMBL1223979 คาดการณ์ว่าจะกำหนดเป้าหมาย CXCR4 และ PARB มันครอบครองกระเป๋าที่ไม่ชอบน้ำซึ่งเกิดจากสารตกค้าง ARG-30, TRP-94, HIS-281, ASP-262, VAL-196 และ GLN{{7} } และยังถูกเชื่อมโยงโดยพันธะไฮโดรเจนที่เกิดขึ้นจาก ASP ที่เหลือ-262 ใน CXCR4 เป้าหมาย (รูปที่ 11h) ปฏิสัมพันธ์กับ PARB เป้าหมายเกิดขึ้นจากพันธะไฮโดรเจนโดยตรงกับสารตกค้าง GLU-146, ASN-143, ASP-143 และ ALA-143 (รูปที่ 11i) ในทำนองเดียวกัน CHEMBL2092833 ถูกคาดการณ์ว่าจะทำงานบนเป้าหมาย CD299, CXCR4 และ IN ในขณะที่ CHEMBL2092835 ถูกคาดการณ์ว่าจะทำงานบนเป้าหมาย CD299, CXCR4 และ RT ข้อมูลการเชื่อมต่อโดยละเอียดแสดงในรูปที่ 11j–n

บริการสนับสนุน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์: บวก 86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop