จุลินทรีย์ในลำไส้และภูมิคุ้มกันทางระบบด้านสุขภาพและโรค

เชิงนามธรรม

ลำไส้ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมถูกตั้งอาณานิคมโดยจุลินทรีย์หลายล้านล้านตัวที่มีวิวัฒนาการร่วมกับโฮสต์ในความสัมพันธ์ทางชีวภาพ แม้ว่าอิทธิพลของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่มีต่อสรีรวิทยาและภูมิคุ้มกันของลำไส้จะเป็นที่ทราบกันดี แต่หลักฐานที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ว่ามีบทบาทสำคัญในการเชื่อมโยงกันของลำไส้ในการควบคุมการตอบสนองของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการพัฒนาภายนอกลำไส้ แม้ว่ากลไกเบื้องหลังซึ่งการเชื่อมต่อของลำไส้มีอิทธิพลต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบยังคงไม่ค่อยเป็นที่เข้าใจ แต่ก็มีหลักฐานที่แสดงถึงผลกระทบทั้งทางตรงและทางอ้อม นอกจากนี้ จุลินทรีย์ในลำไส้ยังสามารถส่งผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับโรคภายนอกลำไส้ได้อีกด้วย การทำความเข้าใจปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างจุลินทรีย์ในลำไส้และโฮสต์จึงมีความสำคัญพื้นฐานในการทำความเข้าใจทั้งภูมิคุ้มกันและสุขภาพของมนุษย์

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

คำสำคัญ: โรคอักเสบ แบคทีเรียในลำไส้ สารเมตาบอไลต์ ไมโครไบโอม การตอบสนองของภูมิคุ้มกันทั้งระบบ

การแนะนำ

สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอาศัยอยู่ในชุมชน symbionts ที่หลากหลาย ซึ่งประกอบด้วยจุลินทรีย์หลายล้านล้านชนิด ซึ่งรวมถึงไวรัส แบคทีเรีย เชื้อรา และโปรโตซัว ซึ่งเรียกรวมกันว่าไมโครไบโอต้า จุลินทรีย์ตั้งอาณานิคมโฮสต์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทันทีหลังคลอด ส่งผลให้เกิดความสัมพันธ์ทางชีวภาพตลอดชีวิต แม้ว่าจุลินทรีย์เหล่านี้จะมีอยู่หลายแห่งรวมทั้งผิวหนัง ปอด และระบบทางเดินอาหาร แต่แบคทีเรียทางชีวภาพส่วนใหญ่อาศัยอยู่ในลำไส้ส่วนปลาย (1, 2) ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี จุลินทรีย์ในลำไส้ประกอบด้วยไฟลาหลักสี่ชนิด ได้แก่ Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria และ Proteobacteria (3) ชนิดของแบคทีเรียที่เป็นของไฟลาเหล่านี้แตกต่างกันไปตามทางเดินลำไส้ ซึ่งน่าจะสะท้อนถึงสภาพแวดล้อมจุลภาคที่แตกต่างกันและความพร้อมของสารอาหารในส่วนต่าง ๆ ของลำไส้ที่เอื้อต่อการเจริญเติบโตของแท็กซ่าของแบคทีเรียโดยเฉพาะ (3, 4) นอกจากนี้ยังมีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในบุคคลที่มีสุขภาพดีภายในและระหว่างประชากรในพื้นที่ทางภูมิศาสตร์ที่แตกต่างกัน ซึ่งอาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงอย่างมากในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในบุคคลที่มีสุขภาพดีและเป็นโรค (5, 6) บทบาทที่สำคัญของจุลินทรีย์ในลำไส้ในการควบคุมสรีรวิทยาและโรคของโฮสต์ได้รับการตั้งสมมติฐานเมื่อกว่าร้อยปีที่แล้วโดยนักสัตววิทยาชาวรัสเซีย Élie Metchnikoff (7) ตอนนี้เรารู้แล้วว่าจุลินทรีย์ที่อาศัยอยู่ในระบบทางเดินอาหารมีอิทธิพลอย่างมากต่อสรีรวิทยาของโฮสต์ รวมถึงการย่อยและการดูดซึมอาหาร การสังเคราะห์สารอาหารรอง และการป้องกันการตั้งอาณานิคมของเชื้อโรค (2, 8) นอกจากนี้ symbionts สามารถทำหน้าที่เฉพาะที่เพื่อกำหนดองค์ประกอบและการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันในเนื้อเยื่อลำไส้ (1, 9) หลักฐานที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ว่าแบคทีเรียในลำไส้สามารถออกฤทธิ์จากระยะไกลเพื่อมีอิทธิพลต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ซึ่งมีความสำคัญต่อการป้องกันของโฮสต์และการเกิดโรค ในการทบทวนนี้ เราอภิปรายถึงกลไกทั้งทางตรงและทางอ้อมที่เซลล์ในลำไส้ควบคุมภูมิคุ้มกันและโรคที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันในบริเวณที่ห่างไกลจากลำไส้ โดยเฉพาะตับ ปอด และสมอง

cistanche พืชเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน

กลไกที่ขับเคลื่อนด้วยจุลินทรีย์ในลำไส้ในการสร้างภูมิคุ้มกันอย่างเป็นระบบ

บทบาทของจุลินทรีย์ในลำไส้ในการพัฒนาระบบภูมิคุ้มกันในลำไส้และระบบในร่างกายได้รับการเปิดเผยครั้งแรกในการศึกษากับสัตว์ปลอดเชื้อโรคที่แสดงให้เห็นความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันหลายประการ ไม่เพียงแต่ในเยื่อเมือกในลำไส้เท่านั้น แต่ยังรวมถึงโครงสร้างของน้ำเหลืองในบริเวณที่เป็นระบบด้วย (10, 11 ). หนูปลอดเชื้อโรคยังมีข้อบกพร่องในการผลิตอิมมูโนโกลบูลิน การแสดงออกของโมเลกุลต่อต้านจุลินทรีย์ การค้า T-cell และการชำระล้างเชื้อโรคหลังจากการติดเชื้อทั่วร่างกาย (12–15) แม้ว่ากลไกที่แน่นอนซึ่งจุลินทรีย์ในลำไส้มีส่วนในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในบริเวณที่ห่างไกลยังคงเป็นที่เข้าใจได้ไม่ดี การศึกษาจนถึงปัจจุบันเสนอแนะ ประการแรก กลไกโดยตรงผ่านการโยกย้ายจุลินทรีย์ในลำไส้ ส่วนประกอบของพวกมัน และ/หรือสารเมตาบอไลต์ของพวกมันเข้าสู่การไหลเวียน และประการที่สอง ซึ่งเป็นกลไกทางอ้อมในการกระตุ้นเซลล์เยื่อบุผิว สโตรมัล หรือเซลล์ภูมิคุ้มกันภายในลำไส้ ส่งผลให้เกิดการตอบสนองขั้นปลายน้ำที่ถ่ายทอดอย่างเป็นระบบ

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

กลไกทางจุลินทรีย์โดยตรง

การเคลื่อนย้ายของแบคทีเรียและส่วนประกอบ

แม้จะอาศัยอยู่ภายในรูของลำไส้ แต่ Symbionts ในลำไส้และส่วนประกอบของพวกมันก็สามารถเคลื่อนย้ายข้ามเยื่อบุผิวเพื่อควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่อยู่นอกเหนือจากลำไส้ได้ (รูปที่ 1) ในลำไส้ใหญ่ สิ่งกีดขวางเมือกหนาประกอบด้วยสองชั้นที่แตกต่างกันอย่างชัดเจน ซึ่งจำกัดการเข้าถึงของจุลินทรีย์ที่อาจเป็นอันตรายไปยังพื้นผิวเยื่อเมือก (16, 17) อย่างไรก็ตาม ลำไส้เล็กไม่มีชั้นเมือกที่มีการแบ่งเขตอย่างดี (18) ซึ่งอาจอธิบายการตรวจพบจุลินทรีย์ในลำไส้เล็ก เช่น เอนเทอโรแบคทีเรียซีซี และแลคโตบาซิลาซีอี ในเนื้อเยื่อทั่วร่างกายภายใต้สภาวะสมดุลสมดุลทั้งในมนุษย์และสัตว์ (19, 20) ส่วนประกอบที่ได้รับการอนุรักษ์เชิงโครงสร้างของจุลินทรีย์เหล่านี้ ซึ่งเรียกว่ารูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับจุลินทรีย์ (MAMP) เช่น ไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS) และเพปทิโดไกลแคน (PGN) ยังสามารถเคลื่อนย้ายข้ามสิ่งกีดขวางในลำไส้และกระตุ้นตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRR) รวมถึงค่าผ่านทาง -like receptors (TLRs) และ nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors (NLRs) เพื่อมีอิทธิพลต่อการสร้างเม็ดเลือดและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่เนื้อเยื่อที่อยู่ห่างไกล (21) (รูปที่ 2) ไขกระดูกเป็นช่องทางปฐมภูมิที่สนับสนุนการทำงานของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดและเซลล์ต้นกำเนิด (HSPCs) รวมถึงเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เคลื่อนไหวและขยายตัวเพื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อ (22, 23) การรักษาหนูด้วยยาปฏิชีวนะในวงกว้างส่งผลให้พูล HSPC ลดลงบางส่วน (24) นอกจากนี้ หนูที่ปลอดเชื้อโรคยังลดชุดย่อย HSPC ในไขกระดูกเมื่อเทียบกับสัตว์ที่ปลอดเชื้อโรค (SPF) โดยเฉพาะ (25) HSPC ในหนูปลอดเชื้อโรคสามารถฟื้นฟูได้โดยการบริหารระบบของกรด -dglutamyl-meso-diaminopimelic (iE-DAP) ซึ่งเป็นแบคทีเรียไดเปปไทด์ที่กระตุ้น oligomerization โดเมนที่มีโปรตีน 1 (NOD1) ที่จับกับนิวคลีโอไทด์ และเหนี่ยวนำเซลล์ stromal ของไขกระดูก เพื่อหลั่งไซโตไคน์ที่รองรับเซลล์ HSPC (รูปที่ 2) (25) นอกจากนี้การพัฒนาเซลล์ไมอีลอยด์ในไขกระดูกจะถูกทำลายในหนูปลอดเชื้อโรค ส่งผลให้จำนวนโมโนไซต์ มาโครฟาจ และนิวโทรฟิลในม้ามและตับลดลง (26) การตั้งอาณานิคมของหนูปลอดเชื้อโรคด้วย microbiota ของหนู SPF หรือการให้อาหารด้วย MAMPs แต่ไม่ใช่กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) สามารถฟื้นฟู myelopoiesis ได้ตามปกติ (26)

นอกจากการควบคุมของไขกระดูกในไขกระดูกแล้ว ลิแกนด์ TLR แบบเป็นระบบยังควบคุมการหลุดออกของมอนอไซต์จากไขกระดูกโดยการกระตุ้นการแสดงออกของสโตรมาของโปรตีนเคมีโมไซต์ของมอนอไซต์-1 (MCP-1) (27) นอกจากนี้ จุลินทรีย์ในลำไส้ยังรักษาประชากรของมาโครฟาจม้ามโตที่ได้มาจากต้นกำเนิดไมอีลอยด์ของถุงไข่แดงของตัวอ่อน (26, 28) การหมุนเวียนส่วนประกอบของจุลินทรีย์ที่มีต้นกำเนิดจากจุลินทรีย์ในลำไส้ส่งเสริมการสร้างเม็ดเลือดในสภาวะคงตัวในไขกระดูกผ่านการส่งสัญญาณ TLR (รูปที่ 2) (29, 30) ในทำนองเดียวกัน จำเป็นต้องมีการตั้งรกรากในทารกแรกเกิดโดยจุลินทรีย์ในมารดาสำหรับความถี่ปกติของนิวโทรฟิลส่วนปลายและต้นกำเนิดที่ถูกจำกัดด้วยแกรนูโลไซต์/มาโครฟาจในไขกระดูก (31) กฎระเบียบของสภาวะสมดุลของนิวโทรฟิลโดยไมโครไบโอตาในทารกแรกเกิดเป็นสื่อกลางผ่านการผลิต IL ที่เกิดจาก LPS -17 โดยเซลล์น้ำเหลืองโดยธรรมชาติกลุ่ม 3 ในลำไส้ (ILC3s) ซึ่งในทางกลับกัน เพิ่มระดับของปัจจัยกระตุ้นโคโลนีของแกรนูโลไซต์ (G- CSF) สำหรับการเกิดแกรนูโลโพอิซิส (31) สอดคล้องกับข้อสังเกตเหล่านี้ การมีส่วนร่วมของ LPS และ CpG กับ TLR4 และ TLR9 ตามลำดับ กระตุ้นการแสดงออกของ IL -23 และ IL -1 ได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยลำไส้ C–X3 –C chemokine receptor 1 (CX3 CR1)+ โมโนนิวเคลียร์ phagocytes ที่จำเป็นสำหรับกิจกรรม ILC3 (32)

ภาพที่ 1 กลไกทางจุลินทรีย์โดยตรงที่เป็นไปได้ในภูมิคุ้มกันของระบบ จุลินทรีย์ในลำไส้สามารถมีส่วนทำให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในบริเวณที่ห่างไกลผ่านกลไกโดยตรง เช่น การเคลื่อนย้ายจุลินทรีย์ในลำไส้และ/หรือส่วนประกอบของจุลินทรีย์หรือสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ไปยังระบบไหลเวียนโลหิตและอวัยวะในระบบ BM ไขกระดูก; DP, บวกสองเท่า; MΦ, มาโครฟาจ; ROS สายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา VEGF-B, ปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด B

รูปที่ 2 จุลินทรีย์ในลำไส้ควบคุมการสร้างเม็ดเลือดและภูมิคุ้มกัน ไมโครไบโอต้าควบคุมการสร้างเม็ดเลือดจากไขกระดูก (BM) ผ่านกระบวนการต่างๆ Flt3L, ลิแกนด์ไทโรซีนไคเนส 3 ที่คล้าย FMS; SCF ปัจจัยเซลล์ต้นกำเนิด; THPO, ทรอมโบโพอิติน

นอกจากนี้การกระตุ้น NOD1 โดย PGN ที่ได้มาจากจุลินทรีย์ในลำไส้ซึ่งเข้าสู่ระบบการไหลเวียนช่วยเพิ่มความสามารถในการฆ่าแบคทีเรียของนิวโทรฟิลที่ได้มาจากไขกระดูกเพื่อควบคุมภาวะติดเชื้อจากการติดเชื้อโรคปอดบวม (33) จุลินทรีย์ในลำไส้ยังสามารถรักษากลุ่มย่อยของนิวโทรฟิลที่มีอายุมากขึ้นโดยมีกิจกรรมการอักเสบที่เพิ่มขึ้น (34) ส่วนหนึ่งการแก่ชราของนิวโทรฟิลนั้นขับเคลื่อนโดย MAMPs และ TLR – MyD88 (การตอบสนองหลักในการสร้างความแตกต่างของไมอีลอยด์ 88) เส้นทางการส่งสัญญาณ (รูปที่ 2) การทำลายจุลินทรีย์จะช่วยลดความถี่ของการหมุนเวียนนิวโทรฟิลที่มีอายุมากขึ้นและป้องกันความเสียหายของเนื้อเยื่อที่เกิดจากการอักเสบในระหว่างโรคเคียวเซลล์และภาวะช็อกจากการติดเชื้อ (34) โดยรวมแล้ว ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าความซับซ้อนของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่สมบูรณ์และการตรวจจับสัญญาณจุลินทรีย์โดยธรรมชาติเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการบำรุงรักษาและการทำงานของนิวโทรฟิล หลังจากการโยกย้ายจากลำไส้ แบคทีเรีย symbionts และ MAMP จะสามารถเข้าถึงตับผ่านทางหลอดเลือดดำพอร์ทัล (รูปที่ 1) แบคทีเรียที่มีชีวิตและออกฤทธิ์ทางเมแทบอลิซึมสามารถตรวจพบได้ในเนื้อเยื่อส่วนปลายของบุคคลที่มีสุขภาพดี รวมถึงต่อมน้ำเหลืองในลำไส้ (MLNs) ปอด รังไข่ และเต้านม (19, 35–37) เนื่องจาก MLN และตับทำหน้าที่เป็นไฟร์วอลล์เพื่อป้องกันการแพร่กระจายของระบบของจุลินทรีย์กลุ่มย่อยเล็กๆ ที่หมุนเวียนอยู่ในสภาวะคงตัว (38, 39) การมีอยู่ของสิ่งมีชีวิตที่มีชีวิตและออกฤทธิ์ทางเมตาบอลิซึมในอวัยวะส่วนปลายอาจเป็นเรื่องรองจากการหยุดชะงักของลำไส้ สิ่งกีดขวาง อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อแก้ไขปัญหานี้ การโยกย้ายของแบคทีเรีย symbionts และส่วนประกอบ เช่น LPS ได้รับการปรับปรุงในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของตับเรื้อรัง เช่น โรคตับแข็ง โรคตับจากแอลกอฮอล์ (ALD) และโรคตับไขมันที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NAFLD) ที่เกี่ยวข้องกับการซึมผ่านของลำไส้ที่เพิ่มขึ้น (40, 41) LPS สามารถตรวจพบได้ในเลือดของสัตว์และผู้ป่วยโรคตับ (42, 43) นอกจากนี้ Tlr4–/– หนูยังได้รับการปกป้องจากการอักเสบของตับและการสะสมไขมันในตับในรูปแบบทางโภชนาการของโรคไขมันพอกตับอักเสบที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NASH) (44, 45)

ในตับ MAMPs เช่น LPS ดูเหมือนจะเพิ่มการอักเสบของตับและการลุกลามของโรคผ่านการกระตุ้น TLR ในเซลล์ Kupffer (46–48) (รูปที่ 1) การกระตุ้นเซลล์ Kupffer ผ่านการส่งสัญญาณ TLR4/TLR9 อาจส่งผลให้เกิดการควบคุมการแสดงออกของปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอกในตับ (TNF) ซึ่งในทางกลับกันจะส่งเสริมการลุกลามของ NASH ในหนู (49) ในทำนองเดียวกัน การเคลื่อนย้ายของแบคทีเรียในลำไส้หรือ MAMP เนื่องจากการหยุดชะงักของลำไส้ที่เกิดจากการบริโภคแอลกอฮอล์เรื้อรังหรือสิ่งเร้าอื่น ๆ เช่นปัจจัยด้านอาหาร ได้รับการเชื่อมโยงกับความก้าวหน้าของ ALD และ NAFLD ในมนุษย์และในสัตว์ ตามลำดับ (50, 51) แม้ว่ากลไกนี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจกัน แต่เอนโดท็อกซีเมียและการกระตุ้นเซลล์ Kupffer ที่ขึ้นกับ TLR4- ตามมา รวมถึงการกระตุ้นการทำงานของการอักเสบของ NLRP3 ได้รับการแนะนำให้มีส่วนทำให้เกิดการอักเสบของตับ ไขมันพอก และพังผืด (47, 52–54) อย่างไรก็ตาม ความเชื่อมโยงระหว่างจุลินทรีย์ในลำไส้กับโรคตับยังไม่เป็นที่เข้าใจกันดีนัก ดูเหมือนว่าแบคทีเรียจะส่งเสริมความผิดปกติของสิ่งกีดขวางในลำไส้เนื่องจากการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะช่วยลดการซึมผ่านของลำไส้และความเสียหายของตับตามมา ซึ่งสัมพันธ์กับการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของโปรตีนที่เชื่อมต่อกันแน่นและลดการกระตุ้นการทำงานของเซลล์สเตเลทตับ (55) แม้ว่าหลักฐานนี้ชี้ให้เห็นว่าการทำงานของสิ่งกีดขวางที่บกพร่องมีส่วนโดยตรงต่อการลุกลามของโรค แต่การบาดเจ็บที่ตับยังสามารถนำไปสู่การสูญเสียความสมบูรณ์ของสิ่งกีดขวางในลำไส้ได้ แม้ว่าจะยังไม่เข้าใจกลไกนี้อย่างสมบูรณ์ (56) ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงความสัมพันธ์ระหว่างการซึมผ่านของลำไส้และการอักเสบของตับ

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

สารจุลินทรีย์

สารจุลินทรีย์ที่สร้างขึ้นในลำไส้สามารถเข้าสู่ระบบการไหลเวียนและส่งผลต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ในพื้นที่ห่างไกล (รูปที่ 1) จุลินทรีย์ในลำไส้ผลิตสารเมตาบอไลต์หลากหลายชนิด ซึ่งสามารถแบ่งกว้าง ๆ ออกเป็นสามกลุ่มหลัก: (i) สารเมตาบอไลต์ที่ผลิตโดยจุลินทรีย์หมัก/ย่อยสลายส่วนประกอบในอาหาร (ii) สารเมตาบอไลต์ที่ได้มาจากโฮสต์ที่ได้รับการดัดแปลงของจุลินทรีย์ และ (iii) การสังเคราะห์ทางชีวภาพใหม่ ของสารจากจุลินทรีย์ (57) SCFAs ซึ่งผลิตโดยการหมักจุลินทรีย์ของโพลีแซ็กคาไรด์ในอาหารที่ได้จากพืช เป็นแหล่งพลังงานสำหรับเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ แต่ยังมีคุณสมบัติในการปรับภูมิคุ้มกัน (9) SCFA จำนวนมากที่ผลิตในลำไส้นั้นได้มาจากแบคทีเรียที่ไม่ใช้ออกซิเจน เช่น สมาชิกของวงศ์ Bacteroidaceae, Ruminococcaceae และ Lachnospiraceae (58) SCFA ในลำไส้ที่มีมากที่สุด ได้แก่ propionate, butyrate และ acetate ส่งสัญญาณผ่านตัวรับโปรตีนคู่ G (GPCR) หลายตัว รวมถึง GPR43, GPR41 และ GPR109A ซึ่งแสดงออกโดยทั้งเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์เยื่อบุผิว (9) ในขณะที่ GPR43 จดจำ SCFA ทั้งสามได้ GPR41 ถูกเปิดใช้งานโดย propionate และ butyrate และ GPR109A จดจำเฉพาะ butyrate เท่านั้น (59, 60) การตอบสนองต่อการอักเสบของเยื่อเมือกและอุปกรณ์ต่อพ่วงนั้นผิดปกติในหนูปลอดเชื้อโรคและ Gpr43 –/– ซึ่งบ่งชี้ว่าการกระตุ้น GPR43 โดย SCFAs ออกแรงคุณสมบัติการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่สำคัญภายใต้สภาวะสภาวะสมดุล (61)

ในการศึกษาในสัตว์ทดลอง SCFA จะควบคุมการทำงานของการขยายตัวและการปราบปรามของเซลล์ T (Treg) ที่ควบคุมลำไส้ผ่าน GPR43 (62) คุณสมบัติการควบคุมภูมิคุ้มกันที่ใช้สื่อกลาง SCFA ของเซลล์ Treg ยังขยายไปถึงระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) (รูปที่ 1) (63) SCFA สามารถควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของเยื่อเมือกในบริเวณที่กั้นต่างๆ รวมถึงลำไส้และปอด โดยผ่านการกระตุ้น GPCR อื่นๆ เช่น GPR109A และ GPR41 (60, 64) SCFAs ยังสามารถมีอิทธิพลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยการยับยั้ง histone-deacetylases (HDACs) (65) ในแบบจำลองสัตว์และเซลล์ของมนุษย์ ในหลอดทดลอง การยับยั้ง HDAC ที่เป็นสื่อกลางของ SCFA สามารถส่งเสริมฟีโนไทป์ต้านการอักเสบในเซลล์ภูมิคุ้มกันหลากหลายชนิดที่อยู่ในเนื้อเยื่อส่วนปลาย (64–69) บทบาทของ SCFA ในการส่งเสริมสภาวะสมดุลของลำไส้ผ่านการควบคุมเซลล์ Treg ของ FOXP{15}} ในลำไส้ใหญ่นั้นได้รับการจัดตั้งขึ้นอย่างดี (62, 70–73) แต่การยับยั้ง HDAC ที่ขับเคลื่อนด้วย SCFA ยังช่วยเพิ่มจำนวนและการทำงานของเซลล์ Treg ใน ปอด (74) SCFA ยังสามารถส่งผลต่อการตอบสนองของ B-cell ในลำไส้, MLN และม้าม (75) แม้ว่ากลไกที่ SCFAs ควบคุมเซลล์ B ยังคงไม่ค่อยเข้าใจ SCFAs สามารถเพิ่มการเผาผลาญของเซลล์ B อย่างน้อยก็ในบางส่วนผ่านการควบคุมของโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของ AMP (AMPK) 5' และเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของ rapamycin (mTOR) (75) . สารจุลินทรีย์ที่สำคัญอีกประเภทหนึ่งที่ได้มาจากการเผาผลาญสารอาหารคือ สารอะริลไฮโดรคาร์บอนรีเซพเตอร์ (AHR) ที่กระตุ้นการทำงานของสารทริปโตเฟน (รูปที่ 1) AHR เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่เหนี่ยวนำให้เกิดลิแกนด์ซึ่งแสดงออกโดยเซลล์หลายประเภท รวมถึงเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์เยื่อบุผิว (76) การกระตุ้น AHR ควบคุมการพัฒนาหลังคลอดของต่อมน้ำเหลืองในลำไส้และการขยายตัวของ IL-22-ที่สร้างกรดเรติโนอิกที่เกี่ยวข้องกับตัวรับเด็กกำพร้า (ROR t)+ ILC3s (77) แม้ว่า IL-22 ทำหน้าที่หลักในลำไส้โดยการส่งเสริมสภาวะสมดุลของลำไส้และให้ความต้านทานต่อเชื้อโรคในลำไส้ (77) แต่ IL-22 ยังสามารถออกฤทธิ์ต่อระบบในหนูได้เช่นกัน ตัวอย่างเช่น IL-22 สามารถกระตุ้นให้เซลล์ตับผลิตโมเลกุลต่อต้านจุลินทรีย์ที่ป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียทั่วร่างกาย (78) ดังนั้นสารทริปโตเฟนที่ได้จากไมโครไบโอต้าจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการบำรุงรักษาสิ่งกีดขวางในลำไส้และการป้องกันการติดเชื้อของเยื่อเมือกและระบบในร่างกาย

Trimethylamine (TMA) เป็นอีกหนึ่งสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ที่ได้มาจากอาหาร จุลินทรีย์ในลำไส้จะเผาผลาญไขมันในอาหาร ฟอสฟาติดิลโคลีน ไปเป็น TMA ซึ่งจะถูกเผาผลาญเพิ่มเติมโดยเอนไซม์ตับเพื่อสร้างไตรเมทิลลามีน เอ็น-ออกไซด์ (TMAO) (รูปที่ 1) (79) วิถีทางนี้มีความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษต่อการพัฒนาของหลอดเลือด เนื่องจากการเสริมอาหารด้วยโคลีนหรือ TMAO ส่งเสริมการก่อตัวของฟองมาโครฟาจและแผ่นโลหะในหลอดเลือดในหนู Apoe–/– ที่มีแนวโน้มเป็นโรคหลอดเลือด (80) การสังเกตเหล่านี้มีผลกระทบทางคลินิกที่สำคัญ เนื่องจากการให้สารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กของ TMA ที่ได้มาจากไมโครไบโอต้า ช่วยลดการก่อตัวของหลอดเลือดในหนู Apoe–/– (81) จุลินทรีย์ยังสามารถปรับเปลี่ยนสารที่ได้จากโฮสต์ซึ่งสามารถส่งผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในร่างกายได้ ตัวอย่างเช่นกรดน้ำดีปฐมภูมิ (BAs) จะถูกสังเคราะห์ในตับจากคอเลสเตอรอลและดัดแปลงเพิ่มเติมผ่านการผันเป็นไกลซีนหรือทอรีน (82) ในการตอบสนองต่อการกินอาหาร BAs หลักที่ผันคำกริยาจะถูกปล่อยออกสู่ลำไส้เล็กซึ่งพวกมันสามารถถูกแยกส่วนโดยเกลือน้ำดีไฮโดรเลส (BSH) ซึ่งแสดงแบคทีเรียซึ่งรวมถึงสมาชิกของจำพวกแลคโตบาซิลลัส บิฟิโดแบคทีเรียม คลอสตริเดียม และแบคเทอรอยเดส (83) BA ส่วนใหญ่ถูกดูดซึมใน ileum และขนส่งเข้าสู่ตับผ่านการไหลเวียนของลำไส้ ในขณะที่ BA ที่แยกออกจากกันซึ่งไม่ถูกดูดซึมจะไปถึงลำไส้ส่วนปลายซึ่งพวกมันได้รับการปรับเปลี่ยนหลายอย่าง รวมถึง 7 และ/หรือ - ดีไฮดรอกซิเลชันโดยเซตย่อยที่จำกัดของแบคทีเรีย สายพันธุ์เพื่อสร้าง BAs รอง (83, 84) แม้ว่าหน้าที่หลักของ BA คือการส่งเสริมการทำให้เป็นอิมัลชันและการดูดซึมไขมันในอาหาร (82) แต่ BA ยังสามารถควบคุมการตอบสนองทางเมตาบอลิซึมและภูมิคุ้มกันในลำไส้และในอวัยวะที่อยู่ห่างไกลโดยการกระตุ้นโฮสต์นิวเคลียร์และ GPCR หลายตัว รวมถึงตัวรับ farnesoid x (FXR) และตัวรับโปรตีนคู่ Takeda G 5 (TGR5) (รูปที่ 1) (85) FXR ส่วนใหญ่แสดงออกในเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้และเซลล์ตับและกระตุ้นโดย BA หลัก (86–88) ในทางตรงกันข้าม TGR5 แสดงออกโดยเซลล์หลายชนิด รวมถึงเซลล์มาโครฟาจและเซลล์ Kupffer และกระตุ้นโดย BA รอง (89–92) เป็นหลัก การส่งสัญญาณผ่าน FXR และ TGR5 อาจส่งผลต่อทั้งกระบวนการภูมิคุ้มกันและเส้นทางเมตาบอลิซึมผ่านการกระตุ้นเซลล์เยื่อบุผิว มาโครฟาจ และเซลล์ Kupffer ในแบบจำลองสัตว์ของโรคตับและการดื้อต่ออินซูลิน (93–98) เมื่อพิจารณาถึงบทบาทของ BA ในการควบคุมการตอบสนองทางเมแทบอลิซึมและภูมิคุ้มกัน เส้นทางการส่งสัญญาณ BA ที่ขึ้นกับไมโครไบโอต้าเป็นตัวแทนของพื้นที่ที่เกี่ยวข้องในการปรับปรุงสุขภาพ อย่างไรก็ตาม ผลประโยชน์ของการกำหนดเป้าหมายการเปิดใช้งาน TGR5 และ FXR จำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม รวมถึงการศึกษาในมนุษย์ในวงกว้าง จุลินทรีย์ยังสามารถสังเคราะห์สารเมตาโบไลต์ เช่น ไรโบฟลาวิน ซึ่งเป็นวิตามินกลุ่มบีที่เป็นส่วนประกอบสำคัญของการเผาผลาญของเซลล์ (รูปที่ 1) (99) ตัวรับแอนติเจนของทีเซลล์ที่ไม่แปรผันของเซลล์ T (MAIT) ที่ไม่แปรเปลี่ยนที่เกี่ยวข้องกับเยื่อเมือกจดจำสารเมตาบอไลท์ของวิตามินบี 2 จากจุลินทรีย์ เช่น สารตั้งต้นของไรโบฟลาวิน 5-A-RU จับกับโมเลกุลที่สร้างแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ MHC คลาส I (MHCI) โปรตีน 1 (MR1) (100) ในช่วงต้นของชีวิต สารไรโบฟลาวินที่ได้มาจากแบคทีเรียในลำไส้จะข้ามสิ่งกีดขวางของเยื่อเมือกเพื่อไปถึงต่อมไทมัส ซึ่งพวกมันจะกระตุ้นไทโมไซต์เพื่อขับเคลื่อนการพัฒนาเซลล์ MAIT (101, 102) เซลล์ MAIT เป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวที่มีมาแต่กำเนิดซึ่งอุดมไปด้วยผิวหนังของมนุษย์และหนูซึ่งพวกมันตอบสนองต่อเชื้อโรคอย่างรวดเร็ว (101) การตั้งอาณานิคมของหนูปลอดเชื้อโรคด้วยแบคทีเรียในลำไส้บางชนิด เช่น Proteus mirabilis และ Klebsiella oxytoca ที่แสดงยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่สังเคราะห์ไรโบฟลาวิน สามารถฟื้นฟูจำนวนเซลล์ MAIT ในผิวหนังได้ (101) แม้ว่าเซลล์ MAIT จะมีส่วนร่วมในการกำจัดเชื้อโรค แต่การมีส่วนร่วมของสารไรโบฟลาวินที่ได้มาจากไมโครไบโอต้าในการตอบสนองต่อการป้องกันโฮสต์ยังคงต้องมีการชี้แจงให้ชัดเจน

กลไกทางอ้อมของจุลินทรีย์

ไมโครไบโอตาในลำไส้สามารถออกฤทธิ์กับเซลล์ในลำไส้ ซึ่งในทางกลับกัน จะส่งสัญญาณของจุลินทรีย์จากระยะไกลเพื่อส่งผลกระทบต่ออวัยวะส่วนปลายผ่านกลไกอย่างน้อยสามประการ: (i) ไมโครไบโอต้าในลำไส้สามารถควบคุมการผลิตของเซลล์เยื่อบุผิวที่ได้มาจากเซลล์ ที่ได้มาจากมาโครฟาจ หรือเดนไดรต์ ปัจจัยที่ได้มาจากเซลล์ (DC) ที่ส่งเสริมการกระตุ้นการทำงานของทีเซลล์และโพลาไรซ์ (ii) จุลินทรีย์ในลำไส้สามารถควบคุมการค้าเซลล์ภูมิคุ้มกันจากลำไส้ไปจนถึงเนื้อเยื่อที่อยู่ห่างไกล และ (iii) สิ่งมีชีวิตที่คล้ายกันในลำไส้สามารถส่งเสริมการผลิตแอนติบอดีอย่างเป็นระบบโดยการปรับการตอบสนองของ B-cell ในเนื้อเยื่อลำไส้น้ำเหลือง

โพลาไรเซชันของทีเซลล์

ตัวอย่างที่โดดเด่นที่สุดของวิธีการที่ลำไส้ซิมไบโอตสามารถออกฤทธิ์ต่อเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้และเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APC) เพื่อควบคุมการกระตุ้นการทำงานของทีเซลล์และโพลาไรเซชันนั้นมาจากแบคทีเรียที่มีเส้นใยแบบแบ่งส่วน (SFB) (103, 104) ภายใต้สภาวะสภาวะสมดุล การยึดเกาะอย่างใกล้ชิดของ SFB กับเยื่อบุผิวของส่วนปลายไอเลียมทำให้เกิดการผลิตโมเลกุล เช่น โปรตีนอะไมลอยด์เอในซีรั่ม (SAA) และการถ่ายโอนโปรตีนของจุลินทรีย์ผ่านทางเอนโดโทซิสไปยังเซลล์เยื่อบุลำไส้ที่อยู่ติดกัน (IEC) ซึ่ง เตรียม DCs และแมคโครฟาจในพื้นที่เพื่อส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของเซลล์ T helper 17 (TH17) (105–109) หลังการล่าอาณานิคมของ SFB เซลล์ TH17 ส่วนใหญ่ในลามินาโพรเพียแสดงตัวรับแอนติเจนของทีเซลล์ที่จำเพาะสำหรับแอนติเจน SFB ซึ่งเป็นสื่อกลางผ่านการนำเสนอแอนติเจน SFB ที่ขึ้นกับ MHCII ผ่านทาง CD11c+ DC แม้ว่าเซลล์ TH17 ที่ขึ้นกับ microbiota ทำหน้าที่หลักในลำไส้ แต่การเหนี่ยวนำโดยอาศัย SFB ของเซลล์ TH17 ดูเหมือนจะปกป้องโฮสต์จากการติดเชื้อในปอด (103, 110, 111) ตัวอย่างเช่น หนูที่มีไมโครไบโอตาเชิงซ้อน SFB+ มีความทนทานต่อโรคปอดบวม Staphylococcus aureus เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ SFB ซึ่งมีความสัมพันธ์กับการมีอยู่ของไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้อง{17-ในของเหลวสำหรับล้างหลอดลมและถุงลมโป่งพอง (110) ในทำนองเดียวกัน การล่าอาณานิคมด้วย SFB ทำให้เกิดการสะสมของเซลล์ TH17 ในปอดระหว่างการติดเชื้อรา (111) แม้ว่าการค้นพบเหล่านี้เกี่ยวข้องกับ SFB ในความอ่อนแอของหนู C57BL/6 ต่อการติดเชื้อในปอด แต่การเปรียบเทียบหนูจากผู้ขายหลายรายที่อาจมีความแปรปรวนทางพันธุกรรมบางอย่างแสดงถึงปัจจัยที่สับสนในการตีความผลลัพธ์ ยิ่งกว่านั้นแม้ว่าจะยังไม่ชัดเจนว่าเซลล์ TH17 ที่ได้มาจากลำไส้จะเป็นสื่อกลางในการป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียและเชื้อราในปอดในแบบจำลองเหล่านี้หรือไม่ แต่เซลล์ C-C chemokine receptor 6 (CCR6) ในลำไส้ + เซลล์ TH17 ที่เกิดจากการกระตุ้น SFB สามารถคัดเลือกไปยังปอดผ่านความแข็งแกร่ง การผลิตในท้องถิ่นของ C-C chemokine ligand 20 (CCL20 ซึ่งจับกับ CCR6) ซึ่งส่งเสริมพยาธิสภาพของปอดในรูปแบบโรคข้ออักเสบภูมิต้านตนเอง (112) เมื่อนำมารวมกัน การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการทำงานของเซลล์ TH17 ภายนอกลำไส้นั้นขึ้นอยู่กับบริบท และแตกต่างกันไปอย่างมากตามสภาพแวดล้อม

สมาชิกของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่เลือกสรรมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาเซลล์ FOXP3+ Treg (Treg) นอกไทมิก เนื่องจากตัวรับแอนติเจนของทีเซลล์จดจำแอนติเจนของแบคทีเรียในลำไส้ ซึ่งรวมถึงชนิดที่แสดงออกโดยคลอสตริเดียม พาราแบคเทอรอยเดส และเฮลิโคแบคเตอร์ ซึ่งแตกต่างจาก Treg เซลล์ที่พบในเนื้อเยื่ออื่น (113–115) นอกจากนี้ การล่าอาณานิคมของสายพันธุ์คลอสตริเดียมในชั้นเมือกในลำไส้เพิ่มการหลั่งของเยื่อบุผิวของทรานส์ฟอร์มิงแฟคเตอร์การเจริญเติบโต (TGF ) และอินโดเลเอมีน 2,3-ไดออกซีเจเนส (IDO) ซึ่งส่งเสริมการสะสมเซลล์ Treg และจำกัดการตอบสนองของ IgE ทั่วร่างกาย (72, 116 ). นอกจากนี้การเลือกระเหยของเซลล์ Treg หลังจากการลบตัวเพิ่มประสิทธิภาพ Foxp3 แบบ intronic อนุรักษ์ลำดับที่ไม่เข้ารหัส 1 (CNS1) นำไปสู่โรคทางภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันประเภท 2 ที่เกิดขึ้นเองในลำไส้และปอด (117) แม้ว่าเซลล์ thymic Treg จะเพียงพอสำหรับการควบคุมภูมิต้านทานตนเองแบบเป็นระบบ แต่เซลล์ Treg ที่ได้รับการศึกษาส่วนปลายมีการทำงานของภูมิคุ้มกันที่ไม่ซ้ำซ้อนในอุปสรรคของเยื่อเมือก (117, 118) นอกจากนี้ เซลล์ FOXP3+ Treg ยังได้รับการบำรุงรักษาโดยกรดเรติโนอิก (RA) ที่สังเคราะห์โดย APC ในลำไส้ผ่านการทำงานของอัลดีไฮด์ ดีไฮโดรจีเนส (ALDH) (119) สิ่งที่น่าสนใจคือ การรบกวนของอวัยวะประสาทสัมผัสทางช่องคลอดทำให้จำนวนเซลล์ Treg ในลำไส้ลดลง ซึ่งสอดคล้องกับการแสดงออกของ ALDH ที่ลดทอนโดย APCs (120) APC สามารถตอบสนองโดยตรงกับสารสื่อประสาทผ่านการมีส่วนร่วมของตัวรับ muscarinic acetylcholine ซึ่งส่งเสริมการแสดงออกของ ALDH (120) ส่วนโค้งของเส้นประสาทที่ควบคุมเซลล์ Treg ของลำไส้ใหญ่เริ่มต้นในตับ โดยที่อวัยวะรับความรู้สึกในช่องคลอดของตับจะถ่ายทอดสัญญาณจากสภาพแวดล้อมของลำไส้ไปยังก้านสมองผ่านปมประสาทของปุ่มปมประสาทด้านซ้าย และสุดท้ายไปยังอวัยวะออกจากช่องคลอดและเซลล์ประสาทในลำไส้ที่เสริมการทำงานของ APC ALDH (120) ที่สำคัญ ส่วนโค้งสะท้อนของตับ–สมอง–ลำไส้ที่คงเซลล์ Treg ในลำไส้ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับสัญญาณของจุลินทรีย์ เนื่องจากความไวต่ออาการลำไส้ใหญ่บวมในหนูที่ถูกตัดท่อจากตับในตับจะไม่มีการเปลี่ยนแปลงในหนูที่ได้รับยาปฏิชีวนะและหนูที่ขาด MyD{24}} (120)

การค้าเซลล์ภูมิคุ้มกัน

จุลินทรีย์ในลำไส้ยังสามารถส่งผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยการควบคุมการค้าเซลล์ภูมิคุ้มกัน (รูปที่ 3) ตัวอย่างเช่น ชุดย่อยของ ILC2 ที่มีการอักเสบที่ชักนำให้เกิดการอักเสบของ IL-25- หรือที่ชักนำโดยพยาธิซึ่งเกิดจากลำไส้สามารถย้ายไปยังปอดผ่านทางสฟิงโกซีน 1-ยาเคมีบำบัดที่มีฟอสเฟตเป็นสื่อกลาง (121) การย้ายถิ่นระหว่างอวัยวะของ ILC2 ดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับจุลินทรีย์ ในระหว่างการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ ILC2 ของปอดส่วนใหญ่จะได้รับการดูแลเฉพาะที่โดยการต่ออายุตัวเองเพื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อ Nippostrongylus brasiliens (122, 123) ในปอด ILC2 สามารถมีส่วนช่วยในการป้องกันหนอนพยาธิและซ่อมแซมเนื้อเยื่อ (121)

ภาพที่ 3 ผลกระทบทางอ้อมของจุลินทรีย์ในลำไส้ต่อภูมิคุ้มกันทั่วร่างกาย จุลินทรีย์ในลำไส้สามารถปรับภูมิคุ้มกันของระบบโฮสต์ผ่านกลไกทางอ้อมหลายประการผ่านการกระตุ้นเฉพาะที่ของเซลล์เยื่อบุผิวและภูมิคุ้มกัน ซึ่งจากนั้นจะสื่อสารกับบริเวณส่วนปลาย GALT เนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่เกี่ยวข้องกับลำไส้ MATE, เอนโดโทซิสที่กระตุ้นการยึดเกาะของจุลินทรีย์

ยิ่งไปกว่านั้น ในรูปแบบของโรคข้ออักเสบจากภูมิต้านตนเอง การตั้งรกรากของหนูปลอดเชื้อโรคด้วย TH17- ที่กระตุ้น SFB ส่งผลให้เกิดการค้าเซลล์ TH17 ที่ถูกกระตุ้นตั้งแต่ลำไส้ไปจนถึงม้าม ซึ่งพวกมันกระตุ้นการสร้างและการผลิตศูนย์เชื้อโรค (GC) ของออโตแอนติบอดี (124) อย่างไรก็ตาม กลไกเบื้องหลังที่ทำให้ประชากรของเซลล์ TH17 ที่พิมพ์ด้วยลำไส้ยังคงอยู่ในม้าม และไม่ว่าจะเกิดขึ้นในสัตว์ที่เลี้ยงตามอัตภาพหรือไม่นั้นยังไม่ชัดเจน SFB ยังสามารถทำให้โรคข้ออักเสบทั่วร่างกายรุนแรงขึ้นในหนู โดยผลักดันให้เกิดความแตกต่างและการออกไปของเซลล์ T follicular helper (TFH) ของ Peyer ไปยังตำแหน่งที่เป็นระบบซึ่งพวกมันสามารถกระตุ้นการตอบสนองของแอนติบอดีอัตโนมัติ (125) ตรงกันข้ามกับการสังเกตเหล่านี้ เซลล์ TH17 ที่กระตุ้นสภาวะสมดุลโดย SFB ซึ่งแตกต่างจากเซลล์ที่เกิดจากเชื้อโรคในลำไส้ Citrobacter rodentium ยังคงอยู่ในสถานะที่ไม่ทำให้เกิดโรค และไม่ได้มีส่วนร่วมในการตอบสนองต่อการอักเสบ (126) ดังนั้นบทบาทของ SFB ในการเหนี่ยวนำเซลล์ TH17 ที่ทำให้เกิดโรคและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่และยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ SFB ยังสามารถส่งเสริมการแยกเซลล์ TFH แพทช์ของ Peyer โดยการจำกัดการเข้าถึงของ IL-2 ไปยังเซลล์ CD4+ ทีเซลล์ และปรับปรุงการแสดงออกของ B-cell lymphoma 6 (Bcl-6) ซึ่งเป็น TFH ตัวควบคุมหลักเซลล์ใน DC (125) ในการศึกษาเหล่านี้ SFB ชักนำให้เกิดการมีอยู่ของเซลล์ TFH ที่ได้มาจากแพทช์ของ Peyer ในเนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่เป็นระบบ (125) ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์ TFH ของแพทช์ของ Peyer สามารถถ่ายทอดสัญญาณจุลินทรีย์จากระยะไกลเพื่อควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบ

การควบคุมการตอบสนองของ B-cell

จุลินทรีย์ในลำไส้ยังควบคุมการเจริญเติบโตของเชื้อ B-lineage เนื่องจากหนูปลอดเชื้อโรคแสดงโครงสร้างของน้ำเหลืองบกพร่อง และลดความเข้มข้นของอิมมูโนโกลบุลินในซีรั่ม (รูปที่ 3) (12) การเชื่อมโยงกันของลำไส้กระตุ้นเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้และแผ่นโพรเพีย DCs เพื่อหลั่งปัจจัย เช่น TNF, การสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ (iNOS), ปัจจัยกระตุ้นบีเซลล์ (BAFF) และลิแกนด์ที่กระตุ้นการแพร่กระจาย (APRIL) ที่ส่งเสริมการเหนี่ยวนำของอิมมูโนโกลบุลิน เซลล์ A (IgA)+ B และการเปลี่ยนสภาพเซลล์พลาสมา (127–130) แม้ว่า IgA โพลีเมอร์จำนวนมากจะถูกสร้างขึ้นในเนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่เกี่ยวข้องกับลำไส้และทรานไซโตซิสเข้าไปในรูของลำไส้ แต่เซลล์ IgA+ ที่ได้รับคำสั่งจากแอนติเจนที่ได้มาจากลำไส้ก็ถูกตรวจพบที่บริเวณส่วนปลาย (131) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สมาชิกหลายคนของไฟลัม Proteobacteria สามารถส่งเสริมการตอบสนองของ IgA ที่เป็นระบบที่ขึ้นกับ T-cell และกระตุ้นเซลล์พลาสมาที่สร้าง IgA ในไขกระดูก ซึ่งสามารถให้การป้องกันการติดเชื้อจากแบคทีเรีย (131) ด้วยการปรับการเจริญเติบโตของเชื้อ B-lineage จุลินทรีย์ในลำไส้สามารถควบคุมการกระจายตัวของอิมมูโนโกลบูลินที่ทำปฏิกิริยากับจุลินทรีย์ได้ ยีนกระตุ้นการทำงานของรีคอมบิเนส (RAG)--ซึ่งแสดงออกถึงบีเซลล์ระยะแรกๆ ที่มีการรวมตัวกันอีกครั้งของ V(D)J ที่แอคทีฟสามารถติดตามได้ในโพรเพรียของลามินาในลำไส้ในระหว่างการหย่านม ซึ่งเกิดขึ้นพร้อมกับการขยายตัวอย่างเห็นได้ชัดของชุมชนจุลินทรีย์ในลำไส้ (132) การตั้งอาณานิคมของสัตว์ปลอดเชื้อโรคด้วยจุลินทรีย์ทั่วไปในระหว่างการหย่านมส่งผลให้เซลล์ pro-B เพิ่มมากขึ้นในโพรเพเรียของลำไส้และไขกระดูก (132) โดยเฉพาะอย่างยิ่งการกระจายความหลากหลายของอิมมูโนโกลบูลินของ B-cell ได้รับการยกระดับโดยการคัดเลือกในแผ่นลำไส้ propria ของหนูปลอดเชื้อโรคแบบธรรมดา แต่ไม่ใช่ที่บริเวณที่เป็นระบบ โดยเน้นช่วงเวลาวิกฤติที่จุลินทรีย์ในลำไส้สร้างรูปร่างของ B-cell ก่อนภูมิคุ้มกันในท้องถิ่น (132) . นอกจากนี้การสัมผัสกับ symbionts ในวัยเด็กยังส่งเสริมความหลากหลายของ IgG ที่จำเป็นสำหรับการต้านทานแบคทีเรียในระบบที่เหมาะสมที่สุด (133) ดังนั้น symbionts ในลำไส้อาจเป็นประโยชน์ต่อภูมิคุ้มกันของโฮสต์ที่เป็นระบบโดยการกระจายรายการ B-cell ก่อนภูมิคุ้มกันด้วยปฏิกิริยาต้านเชื้อแบคทีเรีย

การเชื่อมโยงกันของลำไส้สามารถกระตุ้นแอนติบอดี IgG ที่สามารถตรวจพบได้ในระบบไหลเวียน ในขณะที่ IgG2b และ IgG3 เฉพาะเซลล์ T-cell ที่มีปฏิกิริยาในวงกว้างที่มีปฏิกิริยาในวงกว้างนั้นถูกสร้างขึ้นหลังจากการมีส่วนร่วมของเซลล์ B ผ่านการส่งสัญญาณ TLR ในหนู (134) IgG1 ที่ขึ้นกับเซลล์ TFH นั้นมีเป้าหมายหลักอยู่ที่แบคทีเรียที่อาศัยอยู่ในเมือกที่รุกราน (135) การเหนี่ยวนำ IgG ต่อแบคทีเรียทางชีวภาพมักถูกกระตุ้นโดยสมาชิกของตระกูล Enterobacteriaceae ที่ย้ายไปยัง MLN และม้าม ภายใต้สภาวะสมดุล (20) การตอบสนองของ IgG อย่างเป็นระบบเหล่านี้สามารถเกิดขึ้นได้จากส่วนประกอบที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงของเยื่อหุ้มชั้นนอกที่แสดงโดยแบคทีเรียแกรมลบ เช่น murein lipoprotein ซึ่งช่วยปกป้องหนูจากแบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรค (20) อย่างไรก็ตาม ยังไม่ชัดเจนว่าแบคทีเรียทางชีวภาพฝ่าฝืนสิ่งกีดขวางของเยื่อบุผิวเพื่อกระตุ้นการตอบสนองของ IgG ในการป้องกันภายใต้สภาวะสมดุลได้อย่างไร

cistanche พืชเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน

ผลกระทบอื่นต่อภูมิคุ้มกันของตับ

ตับอยู่ภายใต้การสัมผัสกับส่วนประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้และสารเมตาบอไลต์ที่ไหลเวียนอยู่ในระบบไหลเวียนโลหิตในลำไส้อย่างต่อเนื่อง (136) ตับประกอบด้วยเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น เซลล์ Kupffer ซึ่งเชี่ยวชาญในการตรวจจับและกำจัดแบคทีเรียที่เกิดจากเลือด และทำหน้าที่เป็นไฟร์วอลล์เพื่อจำกัดการแพร่กระจายของ symbionts ในลำไส้อย่างเป็นระบบ (39, 136) การศึกษาในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าผลิตภัณฑ์จุลินทรีย์ในลำไส้ เช่น LPS สามารถเข้าถึงผ่านหลอดเลือดดำพอร์ทัลไปยังตับ โดยที่พวกมันควบคุมการสะสมของเซลล์ Kupffer โดยส่งเสริมการแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะใน endothelium ไซนูซอยด์ (137) นอกจากนี้ กิจกรรมการฆ่าเชื้อแบคทีเรียของเซลล์ Kupffer ของ murine ยังถูกควบคุมโดยจุลินทรีย์ในลำไส้ผ่าน D-lactate ที่ได้มาจากส่วนรวมซึ่งไปถึงตับผ่านทางหลอดเลือดดำพอร์ทัล (138) การล่าอาณานิคมด้วย symbionts ที่สร้าง D-lactate หรือการบริหาร D-lactate บริสุทธิ์ให้กับหนูที่ปราศจากเชื้อโรคสามารถฟื้นฟูการกวาดล้างเชื้อโรคที่เป็นสื่อกลางของเซลล์ Kupffer ได้ ซึ่งช่วยป้องกันแบคทีเรียในระบบ (138) จุลินทรีย์ในลำไส้ยังมีส่วนช่วยในการควบคุมเซลล์ NKT (iNKT) ที่ไม่แปรเปลี่ยน ซึ่งเป็นกลุ่มของ ILC ที่คอยตรวจตราไซนัสอยด์ของตับอย่างต่อเนื่อง เซลล์ iNKT จดจำแอนติเจนของไกลโคสฟิงโกลิปิดซึ่งมีอยู่ในผนังเซลล์ของแบคทีเรีย ซึ่งแสดงโดยโมเลกุล CD1d ที่มีลักษณะคล้าย MHCI ในกรณีที่ไม่มีจุลินทรีย์ในลำไส้ เซลล์ iNKT ของตับของ murine จะแสดงฟีโนไทป์ที่ยังไม่เจริญเต็มที่และการกระตุ้นการทำงานที่บกพร่อง ซึ่งได้รับการฟื้นฟูโดยการตั้งอาณานิคมด้วยแบคทีเรียที่แสดงแอนติเจนของเซลล์ iNKT (139)

ในการตอบสนองต่อแบคทีเรียที่เข้าสู่ระบบการไหลเวียนของพอร์ทัล เซลล์ Kupffer กระตุ้น C–X–C chemokine receptor 3 (CXCR3) ซึ่งขึ้นอยู่กับการจัดกลุ่มของเซลล์ iNKT และนำเสนอแอนติเจนผ่าน CD1d ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นเซลล์ iNKT และจำกัดการแพร่กระจายของระบบแบคทีเรีย (140 ). แหล่งรวมเซลล์ iNKT ของตับสามารถควบคุมเชิงบวกหรือเชิงลบโดยการเชื่อมโยงของลำไส้ ขึ้นอยู่กับภูมิหลังทางพันธุกรรมของสัตว์ (141) อย่างไรก็ตาม กลไกที่เป็นรากฐานของความแตกต่างที่ขึ้นกับความเครียดและขึ้นอยู่กับจุลินทรีย์ในการควบคุมจำนวนเซลล์ iNKT ในตับยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ตรงกันข้ามกับหนู เซลล์ iNKT พบได้ในตับของมนุษย์ที่มีสุขภาพดีจำนวนเล็กน้อย (142) ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์เหล่านี้อาจมีความสำคัญในสัตว์มากกว่าในมนุษย์ ตับยังมีประชากรของ IL-17เซลล์ที่ผลิต δ T ( δT-17) ที่มีลักษณะเหมือนมาแต่กำเนิด ซึ่งเกี่ยวข้องกับการชำระล้างเชื้อโรคโดยการจัดหาและกระตุ้นนิวโทรฟิล การนำเสนอแอนติเจนของไขมันที่ได้จากไมโครไบโอต้าในลำไส้ผ่านการแสดงออกของเซลล์ตับของ CD1d เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับสภาวะสมดุลของเซลล์ δT-17 ในตับ (143) บทบาทของการทำงานร่วมกันในลำไส้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมโดยการสังเกตว่าหนูปลอดเชื้อโรคหรือสัตว์ที่ได้รับยาปฏิชีวนะแสดงจำนวนเซลล์ตับ δT{-17 ที่ลดลง และการปรับอาณานิคมใหม่ด้วยไมโครไบโอตาเชิงซ้อนช่วยฟื้นฟูประชากรเซลล์นี้ (143) แม้ว่าเซลล์ δT-17 และ iNKT ที่ได้รับจากไมโครไบโอต้าจะส่งเสริมการป้องกันการติดเชื้อทางเลือด แต่กิจกรรมที่ผิดปกติของพวกมันยังสามารถกระตุ้นพยาธิสภาพของตับได้อีกด้วย ตัวอย่างเช่น ไมโครไบโอตาสามารถเร่งการเผาผลาญโรคตับ เช่น NAFLD และ NASH ผ่านทางการเพิ่มขึ้นของเซลล์ตับ δT{-17 หรือเซลล์ iNKT ในหนูเมาส์ (143, 144) การศึกษาหลายชิ้นรายงานการเปลี่ยนแปลงที่ผิดปกติในองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ในผู้ป่วย ALD และ NAFLD ซึ่งเป็นโรคตับเรื้อรังที่พบบ่อยที่สุดในประเทศตะวันตก (145, 146) อย่างไรก็ตาม บทบาทของภาวะ dysbiosis ในลำไส้ใน ALD และ NAFLD ยังไม่ชัดเจน เนื่องจากผลลัพธ์ไม่สอดคล้องกันและขัดแย้งกัน

ผลกระทบอื่นต่อภูมิคุ้มกันของปอด

การพูดคุยข้ามลำไส้-ปอดสามารถเป็นสื่อกลางทั้งทางตรงและทางอ้อมโดยการเชื่อมต่อของลำไส้ (รูปที่ 1 และ 2) ผลกระทบเหล่านี้สามารถเกิดขึ้นได้ในช่วงเริ่มต้นที่การบริโภคอาหารที่มีเส้นใยสูงหรือการเสริม SCFA ของมารดาในระหว่างตั้งครรภ์สามารถเปลี่ยนแปลงการควบคุมยีนในปอดของทารกในครรภ์ ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มการทำงานของภูมิคุ้มกันของเซลล์ Treg และการป้องกันโรคหอบหืดจากภูมิแพ้ในภายหลัง (74) นอกจากนี้ การขยายตัวของจุลินทรีย์ในลำไส้ในระหว่างการหย่านมมีความเกี่ยวข้องกับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่แข็งแรง ซึ่งสามารถจำกัดความไวต่อการอักเสบของปอดจากภูมิแพ้ (147) การต้านทานต่อ 'รอยประทับทางพยาธิวิทยา' ของระบบภูมิคุ้มกันในวัยเด็กจำเป็นต้องมีการเหนี่ยวนำของเซลล์ ROR t + Treg โดย SCFAs และ RA ที่ได้มาจากจุลินทรีย์ในลำไส้ที่สร้างขึ้นระหว่างการหย่านม (147) ในกรณีที่ไม่มีจุลินทรีย์ในลำไส้ที่สมบูรณ์หรือหลังจากการเปลี่ยนแปลงโดยใช้ยาปฏิชีวนะในจุลินทรีย์ในช่วงวัยเด็ก หนูจะมีความเสี่ยงสูงต่อโรคทางภูมิคุ้มกันประเภท 2 ซึ่งมีลักษณะของอีโอซิโนฟิลและ CD4+ การแทรกซึมของเซลล์ TH2 ในปอดเพิ่มขึ้น และ IgE ที่เพิ่มขึ้น ความเข้มข้นในซีรั่ม (148, 149) SCFA ที่เป็นระบบที่เพิ่มขึ้นสามารถส่งเสริมการสร้างสารตั้งต้นของไขกระดูก DC ซึ่งต่อมาจะถูกส่งไปยังปอดและแสดงกิจกรรม phagocytic ที่เพิ่มขึ้น แต่มีความสามารถในการกระตุ้นการอักเสบจากภูมิแพ้ลดลง (64) ผลการป้องกันของโพรพิโอเนตจะทำหน้าที่เป็นสื่อกลางโดย GPR41 แต่ไม่ใช่ตัวรับที่เกี่ยวข้อง GPR43 (64) อย่างไรก็ตาม Gpr43–/– หนูแสดงการอักเสบของปอดที่รุนแรงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับครอกประเภทป่าในรูปแบบการอักเสบทางเดินหายใจเฉียบพลันจากภูมิแพ้ (61) สาเหตุของผลลัพธ์ที่ดูเหมือนจะขัดแย้งกันเหล่านี้ยังไม่ชัดเจน แต่ความเป็นไปได้ประการหนึ่งคือตัวรับ SCFA ทั้งสองนี้แสดงออกในส่วนย่อยของเซลล์ที่แตกต่างกัน และอาจส่งผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของปอดแตกต่างกัน

ภาวะ dysbiosis ในลำไส้ที่เกิดจากยาปฏิชีวนะสามารถส่งเสริมการอักเสบของทางเดินหายใจโดยการเปลี่ยนโพลาไรเซชันของมาโครฟาจในปอดไปสู่ฟีโนไทป์ M2 ที่ถูกกระตุ้นอีกทางหนึ่ง (150) ยิ่งไปกว่านั้น การรับรู้ของจุลินทรีย์สฟิงโกไลปิดในช่วงต้นของชีวิตสามารถลดความไวต่อโรคภูมิคุ้มกันประเภท 2 ได้อีกโดยการยับยั้ง C–X–C chemokine ligand 16 (CXCL16) ซึ่งขึ้นอยู่กับการสะสมของเซลล์ iNKT ในปอด (141) อย่างไรก็ตาม การศึกษาเหล่านี้โดยใช้หนูที่ได้รับยาปฏิชีวนะไม่ได้ตัดบทบาทของจุลินทรีย์ในปอดในการควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในปอด

นอกจากนี้ยังมีหลักฐานที่แสดงถึงบทบาทของจุลินทรีย์ในลำไส้ในการควบคุมภูมิคุ้มกันในการป้องกันการติดเชื้อในปอด ไมโครไบโอตาในลำไส้ที่สมบูรณ์นั้นจำเป็นสำหรับการตอบสนองของเซลล์ CD4+ TH ต้านไข้หวัดใหญ่และ CD8+ ที่เป็นพิษต่อเซลล์เม็ดเลือดขาวในปอด (151) การเตรียมเซลล์เพื่อแสดง pro-IL -1 และ pro-IL -18 โดยส่วนประกอบของแบคทีเรียที่ได้มาจากลำไส้เป็นข้อกำหนดเบื้องต้นที่สำคัญสำหรับการปล่อยไซโตไคน์ที่ขึ้นกับการอักเสบซึ่งส่งเสริมการโยกย้ายของ DC ในปอดไปยังต่อมน้ำเหลืองที่ระบายออก การกระตุ้นทีเซลล์ (151) สัญญาณแบคทีเรียทั่วไปยังมีส่วนช่วยในการต่อต้านไวรัสในปอดด้วยการเพิ่มการตอบสนองของมาโครฟาจต่ออินเตอร์เฟอรอนประเภท I และประเภท II และโดยการเพิ่มความสามารถในการจำกัดการจำลองแบบของไวรัส (152) อาหารที่มีเส้นใยสูงและ SCFA สามารถเพิ่มความอยู่รอดของสัตว์ที่ติดเชื้อไข้หวัดใหญ่ได้โดยการเปลี่ยนเม็ดเลือดในไขกระดูกเพื่อส่งเสริมการสร้าง Ly6C- monocytes ที่มีความสามารถในการหลั่ง CXCL1 ในทางเดินหายใจลดลง ซึ่งจำกัดการสะสมนิวโทรฟิลในปอด (153) . ในขณะเดียวกัน SCFA สามารถเพิ่มการตอบสนองของเอฟเฟกเตอร์ของทีเซลล์ซีดี8+ ต้านไวรัสโดยการเปลี่ยนแปลงการตอบสนองทางเมตาบอลิซึมของพวกมัน (153) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง metabolite desaminotyrosine (DAT) ที่ได้มาจากการสลายตัวของฟลาโวนอยด์ในพืชโดย Clostridium orbiscindens ช่วยหนูจากการเสียชีวิตที่เกิดจากไข้หวัดใหญ่เนื่องจากการลดลงของยาปฏิชีวนะของ microbiota (154) DAT สามารถเป็นสื่อกลางในการปกป้องโฮสต์โดยการเพิ่มการส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอนประเภท 1 และเพิ่มกิจกรรม phagocytic ในปอด (154)

แม้ว่าการศึกษาเหล่านี้จะใช้ยาปฏิชีวนะในสัตว์จุลินทรีย์หรือสัตว์ gnotobiotic ทั่วไปเพื่อตรวจสอบผลกระทบของจุลินทรีย์ในลำไส้ต่อภูมิคุ้มกันของปอด การใช้หนูดุร้ายหรือร้านขายสัตว์เลี้ยงที่เลี้ยงโดยไม่มีสิ่งกีดขวางได้ให้กลยุทธ์ใหม่ในการตรวจสอบผลกระทบทางสรีรวิทยาของ 'สกปรก ' จุลินทรีย์ในลำไส้ (155) หนูที่มีชีวิตอิสระแสดงการเปลี่ยนแปลงอย่างมากในชุดย่อยของไมอีลอยด์และลิมฟอยด์ รวมถึงการเพิ่มขึ้นอย่างน่าทึ่งในทีเซลล์ CD8+ หน่วยความจำเอฟเฟกต์ที่แตกต่างกันในเนื้อเยื่อหลายชนิด รวมถึงปอด (155) หนูที่สร้าง microbiome-reconstituted (WildR) ของ Wild mouse มีความทนทานต่อการติดเชื้อไข้หวัดใหญ่มากกว่า โดยแสดงระดับไวรัสที่ลดลง และลดทอนพยาธิวิทยาของปอดที่เกิดจากภูมิคุ้มกันเมื่อเปรียบเทียบกับหนูทั่วไป (156) การปรับปรุงสมรรถภาพของเมาส์ WildR ที่รายงานมีสาเหตุมาจากการยกเลิกการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่มากเกินไปในช่วงแรกของการติดเชื้อไวรัส (156) อย่างไรก็ตาม WildR symbionts หรือผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวข้องที่ให้การป้องกันจากพยาธิสภาพของปอดและความได้เปรียบในการเอาชีวิตรอดยังไม่ชัดเจน

ผลกระทบอื่นต่อภูมิคุ้มกันของระบบประสาทส่วนกลาง

แม้ว่าระบบประสาทส่วนกลางมักถูกมองว่าเป็น 'อวัยวะที่ได้รับสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกัน' แต่ก็มีการพูดคุยข้ามสองทิศทางระหว่างระบบทางเดินอาหารและระบบระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งเรียกว่า 'แกนไมโครไบโอตา–ลำไส้–สมอง' (157, 158) ไมโครไบโอมในลำไส้อาจส่งผลกระทบต่อสุขภาพสมองได้หลายวิธี: (i) ส่วนประกอบของจุลินทรีย์และสารเมตาบอไลต์สามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของระบบประสาทส่วนกลาง; (ii) จุลินทรีย์ในลำไส้สามารถผลิตฮอร์โมนและสารสื่อประสาทที่ขนส่งในเลือดไปยังสมอง; และ (iii) เซลล์ภูมิคุ้มกันที่หมุนเวียนซึ่งกระตุ้นโดยจุลินทรีย์ในลำไส้มีศักยภาพในการขนส่งไปยังระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งพวกมันสามารถผลิตไซโตไคน์และผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบอื่น ๆ (158) เซลล์ที่อยู่ในระบบประสาทส่วนกลางแบ่งออกเป็นสองกลุ่มหลัก: เซลล์ประสาท และเซลล์ glial ที่ไม่ใช่เซลล์ประสาท ซึ่งเป็นกลุ่มของเซลล์ที่ต่างกันซึ่งยังจำแนกเพิ่มเติมเป็นเซลล์ Macroglia และเซลล์ Microglial (157) แม้ว่าเซลล์ CNS แทบทุกประเภทจะได้รับอิทธิพลจากสัญญาณจุลินทรีย์ แต่เราจะพูดถึงบทบาทของจุลินทรีย์ในลำไส้ในการเจริญเติบโตและการทำงานของเซลล์ microglial และแอสโตรไซต์เท่านั้น ซึ่งเป็นเซลล์หลักสองเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันของสมอง เซลล์จุลินทรีย์ซึ่งเป็นแมคโครฟาจในระบบประสาทส่วนกลางมีต้นกำเนิดมาจากต้นกำเนิดของเม็ดเลือดแดงที่เป็นตัวอ่อนพิเศษของถุงไข่แดง (157) ตรงกันข้ามกับมาโครฟาจเนื้อเยื่อจากถุงไข่แดงอื่นๆ ที่สามารถถูกแทนที่ด้วยมาโครฟาจอายุสั้นที่ได้มาจากไขกระดูกอย่างต่อเนื่อง เซลล์ไมโครเกลียจะมีชีวิตยืนยาวและต่ออายุได้เองหลังคลอดตลอดชีวิต (157) ภายใต้สภาวะคงตัว ไมโครไบโอต้ามีบทบาทสำคัญในการพัฒนาและการสุกของไมโครเกลีย (159, 160) ในกรณีที่ไม่มีจุลินทรีย์ที่ซับซ้อน สัตว์จะแสดงข้อบกพร่องในการเจริญของจุลินทรีย์ การแยกความแตกต่าง และการทำงาน (159, 160) ข้อบกพร่องเหล่านี้สามารถอธิบายได้ด้วยการหยุดการเจริญเติบโตของพัฒนาการ (159, 160) เช่นเดียวกับหนูปลอดเชื้อโรค หนู SPF ที่ได้รับยาปฏิชีวนะ เช่นเดียวกับหนูที่ตั้งอาณานิคมด้วย symbionts จำนวนเล็กน้อย เช่น Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius และ Clostridium Cluster XIV มีความผิดปกติทางสัณฐานวิทยาของจุลินทรีย์ (159)

การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าสัญญาณที่ได้มาจากจุลินทรีย์เชิงซ้อนจำเป็นต่อการรักษาสมดุลของไมโครเกลียภายใต้สภาวะคงตัว นอกจากนี้ ไมโครเกลียในหนูปลอดเชื้อโรคยังแสดงการตอบสนองที่จำกัดต่อความท้าทายของไวรัสและแบคทีเรีย แสดงให้เห็นว่าจุลินทรีย์ในลำไส้สามารถทำให้สมองเตรียมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อได้อย่างรวดเร็ว แม้ว่า TLR หลายตัวไม่จำเป็นสำหรับการบำรุงรักษาจุลชีพภายใต้สภาวะสมดุลภายในบ้าน แต่การบริหารงานของ SCFA ของจุลินทรีย์จะช่วยฟื้นฟูการเจริญเติบโตและการทำงานของจุลินทรีย์ที่มีความบกพร่องในหนูที่ปราศจากเชื้อโรค (159) อย่างไรก็ตาม SCFA ที่ขับเคลื่อนการเจริญเติบโตและการทำงานของจุลินทรีย์ตลอดจนเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องยังไม่ชัดเจน นอกจาก SCFA แล้ว ลิแกนด์ทริปโตเฟนที่ได้มาจากไมโครไบโอต้ายังสามารถส่งผลต่อการกระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์และการอักเสบของสมองผ่านการส่งสัญญาณ AHR (รูปที่ 1) (161) สารจุลินทรีย์ของทริปโตเฟนยังสามารถกระตุ้นการส่งสัญญาณ AHR ในแอสโตรไซต์ ซึ่งเป็นเซลล์ CNS glial ที่มีมากที่สุด ซึ่งในทางกลับกัน จะนำไปสู่การปราบปรามการอักเสบของสมองในหนู (162) ในทางกลไกการส่งสัญญาณ AHR ในแอสโตรไซต์จะควบคุมโปรแกรมการถอดรหัสที่ควบคุมการสรรหาโมโนไซต์ที่มีการอักเสบ LY6C1hi ไปยังระบบประสาทส่วนกลางและการกระตุ้นของ microglia และโมโนไซต์ (162) แบคทีเรียในลำไส้ยังสามารถมีส่วนทำให้เกิดภูมิต้านตนเองและการอักเสบของสมองในสัตว์ทดลองโรคไข้สมองอักเสบแพ้ภูมิตัวเอง (EAE) ของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) (163) ซึ่งเป็นโรคความเสื่อมเรื้อรังที่เกิดจากการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนปลายของระบบประสาทส่วนกลางและขึ้นอยู่กับทีเซลล์ในภายหลัง การทำลายล้าง (164) หนูปลอดเชื้อโรคได้รับการปกป้องจากการโจมตีของ EAE เนื่องจากความสามารถที่ลดลงของ DCs เพื่อกระตุ้นการตอบสนองของเซลล์ TH1 และ TH17 ที่ทำให้เกิดโรค รวมถึงการตอบสนอง B-cell แบบ autoreactive ที่ลดลง (165, 166) การปรับอาณานิคมของหนูปลอดเชื้อโรคด้วยไมโครไบโอต้าทั่วไปหรือ EAE ที่เกิดจาก SFB ในลักษณะที่ขึ้นกับ TH17- (165, 166) อย่างไรก็ตาม การใช้หนูปลอดเชื้อโรคเป็นปัจจัยที่สร้างความสับสนในการตีความผลลัพธ์ แท้จริงแล้วในหนูที่มีจุลินทรีย์หลากหลายชนิดซึ่งมีหรือขาด SFB ไม่พบความแตกต่างในความไวของ EAE แม้ว่าจะมีเซลล์ TH17 ในลำไส้ก็ตาม (126) การจัดเรียงใหม่ของหนูปลอดเชื้อโรคด้วยจุลินทรีย์ที่ได้จากลำไส้เล็กสองตัวคือ Allobaculum stercoricanis และ Lactobacillus reuteri ซึ่งแสดงเปปไทด์ที่เลียนแบบไมอีลิน oligodendrocyte glycoprotein (MOG) ช่วยเพิ่มการตอบสนองของเซลล์ MOGจำเพาะ TH17 ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติและทำให้อาการ EAE รุนแรงขึ้น (167) อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบว่าเซลล์ T ที่ทำปฏิกิริยา MOG ย้ายจากลำไส้เล็กไปยังระบบประสาทส่วนกลางเพื่อทำให้ EAE รุนแรงขึ้นหรือไม่

เซลล์ TH17 ที่เกิดจากแบคทีเรียในลำไส้ยังเชื่อมโยงกับการเกิดโรคของความผิดปกติทางพัฒนาการทางระบบประสาท เช่น โรคออทิสติกสเปกตรัม (ASD) (168, 169) การบริหารกรดโพลิโนซินิก-โพลีไซติไดลิก (โพลี I: C) ให้กับเขื่อนที่ตั้งครรภ์เพื่อเลียนแบบการติดเชื้อไวรัสทำให้เกิดการพัฒนาของความผิดปกติที่คล้าย ASD ในลูกหลานซึ่งขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของ TH17- ที่กระตุ้นให้เกิดแบคทีเรียในลำไส้ในมารดา (169) ในรูปแบบของโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงด้านข้างอะไมโอโทรฟิก (ALS) ซึ่งเป็นกลุ่มอาการทางระบบประสาทที่มีลักษณะพิเศษคือการสูญเสียเซลล์ประสาทสั่งการในสมองและไขสันหลังที่ค่อยๆ หายไป ซึ่งนำไปสู่อัมพาตอย่างรวดเร็ว การมีอยู่ของจุลินทรีย์ที่กระตุ้นภูมิคุ้มกัน เช่น สายพันธุ์เฮลิโคแบคเตอร์ มีความสัมพันธ์กับการอักเสบและภูมิต้านทานตนเองใน หนูขาดยีน C9orf72 ซึ่งเป็นตัวแปรทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดของ ALS (170, 171) นอกจากนี้ สัญญาณจุลินทรีย์สามารถควบคุมทั้งการกระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์และการแทรกซึมของเซลล์ไมอีลอยด์ในระบบประสาทส่วนกลางของหนูที่ขาด C9orf72- (171) ในทางตรงกันข้าม โรคระบบประสาทส่วนกลางรุนแรงขึ้นในหนูพันธุ์ Sod1 ที่ได้รับการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะและปลอดเชื้อโรค ALS ซึ่งสัมพันธ์กับการผลิตที่ลดลงของสารนิโคตินาไมด์ของจุลินทรีย์ (172) การศึกษาในอนาคตจำเป็นต้องอธิบายเพิ่มเติมถึงความสัมพันธ์ของแบคทีเรียแต่ละสายพันธุ์ต่อโรคระบบประสาทส่วนกลาง และความเกี่ยวข้องของการสังเกตเหล่านี้ในมนุษย์

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

สรุปข้อสังเกต

เป็นที่ชัดเจนมากขึ้นว่าสิ่งมีชีวิตที่อาศัยอยู่ร่วมกันในระบบทางเดินอาหารมีอิทธิพลอย่างมากต่อการตอบสนองของเซลล์ภูมิคุ้มกันในเนื้อเยื่อส่วนปลายที่อยู่นอกลำไส้ วิธีการที่ Symbionts ในลำไส้มีอิทธิพลต่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในพื้นที่ห่างไกลยังคงเป็นที่เข้าใจเพียงบางส่วน แต่มีหลักฐานสำหรับกลไกทั้งทางตรงและทางอ้อม การขยายความเข้าใจของเราเกี่ยวกับความสามารถในการปรับภูมิคุ้มกันของแบคทีเรียแต่ละสายพันธุ์หรือกลุ่มที่น้อยที่สุดจะเป็นพื้นฐานในการออกแบบการรักษาที่กำหนดเป้าหมายด้วยจุลินทรีย์อย่างมีเหตุผล เพื่อป้องกันหรือรักษาโรคอักเสบและการติดเชื้อที่เป็นระบบ ผลกระทบทางภูมิคุ้มกันของจุลินทรีย์บางชนิดนั้นถูกกำหนดโดยพฤติกรรมของมันในบริบทของจุลินทรีย์ที่ซับซ้อน นอกเหนือจากพันธุกรรมของโฮสต์และสถานะของโรค อย่างไรก็ตาม การจัดการรักษาที่แม่นยำของจุลินทรีย์จะต้องคำนึงถึงความแปรปรวนระหว่างแต่ละบุคคลในองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้สูง เนื่องจากสารเมตาโบไลต์ของจุลินทรีย์ เช่น SCFA หรือ BA มีผลควบคุมภูมิคุ้มกันที่มีศักยภาพ การแทรกแซงที่เกี่ยวข้องกับการเสริมอย่างเป็นระบบของสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ หรือการยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของพวกมันอาจเป็นทางเลือกที่เป็นไปได้มากกว่าในการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบหรือกิจกรรมของจุลินทรีย์อย่างเสถียร ความเข้าใจเพิ่มเติมเกี่ยวกับกลไกที่สารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ทำหน้าที่ควบคุมภูมิคุ้มกันของโฮสต์จะมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการแทรกแซงการรักษาที่มีประสิทธิผล

สุดท้ายนี้ เนื่องจากแผนการควบคุมอาหารมีบทบาทสำคัญในการกำหนดองค์ประกอบและการทำงานของชุมชนทางชีวภาพในลำไส้ การแทรกแซงทางโภชนาการจึงเป็นช่องทางเพิ่มเติมและเข้าถึงได้สำหรับการปรับผลลัพธ์ด้านสุขภาพของโฮสต์ แม้ว่าความท้าทายยังคงมีอยู่ แต่กลยุทธ์ที่มุ่งเป้าไปที่จุลินทรีย์ในลำไส้และสารเมตาบอไลต์ของพวกมันอาจมีคำมั่นสัญญาอย่างมากสำหรับการรักษาโรคอักเสบที่เป็นระบบ

อ้างอิง

1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY และNúñez, G. 2013. บทบาทของจุลินทรีย์ในลำไส้ต่อภูมิคุ้มกันและโรคอักเสบ แนท. สาธุคุณอิมมูนอล. 13:321.

2 Hooper, LV และ Macpherson, AJ 2010. การปรับตัวทางภูมิคุ้มกันที่รักษาสภาวะสมดุลด้วยจุลินทรีย์ในลำไส้ แนท. สาธุคุณอิมมูนอล. 10:159.

3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. และNúñez, G. 2013. การควบคุมเชื้อโรคและเชื้อโรคโดยจุลินทรีย์ในลำไส้ แนท. อิมมูนอล. 14:685.

4 Donaldson, GP, Lee, SM และ Mazmanian, SK 2016 ชีวภูมิศาสตร์ของลำไส้ของจุลินทรีย์ในแบคทีเรีย แนท. รายได้ไมโครไบโอล. 14:20.

5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM และคณะ 2018 ความแปรผันในระดับภูมิภาคจำกัดการประยุกต์ใช้ช่วงอ้างอิงของไมโครไบโอมในลำไส้ที่ดีต่อสุขภาพและแบบจำลองโรค แนท. ยา 24:1532.

6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. และคณะ 2020. ลายเซ็นของไมโครไบโอมในลำไส้ผิดปกติทำนายความเสี่ยงของโรคเบาหวานประเภท 2 จุลินทรีย์โฮสต์ของเซลล์ 28:258.

7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. และ Bousso, P. 2016 Elie Metchnikoff (1845–1916): เฉลิมฉลอง 100 ปีของวิทยาภูมิคุ้มกันระดับเซลล์และอื่นๆ แนท. สาธุคุณอิมมูนอล. 16:651.

8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. และNúñez, G. 2017. Gut microbiota: บทบาทในการล่าอาณานิคมของเชื้อโรค การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน และโรคอักเสบ อิมมูนอล. วิ. 279:70.

9 Belkaid, Y. และ Harrison, OJ 2017. ภูมิคุ้มกันทาง Homeostatic และจุลินทรีย์ ภูมิคุ้มกัน 46:562.

10 Macpherson, AJ และ Harris, NL 2004. ปฏิกิริยาระหว่างแบคทีเรียในลำไส้ส่วนรวมกับระบบภูมิคุ้มกัน แนท. สาธุคุณอิมมูนอล. 4:478.

11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM และ Popper, H. 1963. การตอบสนองของเนื้อเยื่อน้ำเหลืองต่อจุลินทรีย์ การศึกษาหนูปลอดเชื้อโรค เช้า. เจ. ปฐอล. 42:471.

12 รอบ, JL และ Mazmanian, SK 2009 จุลินทรีย์ในลำไส้เป็นตัวกำหนดการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในลำไส้ในระหว่างสุขภาพและโรค แนท. สาธุคุณอิมมูนอล. 9:313.

13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. และ Salomon, JC 1971. อิมมูโนโกลบูลินในหนู Axenic ที่ไม่บุบสลาย ได้รับวัคซีน และปนเปื้อน: การศึกษา IgA ในซีรั่ม เจ. อิมมูนอล. 107:1647.

14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. และ Muller, MC 1978. การเพิ่มขึ้นของประชากรของอิมมูโนโกลบูลินในลำไส้เล็กส่วนต้น A plasmocytes ในหนู axenic ที่เกี่ยวข้องกับสายพันธุ์แบคทีเรียที่มีชีวิตหรือตายจากลำไส้ที่แตกต่างกัน ติดเชื้อ ภูมิคุ้มกัน 21:532.

15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. และ Yoshikai, Y. 1996 ความไวที่เพิ่มขึ้นต่อการติดเชื้อเบื้องต้นด้วย Listeria monocytogenes ในหนูปลอดเชื้ออาจเกิดจากการขาดการสะสมของ L-selectin+ CD44+ ทีเซลล์ในบริเวณที่มีการอักเสบ ติดเชื้อ ภูมิคุ้มกัน 64:3280.

16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. และ Hansson, GC 2008 ด้านในของชั้นเมือกที่ขึ้นกับเมือกของ Muc2 ทั้งสองชั้นในลำไส้ใหญ่ไม่มีแบคทีเรีย โปรค Natl Acad. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 105:15064.

17 Johansson, ME, Larsson, JM และ Hansson, GC 2011 ชั้นเมือกทั้งสองของลำไส้ใหญ่ถูกจัดระเบียบโดย MUC2 mucin ในขณะที่ชั้นนอกเป็นตัวบัญญัติของปฏิกิริยาระหว่างโฮสต์กับจุลินทรีย์ โปรค Natl Acad. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 108(อาหารเสริม 1):4659.

18 Atuma, C. , Strugala, V. , Allen, A. และ Holm, L. 2001. ชั้นเจลเมือกในทางเดินอาหารสานุศิษย์: ความหนาและสถานะทางกายภาพในร่างกาย เช้า. เจ. ฟิสิออล. ระบบทางเดินอาหาร ตับฟิสิออล 280:G922.

19 เซดแมน, พีซี, แมคฟี, เจ., ซาการ์, พี. และคณะ 2537. ความชุกของการโยกย้ายลำไส้ในมนุษย์ ระบบทางเดินอาหาร 107:643.

20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. และคณะ 2559 อิมมูโนโกลบูลิน G ที่เกิดจากจุลินทรีย์ในลำไส้ควบคุมการติดเชื้อในระบบโดยแบคทีเรียและเชื้อโรคทางชีวภาพ ภูมิคุ้มกัน 44:647.

21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO และ Almeida, RR 2016 การตรวจจับโดยธรรมชาติของจุลินทรีย์ในลำไส้: การปรับโรคอักเสบและภูมิต้านตนเอง ด้านหน้า. อิมมูนอล. 7:54.

22 Burberry, A., Zeng, MY, Ding, L. และคณะ 2014 การติดเชื้อจะระดมเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดผ่านตัวรับที่คล้าย NOD แบบร่วมมือและการส่งสัญญาณของตัวรับที่คล้ายค่าผ่านทาง จุลินทรีย์โฮสต์ของเซลล์ 15:779.

23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV และคณะ 2017 TLR4-TRIF ที่เกิดจากเชื้อโรค การส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดส่งเสริมการแพร่กระจายแต่ลดสมรรถภาพทางการแข่งขัน เซลล์ต้นกำเนิด 21:225.

24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS และ King, KY 2017 ยาปฏิชีวนะทำให้เม็ดเลือดแดงของหนูลดลงโดยการทำลายจุลินทรีย์ในลำไส้ เลือด 129:729.

25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. และ Jankovic, D. 2017. การตรวจจับจุลินทรีย์โดย NOD1 ในเซลล์ stromal mesenchymal ควบคุมการสร้างเม็ดเลือดของหนู เลือด 129:171.

26 Khosravi, A., Yáñez, A., ราคา, JG และคณะ 2014. จุลินทรีย์ในลำไส้ส่งเสริมการสร้างเม็ดเลือดเพื่อควบคุมการติดเชื้อแบคทีเรีย จุลินทรีย์โฮสต์ของเซลล์ 15:374.

27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. และคณะ 2011. ก้านไขกระดูกมีเซนไคมัลและเซลล์ต้นกำเนิดกระตุ้นให้เกิดการย้ายถิ่นของโมโนไซต์เพื่อตอบสนองต่อลิแกนด์ตัวรับที่มีลักษณะคล้ายค่าผ่านทางที่หมุนเวียนอยู่ ภูมิคุ้มกัน 34:590.

28 ชูลซ์ ซี. โกเมซ แปร์ดิเกโร อี. ชอร์โร แอล. และคณะ 2555. สายเลือดของเซลล์ไมอีลอยด์ที่เป็นอิสระจาก Myb และเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด วิทยาศาสตร์ 336:86

29 Bugl, S., Wirths, S., Radsak, MP และคณะ 2013. สภาวะสมดุลของนิวโทรฟิลในสภาวะคงตัวขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณ TLR4/TRIF เลือด 121:723.

30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. และคณะ 2014. สารประกอบที่ได้มาจากไมโครไบโอต้าขับเคลื่อนการเกิดแกรนูโลพอยซิสในสภาวะคงตัวผ่านการส่งสัญญาณ MyD88/TICAM เจ. อิมมูนอล. 193:5273.

31 Deshmukh, HS, Liu, Y., Menkiti, OR และคณะ 2014 ไมโครไบโอต้าควบคุมสภาวะสมดุลของนิวโทรฟิลและการต้านทานของโฮสต์ต่อการติดเชื้อ Escherichia coli K1 ในหนูแรกเกิด แนท. ยา 20:524.

32 ลองแมน, RS, Diehl, GE, Victorio, DA และคณะ 2014 CX(3) CR1(+) phagocytes โมโนนิวเคลียร์สนับสนุนการผลิตเซลล์น้ำเหลืองโดยกำเนิดที่เกี่ยวข้องกับลำไส้ใหญ่ของ IL-22 เจ.ประสบการณ์ ยา 211:1571.

33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. และ Weiser, JN 2010 การรับรู้ของ peptidoglycan จาก microbiota โดย Nod1 ช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติอย่างเป็นระบบ แนท. ยา 16:228.

34 Zhang, D., Chen, G., Manwani, D. และคณะ 2015. การแก่ชราของนิวโทรฟิลถูกควบคุมโดยไมโครไบโอม ธรรมชาติ 525:528.

35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. และคณะ 2014. ไมโครไบโอต้าของเนื้อเยื่อเต้านมของมนุษย์. ใบสมัคร สภาพแวดล้อม ไมโครไบโอล 80:3007.

36 Dickson, RP และ Huffnagle, GB 2015 ไมโครไบโอมในปอด: หลักการใหม่สำหรับแบคทีเรียวิทยาระบบทางเดินหายใจในสุขภาพและโรค PLoS Pathog. 11:e1004923.

37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. และคณะ 2020 ไมโครไบโอมเนื้องอกของมนุษย์ประกอบด้วยแบคทีเรียในเซลล์ที่จำเพาะต่อชนิดของเนื้องอก วิทยาศาสตร์ 368:973.

38 Macpherson, AJ และ Smith, K. 2006. ต่อมน้ำเหลืองที่ mesenteric เป็นศูนย์กลางของกายวิภาคศาสตร์ภูมิคุ้มกัน เจ.ประสบการณ์ ยา 203:497.

39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. และคณะ 2014 ตับอาจทำหน้าที่เป็นไฟร์วอลล์ที่เป็นสื่อกลางในการร่วมกันระหว่างโฮสต์และจุลินทรีย์ในลำไส้ วิทยาศาสตร์ การแปล ยา 6:237ra66.

40 Tiniakos, DG, Vos, MB และ Brunt, EM 2010. โรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์: พยาธิวิทยาและการเกิดโรค แอนนู. หลวงพ่อทล. 5:145.

41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. และคณะ 2556 แกนตับและจุลินทรีย์ใน NAFLD: พยาธิสรีรวิทยาเชิงลึกสำหรับเป้าหมายการรักษาแบบใหม่ สกุลเงิน เภสัช Des. 19:5314.

42 Carpino, G., Del Ben, M., Pastori, D. และคณะ 2020. เพิ่มการแปลไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ในตับใน NAFLD ของมนุษย์และการทดลอง โรคตับ 72:470.

43 ชาริฟเนีย, ต., อันทูน, เจ., เวอร์ริแยร์, ทีจี และคณะ 2015. การส่งสัญญาณ TLR4 ของตับใน NAFLD ที่เป็นโรคอ้วน เช้า. เจ. ฟิสิออล. ระบบทางเดินอาหาร ตับฟิสิออล 309:G270.

44 Rivera, CA, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. และ Wallace, M. 2007. การส่งสัญญาณแบบ Toll-like receptor-4 และเซลล์ Kupffer มีบทบาทสำคัญใน การเกิดโรคของไขมันพอกตับอักเสบที่ไม่มีแอลกอฮอล์ เจ. เฮปาทอล. 47:571.

45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. และคณะ 2020 ผู้ผลิตเอนโดท็อกซินที่เติบโตมากเกินไปในจุลินทรีย์ในลำไส้ของมนุษย์ซึ่งเป็นสาเหตุของโรคตับไขมันที่ไม่มีแอลกอฮอล์ เอ็มไบโอ 11:e03263-19

46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS และคณะ 2012. Toll-like receptor-4 เป็นสื่อกลางในการเกิดภาวะไขมันพอกตับอักเสบที่ไม่มีแอลกอฮอล์ที่เกิดจากโรคอ้วน โดยการกระตุ้นการทำงานของโปรตีนจับกับ X-box-1 ในหนู กัต 61:1058.

47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. และ Seki, E. 2013. Toll-like receptor 2 และ palmitic acid ร่วมมือกันในการพัฒนาภาวะไขมันพอกตับอักเสบที่ไม่มีแอลกอฮอล์ผ่านการอักเสบ การกระตุ้นในหนู โรคตับ 57:577.

48 มิอุระ, เค., โคดามะ, วาย., อิโนะคุจิ, เอส. และคณะ 2010. Toll-like receptor 9 ส่งเสริมภาวะไขมันพอกตับอักเสบโดยการเหนี่ยวนำอินเตอร์ลิวคิน-1เบต้าในหนู ระบบทางเดินอาหาร 139:323.

49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. และคณะ 2012. dysbiosis ที่เกิดจากการอักเสบควบคุมการลุกลามของ NAFLD และโรคอ้วน ธรรมชาติ 482:179.

50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. และคณะ 2016. จุลินทรีย์ในลำไส้มีส่วนทำให้แต่ละบุคคลมีความไวต่อโรคตับจากแอลกอฮอล์ กึท 65:830.

51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. และ Schnabl, B. 2019. สารเมตาบอไลท์ขนาดเล็ก การเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่ที่เป็นไปได้: มุมมองที่เน้นจุลินทรีย์เป็นศูนย์กลางของโรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ กัต 68:359.

52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. และ Jonkers, DM 2013 การเผาผลาญเอทานอลและผลกระทบต่อสิ่งกีดขวางเยื่อบุผิวในลำไส้ นูทริ วิ. 71:483.

53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU และ Thurman, RG 2001 ตัวรับที่มีลักษณะคล้ายค่าผ่านทาง 4 เกี่ยวข้องกับกลไกของการบาดเจ็บที่ตับที่เกิดจากแอลกอฮอล์ในระยะเริ่มแรกในหนู โรคตับ 34:101.

54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA และคณะ 2014. จำเป็นต้องมีการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 เพื่อการพัฒนาพังผืดใน NAFLD เจ. โมล. ยา (เบิร์ล) 92:1069.

55 Douhara, A., Moriya, K., Yoshiji, H. และคณะ 2015 การลดเอนโดทอกซินจะลดการเกิดพังผืดในตับผ่านการยับยั้งการกระตุ้นเซลล์สเตเลทในตับและการลดการซึมผ่านของลำไส้ในแบบจำลองไขมันพอกตับอักเสบที่ไม่มีแอลกอฮอล์ในหนู โมล ยา ตัวแทน 11:1693.

56 ลูเทอร์ เจ. การ์เบอร์ เจเจ คาลิลี เอช. และคณะ 2015. การบาดเจ็บที่ตับในภาวะไขมันพอกตับอักเสบที่ไม่มีแอลกอฮอล์ มีส่วนทำให้การซึมผ่านของลำไส้เปลี่ยนแปลงไป เซลล์ โมล กระเพาะและลำไส้ เฮปาทอล 1:222.

57 Sharon, G. , Garg, N. , Debelius, J. , Knight, R. , Dorrestein, PC และ Mazmanian, SK 2014 สารเฉพาะทางจากไมโครไบโอมในด้านสุขภาพและโรค Metab ของเซลล์ 20:719.

58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. และ Bäckhed, F. 2016. จากใยอาหารไปจนถึงสรีรวิทยาของโฮสต์: กรดไขมันสายสั้นเป็นสารเมตาบอไลต์ของแบคทีเรียที่สำคัญ เซลล์ 165:1332.

59 Blad, CC, Tang, C. และ Offermanns, S. 2012. ตัวรับโปรตีนคู่ G สำหรับสารพลังงานเป็นเป้าหมายการรักษาใหม่ แนท. สาธุคุณยาดิสคอฟ. 11:603.

60 Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S. และคณะ 2014 การเปิดใช้งาน Gpr109a ซึ่งเป็นตัวรับไนอาซินและบิวเทรตเมตาบอไลต์ส่วนร่วม ยับยั้งการอักเสบของลำไส้ใหญ่และการเกิดมะเร็ง ภูมิคุ้มกัน 40:128.

61 Maslowski, KM, Vieira, AT, Ng, A. และคณะ 2552. กฎระเบียบของการตอบสนองต่อการอักเสบโดยจุลินทรีย์ในลำไส้และตัวรับเคมีบำบัด GPR43 ธรรมชาติ 461:1282.

62 Smith, PM, Howitt, MR, Pannikov, N. และคณะ 2013 สารของจุลินทรีย์ ซึ่งเป็นกรดไขมันสายสั้น ควบคุมสภาวะสมดุลของเซลล์ Treg ในลำไส้ วิทยาศาสตร์ 341:569.

63 Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A. และคณะ 2015. กรดไขมันในอาหารส่งผลโดยตรงต่อระบบภูมิคุ้มกันอัตโนมัติของระบบประสาทส่วนกลางผ่านทางลำไส้เล็ก ภูมิคุ้มกัน 43:817.

64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. และคณะ 2014. เมแทบอลิซึมของจุลินทรีย์ในลำไส้ของใยอาหารมีอิทธิพลต่อโรคทางเดินหายใจและการสร้างเม็ดเลือด แนท. ยา 20:159.

65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. และ Medzhitov, R. 2014. butyrate เมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ควบคุมการทำงานของแมคโครฟาจในลำไส้ผ่านการยับยั้งฮิสโตนดีอะซิติเลส โปรค Natl Acad. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 111:2247.

66 อุซามิ เอ็ม. คิชิโมโตะ เค. โอฮาตะ เอ. และคณะ 2551 Butyrate และ trichostatin A ลดทอนปัจจัยนิวเคลียร์กระตุ้น kappaB และการหลั่งปัจจัย-อัลฟาเนื้อร้ายของเนื้องอก และเพิ่มการหลั่ง prostaglandin E2 ในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดของมนุษย์ นูทริ ความละเอียด 28:321.