ไมโครไบโอมในลำไส้และพังผืดของอวัยวะ Ⅲ

6. พังผืดของหัวใจ

โรคหลอดเลือดหัวใจพื้นที่ภาระด้านสุขภาพและการเงินทั่วโลก, กำลัง~17.9 ล้านชีวิตทุกปี [161]. พังผืดในหัวใจเป็นลักษณะทางพยาธิวิทยาของโรคหลอดเลือดหัวใจส่วนใหญ่และสาเหตุของโรคหัวใจเกือบทั้งหมดเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของพังผืดที่ยังคงอยู่ในกล้ามเนื้อหัวใจตายของผู้ป่วยโรคหัวใจล้มเหลว (HF) แม้หลังการรักษาแบบปกติ [162,163] ในระดับเซลล์ ไฟโบรซิสเป็นผลมาจากการกระตุ้นไฟโบรบลาสต์โดยสัญญาณที่ทำให้เกิดการอักเสบ เช่น TGF- 1 [164] ในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าเหล่านี้ ไฟโบรบลาสต์จะแพร่กระจายและสร้างความแตกต่างในไมโอไฟโบรบลาสต์ โดยได้รับคุณสมบัติฟีโนไทป์ใหม่ เช่น การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ SMA และการหลั่งองค์ประกอบ ECM เช่น ไฟบริลของคอลลาเจนประเภท I และ III ซึ่งในเวลาต่อมาจะกลายเป็นการเชื่อมโยงข้ามและก่อตัวที่สมบูรณ์และกะทัดรัด เส้นใย [165,166]. แม้จะเกี่ยวข้องกับกระบวนการซ่อมแซมเบื้องต้น กล่าวคือ ในบริบทของกล้ามเนื้อหัวใจตาย, พังผืดที่มากเกินไปจะเพิ่มความแข็งของเนื้อเยื่อ, บั่นทอนการมีเพศสัมพันธ์ของ cardiomyocyteอำนวยความสะดวกในภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะและมีส่วนช่วยในการความผิดปกติของอวัยวะและฮฟ. ดังนั้นการตรวจหา การป้องกัน และการกลับเป็นซ้ำของโรคปอดหัวใจตั้งแต่เนิ่นๆ จึงเป็นเป้าหมายสำคัญในการพัฒนาการจัดการภาวะหัวใจล้มเหลว

สูตรสมุนไพรใหม่สำหรับโรคหลอดเลือดหัวใจ

ในทศวรรษที่ผ่านมา การศึกษาหลายชิ้นได้เน้นย้ำว่าการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของไมโครไบโอมในลำไส้และการซึมผ่านของลำไส้มีอิทธิพลอย่างมากต่อการเผาผลาญของโฮสต์ และเกี่ยวข้องกับการพัฒนาโรคหลอดเลือดหัวใจและ HF [167–172] การศึกษาเหล่านี้มีส่วนทำให้เกิด "สมมติฐานเกี่ยวกับภาวะหัวใจล้มเหลวในลำไส้" ซึ่งเสนอว่าการควบคุมไมโครไบโอมในลำไส้อย่างผิดปกติอาจส่งผลให้เกิดผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ในผู้ป่วยโรค HF โดยสรุป การลดลงของการเต้นของหัวใจในผู้ป่วย HF ส่งผลให้การเต้นของหัวใจลดลงเลือดกำเดาไหลในลำไส้,ภาวะขาดเลือดและการหยุดชะงักของเยื่อเมือก ซึ่งท้ายที่สุดส่งผลให้ความสามารถในการซึมผ่านของลำไส้สูงขึ้นและการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ โดยรวมแล้ว การปรับเปลี่ยนเหล่านี้ทำให้เกิดความเข้มข้นและความแปรผันของปริมาณไมโครที่สูงขึ้นผลพลอยได้ทางชีวภาพที่เข้าถึงการไหลเวียนซึ่งท้ายที่สุดมีส่วนทำให้เกิดโรค HF ผลกระทบนี้อาจเป็นผลจากผลกระทบโดยตรงของสารจากการหมัก เช่น TMAO, SCFAs และกรดน้ำดีทุติยภูมิ หรือทางอ้อมผ่านทางการกระตุ้นการอักเสบเรื้อรังและ/หรือความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกิดจากเอนโดทอกซินในการไหลเวียน โมเลกุลเหล่านี้ส่งผลกระทบต่อหัวใจด้วยควบคุมกระบวนการต่างๆรวมถึงการพัฒนาของโรคหลอดเลือดหัวใจ

Cani และเพื่อนร่วมงาน [173] แสดงให้เห็นว่าลำไส้ dysbiosis เกิดขึ้นโดยใช้การรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ (ประกอบด้วยการลดลงของ Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. และ Bacteroides-Prevotella spp.) ทำให้ระดับ LPS ในร่างกายเพิ่มขึ้น และส่งผลให้การอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นเพิ่มขึ้น LPS ในปริมาณที่ต่ำในการไหลเวียนจะกระตุ้นให้เกิดภาวะหัวใจล้มเหลวและไตวาย แม้ว่าจะไม่ได้รับบาดเจ็บมาก่อนก็ตาม [78,174] เนื่องจากไฟโบรบลาสต์ของหัวใจแสดง TLR4 ซึ่ง LPS คือลิแกนด์ เซลล์เหล่านี้จึงตอบสนองโดยตรงต่อ LPS โดยการกระตุ้น NLRP3 (โปรตีนที่ประกอบด้วยโดเมน NOD, LRR- และไพริน 3) inflammasome/caspase-1/IL{{11 }} วิถีทางที่ทำให้เกิดการอักเสบมากขึ้น LPS กระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของ IL-6 ในไฟโบรบลาสต์ของหัวใจ [175] ซึ่งจะส่งเสริมความแตกต่างของไฟโบรบลาสต์ในไมโอไฟโบรบลาสต์และการก่อตัวของพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ [176] ดังนั้น แม้ว่า LPS จะไม่ส่งเสริมการกระตุ้นไฟโบรบลาสต์โดยตรง [177] แต่จะตั้งโปรแกรมไฟโบรบลาสต์ใหม่เพื่อสร้างโปรอักเสบและสภาพแวดล้อมจุลภาคของไฟโบรเจนิกในหัวใจ

หนึ่งในผู้ไกล่เกลี่ยแกนลำไส้และหัวใจที่ได้รับการศึกษาดีที่สุดคือ Metabo lite TMAO ที่ขึ้นกับไมโครไบโอต้า ซึ่งสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีและเพิ่มความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตในโรคหลอดเลือดหัวใจ [126,178–180] TMAO ยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการพัฒนาภาวะหัวใจล้มเหลวในการศึกษาในสัตว์ทดลอง [181,182] กล่าวคือในบริบทของความดันเกิน [183,184] ในเชิงกลไก Li และเพื่อนร่วมงาน [185] การกระตุ้นการอักเสบขั้นสูงของ NOD-NLRP3 อาจเป็นเหตุที่เป็นไปได้สำหรับการกำเริบของโรคปอดเรื้อรังโดยอาศัย TMAO ในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย doxorubicin ในความเป็นจริง ในหลอดทดลอง TMAO กระตุ้นให้เกิดการผลิตคอลลาเจนไฟโบรบลาสต์ การแพร่กระจาย และการย้ายถิ่น ซึ่งบ่งชี้ว่าสารเมตาบอไลท์นี้สามารถแทรกแซงการทำงานของไฟโบรบลาสต์ในหัวใจได้โดยตรง [185] ดังนั้น การปรับระดับ TMAO จึงสามารถนำไปใช้ประโยชน์ในการรักษาได้ เพื่อป้องกัน/ควบคุมการก่อตัวของพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ เพื่อให้สอดคล้องกับสิ่งนี้ Organ และเพื่อนร่วมงาน [186] แสดงให้เห็นว่าระดับ TMAO สามารถลดลงได้ด้วยการถอน TMAO จากอาหารหรือโดยการปิดกั้นการสร้าง TMAO ของจุลินทรีย์โดยใช้ iodomethylcholine ซึ่งเป็นสารยับยั้ง trimethylamine lyase การยับยั้ง TMAO โดย trimethylamine lyase สามารถจำกัดการตอบสนองของ fibrotic เพื่อตอบสนองต่อแรงกดดันที่มากเกินไปและอาหารโคลีน [186] ในทางตรงกันข้าม การถอน TMAO ออกจากอาหารช่วยปรับปรุงการเปลี่ยนแปลงและการทำงานของหัวใจ แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในการเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ ซึ่งบ่งชี้ว่าเมื่อเกิดขึ้นแล้ว การกลับตัวของการเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจเป็นเรื่องยากที่จะบรรลุผล [186] ความเกี่ยวข้องเชิงการแปลของผลการเกิดพังผืดของ TMAO ได้รับการแสดงให้เห็นในผู้ป่วย HIV เนื่องจาก TMAO มีความเกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจตาย และเสนอให้เป็นเครื่องหมายที่เป็นไปได้ของการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างหัวใจในระยะเริ่มแรก [187] ในการศึกษาเดียวกัน ระดับ TMAO ยังสัมพันธ์กับระดับของโทรโปนิน-I, กาเลกติน-3 ในร่างกาย และเปปไทด์ natriuretic ของโปรสมองที่ปลาย N ซึ่งก่อนหน้านี้มีความเกี่ยวข้องกับการเกิดพังผืดของหัวใจ

การวิเคราะห์เมตาล่าสุดบ่งชี้ถึงบทบาทในการป้องกันการบริโภคใยอาหารต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ [188] สารหลักที่เกิดจากการหมักเส้นใยที่ไม่สามารถย่อยได้โดยจุลินทรีย์ในลำไส้คือ SCFA กล่าวคือ อะซิเตต บิวเทรต และโพรพิโอเนต ซึ่งเป็นสื่อกลางผลของพวกมันโดยจับกับ GPCR (ได้แก่ GPR41, GPR43, Olfr78 และ GPR109a) และ/หรือโดยการยับยั้ง การทำงานของฮิสโตน ดีอะซิติเลส (ทบทวนใน [189]) การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่า SCFAs ควบคุมความดันโลหิตและมีการป้องกันหัวใจในการก่อตัวของพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ [190,191] หนูที่น่าพิศวง GPR41, GPR43, GPR109a และ GPR43/GPR109a พัฒนาการเกิดพังผืดในหลอดเลือด [192] การศึกษาเดียวกันเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าการรวมกันของการกระตุ้นความดันโลหิตสูงเล็กน้อยกับการรับประทานอาหารที่ขาดแป้งที่ต้านทานได้ทำให้เกิดภาวะ dysbiosis ในลำไส้และการเกิดพังผืดในหลอดเลือดในหัวใจ ซึ่งสามารถแก้ไขได้โดยการเติมอะซิเตต โพรพิโอเนต และบิวไทเรตลงในน้ำดื่ม [192] ในเชิงกลไก Marques และเพื่อนร่วมงาน [193] แสดงให้เห็นว่าผลในการป้องกันของเส้นใยและ SCFA acetate ครอบคลุมถึงการยับยั้งการตอบสนองการเจริญเติบโตของหัวใจในช่วงต้น-1 ซึ่งก่อนหน้านี้มีความเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของหัวใจ การอักเสบ และการเกิดพังผืด [194] . โดยเฉพาะอย่างยิ่งความเกี่ยวข้องของการปรับภูมิคุ้มกันของ SCFAs ยังได้รับการเน้นเมื่อเร็ว ๆ นี้เมื่อผลประโยชน์ของการป้องกันหัวใจของ propionate โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเกิดพังผืดของหัวใจและการเจริญเติบโตมากเกินไปนั้นแสดงให้เห็นว่าจะถูกยกเลิกเมื่อเซลล์ T ควบคุมหมดลง [195] แม้ว่าผลการป้องกันหัวใจของ SCFA ดูเหมือนจะบางส่วนขึ้นอยู่กับผลกระทบเฉพาะที่ต่อเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ แต่ยังไม่ได้รับการพิจารณาว่าไฟโบรบลาสต์ในหัวใจตอบสนองต่อสารเหล่านี้หรือไม่

กรดน้ำดีทุติยภูมิ [196] กรดดีออกซีโคลิก และกรดลิโทโคลิก เป็นผลผลิตจากจุลินทรีย์ในลำไส้เล็กหลังจากการประมวลผลกรดน้ำดีปฐมภูมิที่สังเคราะห์โดยตับ การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยโรค HF และโรคหลอดเลือดหัวใจแสดงการเปลี่ยนแปลงการขับถ่ายและระดับกรดน้ำดีในซีรัม [197,198] โดยรวมแล้วองค์ประกอบทางโครงสร้างและการไม่ชอบน้ำของน้ำดีจะกำหนดความเป็นพิษต่อเซลล์ กรดน้ำดีทุติยภูมิที่ชอบน้ำมากที่สุดและมีพิษต่อเซลล์น้อยกว่าคือกรดเออร์โซดีอ็อกซีโคลิก ซึ่งมีรายงานผลประโยชน์ในหัวใจ กล่าวคือ ปรับปรุงการไหลเวียนของเลือดบริเวณรอบข้างและป้องกันภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ [199–201] อย่างไรก็ตาม แม้ว่ากรด ursodeoxycholic สามารถกำหนดเป้าหมายไปที่ไฟโบรบลาสต์ได้ [202] แต่บทบาทของกรดน้ำดีทุติยภูมิในการควบคุมการเกิดพังผืดในหัวใจยังไม่ชัดเจนในปัจจุบัน [203]

โดยรวมแล้ว ผลกระทบของจุลินทรีย์ในลำไส้ต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งต่อการเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ เป็นที่ยอมรับกันดี ยังไม่ค่อยมีใครทราบเกี่ยวกับกลไกที่จุลินทรีย์ในลำไส้ส่งผลต่อหัวใจ และผลกระทบต่อการเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจเป็นผลโดยตรงต่อไฟโบรบลาสต์ และ/หรือเป็นผลมาจากการปรับการอักเสบ เมแทบอลิซึม และ/หรือการทำงานของหลอดเลือด ความก้าวหน้าในการทำความเข้าใจกลไกของเราเกี่ยวกับแกนลำไส้และหัวใจจะนำไปสู่การเปิดเผยปัจจัยที่สำคัญสำหรับการกำหนดเป้าหมายในการรักษาโรคกล้ามเนื้อหัวใจตายอย่างแน่นอน

ในตารางที่ 1 มีการสรุปผลลัพธ์หลักเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่เกี่ยวข้องกับการเกิดพังผืดและวิถีทางของการเกิดพังผืดในอวัยวะต่างๆ

7. อาหารเป็นตัวแทนในการพัฒนาและความก้าวหน้าของพังผืด

การรับประทานอาหารมีผลกระทบอย่างมากต่อสุขภาพของเราในหลายด้าน และรูปแบบการใช้ชีวิตเพื่อสุขภาพที่ดีโดยจำลองการรับประทานอาหารและการออกกำลังกายที่เพียงพอเป็นกุญแจสำคัญในการมีสุขภาพที่ดี การอักเสบเป็นสาเหตุสำคัญที่ทราบกันดีว่าทำให้เกิดพังผืด และการรับประทานอาหารและการอักเสบมีความเชื่อมโยงกันอย่างแน่นหนา [204,205] ตัวอย่างเช่น อาหารทั่วไปในอเมริกาเหนือและยุโรปเหนือสัมพันธ์กับการบริโภคไขมันอิ่มตัวที่สูงขึ้นและระดับของอาการอักเสบที่สูงขึ้น ในขณะที่รูปแบบการบริโภคอาหารเมดิเตอร์เรเนียนแบบดั้งเดิมมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ [205] ไมโครไบโอมในลำไส้ยังส่งผลต่อการอักเสบ โดยชุมชนแบคทีเรียที่สมดุลจะให้สารที่จำเป็นในการยับยั้งการอักเสบในลำไส้ [206] ในทางกลับกัน ไมโครไบโอมแบบ dysbiotic ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับการมีอยู่ของการวิเคราะห์การอักเสบที่สำคัญที่หมุนเวียนอยู่ [207] อาหารมีบทบาทสำคัญในการสร้างจุลินทรีย์ในลำไส้ โดยการศึกษาแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงอาหารสามารถกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์จำนวนมากได้ [208]

การศึกษาหลายชิ้นเชื่อมโยงอาหารที่มีไขมันและคอเลสเตอรอลสูงเข้ากับการเกิดพังผืดประเภทต่างๆ (เช่น ตับ ต่อมน้ำเหลือง และโรคปอดในหัวใจ เป็นต้น)โรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ซึ่งสามารถก้าวหน้าไปได้พังผืดในตับมีลักษณะเฉพาะคือการสะสมไขมันมากเกินไปในเซลล์ตับ และความไม่สมดุลของเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้องอาจเกิดขึ้นเนื่องจากไขมันในอาหารที่เพิ่มขึ้นที่ส่งไปยังตับจากลำไส้ อาจเนื่องมาจากการบริโภคอาหารที่เพิ่มขึ้น หรือเนื่องจากไมโครไบโอมในลำไส้ที่ควบคุมไม่ได้ [209] การศึกษาโดยชาร์ลตันและเพื่อนร่วมงาน [210] รายงานว่า "อาหารฟาสต์ฟู้ด" ซึ่งเป็นอาหารที่มีคอเลสเตอรอลสูง ไขมันอิ่มตัวสูง และฟรักโทสสูง สามารถจำลองสภาพของมนุษย์ของ fibrosing NASH ในหนูที่มีความเที่ยงตรงสูงได้ และ ผลลัพธ์เหล่านี้ได้รับการสนับสนุนจาก Yang และเพื่อนร่วมงาน [211] ในส่วนของการเกิดพังผืดที่ต่อมน้ำเหลือง Magnuson และเพื่อนร่วมงานรายงานว่าหนูที่ได้รับอาหารที่มีไขมันสูงเป็นเวลา 13 สัปดาห์จะสะสมไขมันในอวัยวะภายใน ซึ่งสัมพันธ์กับการเกิดพังผืดที่เพิ่มขึ้นของต่อมน้ำเหลืองในอวัยวะภายใน ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าความอ้วนและการอักเสบในอวัยวะภายในที่เกิดจากอาหารสามารถนำไปสู่การปราบปรามภูมิคุ้มกันได้ [212] การศึกษาสำรวจผลกระทบของอาหารต่อโรคหัวใจ [213] รายงานว่าหนูที่เลี้ยงด้วยอาหารที่มีไขมันสูงและโคเลสเตอรอลสูงแสดงความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือดที่เกิดจากภาวะหัวใจล้มเหลว งานวิจัยนี้เน้นย้ำว่าการรับประทานอาหารสามารถนำไปสู่การพัฒนาโรคหัวใจและหลอดเลือดได้อย่างไร [213]

อย่างไรก็ตาม ความเชื่อมโยงระหว่างการรับประทานอาหารกับการเกิดพังผืดอาจไปไกลกว่านิสัยของแต่ละบุคคล น่าแปลกที่การศึกษาโดยทอมป์สันและเพื่อนร่วมงาน [214] ในแบบจำลองสัตว์พบว่าอาหารที่มีไขมันสูงของมารดาเพิ่มความอ่อนแอต่อการพัฒนาของโรคไขมันพอกตับในลูกหลาน หนูที่ได้รับอาหารที่มีไขมันสูงปริกำเนิดและหลังหย่านมจะทำให้เกิดภาวะตับวายได้อย่างกว้างขวาง เมื่อเทียบกับหนูที่ได้รับเฉพาะอาหารที่มีไขมันสูงหลังหย่านมเท่านั้น ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าอาหารของมารดาสามารถมีบทบาทอย่างมากในการส่งเสริมการลุกลามอย่างรวดเร็วของ NAFLD ด้วยฟีโนไทป์ของไฟโบรติก [214] ซึ่งเน้นย้ำถึงศักยภาพของอาหารในการลุกลามของพังผืดอย่างแท้จริง ในทำนองเดียวกันกับแบบจำลองในสัตว์ ในมนุษย์ การปรับเปลี่ยนวิถีชีวิตได้รับการแนะนำอย่างมากในผู้ป่วยที่เกิดภาวะ fibrotic โดยที่การลดน้ำหนักที่เกิดจากอาหารเป็นการแทรกแซงมาตรฐานใน NASH ตัวอย่างเช่น [215,216] แนะนำให้รับประทานอาหารเมดิเตอร์เรเนียนแคลอรี่ต่ำสำหรับการลดน้ำหนักในผู้ป่วยเหล่านี้ และการศึกษาหลายชิ้นระบุว่าอาหารนี้เป็นปัจจัยในการป้องกันการเกิดพังผืดในตับ [215,217] การลดน้ำหนักที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงวิถีชีวิตมีความสัมพันธ์กับระดับของ NASH ที่ดีขึ้น โดยการเกิด fibrosis regression เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่สูญเสียอย่างน้อย 10% [216–218] การบริโภคอาหารที่เพียงพอ การเผาผลาญสารอาหารที่ดีขึ้น การเสริมด้วยโมเลกุลที่เป็นประโยชน์ (เช่น กรดอะมิโน) และการจัดการดัชนีมวลกายและน้ำหนักเป็นมาตรการสำคัญในการควบคุมการลุกลามของโรคพังผืดในตับและปอด [196,219,220] เมื่อพิจารณาถึงความเชื่อมโยงระหว่างอาหาร การอักเสบ และการเกิดพังผืด การปรับเปลี่ยนอาหารดูเหมือนจะเป็นกลยุทธ์ที่ดีในการป้องกันและการจัดการการเกิดพังผืด ในทำนองเดียวกัน การปรับไมโครไบโอมจากดิสไบโอติกไปสู่สภาวะที่สมดุลอาจส่งเสริมการผลิตของต้านการอักเสบโมเลกุล [206] ซึ่งป้องกันการลุกลามของโรคและเปิดประตูให้ไมโครไบโอมเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคพังผืด