การพึ่งพาพลังงาน GTP ของ endocytosis และ autophagy ในสมองสูงอายุและโรคอัลไซเมอร์ Ⅲ

การพึ่งพา GTP ของการประกอบทูบูลิน การขนส่งถุงน้ำ และการสังเคราะห์โปรตีน

ไมโครทูบูลเป็นผู้เล่นหลักในการเจริญเติบโตของแอกซอนและให้การสนับสนุนเชิงโครงสร้างแก่แอกโซเดนไดรติก เวสคูลาร์ ทราฟฟิก ไมโครทูบูลจะผ่านกระบวนการโพลีเมอไรเซชัน/ดีพอลิเมอไรเซชันซ้ำๆ ซึ่งเรียกว่าความไม่เสถียรแบบไดนามิก การเกิดพอลิเมอไรเซชันของไมโครทูบูลต้องการการเพิ่ม GTP-bound / heterodimers ที่ส่วนท้าย (รูปที่ 8A) เฮเทอโรไดเมอร์ทูบูลินจับกับสองโมเลกุลของ GTP ที่ไซต์สองแห่งแยกกัน N-site ตั้งอยู่ที่อินทราดิเมอร์อินเทอร์เฟซระหว่าง - และ -tubulin ซึ่ง GTP ไม่ถูกไฮโดรไลซ์และแลกเปลี่ยนในอัตราที่ช้า E-site อยู่ที่อินเทอร์เฟซอินทราไดเมอร์ที่เกิดจาก -หน่วยย่อยของเฮเทอโรไดเมอร์หนึ่งตัวและ -หน่วยย่อยของเฮเทอโรไดเมอร์ที่อยู่ใกล้เคียง GTP ที่ไซต์ E จะถูกไฮโดรไลซ์เป็น GDP และแลกเปลี่ยนเป็นนิวคลีโอไทด์ GTP ใหม่ เนื่องจากมีการจัดแสดง microtubulesอัตราสมดุลไดนามิกสูงระหว่างสถานะพอลิเมอไรเซชัน, ระดับไซโตพลาสซึมของ GTPจะต้องสูงพอที่จะรองรับความต้องการของความไม่เสถียรแบบไดนามิกในไมโครทิวบ์ (รูปที่ 8A)

คลิกที่นี่เพื่อทราบว่า Cistanche เป็นอย่างไรปรับปรุงฟังก์ชั่นความรู้ความเข้าใจ

ไมโครทิวบูลสร้างรอยทางไซโตสเกเลทัลที่ไลโซโซมเดินทางไปยังเอนโดโซมและฟาโกโซมเป้าหมาย (รูปที่ 8B) มอเตอร์ไคเนซินขับเคลื่อนการเคลื่อนย้ายของไลโซโซมไปยังปลายด้านบวกของไมโครทูบูลแอกซอนด้วย ATP แต่การเชื่อมต่อของมอเตอร์ไคเนซินกับไลโซโซมต้องใช้ Arl8 GTPase ที่มี GTP ที่ผูกไว้ [101] ในทางกลับกัน การขนส่งเอ็นโดโซมตอนปลายบนไมโครทูบูลไปยังไลโซโซมต้องใช้ Rab7 GTPase และ GTP ที่ผูกไว้เพื่อต่อไดนีนมอเตอร์

ใน AD โปรตีนเอกภาพที่เกี่ยวข้องกับ microtubule จะรวมตัวกับไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชันเป็นเส้นใยที่ไม่ละลายน้ำของเส้นใยประสาทแอกโซเดนไดรต์ (NFT) [112, 113] เมื่อเกิดภาวะฟอสโฟรีเลตมากเกินไป เอกภาพจะสูญเสียความสัมพันธ์ต่อไมโครทูบูล การศึกษาในวงกว้างได้เข้าใกล้การเปลี่ยนแปลงใน microtubule dynamics แต่ไม่สามารถระบุสาเหตุที่ชัดเจนของความล้มเหลวในฟังก์ชัน tau กฎระเบียบของเอกภาพเกี่ยวข้องกับ GTPases ในสมอง AD ระดับโปรตีน Rac1 GTPase ลดลง 50 เปอร์เซ็นต์ [114] ในหลอดทดลอง การเปิดใช้งาน Rac1 GTPase ทำให้เกิด hyperphosphorylation ของ tau181 เพิ่มการผลิต Abeta42 และลดความเสถียรของแอคตินในกระดูกสันหลัง [114] กลุ่มนี้ยังเห็นการเพิ่มขึ้นแบบ biphasic ใน Rac1 GTPase ในฮิปโปแคมปัสอายุน้อย 3xTg-AD ตามมาด้วยการลดลงในภายหลัง เช่นเดียวกับในสมอง AD ของมนุษย์ระยะสุดท้าย ในการศึกษาอื่นของหนู tauopathy การเพิ่มกิจกรรมของ farnesyl transferase เพื่อย้ายตำแหน่ง Rhes GTPase ไปยัง autophagic vesicles มีความสัมพันธ์กับ tau hyperphosphorylation ต่ำ ในขณะที่การยับยั้ง Rhes ส่งเสริม tau hyperphosphorylation [115] ดังนั้น autophagy ที่ขึ้นกับ GTPase จะล้าง pTau [116] ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และ autophagy ที่บกพร่องจากระดับ GTP ต่ำหรือสถานะออกซิเดชันรีดอกซ์จะทำให้การกวาดล้าง pTau ลดลง

GTP ยังจำเป็นสำหรับการสังเคราะห์โปรตีน,ด้านสังเคราะห์ของโปรตีโอสเตซิสซึ่งต้องใช้การไฮโดรไลซิสของโมเลกุล GTP สองโมเลกุลสำหรับกรดอะมิโนแต่ละตัวที่รวมอยู่ในโพลีเปปไทด์ ในขณะที่ ATP ใช้สำหรับชาร์จ aminoacyl-tRNA, สำหรับ RNA helicase และรีไซเคิล GDP เป็น GTP แต่ GTP นั้นจำเป็นสำหรับกิจกรรมของปัจจัยการยืดตัวเมื่อเริ่มต้น (IF-2) การยืดตัว (EF-Tu, EF-G ) และปัจจัยการปลดปล่อยไรโบโซมสำหรับการสิ้นสุด (RF1) [117] กลุ่มนี้ใช้ระบบที่สร้างขึ้นใหม่โดยไม่ใช้เซลล์เพื่อวัด Km โดยรวมสำหรับ ATP ที่ 27 µM และ 14 µM สำหรับ GTP ความสัมพันธ์สูงเหล่านี้แนะนำให้จัดลำดับความสำคัญของการสังเคราะห์โปรตีนระหว่างการจำกัดพลังงานเพื่อรักษาความจุให้สูง บางทีอาจเป็นค่าใช้จ่ายของ endocytosis และ autophagy ซึ่งน่าจะมี Km's สูงกว่า ด้วยเหตุนี้ จึงต้องการ GTP จำนวนมากที่ synaptic plasticity ซึ่งความต้องการเมแทบอลิซึมสูงสุดเพื่อรักษาสภาวะสมดุลของไอออนิกสำหรับการทำงานของ synaptic และการหมุนเวียนของโปรตีน การสังเคราะห์โปรตีนมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการปล่อยสารสื่อประสาทพรีซินแนปติก เช่นเดียวกับการรวมตัวของพลาสติกโพสต์ซินแนปติก [118] อย่างไรก็ตาม การสังเคราะห์โปรตีนลดลงตามระดับไรโบโซม RNA และ tRNA ในขณะที่ RNA ออกซิเดชันเพิ่มขึ้นในช่วงแรกของ AD [119] การสังเคราะห์โปรตีนที่เปลี่ยนแปลงนำไปสู่การสะสมอย่างต่อเนื่องของโปรตีนออกซิไดซ์ ซึ่งนำไปสู่การจับตัวที่ไม่ถูกต้องและการรวมตัว ในทางกลับกัน การรวมตัวของโปรตีนจะบั่นทอนการทำงานของระบบสลายโปรตีนในเซลล์ ส่งผลให้มีการสะสมของโปรตีนออกซิไดซ์มากขึ้น [120] ดังนั้น วงจรอุบาทว์จึงส่งผลให้เกิดการแพร่ของโปรตีนมากเกินไปและภาวะโปรตีนผิดปกติ ยีนอื่นๆ อีกหลายตัวที่เข้ารหัสโปรตีนไรโบโซมถูกควบคุมอย่างผิดปกติ ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงระดับโปรตีนของปัจจัยการยืดตัว eIF2 , eIF3η และ eIF5 ในปี ค.ศ. [121] พบ eIF2 ที่เพิ่มขึ้นและระดับ eIF3η และ eIF5 ที่ลดลงในบริเวณ hippocampal CA1 ของสมอง AD ฟอสโฟรีเลชั่น eIF2 ถาวรที่ Ser51 ผ่านการเปิดใช้งานมากเกินไปเป็นเวลานานของเรกูเลเตอร์ไคเนสยับยั้งการส่งมอบตัวริเริ่ม methionyl‐tRNA ที่ป้องกันการเริ่มต้นการแปลทั่วไปของชุดย่อยของ mRNA ดังนั้น โปรตีโอสเตซิสอาจบกพร่องเมื่อความเข้มข้นของ GTP ที่จำกัดอย่างรุนแรง

ระบบ GSH‑Trx ที่บกพร่องซึ่งเป็นตัวกระตุ้นความล้มเหลวของ autophagy ในอายุและ AD

อายุเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญใน AD และเกี่ยวข้องกับความไม่สมดุลระหว่างการป้องกันรีดอกซ์บัฟเฟอร์ที่ลดลงและการเปลี่ยนแปลงออกซิเดชันที่เพิ่มการผลิต ROS อย่างไรก็ตาม ข้อเสนอที่ว่าความเสียหายของ ROS เป็นปัจจัยเชิงสาเหตุในการเกิดโรคของ AD ยังไม่ได้รับการตรวจสอบโดยการบำบัดด้วยสารต้านอนุมูลอิสระ และการเปลี่ยนออกซิเดชันรีดอกซ์ดูเหมือนจะเป็นจุดเริ่มต้นของความเสียหายของ ROS [122] การเปลี่ยนแปลงรีดอกซ์แบบออกซิไดซ์แบบ epigenetic (EORS) ได้รับการเสนอให้นำหน้าความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่อาศัย ROS เพื่ออธิบายถึงการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมที่ยั่งยืนในวัยชราและ AD [123] สิ่งนี้แสดงให้เห็นเป็นการลดลงของอัตราส่วนรีดอกซ์ภายในเซลล์ที่ลดลงจากระบบสำคัญที่รักษาสภาวะสมดุลของรีดอกซ์: ซิสเทอีน/ซิสทีน, GSH/GSSH และ NAD(P)H/ NAD(P) [3] ตลอดช่วงอายุของสมองของหนูที่ไม่ผ่านการดัดแปลงพันธุกรรม สถานะออกซิเดชันกลูตาไธโอนรีดอกซ์จะนำหน้าการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมของ Akt และการสะสมของโปรตีนรวมในวัยชรา ซึ่งถูกเร่งอย่างมากในแบบจำลองหนู 3xTg-AD ก่อนการสะสมของ A หรือแผ่นโลหะนอกเซลล์ของฮิปโปแคมปัสภายในเซลล์ [124]. การกลายพันธุ์ในเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของ GSH ยังเกี่ยวข้องกับการควบคุมของ autophagy เช่น ยีนกลูตาไธโอนรีดัคเตส (grs-1) ในแบบจำลอง C. elegans ที่ยกเลิกการย้ายนิวเคลียร์ของ HLH-30 ปัจจัยการถอดความ ( orthologue ของ TFEB ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) และกระตุ้นการลดลงในการถอดรหัสของยีนที่เกี่ยวข้องกับการกวาดล้างมวลรวมโปรตีนโดย autophagy [125] ความเข้มข้นของ NADH ที่ปราศจากเซลล์ใต้เซลล์จะลดลงตามอายุของไมโตคอนเดรีย นิวเคลียส และไซโตพลาสซึมในเซลล์ประสาทที่คล้าย AD และไวด์ที่มีชีวิต [2] การเปลี่ยนแปลงรีดอกซ์นี้สามารถกระตุ้นการเพิ่มขึ้นของลอการิทึมในเซลล์ A ที่รวมกันตามอายุ [27] ได้หรือไม่?

แม้ว่าจะเห็นได้ชัดว่าการรวมกันของการเพิ่มขึ้นของอัตราการก่อตัวของภายในเซลล์ A หรืออัตราการกวาดล้างของ autophagic จะลดลงตามอายุ (ปัจจัยเสี่ยงหลัก) กลไกที่กระตุ้นการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ยังไม่ชัดเจน เราเสนอว่าสถานะรีดอกซ์ของเซลล์และการเปลี่ยนแปลงรีดอกซ์อย่างเป็นระบบเป็นตัวขับเคลื่อนที่สำคัญของการแก่ [123] GSH และ thioredoxin (Trx) เป็นระบบ thiol redox ที่สำคัญที่สุดในเซลล์ในการต่อต้านความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน อย่างไรก็ตามการกระจายตัวในเซลล์นั้นแตกต่างกันมาก ความเข้มข้นของ GSH ทางสรีรวิทยาอยู่ในช่วงของ mM,~1000-สูงกว่า Trx เท่า (ในช่วง μM) อย่างไรก็ตามเรื่องนี้ ระบบ Trx ควบคุมโปรตีนได้หลากหลายกว่าระบบ GSH [126] การวิเคราะห์โปรตีโอมิกระบุการมีส่วนร่วมของ Trx ในการควบคุมของเส้นทางที่ส่วนใหญ่เชื่อมโยงกับ glycolysis/gluconeogenesis และการเปลี่ยนแปลงของไซโตสเกเลทัล ในขณะที่วิถีที่ได้รับผลกระทบจากทั้ง Trx และ GSH เกี่ยวข้องกับการควบคุมอินซูลินของการแปล การเผาผลาญไขมัน และการยึดเกาะของเซลล์ [126] ในการศึกษาเดียวกัน Trx ยังเกี่ยวข้องกับการควบคุมโปรตีนอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการจัดการ GTP และ autophagy เช่น (i) มาตรฐาน IQ ที่มีอยู่ใน GTPase กระตุ้นโปรตีน 1 (GAP) ซึ่งเป็นโปรตีนนั่งร้านที่รวม Rho GTPase และ Ca2 บวก /calmodulin ส่งสัญญาณในการบำรุงรักษาความสมบูรณ์ของไซโตสเกเลทัล; (ii) สารยับยั้งการแยกตัวของ GDP-1 (GDI-1) ซึ่งเป็นโปรตีนที่คงโปรตีน Rab ไว้ในโครงสร้างที่ผูกกับ GDP (iii) เอนไซม์ E1 ที่กระตุ้นการทำงานของ ubiquitin (UBA1) ซึ่งเป็นโปรตีนที่จำเป็นสำหรับ Atg7- และ Atg3-อิสระ autophagy [127]; และ (iv) cofilin-1 ซึ่งเป็นปัจจัยในการลดโพลิเมอร์ของแอกตินซึ่งมีหน้าที่สำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษากระดูกสันหลังส่วนซินแนปติกและกระตุ้นให้เกิดการแบ่งตัวของไมโทคอนเดรียและไมโทฟาจี [128] ที่น่าสนใจคือ ระดับ cofilin-1 นั้นสูงขึ้นในหนูแบบจำลอง AD และ AD ของมนุษย์ ซึ่งบ่งชี้ถึงการควบคุมที่ไม่สมดุล [129] ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า Trx อาจมีบทบาทที่เป็นไปได้ในการรักษา ing และการจัดการ GTP และ autophagy

ปลาย N ของ Rab5 และ Rab7 GTPases ประกอบด้วยซิสเทอีนแบบเดี่ยวหรือแบบคู่ที่ควรอยู่ภายใต้ปฏิกิริยาออกซิเดชัน-รีดักชันไปยังซิสทีนหรือฟาร์เนซิเลชันเพื่อยึดเกาะในเยื่อหุ้มเซลล์หรือไนโตรซิเลชัน บางทีอาจเป็นมวลรวมของ Rab เหล่านี้ โปรตีนที่ไวต่อรีดอกซ์อื่นๆ ในเอนโดไซโทซิส เช่น TXNL1 [130] สามารถเร่งหรือขัดขวางการเปลี่ยนระหว่างขั้นตอนในทางเดิน

ศักยภาพรีดอกซ์ต่ำในพันธะไดซัลไฟด์ใน Atg4 นั้นลดลงอย่างมีประสิทธิภาพและเปิดใช้งานโดย Trx ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทในฐานะตัวควบคุมรีดอกซ์ของ autophagy ที่อาศัยโดย Atg4 [131] ส่วนประกอบอื่นๆ ในระบบไธโอเรดอกซินเกี่ยวข้องกับการควบคุมการดูดเลือด การลบ thioredoxin reductase-2 (TrxR2, mitochondrial isoform) ทำให้เกิดการเสื่อมของไมโทคอนเดรียพร้อมกับการแสดงออกของ LC3, p62, LAMP1 และการสะสมของ autophagic body ใน cardiomyocytes มากเกินไป [132] แต่การขาด TrxR1 ช่วยเพิ่มความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ขัดขวางการดูดเลือดอัตโนมัติในระยะแรก และลดการย่อยสลายโปรตีนในไลโซโซม [133] ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าโปรตีนหลักหลายตัวของเครื่องจักร autophagy เช่น Atg ในยีสต์อาจถูกควบคุมเพื่อตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของสภาวะรีดอกซ์ภายในเซลล์ นอกเหนือจากการควบคุมที่เป็นไปได้โดยระดับ GTP

เพิ่มพลังงานเพื่อช่วยชีวิตพยาธิวิทยา AD

แม้ว่าการกระตุ้น autophagic flux โดยรวมจะเป็นประโยชน์ต่อความแข็งแรงของเซลล์และเนื้อเยื่อ แต่ถ้าไม่มีพลังงานเพียงพอที่จะดำเนินการ autophagic ระบบจะถูกยับยั้ง หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าการลดลงของ NAD บวก /NADH ที่มีอยู่ตามอายุ [2, 134] มีบทบาทสำคัญในความผิดปกติของระบบประสาทและหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับอายุและความผิดปกติของหลอดเลือดขนาดเล็กของสมอง [135, 136] ดังนั้นการฟื้นฟูพลังงานออกซิเดชันและรีดักทีฟของเซลล์อาจเป็นประโยชน์ต่อความต้องการ autophagy ที่เพิ่มขึ้นตามอายุ การฟื้นฟูระดับ NAD plus และ NADH ของเซลล์โดยการเสริมนิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์ (NMN) ในหนูอายุมาก ช่วยการทำงานของระบบประสาทและหลอดเลือด เพิ่มปริมาณเลือดในสมอง และปรับปรุงประสิทธิภาพในการทำงานด้านความรู้ความเข้าใจ [135, 136] นิโคตินาไมด์ ไรโบไซด์ (NR) สารตั้งต้นของ NMN ปรับปรุงการทำงานของไมโทคอนเดรียและสเต็มเซลล์ในหนูอายุมาก รวมทั้งยืดอายุขัยโดยรวม [137] สารตั้งต้นของ NAD เหล่านี้สามารถเปลี่ยน autophagy ได้ NR สามารถป้องกันการอุดตันของ autophagic flux และลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นใน cardiomyocytes ที่ได้รับการรักษาด้วย doxorubicin ซึ่งนำไปสู่การกำจัด autolysosome ที่เพิ่มขึ้นผ่านทางเส้นทางการส่งสัญญาณ NAD plus / SIRT1 [138] การรักษาด้วย NR ยังเพิ่มการทำงานของ autophagic และฟื้นฟูสุขภาพของไมโทคอนเดรียในสัตว์จำลองของโรคพาร์กินสัน ซึ่งแนะนำการรักษาที่เป็นไปได้ในโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ [139] เนื่องจากผลิตภัณฑ์ของ Sirtuins และ PARP คือนิโคตินาไมด์ เซลล์จึงต้องการเส้นทางกอบกู้ NAD เพื่อรีไซเคิลนิโคตินาไมด์กลับเป็น NMN และในที่สุด NAD บวก ห้องปฏิบัติการ 2 แห่งได้รักษาหนู 3xTg AD ด้วยนิโคตินาไมด์และสังเกตการปรับปรุงที่เป็นประโยชน์ในหน่วยความจำ การซ่อมแซม DNA การตรวจเลือดอัตโนมัติ การสะสมของ A , phosphorylated tau และพลังงานชีวภาพที่ดีขึ้น [140, 141] ในทำนองเดียวกัน การปรับปรุงการทำงานด้านความรู้ความเข้าใจในการทดสอบพฤติกรรมหลายอย่างในหนู 3xTgAD ที่รักษาด้วยนิโคตินาไมด์ไรโบไซด์ ชี้ให้เห็นถึงบทบาทสำคัญสำหรับ NAD ของเซลล์ บวกกับการลดลงของต้นน้ำของความเสื่อมของเซลล์ประสาทใน AD [142] ดังนั้นเราจึงปฏิบัติต่อผู้ใหญ่ 3xTg AD และเซลล์ประสาทที่ไม่ใช่ยีนดัดแปลงพันธุกรรมด้วยนิโคตินาไมด์เพื่อดูว่าการปรับปรุงพลังงานชีวภาพขยายไปสู่การปรับปรุงในระดับ GTP ทั้งแบบผูกมัดและแบบอิสระ (รูปที่ 1) โดยรวมแล้ว ระดับ NAD plus ที่เพิ่มขึ้นอาจมาจากการทำงานดาวน์สตรีมจำนวนมาก เช่น ยีนกระตุ้น SIRT1 ที่ขึ้นกับ NAD ซึ่งช่วยฟื้นฟูไมโตคอนเดรียและยับยั้งการอักเสบและการตายของเซลล์

โมเลกุลอีกประเภทหนึ่งที่เป็นประโยชน์ต่อเซลล์ประสาทเก่าคือตัวกระตุ้น Nrf2 [143, 144] ตัวอย่างหนึ่งคือเอสเทอร์ของอีพิกัลโลคาเทชินและกรดแกลลิก (-)-อีพิกัลโลคาเทชิน-3-แกลเลต (EGCG) ซึ่งเป็นโพลีฟีนอลที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพมากที่สุดที่พบในสารสกัดจากชาเขียว EGCG เพิ่มการแสดงออกของ mRNA อย่างมีนัยสำคัญของโปรตีนอะแดปเตอร์ autophagy ที่สำคัญ NDP52 และ p62 และปรับปรุงการกวาดล้างของสปีชีส์ tau ของ phosphorylated ที่เกี่ยวข้องกับ AD ในเซลล์ประสาทหลัก [145] เช่นเดียวกับการปรับปรุงเสียงของหลอดเลือดสมอง [146] EGCG ยังเปิดใช้งาน autophagic pathways โดยการกระตุ้น Sirt1 ซึ่งมีผลป้องกันต่อความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจาก prion pro-tein ของมนุษย์ [69] ผลที่คล้ายกันถูกสังเกตโดยใช้ Nrf2 electrophiles sulforaphane อื่น ๆ [147], fsetin และ urolithin A จากผลทับทิม [148]

บทสรุปและการศึกษาในอนาคต

อาร์เรย์ที่น่าแปลกใจของการควบคุม GTPase เฉพาะ macroautophagy (mitophagy), microautophagy, autophagy แบบ chaperone-mediated (CMA) และเอนโดไซโทซิส, และถุงน้ำและการค้ายล. เนื่องจากทั้งหมดขึ้นอยู่กับระดับ GTP ท้องถิ่น การกำหนดค่าคงที่การโยงสำหรับ GTP จึงมีความสำคัญ Zala และคณะ [51] แสดงให้เห็นถึงความสำคัญในการทำงานของฟิชชันของไมโทคอนเดรีย GTPases Drp1 และ Fis1 ที่มี Km ประมาณ 100 μM ในขณะที่ Opa1 GTPase ที่มี Km ประมาณ 500 μM จะต้องการระดับ GTP ที่สูงขึ้นเพื่อส่งเสริมการหลอมรวมของไมโทคอนเดรีย ในค.ศ,เอนโดไซติกและเอ็กโซไซติกการประมวลผลของโปรตีน beta-APP ที่ยึดเกาะ synaptic อาจลดลงโดยระดับ GTP และ GTPases ในพื้นที่ที่ต่ำกว่ารวมถึงในท้องถิ่นสถานะรีดอกซ์ออกซิเดชัน. ที่ชัดเจนยิ่งขึ้นใน ค.ศ. คือการสะสมของถุง autophagicจากการอุดตันในเส้นทางยาวหรือความล้มเหลวในการควบคุมการตอบสนองที่แข็งแกร่งเพียงพอต่อความเสียหายของเซลล์ภายใน ควบคู่ไปกับความล้มเหลวในการทำให้ไลโซโซมเป็นกรดเพียงพอสำหรับการเปิดใช้งานการย่อยสลายคาร์โก้ ไม่ชัดเจนว่าการขาดดุลเหล่านี้เกิดจากความเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับอายุมากน้อยเพียงใด ซึ่งทราบกันดีว่าเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงรีดอกซ์ของออกซิเดชันที่เกี่ยวข้องกับอายุ การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุในระดับ GTP หรือความสามารถในการควบคุมสุนัขจิ้งจอกพลังชีวภาพจะเป็นส่วนสำคัญของการตรวจสอบในอนาคต โดยเฉพาะอย่างยิ่งหาก NAD และสารตั้งต้นสามารถเพิ่มขีดความสามารถและส่งเสริมการกวาดล้างอัตโนมัติได้มากขึ้น การปรับเมแทบอลิซึมให้เข้ากับวิถีชีวิตแบบนั่งนิ่งสามารถลดการทำงานของไมโตคอนเดรียด้วยพลังงานที่น้อยลงสำหรับการจัดการแอมีลอยด์และโปรตีนเทา การทำงานของซินแนปติก และการอักเสบ ในวิชาที่มีความบกพร่องสารตั้งต้นของพลังงานบางอย่างและโมดูเลเตอร์รีดอกซ์อาจเพิ่มไปยังประโยชน์ของการออกกำลังกายและ กอาหารเพื่อสุขภาพถึงขยายและส่งเสริมช่วงสุขภาพสูงสุด.

กิตติกรรมประกาศ

ตัวเลขถูกสร้างขึ้นบน Biorender.com

เงินทุนงานนี้ได้รับการสนับสนุนบางส่วนโดย National Institutes of Health ให้สิทธิ์ RF1 AG058218 แก่ GJB RAS ได้รับการสนับสนุนจาก Secretaría de Educación, Ciencia, Tecnología e Innovación (SECTEI) สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติมของผลิตภัณฑ์ที่ได้จากงานหลังปริญญาเอกนี้

ความพร้อมใช้งานของข้อมูล ข้อมูลภาพดิบสำหรับรูปที่ 1 มีให้ตามคำขอที่สมเหตุสมผลจากผู้เขียนที่เกี่ยวข้อง

ประกาศความขัดแย้งทางผลประโยชน์ ผู้เขียนประกาศไม่มีผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน

อ้างอิง

1. Parihar MS, Kunz EA, บรูเออร์ จีเจ การลดลงของ NAD(P)H และกลูตาไธโอนที่เกี่ยวข้องกับอายุทำให้รีดอกซ์ลดลงก่อนการสูญเสีย ATP ในระหว่างการรักษาด้วยกลูตาเมตของเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัส J Neurosci ความละเอียด 2551;86:2339–52.

2. Dong Y, Digman MA, บริวเวอร์ จีเจ สถานะรีดอกซ์ที่เกี่ยวข้องกับอายุและ AD ของ NADH ในช่องเซลล์ย่อยโดยกล้องจุลทรรศน์ถ่ายภาพตลอดอายุการใช้งานเรืองแสง วิทยาศาสตร์ชีวภาพ. 2019;41:51–67.

3. Dong Y, Harlan BA, Brewer GJ เมื่ออายุมากขึ้น สมองเสื่อม อายุ 2021;13:13376–7.

4. Dong Y, Sameni S, Digman MA, บริวเวอร์ จีเจ การย้อนกลับของสถานะรีดอกซ์ NADH ที่ปราศจากออกซิไดซ์ที่เกี่ยวข้องกับอายุในเซลล์ประสาทโรคอัลไซเมอร์โดยกำหนดการเปลี่ยนแปลงรีดอกซ์ Cys / CySS ภายนอก ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 2019;9:11274. 5. Bubber P, Haroutunian V, Fisch G, Blass JP, Gibson GE ความผิดปกติของไมโทคอนเดรียในสมองเสื่อม: ผลกระทบทางกลไก แอน นูรอล. 2548;57:695–703. 6. เทราต์ทีดับบลิว ความเข้มข้นทางสรีรวิทยาของพิวรีนและไพริมิดีน โมลเซลล์ไบโอเคมี. 2537;140:1–22.

7. Bianchi-Smiraglia A, Wolf DW, Marston DJ, Deng Z, Han Z, Moparthy S, Wombacher RM, Mussell AL, Shen S, Chen J, Yun DH, O'Brien Cox A, Furdui CM, Hurley E, Feltri ML, Qu J, Hollis T, Kengne JBN, Fon gang B, Sousa RJ, Kandel ME, Kandel ES, Hahn KM, Nikiforov MA กฎระเบียบของความพร้อมใช้งาน GTP ในพื้นที่ควบคุมกิจกรรม RAC1 และการบุกรุกเซลล์ นัท คอมมูน. 2021;12:6091.

8. Schlattner U. หน้าที่ที่ซับซ้อนของตระกูล NME—เป็นเรื่องของตำแหน่งและกิจกรรมระดับโมเลกุล Int J Mol วิทย์ 2021;22:13083

9. Bianchi-Smiraglia A, Rana MS, Foley CE, Paul LM, Lipchick BC, Moparthy S, Moparthy K, Fink EE, Bagati A, Hurley E, Afronti HC, Bakin AV, Kandel ES, Smira glia DJ, Feltri ML, ซูซา อาร์, นิกิฟอรอฟ MA เซ็นเซอร์ฟลูออเรสเซนต์อัตราส่วนภายในสำหรับการประเมินระดับ GTP ภายในเซลล์และการกระจาย วิธีการแนท. 2017;14:1003–9.

10. เบียงคี-สมิราเกลีย เอ, นิกิฟอรอฟ MA การประเมินระดับ GTP ภายในเซลล์โดยใช้เซ็นเซอร์เรืองแสงที่เข้ารหัสทางพันธุกรรม วิธี Mol Biol 2022;2394:163–9.

สอบถามเพิ่มเติม:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์: บวก 86 15292862950

ร้านค้า

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop