การพึ่งพาพลังงาน GTP ของ endocytosis และ autophagy ในสมองสูงอายุและโรคอัลไซเมอร์

เชิงนามธรรม

ความสนใจที่เพิ่มขึ้นในวัยชราและโรคอัลไซเมอร์(AD) - ความบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับ autophagy ในสมองทำให้เกิดคำถามที่สำคัญเกี่ยวกับกฎระเบียบและการรักษา เนื่องจากหลายขั้นตอนใน endocytosis และ autophagy ขึ้นอยู่กับ GTPases จึงจำเป็นต้องมีมาตรการใหม่สำหรับระดับ GTP ของเซลล์ประเมินการควบคุมพลังงานในวัยชราและ AD. การพัฒนาล่าสุดของเซ็นเซอร์ Ratiometric GTP (GEVALS) และพบว่าระดับ GTP ไม่เป็นเนื้อเดียวกันภายในเซลล์เพิ่มขึ้นปัญหาใหม่ของกฎระเบียบของ GTPasesตามความพร้อมใช้งานในท้องถิ่นของ GTP ในการตรวจสอบนี้ เราเน้นที่เมแทบอลิซึมของ GTPที่เกี่ยวข้องกับ Rab GTPases ที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของเอนโดโซมระยะแรก เอนโดโซมช่วงปลาย และการขนส่งทางไลโซโซมเพื่อดำเนินการย่อยสลายอัตโนมัติของสินค้าที่เสียหาย GTPases เฉพาะจะควบคุม macroautophagy (mitophagy), microautophagy และ autophagy ที่อาศัย chaperone (CMA) โดยการอนุมาน ระดับ GTP ในพื้นที่จะควบคุมการดูดเลือดอัตโนมัติ หากไม่มากเกินไป ระดับการควบคุมเพิ่มเติมถูกกำหนดโดยสถานะรีดอกซ์ของเซลล์ รวมถึงการมีส่วนร่วมของไธโอเรดอกซิน ตลอดการตรวจสอบนี้ เราเน้นย้ำถึงการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุที่ทำได้นำไปสู่การขาดดุลใน GTP และ AD. เราสรุปด้วยโอกาสในการเพิ่มระดับ GTP และย้อนกลับการเปลี่ยนแปลงรีดอกซ์ออกซิเดชันที่เกี่ยวข้องกับอายุเพื่อคืนค่า autophagy ดังนั้น ระดับ GTP สามารถควบคุม GTPases จำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับ endocytosis, autophagy และ vesicular traffic ในวัยที่มากขึ้น การปรับตัวของเมตาบอลิซึมให้เข้ากับวิถีชีวิตแบบนั่งนิ่งอาจทำให้การทำงานของไมโทคอนเดรียลดลง ทำให้สร้าง GTP และพลังงานรีดอกซ์น้อยลงเพื่อการจัดการที่ดีของแอมีลอยด์และโปรตีนเอกภาพ, ฟังก์ชันซินแนปติก, และการอักเสบ.

คำสำคัญ GTP · พลังงาน · การตรวจร่างกายด้วยตนเอง · ไมโทฟากี ·เอนโดไซโทซิส· ไลโซโซม ·อัลไซเมอร์ · อายุ

คลิกที่นี่เพื่อรับ Cistanhe สมุนไพรสำหรับโรคอัลไซเมอร์

GTP สกุลเงินพลังงานอื่น ๆ ในอายุและ AD

การสังเคราะห์โมเลกุลพลังงานสูง ATP และ GTP ต่างก็ขึ้นอยู่กับสถานะรีดอกซ์ของ NAD บวก /NADH และความเข้มข้นที่เพียงพอ การสังเคราะห์ ATP จากไกลโคไลซิสนั้นขับเคลื่อนโดยพลังออกซิเดชั่นของ NAD บวกกับน้ำตาลรีดิวซ์เป็นหลัก การสังเคราะห์ ATP โดยออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชั่นในไมโตคอนเดรียได้พลังงานจากการสร้าง NADH ในวงจร TCA สำหรับการลดไพรูเวต กลีเซอรอล หรือกรดไขมันโดยมีออกซิเจนเป็นตัวรับอิเล็กตรอนปลายทางในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน การศึกษาแบบไม่มีฉลากของเราในเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสของหนูที่มีชีวิตหรือเมาส์บ่งชี้ว่า NAD และ NADH ลดลงตามอายุ ซึ่งอาจทำให้การสังเคราะห์ ATP และ GTP บกพร่อง [1–4] การพร่องนี้รุนแรงขึ้นอีกในเซลล์ประสาทจากหนูที่มีทรานส์ยีนสำหรับเบต้า-อะไมลอยด์และเอกภาพของมนุษย์ นอกจากนี้ การวิเคราะห์ภายหลังการชันสูตรของเอ็นไซม์วัฏจักร TCA บ่งชี้ถึงการด้อยค่าของเอ็นไซม์ TCA cycle จากสมอง AD ถึง 40 เปอร์เซ็นต์ เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมอายุที่ตรงกัน [5] ดังนั้นการลดลงของพลังงานที่เกี่ยวข้องกับอายุของ NAD บวกและ NADH นอกเหนือจากการด้อยค่าของไมโทคอนเดรียที่เกี่ยวข้องกับ AD ในกิจกรรมของเอนไซม์ TCA อาจส่งผลกระทบต่อระดับ ATP และ GTP ในท้องถิ่น แม้ว่าความเข้มข้นจำนวนมากจะได้รับผลกระทบน้อยที่สุดก็ตาม

พลังงานที่ได้จากการไฮโดรไลซิส GTP นั้นเหมือนกับการไฮโดรไลซิสของ ATP แต่ GTP ถูกใช้เพื่อวัตถุประสงค์ที่แตกต่างจาก ATP เนื่องจากการคัดเลือกของเอนไซม์เฉพาะ ความเข้มข้นของ GTP ในเซลล์โดยเฉลี่ยต่ำกว่ามิลลิโมลาร์ ATP ถึงสิบเท่า GTP เป็นตัวควบคุมหลักของกระบวนการสังเคราะห์โปรตีนของเซลล์ที่ขึ้นกับพลังงานหลายตัวและการค้าตุ่มเนื้อที่เกี่ยวข้องกับเอนโดไซโทซิสและการตรวจเลือดอัตโนมัติ ความเข้มข้นของ GTP ของเซลล์ทั้งหมดโดยประมาณในเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอยู่ในช่วง 250–700 ไมโครโมลาร์ [6] แต่ GTP อิสระในส่วนที่ยื่นออกมาของเซลล์มะเร็งนั้นใกล้เคียงกับ 30 ไมโครโมลาร์ [7] โปรตีนหลักที่ขับเคลื่อนโดย GTP รวมถึงไดนามินสำหรับการแตกตัวของเมมเบรนและการหลอมรวม, GTPases ขนาดเล็กและไมโครทูบูลตามรายละเอียดด้านล่าง นอกจากการสังเคราะห์เดอโนโวจากไอโนซีนโดย IDMPH2 และแซนโทซีนโดย GMPS แล้ว แหล่งที่มาของเซลล์ของ GTP นั้นส่วนใหญ่มาจากนิวคลีโอไซด์ไดฟอสเฟตไคเนส (NDPK) ที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นจากยีนที่ไม่แพร่กระจาย (NME; บางครั้งเรียกว่า NM23) ที่เปลี่ยน ATP เป็น GTP [8] มีอย่างน้อยสิบสมาชิกของตระกูลยีน NME แต่มีเพียงสี่กลุ่มแรกเท่านั้นที่มีกิจกรรมของนิวคลีโอไซด์ไดฟอสเฟตไคเนส จากข้อมูลของ Allen Brain Atlas NME1 ถึง 4 แสดงออกอย่างรุนแรงและเลือกสรรในหนูและฮิปโปแคมปัสของมนุษย์ ซึ่งความจำบกพร่องในช่วง AD NME1–3 เป็นไซโตพลาสซึม ในขณะที่ NME4 เป็นไมโทคอนเดรีย เนื่องจากทั้งกระบวนการที่แตกต่างกันของ endocytosis และ autophagy นั้นได้รับผลกระทบจากการแก่และ AD เราจึงสันนิษฐานว่าการเปลี่ยนแปลงที่ต้นน้ำส่งผลกระทบต่อทั้งสองอย่าง อาจเป็นไปได้ที่อายุและผลที่เกี่ยวข้องกับ AD ของการจำกัดระดับ GTP ในหน้าที่ที่สำคัญของอะไมลอยด์เหล่านี้

การวัดระดับ GTP

แม้ว่า GTP จะควบคุมกระบวนการที่สำคัญหลายอย่างสำหรับการอยู่รอดของเซลล์ แต่การวัดระดับ GTP ในเซลล์ที่มีชีวิตภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาและพยาธิสภาพนั้นทำได้ยาก เนื่องจากมีการหมุนเวียนสูงและการมีอยู่ของทั้งสถานะที่จับกับโปรตีนและอิสระ Bianchi-Smira glia และคณะ [9] อธิบายเซ็นเซอร์ GTP ที่เข้ารหัสทางพันธุกรรมแบบใหม่ (GEVAL) โดยอาศัยโปรตีนเรืองแสงสีเหลืองที่ตรวจจับการเปลี่ยนแปลงของอัตราส่วนในความเข้มข้นที่ปราศจาก GTP และ GTP ที่จับกับ GTP ในหลอดทดลองและในร่างกาย เมื่อเร็ว ๆ นี้ กลุ่มเดียวกันรายงานกลไกการควบคุม GTPase Rac1 ในการบุกรุกเซลล์โดยสายเซลล์มะเร็งผิวหนังของมนุษย์ที่ขับเคลื่อนโดยการผลิต GTP ในท้องถิ่น [7] และทบทวนวิธีการของพวกเขา [10] ดังที่เราจะเห็นในการตรวจสอบนี้ GTP มีบทบาทสำคัญในระหว่างกระบวนการ endocytosis และ autophagy ที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลของ amyloid ขณะนี้เรากำลังศึกษาการเปลี่ยนแปลง GTP ที่เกี่ยวข้องกับอายุในการประมวลผลของ A ในวัฒนธรรมหลักของเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสจากหนู 3xTg-AD ดัดแปลงพันธุกรรมสามตัวและผลกระทบต่อการเปลี่ยนแปลงใน autophagy รูปที่ 1 แสดงผลเบื้องต้นของการถ่าย GEVAL530 ไปยังเซลล์ประสาทปฐมภูมิของผู้ใหญ่จากเมาส์รุ่น AD นี้เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ประสาทของเมาส์ที่ไม่แปลงพันธุ์ ตามที่สังเกตโดย Bianchi-Smiraglia และคณะ [7] เราเห็นการกระจาย GTP ที่ไม่สม่ำเสมอในกระบวนการและขอบของโสมเมื่อวัด GTP อิสระ (รูปที่ 1Aa) โดยมีระดับ GTP อิสระที่ต่ำกว่าในเซลล์ประสาท 3xTg-AD (รูปที่ 1Ac) ตามรายละเอียดในหัวข้อที่ 10 การปรับสภาพของเซลล์ประสาทเหล่านี้ด้วย NAD บวกสารตั้งต้น นิโคตินาไมด์ ทำให้ระดับ GTP อิสระเพิ่มขึ้น (รูปที่ 1Ab, d) 530-µM Kd สำหรับ GEVAL530 ที่ใช้ในการทดลองเหล่านี้บ่งชี้ว่าความเข้มข้นของ GTP อิสระในท้องถิ่นนั้นอยู่ภายในไม่กี่เท่าของ 530 µM ในรูปที่ 1B เราตรวจสอบ GTP ที่ถูกผูกไว้ซึ่งดูเหมือนจะถูกแปลเป็นถุงและเพิ่มขึ้นโดยนิโคตินาไมด์ (รูปที่ 1Bf, h) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเซลล์ประสาท 3xTg AD หลักฐานเบื้องต้นบ่งชี้ว่าเซลล์ประสาทที่ได้รับการรักษาด้วย NME1 siRNA ลดระดับ GTP อิสระ (Santana Martinez, ไม่ได้เผยแพร่) การศึกษาเพิ่มเติมกับเซลล์ประสาทของผู้ใหญ่ในช่วงอายุจะกำหนดอายุที่เพิ่มขึ้นของการขาด GTP และความสามารถในการแก้ไขด้วย NAD บวกสารตั้งต้น เมื่อพิจารณาถึงบทบาทที่สำคัญของ GTP ในกระบวนการ vesicular traffic ของ endocytosis และ autophagy และหลักฐานเบื้องต้นนี้สำหรับการเปลี่ยนแปลงใน GTP ที่มีพันธุกรรมคล้าย AD ส่วนต่อไปนี้จะให้รายละเอียดของกระบวนการเหล่านี้และผลกระทบของอายุและโรคอัลไซเมอร์ที่มีต่อกระบวนการเหล่านี้ ผลของการทบทวนนี้ชี้ให้เห็นถึงความจำเป็นของวิธีการใหม่ๆ เช่น โพรบ GEVAL เพื่อวัดการเปลี่ยนแปลงโดยตรงใน GTP ที่ถูกผูกไว้และอิสระ และความเข้มข้นของ GTP ทั้งหมด

รูปที่ 1 การวัด Ratiometric GTP ในเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสของหนูหลักจากหนูวัยกลางคนที่ถ่ายด้วยเซ็นเซอร์ GEVAL530 (a) Free-GTP/bound-GTP ส่วนเกินของวัยกลางคน (14 mo.) nontransgenic (NTg) ที่ขอบและปลาย dendrite เมื่อเทียบกับ (c) วัยกลางคน (10 mo.) เซลล์ประสาท 3xTg-AD (b, d) เพิ่ม GTP ฟรีในเซลล์ประสาทที่รักษาด้วยนิโคตินาไมด์ 2 mM ภายใน 24 ชั่วโมง (e, g) เซลล์ประสาทที่ไม่ได้รับการรักษาแสดง GTP ที่ถูกผูกไว้กับ vesicular ที่เพิ่มขึ้นใน (f, h) เซลล์ประสาทที่ได้รับนิโคตินาไมด์ 2 mM ภายใน 24 ชั่วโมง

Endocytosis: การพึ่งพา GTP ในวัยชราและ AD

ในกระบวนการเอนโดไซโตซิส เซลล์จะปรับโมเลกุลขนาดใหญ่และรีเซพเตอร์ที่จับกับลิแกนด์และโปรตีนที่พื้นผิว รวมทั้งโปรตีนพรีเคอร์เซอร์อะไมลอยด์ (APP) [11] (รูปที่ 2A) จากเส้นทางเอนโดซิติกหลักสองเส้นทาง การดูดซึม APP ที่ฝังพลาสมาเมมเบรนส่วนใหญ่ผ่านการดูดซึมผ่านแคลทริน (รูปที่ 2B.1) แทนที่จะเป็นสื่อกลางคาเวโอลาจากแพทช์ที่อุดมด้วย choles terol (รูปที่ 2B.2) อย่างไรก็ตาม Hydrophobic A , แบ่งตัวเป็นแพไขมันที่มีโคเลสเตอรอลสูงในพลาสมาเมมเบรนตามด้วยการดูดซึมโดย Caveola pathway [12] (รูปที่ 2B.2) ในทั้งสองกรณี ไดนามิน GTPase คอมเพล็กซ์รวมตัวกันที่ invagination เพื่อกระตุ้นความโค้งของเมมเบรนที่ขึ้นกับ GTP สำหรับการหลอมรวมขั้นสุดท้ายและปล่อยถุงที่โตเต็มที่จากพลาสมาเมมเบรน [13–15] การเติมเชื้อเพลิง GTP ในพื้นที่ถูกเร่งปฏิกิริยาโดย NME1 และ 2 นิวคลีโอไทด์ฟอสเฟตไคเนสที่จับกับไดนามิน [16] การตัดสินใจของเอนโดโซม Rab5 GTPase ระยะแรกต่อการเอ็กโซไซโทซิสและการรีไซเคิลรีเซพเตอร์หรือการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเอนโดโซม Rab7 GTPase ในช่วงปลายสำหรับการย่อยสลาย

Rab5 GTPase ถือเป็นตัวทำเครื่องหมายสำหรับเอนโดโซมระยะแรก [17] โปรตีน Rab5 มีอยู่ในพลาสมาเมมเบรน ในถุงหุ้มด้วยแคลทริน และเอนโดโซมส่วนต้น (รูปที่ 2) ในเซลล์และแบบจำลอง fy ของโรคฮันติงตัน Rab5 มีส่วนร่วมในการก่อตัวของออโตฟาโกโซมเพื่อควบคุมการดูดเลือดอัตโนมัติและกำจัดฮันติงตันกลายพันธุ์ที่เป็นพิษ [18] การยับยั้ง Rab5 ลดโปรตีเอสที่ควบคุม autophagy Atg5-Atg12 conjugation ส่งผลให้การก่อตัวของ autophagosome ลดลง Atg12-คอนจูเกต Atg5 ส่งเสริมการดูดไขมันของ Atg8 และ Atg8 ที่เติมไขมันช่วยให้การก่อตัวของออโตฟาโกโซมง่ายขึ้นและการจดจำคาร์โกแบบเลือกระหว่างการดูดเลือดอัตโนมัติ [19]

ปัจจัยอีกประการหนึ่งที่ทำให้ Rab5-มี autophagy เป็นสื่อกลางคือ phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) PI3-kinase complex ยับยั้ง autophagy โดยการเปิดใช้งานทางเดินส่งสัญญาณ Akt/mTOR [20] หน่วยย่อย P110 ของคอมเพล็กซ์ PI3K ควบคุมกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของคอมเพล็กซ์ Vps34 เพื่อส่งเสริมการสร้าง PI3P [21] ขั้นตอนนี้จำเป็นสำหรับการสร้างออโตฟาโกโซม P110 ส่งเสริมการเปลี่ยนจาก Rab5- GDP เป็น Rab5-GTP P110 การแสดงออกที่มากเกินไปช่วยลดการขาด autophagic หลังจากการเปิดใช้งานของ macromolecular complex ที่ประกอบด้วย Rab5, Vps34 และ Beclin1 ซึ่งจะนำไปสู่การสร้าง autophagosome [22] การกำหนดเป้าหมายโปรตีนเฉพาะเหล่านี้อาจอธิบายแนวทางการรักษาเพื่อลดทอนพยาธิสภาพของ AD

รูปที่ 2 เอนโดไซโทซิสของโปรตีนสารตั้งต้นแอมีลอยด์ (APP) ส่วนที่ปลาย N ของโปรตีน APP เรซิดิว 770 ที่มีการแรเงาสีเขียวของ A ที่มีแนวโน้มการรวมตัวต้องการการตัดแยกโดยเพปทิเดส BACE และแกมมา B เอนโดไซโตซิสของ APP (1) การก่อตัวของตาด้านในจากพลาสมาเมมเบรนที่ควบคุมโดย clathrin กับ endoprotease BACE และ 훾 -secretase Endocytosis ที่สนับสนุนโดยไดนามินได้รับ GTP ภายในโดย NME1 (2) ไมโครโดเมนที่อุดมด้วยโคเลสเตอรอล (แพลิพิด) จับ APP ที่ประมวลผลกับ A หรือ A ที่ดูดซับจากพาเรงคิมา (3) เอนโดโซมระยะแรกจะดึงดูด GTPase Rab5 ซึ่งเป็นที่รู้จักโดย GTPase อีกตัวคือ Rab11 เพื่อเป็นสื่อกลาง (4) การรีไซเคิล endocytic ของตัวรับกลับไปที่พลาสมาเมมเบรน อีกทางหนึ่งคือ (5) Rab7 ไกล่เกลี่ยการแยกจากต้นไปยังเอนโดโซมตอนปลายทำให้สามารถประมวลผล APP และสะสม A ต่อไปได้ (6) การหลอมรวมเอนโดโซมช่วงปลายกับ (7) ไลโซโซมเพื่อลดเนื้อหา A รวมบางส่วนอาจต้านทานการย่อยอาหาร และด้วยการหยุดชะงักของเอนโดโซม A อาจสะสมในไซโตซอล

Rab5 ที่จับกับเมมเบรนเป็นปัจจัยสำคัญในการส่งเสริมการเปิดใช้งาน Rab7 ที่ขึ้นกับ Mon1-Ccz1- และ Rab{5}}การรวมตัวของเมมเบรนที่ขึ้นกับ Rab โดยตรง [23] จ1-Ccz1 คือปัจจัยการแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์กัวนีนแบบเฮเทอโรไดเมอร์ซึ่งกระตุ้น Rab5 จันทร์1-การกระจัดของ Rab5 GEF ที่เป็นสื่อกลางทำให้เกิดการกระจัดของ Rab5 โดย Rab7 คอมเพล็กซ์ C-Vps ทำหน้าที่เป็น GEF สำหรับ Rab7 และส่งเสริมการเปลี่ยน Rab7 จากขอบเขตของ GDP เป็นสถานะขอบเขตของ GTP สำหรับการเปิดใช้งาน Rab7 ยีนที่เกี่ยวข้องกับการต้านทานรังสีอัลตราไวโอเลต (UVRAG) กระตุ้นการเปิดใช้งาน Rab7 โดยการทำงานร่วมกันของ UVRAG‐ C‐Vps ผ่านการแลกเปลี่ยน GDP/GTP ของ Rab7 [24] จุดควบคุมอีกจุดหนึ่งในกระบวนการ autophagic คือ homotypic fusion และ vacuole protein‐sorting (HOPS) complex ที่กระตุ้นยีสต์ vacuolar Ypt‐Rab GTPase ระหว่างการหลอมรวมเมมเบรน [25] หนึ่งใน 6 หน่วยย่อยของคอมเพล็กซ์ HOPS คือคอมเพล็กซ์การคัดแยกโปรตีนแวคิวโอลาร์คลาส C (C‐Vps) ซึ่งประกอบด้วย Vps11, Vps16, Vps18 และ Vps33 Rab7 late endocytic vesicles ภายหลังจะหลอมรวมกับ lysosomes เพื่อการย่อยสลายของสินค้า (รูปที่ 2)

การเปลี่ยนแปลงใน Rab 5 และ Rab 7 endosomaltraffic ในโมเดลหนูและใน AD

ในแบบจำลองเมาส์ของ AD ที่มีการกลายพันธุ์ใน amyloid precursor protein (APP) หรือ A -producing presenilin วิถีของ endosome–autophagosome–lysosome ในแบบจำลองเมาส์ของ AD วัตถุ perinuclear ขนาดใหญ่ที่มีป้ายกำกับมวลรวมที่มีเครื่องหมาย autophagosome LC3 รวมกับ Rab7 และส่วนประกอบ endosomal และ lysosomal ตอนปลาย อาจเป็นเพราะการควบคุมการป้องกันล้มเหลวหรือความบกพร่องทางพยาธิสภาพ ในเซลล์ประสาทที่เพาะเลี้ยงจากหนู 3xTg-AD ตลอดช่วงอายุ เราพบว่ามวลรวมของตุ่ม A เพิ่มขึ้น 30–50 เท่าตามอายุ โดยเด่นชัดที่สุดในแรบ5-เอนโดโซมต้นและไมโตคอนเดรียที่มีป้ายกำกับแต่ยังอยู่ภายในแรบ{{9} }ระบุว่า endosomes ปลายและ autophagosomes [27] การสะสมที่เหมือนลูกบอลหิมะของ A 42 และ A 45 แสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาทเก่าไม่สามารถทำการสลายตัวของสารที่ยาวกว่าของ A ได้อย่างสมบูรณ์ เราตั้งสมมติฐานว่าการผลิตพลังงานที่บกพร่องในเซลล์ประสาทเก่าจะจำกัดความสามารถทางพลังงานสำหรับความสมบูรณ์ของ autophagy เมื่อเปรียบเทียบกับระดับในฮิปโปแคมปัสและคอร์เท็กซ์วัยอ่อน ในฮิปโปแคมปัสเมาส์อายุ 7–12-APP/PS1 ระดับ Rab7 ลดลงพร้อมกับการลดลงของ Beclin1 และ Rubicon activator และการเพิ่มขึ้นของ Rubicon inhibitor [28] ในฮิบโปแคมปัสอายุน้อยและทุกช่วงอายุในคอร์เทกซ์ Beclin1 จะกระตุ้น Rab7 ในขณะที่ Rubicon ยับยั้งการกระตุ้นของ Rab7 ผ่านการยับยั้งปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนของยีนที่เกี่ยวข้องกับการต้านทานรังสี UV (UVRAG) -vacuolar protein sorting gene (Vps) การขาด Rab7 ในยีสต์และแมลงวันผลไม้ทำให้เกิดการสะสมของออโตฟาโกโซมจำนวนมาก [29] การทำให้ล้มลงของ Rab7 ยังปิดการทำงานของ mTORC1/S6K1 และการแปล mTOR ในเอนโดโซมช่วงปลาย [30] ที่น่าสนใจคือการยับยั้งขั้นตอนอื่น ๆ ของการค้า endocytic ไม่เปลี่ยนกิจกรรมของ mTORC1 ซึ่งบ่งชี้ว่า endosomes ปลายที่ไม่บุบสลายนั้นมีความสำคัญต่อการส่งสัญญาณ mTORC1 ใน autophagy นี่เป็นเหตุผลสำคัญที่ว่าทำไมการกำหนดเป้าหมาย mTOR จึงไม่สามารถชะลออายุหรือโฆษณาได้

การเลือกควบคุมระดับภูมิภาคของโปรตีน Rab 5 และ Rab7 และ mRNAs ใน AD ชี้ให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของการเลือกต่อพยาธิสภาพของโรคหรือกลไกการป้องกันที่ไม่เพียงพอ [31] A สะสมอย่างเด่นชัดใน endosomes ปลายที่เป็นบวกของ Rab7 และ autophagic vacuoles ของเซลล์ประสาท [32] ในลักษณะที่เกี่ยวข้องกับอายุ [27] ทำให้เกิดการแทรกซึมภายในของ A และการเพิ่มขึ้นของ Rab7 ที่ตามมาทำให้เกิดการเสื่อมของเซลล์ประสาท [33] การปิดกั้นทางเดิน endocytic ตอนปลายโดยการปราบปราม Rab7 ทำให้เกิดการสร้าง amyloid fibril ที่ขึ้นกับ A บนผิวเซลล์ทำให้เกิดการขยายตัวของ endosomal [34] ส่งผลให้มีการเร่งการรีไซเคิล Rab7 และการค้า endocytic ของ A ไปยัง lysosomes เพื่อการย่อยสลาย [35] การยับยั้งการสลายโปรตีนของ Iysoso mal ยังส่งผลต่อการขนส่งย้อนกลับของแอกซอนของออร์แกเนลล์ autophagic ทำให้เกิดภาวะเสื่อมของแอกซอนคล้าย AD [36] อย่างไรก็ตาม การแทรกแซงเชิงปฏิบัติเพื่อส่งเสริม Rab7- autophagy ที่เป็นสื่อกลางอาจชะลอหรือย้อนกลับการลุกลามของ AD ตัวอย่าง ได้แก่ การเปลี่ยนจากสภาวะอยู่ประจำเป็นการออกกำลังกาย การรับประทานอาหารเมดิเตอร์เรเนียน และสารประกอบที่กระตุ้นพลังงาน เช่น สารตั้งต้นของ NAD เพื่อสร้างการเปลี่ยนแปลงรีดอกซ์ [4] (มาตรา 10) อีกช่องทางหนึ่งคือการค้นพบที่แปลกประหลาดว่าระดับ guanosine monophosphate reductase 1 (NADPH-dependent GMPR1) นั้นเพิ่มขึ้นในสมอง AD ซึ่งสามารถลดระดับ GTP และเพิ่มสัญญาณ AMP [37] Neurofibrillary tangles ของ tau ลดลงเมื่อกิจกรรมนี้ถูกยับยั้งในหนู AD

ด้วยความก้าวหน้าจากความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อยไปจนถึง AD การแสดงออกของ endosomal Rab5 และ Rab7 ทั้งสองถูกควบคุมในเซลล์ประสาท CA1 ของฮิปโปแคมปัสที่วัดโดย microarray การถอดรหัส [31] การขยายตัวของ Rab{4}}เอนโดโซมที่เป็นบวกนั้นสัมพันธ์กับการพันกันของเส้นใยประสาทและการสะสมของแอมีลอยด์ ปัจจัยทางระบบประสาท เช่น ปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท (NGF) จับกับตัวรับ Trk ของพวกมันและแทรกเข้าไปใน Rab5-เอนโดโซมที่เป็นบวกเพื่อเริ่มต้นการส่งสัญญาณที่ปลายน้ำ [38] เป็นที่น่าสนใจที่จะสังเกตว่าเอนโดโซมที่ส่งสัญญาณนั้นคงไว้เป็นเอนโดโซมต้น Rab5 และไม่พัฒนาไปเป็นเอนโดโซมปลายของ Rab7 ในระหว่างการขนส่งภายในแอกซอนยาว [39] สิ่งนี้สร้างความแตกต่างในการส่งสัญญาณที่ตัวรับเป็นสื่อกลางจากการประมวลผลเอนโดโซมไปสู่การดูดเลือดอัตโนมัติ [40] หลังจากการเปิดใช้งานโดย NGF TrkA รับสมัคร Rab5‐GAP เพื่อแปลง GTP‐Rab5 เป็น GDP‐Rab5 อย่างรวดเร็ว เพื่อรักษาระดับของ GTP‐Rab5 ไว้ในการตรวจสอบ ซึ่งป้องกันการแปลง Rab5 เป็น Rab7 ส่งผลให้ยับยั้งการส่งสัญญาณ NGF/TrkA และ การเสื่อมสภาพก่อนวัยอันควร

ฟังก์ชัน Rab5 ถูกทำลายในช่วงแรกของ ค.ศ. [41] การกระตุ้นมากเกินไปอย่างต่อเนื่องของ Rab5 pro ทำให้เกิดวิถี endocytic ไปยัง endosomes ตอนปลาย, lysosome fusion และ autophagy ส่งผลให้การส่งสัญญาณของปัจจัย neurotrophic และการฝ่อของเส้นประสาทลดลงก่อนเวลาอันควร Vps35 และ Vps26 ซึ่งเป็นโปรตีนรีโทรเมอร์หลัก 2 ชนิด ถูกลดขนาดในสมอง AD [42] Vps26 เชื่อมโยงกับ SorLA ซึ่งเป็นตัวรับการเรียงลำดับที่ควบคุมการค้า APP จากเอนโดโซมไปยัง Golgi การลดลงของโปรตีนรีโทรเมอร์ของ Vps นำไปสู่คอมเพล็กซ์ Vps-SorLA ที่ผิดปกติซึ่งขัดขวางการค้ามนุษย์ของ APP ซึ่งทำให้เกิดการสะสมของ APP ในเอนโดโซมซึ่งขึ้นอยู่กับเบต้าซีเครเทส อย่างไรก็ตาม การเลียนแบบ APP phosphorylation ที่ S655 ภายในบรรทัดฐานฐานของ APP 653YTSI656 สามารถปรับปรุงการดึง APP ในกระบวนการที่ใช้รีโทรเมอร์ซึ่งทำให้เกิดการกำหนดเป้าหมาย lysosomal ของ APP ลดลง และลดการผลิต Abeta [43] การเพิ่มขึ้นของ APP ความยาวเต็มและส่วนของ APP ‐CTF ในทางกลับกันสามารถยกระดับกิจกรรม Rab5 GTPase ซึ่งกระตุ้นการขยายตัวของเอนโดโซมระยะแรก [44] สิ่งที่น่าสนใจคือ การฝ่อของเส้นประสาทที่เกิดจาก APP ‐CTFs สามารถได้รับการช่วยเหลือโดยการกลายพันธุ์ Rab5 ที่มีผลลบทั้งในร่างกาย [39] และในร่างกาย [45]

ผลสุทธิของความชราคือการลดลงของเอ็นโดโซมส่วนปลาย ความผิดปกติของเอนโดซิติกส่วนปลาย และการรวมตัวของไลโซโซมที่บกพร่อง ในโฆษณา endocytosis ของ A จะเพิ่มขึ้นเป็น endosomes ในช่วงต้นของ Rab5 ที่ขยายใหญ่ขึ้น บทบาทของ Rab7 ใน AD ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างชัดเจนเนื่องจากทั้งการควบคุมในช่วงต้นและการลดลงของ Rab7 ในช่วงท้ายได้รับการสังเกตว่าส่งผลต่อสุขภาพของเส้นประสาทในทั้งสองทิศทาง ตามที่เน้นย้ำโดย Bianchi-Smiraglia และคณะ [7] GTP เซลลูลาร์ทั้งหมดที่วัดในโฮโมจีเนตไม่อนุญาตให้มีการประเมิน GTP ฟรีที่มีอยู่ในเครื่องสำหรับ Rab GTPases ยังไม่มีการรายงานมาตรการ GTP ฟรี ดังนั้นบทบาทที่เป็นไปได้ในอายุและความบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับโฆษณาในเอนโดไซโทซิสจึงยังไม่มีการสำรวจ ดังนั้น การวัด GTP อิสระในเซลล์ที่มีชีวิตจึงเป็นสิ่งสำคัญ และผลของการแปรผันของ GTP อิสระต่อเอนโดไซโทซิสตามฟังก์ชันของอายุและแบบจำลอง AD

สอบถามเพิ่มเติม:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์: บวก 86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop