ไมโครในโรคไตเลปโตสไปโรซีส

เชิงนามธรรม:โรคฉี่หนูเป็นโรคติดต่อจากสัตว์สู่คนและติดต่อทางน้ำทั่วโลก มันเป็นการละเลยโรคติดเชื้อเกิดจากเลปโตสไปรารวมถึงโรคอุบัติซ้ำและปัญหาสาธารณสุขทั่วโลกที่เกี่ยวข้องกับการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตทั้งของมนุษย์และสัตว์ โรคเลปโตสไปโรซีสเป็นผู้นำสาเหตุของอาการไข้เฉียบพลันพร้อมด้วยการบาดเจ็บที่ตับในหลายประเทศรวมทั้งประเทศไทยด้วย แม้ว่าผู้ที่ได้รับผลกระทบส่วนใหญ่จะแสดงอาการของโรคเฉียบพลัน ซึ่งแยกแยะได้ยากจากโรคเขตร้อนอื่นๆ แต่ก็มีหลักฐานที่แสดงถึงอาการเล็กๆ น้อยๆ ที่ทำให้เกิดอาการเรื้อรังที่ไม่เป็นที่รู้จักเพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ ไตเป็นอวัยวะทั่วไปชนิดหนึ่งที่ได้รับผลกระทบจากเลปโตสไปร์ แม้ว่าอาการบาดเจ็บไตเฉียบพลันในช่วงของโรคไตอักเสบคั่นระหว่างหน้าเป็นลักษณะที่อธิบายไว้อย่างดีของโรคเลปโตสไปโรซีสชนิดรุนแรงโรคไตเรื้อรังจากโรคเลปโตสไปโรซีสเป็นที่พูดถึงกันอย่างกว้างขวาง การรับรู้โรคเลปโตสไปโรซีสชนิดรุนแรงตั้งแต่เนิ่นๆ นำไปสู่การเจ็บป่วยและการเสียชีวิตลดลง- ดังนั้นในการรีวิวนี้เราจึงเน้นไปที่สเปกตรัมของลักษณะมีส่วนร่วมในโรคไตฉี่หนูและการใช้เซรุ่มวิทยาและวิธีการระดับโมเลกุลรวมถึงการรักษาโรคเลปโตสไปโรซีสชนิดรุนแรง

คำสำคัญ:อาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน;การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน- โรคไตอักเสบคั่นระหว่างหน้า; โรคฉี่หนู

CISTANCHE ใช้เวลานานเท่าใดในการทำงานเพื่อผู้ป่วยโรคไต?

1. บทนำ

โรคเลปโตสไปโรซีสเป็นโรคจากสัตว์สู่คนในเขตร้อนและกึ่งเขตร้อน การแพร่กระจายของการติดเชื้อเลปโตสไปโรซิสมักเกิดขึ้นในพื้นที่ที่มีการแพร่ระบาดในช่วงฤดูฝนและน้ำท่วม โรคเลปโตสไปโรซีสยังคงเป็นปัญหาใหญ่ด้านสาธารณสุขทั่วโลก โดยมีความชุกเพิ่มมากขึ้นเนื่องจากภาวะโลกร้อนและการเปลี่ยนแปลงสภาพภูมิอากาศ กิจกรรมกลางแจ้ง เช่น ล่องแพ พายเรือแคนู ไตรกีฬา หรือการอาบน้ำในแหล่งน้ำธรรมชาติ ได้รับการรายงานว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการติดเชื้อเลปโตสไปโรซีส [1,2] ในขณะที่ความเสี่ยงจากการประกอบอาชีพเกี่ยวข้องกับบางอาชีพ เช่น งานในฟาร์ม สัตวแพทยศาสตร์ การทหาร การวิจัยภาคสนาม และการใช้ชีวิตใกล้สวนยางพารา [2,3] การแพร่กระจายของโรคเลปโตสไปโรซีสส่วนใหญ่เกิดจากการสัมผัสโดยตรง (โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับผิวหนังที่ไม่บุบสลายของโฮสต์) ร่วมกับสารคัดหลั่งที่ติดต่อได้ (ปัสสาวะ) จากสัตว์ที่ติดเชื้อหรือพาหะ ตลอดจนสิ่งปนเปื้อนในสิ่งแวดล้อม เช่น น้ำและดิน ซึ่งเลปโตสไปราที่ทำให้เกิดโรค สามารถอยู่ได้หลายสัปดาห์ [2] สัตว์ป่าหลายชนิดได้รับการรายงานว่าเป็นแหล่งอาศัยของอ่างเก็บน้ำ แต่หนูสีน้ำตาล (Rattus norvegicus) เป็นแหล่งกักเก็บที่สำคัญที่สุดที่มีรายงานในหลายภูมิภาคทั่วโลก [4] แม้ว่ากลไกการเกิดโรคของเลปโตสไปโรซีสจะสรุปไม่ได้ แต่การทำงานร่วมกันระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์กับสไปโรเคต (สายพันธุ์เลปโตสไปรา) ได้รับการยอมรับว่ามีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการนำเสนอโรคในระยะเฉียบพลันหรือเรื้อรัง

ไตเป็นเป้าหมายหลักของการติดเชื้อ Leptospira ทั้งในระยะเฉียบพลันและเรื้อรัง อาการทางคลินิกของโรคฉี่หนูขั้นรุนแรงคือลักษณะเฉพาะแบบสองเฟส [1–4] ขั้นแรก โรคเลปโตสไปร์จะทะลุผ่านเยื่อเมือกของโฮสต์ที่นำไปสู่ระยะภูมิคุ้มกันที่ทำให้เกิดการผลิตแอนติบอดีอย่างล้นหลามและการหลั่งของปัสสาวะ จากนั้นในระยะภูมิคุ้มกัน เลปโตสไปร์จะถูกกำจัดออกจากอวัยวะต่างๆ ในระบบ แต่ไม่ใช่ไต [2] ดังนั้นการแพร่กระจายของเลปโตสไปร์ในไตในระยะเฉียบพลันอาจส่งผลต่อการเสื่อมสภาพของการทำงานของไตในระยะเรื้อรัง การบาดเจ็บของไตแบบเฉียบพลัน (AKI) หลังโรคเลปโตสไปโรซีสมีลักษณะเฉพาะคือโรคไตอักเสบทูบูโลอินเทอร์สติเชียลเฉียบพลันจากการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อโมเลกุลของจุลินทรีย์หรือปัจจัยอื่น ๆ (เช่น ภาวะบิลิรูบินในเลือดสูงหรือภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงที่เกิดจากการทำลายของกล้ามเนื้อหัวใจ) พร้อมด้วยคำแนะนำระดับจุลภาคของท่อไต การปรากฏตัวของ leptospires แบบกึ่งเฉียบพลันและเรื้อรังใน tubules ของไตในสถานะพาหะสามารถพัฒนาไปสู่โรคไตอักเสบเรื้อรัง tubulointerstitial (CTIN) และพังผืดได้ [5] ดังนั้น การจัดการกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ต่อเชื้อโรคอาจป้องกันโรคไตเรื้อรัง (CKD) และความเสียหายหลายอวัยวะจากโรคฉี่หนู ด้วยเหตุนี้ จึงควรพิจารณาโรคไตเลปโตสไปโรซีสที่ไม่มีอาการเพื่อวินิจฉัยแยกโรคไตและโรคไตวายเรื้อรังโดยไม่ทราบสาเหตุ โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่อาศัยอยู่ในพื้นที่ที่มีการแพร่ระบาด

ไตเป็นเป้าหมายหลักของการติดเชื้อ Leptospira ทั้งในระยะเฉียบพลันและเรื้อรัง อาการทางคลินิกของโรคฉี่หนูขั้นรุนแรงคือลักษณะเฉพาะแบบสองเฟส [1–4] ขั้นแรก โรคเลปโตสไปร์จะทะลุผ่านเยื่อเมือกของโฮสต์ที่นำไปสู่ระยะภูมิคุ้มกันที่ทำให้เกิดการผลิตแอนติบอดีอย่างล้นหลามและการหลั่งของปัสสาวะ จากนั้นในระยะภูมิคุ้มกัน เลปโตสไปร์จะถูกกำจัดออกจากอวัยวะต่างๆ ในระบบ แต่ไม่ใช่ไต [2] ดังนั้นการแพร่กระจายของเลปโตสไปร์ในไตในระยะเฉียบพลันอาจส่งผลต่อการเสื่อมสภาพของการทำงานของไตในระยะเรื้อรัง การบาดเจ็บของไตแบบเฉียบพลัน (AKI) หลังโรคเลปโตสไปโรซีสมีลักษณะเฉพาะคือโรคไตอักเสบทูบูโลอินเทอร์สติเชียลเฉียบพลันจากการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อโมเลกุลของจุลินทรีย์หรือปัจจัยอื่น ๆ (เช่น ภาวะบิลิรูบินในเลือดสูงหรือภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงที่เกิดจากการทำลายของกล้ามเนื้อหัวใจ) ร่วมกับการอุดตันของท่อไต การปรากฏตัวของ leptospires แบบกึ่งเฉียบพลันและเรื้อรังใน tubules ของไตในสถานะพาหะสามารถพัฒนาไปสู่โรคไตอักเสบเรื้อรัง tubulointerstitial (CTIN) และพังผืดได้ [5] ดังนั้นการจัดการการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ต่อเชื้อโรคอาจป้องกันโรคไตเรื้อรัง (CKD) และความเสียหายของอวัยวะหลายอวัยวะจากโรคเลปโตสไปโรซีส ด้วยเหตุนี้ จึงควรพิจารณาโรคไตเลปโตสไปโรซีสที่ไม่มีอาการเพื่อวินิจฉัยแยกโรคไตและโรคไตวายเรื้อรังโดยไม่ทราบสาเหตุ โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่อาศัยอยู่ในพื้นที่ที่มีการแพร่ระบาด

การวินิจฉัยโรคเลปโตสไปโรซีสยังเป็นก้าวสำคัญสู่ผลลัพธ์ที่ดีกว่าอีกด้วย แม้ว่าขณะนี้จะมีการตรวจวินิจฉัยโรคเลปโตสไปโรซีสที่รวดเร็วและปรับปรุงหลายครั้งแล้ว [6] แต่ผลเชิงลบไม่ควรนำมาพิจารณาเพื่อยกเว้นโรคเลปโตสไปโรซีส โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่น่าสงสัยอย่างมาก การบำบัดเชิงประจักษ์ควรเริ่มต้นพร้อมกับต้องสงสัยว่ามีการวินิจฉัยโรคเลปโตสไปโรซีส เนื่องจากการให้ยาต้านจุลชีพตั้งแต่เนิ่นๆ อาจป้องกันไม่ให้ผู้ป่วยลุกลามไปสู่รูปแบบที่รุนแรงมากขึ้น

2. ระบาดวิทยา

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% ของภาระโรคอหิวาต์ทั่วโลกตามการประมาณการของรายงานภาระโรคทั่วโลก (GBD) 2010 ภาระ [10] ด้วยเหตุนี้โรคเลปโตสไปโรซีสจึงเป็นภาระด้านสุขภาพที่เกี่ยวข้องกับโรคสัตว์สู่คนที่ใหญ่ที่สุด [7] นอกจากนี้ ด้วยความถี่ของน้ำท่วมที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากภาวะโลกร้อนทั้งในประเทศที่พัฒนาแล้วและกำลังพัฒนา โรคเลปโตสไปโรซิสจึงไม่ได้จำกัดอยู่เฉพาะในประเทศเขตร้อนเท่านั้น อีกแง่มุมหนึ่งของปัญหาคือปัญหาทางความหมายหรือญาณวิทยา เนื่องจากมากกว่า 50% ของผู้ป่วยโรคเลปโตสไปโรซีสที่มีหรือไม่เกี่ยวข้องกับไตไม่มีอาการหรือแสดงอาการเล็กน้อย [11] ดังนั้นจึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องพิจารณาอัตราของโรคเลปโตสไปโรซีสในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ AKI หรือผู้ที่เป็นโรคไตวายเรื้อรังที่มีสาเหตุที่ไม่แน่นอน เนื่องจากโรคเลปโตสไปโรซีสอาจทำให้เกิดโรคที่ไม่ทราบสาเหตุได้ ภาวะแทรกซ้อนของโรคฉี่หนูอาจรวมถึงความเสียหายของอวัยวะหลายส่วนใน 5-10% ของผู้ติดเชื้อทั้งหมด [12] นอกจากนี้โรคเลปโตสไปโรซีสยังทำให้เกิด AKI ในอัตราตั้งแต่ 10–88% ขึ้นอยู่กับคำจำกัดความของ AKI [13,14] แนวปฏิบัติทางคลินิกของ Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) สำหรับ AKI ในปี 2555 ให้นิยาม AKI คือการเปลี่ยนแปลงของครีเอตินีนในซีรั่ม (SCr) ที่เกิน 0.3 มก./ดล. ภายใน 48 ชั่วโมง หรือการเพิ่มขึ้นของ SCr เป็น 1.5 เท่าของค่าพื้นฐานภายในครั้งก่อน หนึ่งสัปดาห์พร้อมกับปัสสาวะออกลดลง (รูปที่ 1) ในการศึกษาย้อนหลังของ Teles และคณะ [14] ของผู้ป่วยโรคฉี่หนูที่มี AKI จำนวน 205 ราย พบว่า 55.1% ของผู้ป่วยที่มี AKI ถูกจัดประเภทเป็น KDIGO 3 ในขณะที่ 16.1% ถูกจัดประเภทเป็น KDIGO 1 และ 17.6% เป็น KDIGO 2 อย่างไรก็ตาม การสังเกต ข้อมูลดูเหมือนจะบ่งชี้ถึงความชุกของ AKI ในระดับสูงตามที่กำหนดโดยเกณฑ์ KDIGO แม้ว่าจะมีการแสดงออกเล็กน้อยของโรคฉี่หนูก็ตาม อาจเกิดจากการไวเกินไปของเกณฑ์ KDIGO หรืออุบัติการณ์สูงของ AKI ในโรคเลปโตสไปโรซีส โดยไม่คำนึงถึงระดับความรุนแรง จำเป็นต้องมีการตรวจสอบอุบัติการณ์ที่แท้จริงของ AKI ในโรคเลปโตสไปโรซีสอย่างเข้มงวดด้วยคำจำกัดความที่หลากหลาย ปัจจัยเสี่ยงของโรคเลปโตสไปโรซีสแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับประเทศและพื้นที่ที่ทำการศึกษา และสามารถจำแนกได้เป็นปัจจัยเสี่ยงด้านอาชีพ พฤติกรรม และสิ่งแวดล้อม คามัท และคณะ [15] ดำเนินการศึกษาตามกรณีและควบคุมประชากรในอินเดียตอนใต้ โดยปัจจัยด้านอาชีพ เช่น กิจกรรมกลางแจ้ง (odds ratio [OR] เท่ากับ 3.95) หรือมีบาดแผลหรือบาดแผลตามส่วนต่างๆ ของร่างกายระหว่างทำงาน (OR: 4.88) และปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม เช่น การสัมผัสกับสัตว์ฟันแทะผ่านการปนเปื้อนในอาหาร (OR: 4.29) หรือการสัมผัสกับดินหรือน้ำที่ปนเปื้อนปัสสาวะหนู (OR: 4.58) พบว่ามีความเกี่ยวข้องกับโรคฉี่หนู ในขณะเดียวกัน การศึกษาย้อนหลังจากประเทศไทยเผยให้เห็นว่าการอาศัยอยู่ใกล้กับสวนยางพาราและการอาบน้ำในแหล่งน้ำธรรมชาติสองสัปดาห์ก่อนเกิดอาการป่วย มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคเลปโตสไปโรซีสรุนแรง เมื่อเทียบกับโรคเลปโตสไปโรซีสที่ไม่รุนแรง (หรือ: 12.{ {45}} และ 7.25 ตามลำดับ) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผู้ป่วยส่วนใหญ่สัมผัสกับน้ำนิ่ง (41.9%) น้ำไหลช้าๆ (29.0%) และโคลน (29.0%) [2] นอกจากนี้ โรคเลปโตสไปโรซิสยังเพิ่มขึ้นในแง่ของการติดเชื้อจากการเดินทางอีกด้วย อุบัติการณ์โดยประมาณของโรคเลปโตสไปโรซีสที่เกี่ยวข้องกับการเดินทางในภูมิภาคเอเชียตะวันออกเฉียงใต้อยู่ที่ประมาณ 1.78 ต่อ 100,{60}} ผู้เดินทางต่อปี เทียบกับอุบัติการณ์ของโรคประจำถิ่น 0.06 ต่อ 100,000 ประชากรต่อปี (ความเสี่ยง อัตราส่วน [RR] 29.6) ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับกิจกรรมที่เกี่ยวข้องกับน้ำ [16]

กลไกของข้อบกพร่องของท่อใกล้เคียงที่เกิดจากเชื้อ Leptospira spp. (A) ภาพประกอบของสรีรวิทยาปกติและช่องทางสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมไบคาร์บอเนตในช่องท้อง ฟอสเฟต ซัลเฟต กลูโคส และกรดอะมิโนผ่านช่องทางอะควาพอริน (AQP)-1 ตัวแลกเปลี่ยนโซเดียม-ไฮโดรเจน (NHE) 3 ( หรือแอนติพอร์เตอร์ของโซเดียม–ไฮโดรเจน 3) และตัวขนส่งร่วมของโซเดียม/ฟอสเฟต (Na/Pi) (B) เลปโตสไปราทำให้เกิดการบาดเจ็บตามท่อใกล้เคียง ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงการควบคุมของช่องลูมินัลเกทเหล่านี้ทั้งในเยื่อหุ้มปลายยอดและเยื่อหุ้มเซลล์ด้านข้าง ตัวอย่างเช่น การลดลงของช่อง NHE3, AQP1 และการแสดงออกของ -Na+ /K{{7} ที่ลดลง }ATPase ตามแนวเยื่อหุ้มปลายยอดและฐานด้านข้างตามลำดับ ดังนั้น ในส่วน luminal จึงมีการสะสมของน้ำอิสระ (ทำให้เกิด polyuria) การสูญเสียโซเดียม และลักษณะของความผิดปกติของ tubular ของ Fanconi รวมถึงไบคาร์บอเนต ภาวะฟอสฟาทูเรียเกิน และกลูโคส

3. พยาธิสรีรวิทยา

3.1. การบาดเจ็บไตเฉียบพลันในโรคฉี่หนู

AKI คืออาการที่พบบ่อยของโรคเลปโตสไปโรซีส การมีส่วนร่วมของไตในโรคเลปโตสไปโรซีสแตกต่างกันไปตั้งแต่ความผิดปกติของปัสสาวะที่ไม่มีอาการไปจนถึง AKI ที่รุนแรงซึ่งจำเป็นต้องได้รับการฟอกไต พยาธิสภาพของไตที่พบบ่อยที่สุดในโรคเลปโตสไปโรซีสคือโรคไตอักเสบเฉียบพลันที่ tubulointerstitial (ATIN) ในขณะที่ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำและการสูญเสียโซเดียมถือเป็นผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่วไป สิ่งที่น่าสนใจคือ AKI ที่เกิดจากโรคเลปโตสไปโรซีสมักไม่ใช่ oliguric และภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำคิดเป็น 45–50% ของผู้ป่วย AKI ทั้งหมด [17] ATIN จากโรคฉี่หนูมีลักษณะเฉพาะคืออาการบวมน้ำคั่นระหว่างหน้าแบบกระจายและการแทรกซึมของเซลล์โมโนนิวเคลียร์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการมีส่วนร่วมของไตในโรคฉี่หนูนั้นพบได้น้อย โรคหลอดเลือดอักเสบที่เกิดจากโรคเลปโตสไปโรซีสพบได้น้อย โดยมีผลลัพธ์ทางไตที่ไม่เอื้ออำนวยซึ่งสามารถลดทอนลงได้ด้วยการใช้คอร์ติโคสเตียรอยด์ [18–21] มีการเสนอกลไกที่แตกต่างกันสำหรับ AKI ที่ไม่ใช่ oliguric, hypokalemic ในโรคเลปโตสไปโรซีส (อธิบายไว้ด้านล่าง)

ความผิดปกติของท่อและการรบกวนของอิเล็กโทรไลต์ที่เกี่ยวข้อง

มีรายงานข้อบกพร่องหลายอย่างเกี่ยวกับท่อ เช่น ภาวะไบคาร์บอเนต ภาวะกลูโคซูเรียลดการดูดซึมกลับของโซเดียมในท่อใกล้เคียง และการขับถ่ายฟอสเฟตและกรดยูริกสูง หรือที่เรียกว่ากลุ่มอาการแฟนโคนี [11,22,23] การลดลงของโซเดียม–ไฮโดรเจน ex-changer isoform 3 (NHE3) ซึ่งแสดงออกพร้อมกับอะควาพอริน 1 (AQP1) ในเยื่อหุ้มปลายของ tubule ส่วนใกล้เคียง และการลดลงของ -Na+/K+–ATPase [24] ทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนหลายประการ ภาวะโซเดียมในเลือดต่ำในโรคเลปโตสไปโรซีสมีสาเหตุหลายประการ รวมถึงการสูญเสียโซเดียมในปัสสาวะที่เพิ่มขึ้น โซเดียมที่ไหลออกจากเซลล์จากข้อบกพร่องของ Na+/K+–ATPase ระดับฮอร์โมนต้านขับปัสสาวะ (ADH) ที่เพิ่มขึ้น และการรีเซ็ตตัวรับออสมอร์ (osmoreceptors) [25] ดังนั้น การรวมกันของอาการทางคลินิกของภาวะโซเดียมในเลือดต่ำ ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำ และ AKI ที่ไม่ใช่โอลิกูริก (หรือโพลียูเรีย) จึงเป็นลักษณะเฉพาะของโรคไตจากโรคเลปโตสไปโรซีส

นอกจากนี้ การลดระดับของสารขนส่งร่วมโซเดียม-โพแทสเซียม-2-คลอไรด์ (NKCC2) ในแขนขาจากน้อยไปหามากหนาไขกระดูก (mTAL) ของห่วงเฮนเลยังอาจอธิบายการสูญเสียโซเดียมและโพแทสเซียมในปัสสาวะ [24, 26,27] (รูปที่ 2) Polyuria หรือ AKI ที่ไม่ใช่ oliguric ที่เกิดขึ้นในระยะแรกของโรคเลปโตสไปโรซีสอาจเป็นอีกอาการที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกที่ลดลงของ aquaporin 2 (AQP2) และข้อบกพร่องด้านความเข้มข้นของปัสสาวะเนื่องจากการต้านทานของท่อเก็บไขกระดูกด้านในต่อ vasopressin ในระหว่างระยะฟื้นตัวของ AKI การแสดงออกของ AQP2 จะเพิ่มขึ้นเป็นกลไกการชดเชย [24]

ภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำยังพบได้บ่อยในผู้ป่วยโรคฉี่หนูที่มี AKI จากการสูญเสียแมกนีเซียม [28] การศึกษาทดลองชิ้นหนึ่งยังรายงานว่าการสูญเสียแมกนีเซียมในไตรองจากการลดลงของ NKCC2 บนเยื่อหุ้มปลายของ mTAL [27] (รูปที่ 2) ดังนั้นควรติดตามภาวะ hypomagnesemia และ hypophosphaturia ที่เกิดจากภาวะแมกนีเซียมในเลือดสูงและภาวะฟอสเฟตทูเรียมากเกินไปตามลำดับในระหว่างการติดเชื้อเลปโตสไปโรซีส ภาวะภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำจากความผิดปกติของท่อในโรคเลปโตสไปโรซีสอาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างมากในภาวะสมดุลของแมกนีเซียม ซึ่งจำเป็นต้องได้รับแมกนีเซียมทดแทนจำนวนมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มีอาการปวดกล้ามเนื้อ ความง่วง และภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ในทางกลับกัน การแก้ไขภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำอย่างรวดเร็วอาจทำให้ระดับแมกนีเซียมหมุนเวียนเพิ่มขึ้นโดยไม่ได้ตั้งใจ เนื่องจากโรคฉี่หนูอาจส่งผลต่อ AKI ซึ่งอาจลดการกวาดล้างแมกนีเซียม ในทำนองเดียวกันภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำอย่างรุนแรง (หมายถึงซีรั่มฟอสเฟต<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

สิ่งที่น่าสนใจคือ AKI ที่เกี่ยวข้องกับโรคเลปโตสไปโรซิสบางครั้งจำเป็นต้องได้รับการบำบัดทดแทนไตในระยะเฉียบพลันของการติดเชื้อ ไตอาจฟื้นตัวได้เต็มที่หลังจากการรักษาด้วยยาต้านจุลชีพในระยะแรกเสร็จสิ้น การรักษาที่มีประสิทธิภาพของความผิดปกติของท่อ re-versed tubular ในการศึกษาในหลอดทดลอง [27] ผู้ป่วยโรคเลปโตสไปโรซีสยังมีผลลัพธ์ที่น่าพอใจสำหรับผู้ที่ไม่ใช่ oliguric มากกว่า oliguric AKI [17]

รูปที่ 2 ภาพประกอบการเกิดโรคของภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำ ภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำ และภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำในโรคไตเลปโตสไปโรซีส (A) สารขนส่งร่วมโซเดียม-โพแทสเซียม-2 คลอไรด์ (สารขนส่งร่วม Cl-ควบคู่กับไอออนบวกเฉพาะไต, NKCC2) เป็นตัวขนส่งร่วมที่สำคัญที่รักษาสภาวะสมดุลของไอออนบวกและประจุลบในลูมินัล (B) NKCC2 ทำงานร่วมกับช่องโพแทสเซียม (ROMK) และช่องโปรตีนคัดเลือก Paracelliar ของแมกนีเซียม (หลัก) และแคลเซียม (รอง) เรียกว่า claudin 16 และ 19 เพื่อรักษาประจุไฟฟ้าบวกในช่องท้อง (C) เช่นเดียวกับการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของ NKCC2 โดย furosemide การสูญเสียการควบคุม NKCC2 เนื่องจากการบาดเจ็บที่ท่อที่เกิดจาก Leptospira นำไปสู่การสูญเสียประจุไฟฟ้าบวกในช่องท้อง ซึ่งทำให้การดูดซึมแมกนีเซียมและแคลเซียมกลับลดลง ดังนั้น ระดับแมกนีเซียมต่ำ (hypomagnesemia) และแคลเซียม (hypocalcemia) ในการไหลเวียนจึงให้ผลตอบรับเชิงบวก (ลูกศรสีเขียว) และเพิ่มการขับโพแทสเซียมเข้าไปในเซลล์เพื่อรักษาสภาวะสมดุล ตัวรับ Ca/Mg ตั้งอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์ด้านข้างจนถึงตอนนี้เรียกว่าตัวรับการรับรู้แคลเซียม (CaSR) ซึ่งเป็นตัวแสดงโมเลกุลหลักที่เกี่ยวข้องกับการขนส่งโซเดียม โพแทสเซียม และคลอไรด์โดยแขนขาที่หนาขึ้น ในระหว่างภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำและ/หรือภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำ การหยุดการทำงานของ CaSR basolateral จะช่วยเพิ่ม ROMK ในที่สุดโพแทสเซียมจำนวนมากจะหายไปในปัสสาวะ

3.2. โรคฉี่หนูที่มีกลุ่มอาการตอบสนองต่อการอักเสบอย่างเป็นระบบ (SIRS)

โรคฉี่หนูขั้นรุนแรงมีความซับซ้อนจากภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดและภาวะช็อกจากภาวะติดเชื้อ [29,30] ในระยะแรก โรคเลปโตสไปโรซีสเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นการอักเสบของไซโตไคน์และการอักเสบอย่างท่วมท้น ทำให้เกิดการอักเสบของไตและความเสียหายตามมา Leptospira สามารถพบได้ในเซลล์ tubular ใกล้เคียงในวันที่ 10 ของการติดเชื้อ และต่อมาสามารถพบได้ใน tubular lumen ในวันที่ 14 ของการติดเชื้อ [31] แอนติเจนของมันยังพบได้ในเซลล์ tubular ส่วนใกล้เคียง, มาโครฟาจ และ interstitium [32]

โปรตีนเมมเบรนชั้นนอก (OMPs) ของเลปโตสไปราประกอบด้วยสารประกอบแอนติเจนและความรุนแรง รวมถึงไลโปโปรตีน ไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS) และเปปทิโดไกลแคน ซึ่งเป็นตัวกำหนดการตอบสนองของโฮสต์ ในสัตว์ทดลองที่ติดเชื้อ LPS หรือเอนโดท็อกซินทำให้เกิดผลเสียต่อโฮสต์ [33,34] Leptospira LPS ซึ่งอยู่บน OMP ดูเหมือนจะเป็นแอนติเจนหลักที่ส่งผลต่อภูมิคุ้มกันของ Leptospira และเชื่อว่าการทำงานของมันเกี่ยวข้องกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างโฮสต์และเชื้อโรค ซึ่งเป็นตัวกำหนดความรุนแรงและการเกิดโรค เพื่ออธิบายกลไกของการบาดเจ็บของ tubule-interstitial ที่เกิดจากเชื้อ Leptospira นั้น Leptospiral OMPs ถูกสกัดจากเซลล์เยื่อบุผิวไตของหนูที่เพาะเลี้ยง ซึ่งแสดงการแสดงออกของยีนต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บและการอักเสบของเซลล์ tubular OMP ของ Leptospiral กระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสนิวเคลียร์คัปปา B (NF-KB) โปรตีนกระตุ้น-1 และยีนปลายน้ำหลายยีนที่แสดงออกในเซลล์แขนขาที่หนาจากไขกระดูกจากน้อยไปหามาก [35] LipL32 ซึ่งเป็นไลโปโปรตีนที่ทำให้เกิดโรคที่สำคัญใน OMP กระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของยีนที่อาศัยโรคไตอักเสบจาก tubulointerstitial ในเซลล์ tubular ของเมาส์และเป็นสารก่อภูมิคุ้มกันที่โดดเด่นในระหว่างการติดเชื้อโรคเลปโตสไปโรซีสในมนุษย์ [36] นอกจากนี้ LipL32 ยังเป็นฮีโมไลซินที่ทำให้เกิดภาวะเม็ดเลือดแดงแตกของเม็ดเลือดแดงในระหว่างการติดเชื้อ Leptospira [37] และส่งผลโดยตรงต่อเซลล์ท่อใกล้เคียงโดยการเพิ่มการแสดงออกของยีนและโปรตีนของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบหลายชนิดอย่างมีนัยสำคัญ รวมถึงไนตริกออกไซด์ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ (iNOS) โมโนไซต์ โปรตีนดึงดูดเคมีบำบัด-1 (MCP-1) และปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก- (TNF- ) ดังนั้นการระบุ OMPs ใหม่ของเชื้อ Leptospira จึงควรยังคงเป็นประเด็นหลักในการเพิ่มความรู้เกี่ยวกับการเกิดโรคและการรักษาโรคเลปโตสไปโรซิส

Toll-like receptors (TLR) คือโปรตีนที่จดจำรูปแบบโมเลกุลจำเพาะของเชื้อโรค และเป็นตัวแทนบรรทัดแรกของกลไกการป้องกันภูมิคุ้มกันในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ ผลกระทบของ TLR ได้รับการประเมินเพื่อตรวจสอบว่า TLR สามารถเป็นสื่อกลางในการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกิดจาก Leptospiral OMP ในเซลล์ท่อไตใกล้เคียงได้หรือไม่ สิ่งที่น่าสนใจคือ มีเพียง TLR2 แต่ไม่ใช่ TLR4 เท่านั้นที่เพิ่มการแสดงออกของ iNOS และ MCP-1 ดังนั้น ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้นของ iNOS และ MCP-1 ที่เกิดจาก OMPs ของ Leptospiral ที่ทำให้เกิดโรค โดยเฉพาะ LipL32 ในเซลล์ tubular ใกล้เคียงต้องใช้ TLR2 (โดยปกติจะแสดงร่วมกับ TLR1) สำหรับการตอบสนองต่อการอักเสบในระยะเริ่มแรก [5]

จากนั้น การอักเสบหลายระดับจะถูกกระตุ้นในเซลล์ท่อไต เนื่องจากโรคเลปโตสไปโรซิสทำให้เกิดการหลั่งอินเตอร์ลิวคิน (IL)-1 และ IL-18 จากเซลล์มาโครฟาจของมนุษย์ผ่านทางสายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาและการกระตุ้นการอักเสบของคาเทซิน B ที่เป็นสื่อกลาง-NLRP3 [38]. ไซโตไคน์และคีโมไคน์ของระบบไหลเวียนโลหิตอื่นๆ รวมถึง IL-6, IL-10, โมโนไซต์ คีโมแอตแทรคแทนต์โปรตีน-1 (MCP-1) ​​และ TNF- [39] ก็ถูกสร้างขึ้นเช่นกันในระหว่างโรคฉี่หนู การติดเชื้อ. การเพิ่มขึ้นของไซโตไคน์และเคมีบำบัดแบบเฉียบพลันที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยโรคเลปโตสไปโรซีสอาจทำให้เกิดกลุ่มอาการที่เป็นอันตรายของภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดและภาวะติดเชื้อขั้นรุนแรง เนื่องจากความไม่สมดุลระหว่างการตอบสนองแบบโปรและต้านการอักเสบ ระดับที่เพิ่มขึ้นของ MCP-1, IL-11 และไซโตไคน์ A2 ที่ไม่สามารถเหนี่ยวนำได้ขนาดเล็กเกิดขึ้นในระหว่างโรคเลปโตสไปโรซีสที่มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำ [40] การค้นพบนี้อนุมานถึงบทบาทของการผลิตไซโตไคน์และเคมีบำบัดในระหว่างระยะเฉียบพลันและกึ่งเฉียบพลันของการติดเชื้อเลปโตสไปโรซีส ในทางกลับกัน การกระตุ้นการอักเสบแบบเรื้อรังอาจเป็นเส้นทางที่นำไปสู่การเกิดพังผืดของเนื้อเยื่อไตหรือโรคไตวายเรื้อรัง (CKD) [41]

AKI ภายหลังโรคเลปโตสไปโรซีสอาจเกิดขึ้นเนื่องจากเนื้อตายเฉียบพลันของท่อ (ATN) จากภาวะขาดเลือดและการไหลเวียนของเนื้อเยื่อไตไม่ดีอันเป็นผลมาจากการติดเชื้อในกระแสเลือดและภาวะช็อกจากภาวะติดเชื้อ นอกจากนี้ อาจเกิดภาวะ AKI ที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ (sepsis-AKI) ในโรคเลปโตสไปโรซีสได้ โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีภาวะความดันโลหิตต่ำ หลักฐานจากการศึกษาทั้งเชิงทดลองและทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าภาวะช็อกจากภาวะติดเชื้อ (septic shock) พัฒนาไปสู่ภาวะกดภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับภาวะติดเชื้อ ซึ่งนำไปสู่การเสียชีวิตของผู้อาศัยเนื่องจากการรบกวนของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการปรับตัว [42] ดังนั้นการไหลเวียนของไซโตไคน์และคีโมไคน์อาจรบกวนการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในโรคเลปโตสไปโรซีสชนิดรุนแรง ตัวอย่างเช่น ระดับนิวโทรฟิลหมุนเวียนต่ำอาจสัมพันธ์กับฤทธิ์ต้านจุลชีพที่บกพร่อง [43–45]

3.3. โรคไตเรื้อรังในโรคฉี่หนู

ผลที่ตามมาของ ATIN ที่เกิดจากการติดเชื้อเลปโตสไปโรซีส ได้แก่ การฝ่อของท่อและโรคไตอักเสบคั่นระหว่างหน้า ในกรณีที่การรักษาไม่ประสบผลสำเร็จหรือการฟื้นตัวที่ไม่สมบูรณ์ ในความพยายามที่จะอธิบายความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่าง Leptospira และการเกิดพังผืดของไต จึงมีการสำรวจผลกระทบของ OMP จาก Leptospira ที่ทำให้เกิดโรคต่อการผลิตและการสะสมของเมทริกซ์นอกเซลล์ [46] การจับกันของ Leptospiral OMP กับเซลล์ tubular ใกล้เคียง เซลล์ HK-2 ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของคอลลาเจนประเภท I และประเภท IV ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา ในทำนองเดียวกัน การหลั่งของทรานสฟอร์มิงโกรทแฟคเตอร์ (TGF)- 1 เพิ่มขึ้นสองเท่าหลังจากการเติม Leptospira OMP ในขณะที่แอนติบอดีต่อต้าน TGF- 1- ที่ทำให้เป็นกลางจะลดการผลิตคอลลาเจนประเภท I และประเภท IV ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่า การมีส่วนร่วมของ TGF- 1 ในน้ำตก ปรากฏการณ์นี้ได้รับการยืนยันโดยการโยกย้ายทางนิวเคลียร์ที่เพิ่มขึ้นของ SMAD3 หลังจากการให้ยา Leptospiral OMP และการแสดงออกที่มากเกินไปของ SMAD3 ที่เป็นลบที่โดดเด่นทำให้ป้องกันการเพิ่มขึ้นของการผลิตคอลลาเจนประเภท I และ IV ที่เกิดจาก Leptospiral OMP โดยไม่มีผลกระทบใด ๆ ต่อกิจกรรมของ metalloproteinase [46] สิ่งนี้แสดงให้เห็นถึงผลกระทบของ Leptospiral OMP ในแง่ของการเพิ่มประสิทธิภาพการสังเคราะห์เมทริกซ์นอกเซลล์ที่เป็นสื่อกลางโดยวิถี TGF- 1/SMAD

แม้ว่าข้อมูลจากการศึกษาในหลอดทดลองและในร่างกายบ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ของโรคไตวายเรื้อรังและพังผืดในไตเนื่องจากการติดเชื้อเลปโตสไปโรซีส [46–48] ผลลัพธ์จากทั้งการวิเคราะห์เมตต้า [49] และการติดตามระยะยาวสามปี การศึกษาขั้นสูงไม่สอดคล้องกัน เนื่องจากไม่มีรายงานผู้ป่วยโรคเลปโตสไปโรสิสที่ต้องฟอกไต [50] โรคไตอักเสบเรื้อรัง tubulointerstitial (CTIN) เป็นรอยโรคทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับโรคเลปโตสไปโรซีสเป็นเวลานาน ซึ่งอาจนำไปสู่โรคไตวายเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุและภาวะไตวายตามมา การแทรกซึมของเซลล์เม็ดเลือดขาวใน tubulointerstitial อย่างต่อเนื่องอาจเป็นปัจจัยสำคัญที่ส่งผลให้เกิดการลุกลามของโรคไตวายเรื้อรัง [50] บางที TLR อาจเกี่ยวข้องกับความต่อเนื่องของ AKI–CKD ในโรคเลปโตสไปโรซีส เนื่องจาก TLR เป็นที่รู้กันว่าเป็นปัจจัยสำคัญในการตอบสนองเบื้องต้นต่อภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว [47] เช่นเดียวกับการบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืนมา glomerulonephritis และ sepsis-AKI . ดังนั้น การศึกษาเพิ่มเติมควรพยายามระบุปัจจัยระดับโมเลกุลที่อาจทำหน้าที่เป็นสัญญาณอันตรายโดยกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบต่อสิ่งเร้าที่เป็นพิษจากภายนอกและภายนอกที่แตกต่างกัน