GluN2B AndGluN2A‑ที่มี NMDAR เกี่ยวข้องกันอย่างแตกต่างในการทำลายเสถียรภาพของหน่วยความจำที่สูญเสียไปและการคืนสภาพในระหว่างการรวมใหม่

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

อันเดรสซา ราดิสกี1, มาเรีย แคโรไลนากอนซาเลซ1,2, ไดอาน่าเอ Nôga1, Janine I. Rossato1,3, Lia RM Bevilaqua1 & Martín Cammarota1*

1ห้องปฏิบัติการวิจัยหน่วยความจำ สถาบันสมอง Federal University of Rio Grande do Norte, Av. Nascimento de Castro 2155, Natal, RN 59056‑450, บราซิล

2สถาบันประสาทวิทยาศาสตร์นานาชาติ Edmond and Lily Safra, Av. Alberto Santos Dumont 1560, Macaiba, RN 59280‑000, บราซิล

3ภาควิชาสรีรวิทยา Federal University of Rio Grande do Norte, Av. Sen. Salgado Filho 3000, Natal, RN 59064‑741, บราซิล

หน่วยความจำการสูญพันธุ์ที่ไม่เสถียรโดยการเรียกคืนจะถูกทำให้เสถียรผ่านการรวมบัญชีที่ขึ้นกับ mTOR ในฮิบโปแคมปัส แต่เส้นทางต้นน้ำที่ควบคุมกระบวนการเหล่านี้ยังไม่ทราบ Hippocampal NMDARs ขับเคลื่อนการสังเคราะห์โปรตีนในท้องถิ่นผ่านการส่งสัญญาณ mTOR และอาจควบคุมการบำรุงรักษาหน่วยความจำที่ใช้งานอยู่ เราพบว่าในหนู Wistar เพศผู้ที่โตเต็มวัย การบริหาร intra dorsal-CA1 ของ NMDAR antagonist AP5 ที่เลือกรับที่ไม่ใช่หน่วยย่อยหรือของ GluN2A ที่มีศัตรู NMDAR ที่มี NMDAR TCN201 หลังจากการก้าวลง การหลีกเลี่ยงหน่วยความจำการสูญพันธุ์ (SDIA) การเรียกคืนหน่วยความจำที่สูญเสียไปทำให้เกิดความบกพร่อง การกู้คืนหน่วยความจำ SDIA ในทางตรงกันข้าม การบริหารการเรียกคืนล่วงหน้าของ AP5 หรือหน่วยย่อย GluN2B ที่มี NMDAR ศัตรู RO25-6981 ไม่มีผลต่อการเรียกคืนหน่วยความจำหรือการคงอยู่ของหน่วยความจำที่สูญเสียไป แต่ขัดขวางการฟื้นตัวของการตอบสนองต่อการหลีกเลี่ยงที่เกิดจากภายในหลังการเรียกคืน -CA1 infusion ของ mTOR inhibitor rapamycin ผลลัพธ์ของเราระบุว่า NMDAR ที่ประกอบด้วย GluN2B นั้นจำเป็นสำหรับการทำลายหน่วยความจำที่สูญเสียไปในขณะที่ NMDAR ที่ประกอบด้วย GluN2A นั้นเกี่ยวข้องกับการคืนสภาพของมัน และแนะนำว่าการปรับทางเภสัชวิทยาของสถานะการเปิดใช้งานสัมพัทธ์ของชนิดย่อยของตัวรับเหล่านี้ในช่วงเวลาของการเรียกคืนหน่วยความจำที่สูญพันธุ์อาจควบคุมการครอบงำ ของหน่วยความจำที่สูญเสียไปจากการติดตามหน่วยความจำเดิม

ประโยชน์ cistanche: ปรับปรุงหน่วยความจำ

การเรียกคืนช่วยกระตุ้นความทรงจำที่อยู่เฉยๆ และอาจส่งผลต่อความแข็งแกร่งและความอดทนของพวกมัน เมื่อถูกกระตุ้นโดยการนำเสนอซ้ำสั้นๆ ของสิ่งเร้าแบบมีเงื่อนไขในกรณีที่ไม่มีสิ่งเร้าที่ไม่มีเงื่อนไข การเรียกคืนอาจทำให้ความทรงจำที่รวบรวมมาเป็นอย่างดีไม่เสถียร ซึ่งจะต้องผ่านการรวมตัวใหม่ที่ขึ้นกับการสังเคราะห์โปรตีนเพื่อให้คงอยู่ต่อไป ในทางกลับกัน เหตุการณ์การเรียกคืนที่ไม่เสริมกำลังซ้ำๆ อาจนำไปสู่การสูญพันธุ์ ซึ่งเป็นกระบวนการที่อาศัยการสังเคราะห์โปรตีนซึ่งสร้างหน่วยความจำใหม่ที่ป้องกันไม่ให้หน่วยความจำเดิมควบคุมพฤติกรรมต่อไป โดยเฉพาะอย่างยิ่ง หน่วยความจำการสูญพันธุ์อาจกลับเข้าสู่ระยะความไม่เสถียรอีกครั้งเมื่อมีการเรียกคืน และต้องถูกรวมเข้าด้วยกันใหม่เพื่อรักษาอำนาจเหนือร่องรอยเดิมที่ดับแล้ว 1,2 ในกรณีของการหลีกเลี่ยงจากความกลัว การรวมหน่วยความจำการสูญพันธุ์อีกครั้งต้องใช้การแสดงออกของ BDNF ที่ขึ้นกับ mTOR ในฮิปโปแคมปัสหลัง3,4 แต่เส้นทางต้นน้ำที่ควบคุมกระบวนการนี้ส่วนใหญ่ยังไม่ทราบ

ตัวรับกรด N-methyl-D-aspartic (NMDAR) คือตัวรับไอโอโนโทรปิกเฮเทอโรเตตระเมอริกที่เกิดขึ้นจากการประกอบร่วมกันของหน่วยย่อยเจ็ดยูนิต (GluN1, GluN2A-D และ GluN3A-B) ซึ่งเป็นสื่อกลางต่อ Ca2 บวก - ส่วนประกอบที่ซึมผ่านได้ของสารสื่อประสาทกลูตาเมตริก NMDAR ดั้งเดิมส่วนใหญ่มีหน่วยย่อย GluN1 บังคับสองหน่วยและหน่วยย่อย GluN2 สองหน่วย ซึ่งให้ช่องสัญญาณที่โดดเด่น การเชื่อมโยงลิแกนด์ และคุณสมบัติการส่งสัญญาณแก่ชนิดย่อยของ NMDAR และช่วยให้สามารถทำหน้าที่ทางสรีรวิทยาที่เฉพาะเจาะจงได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง NMDAR ที่ประกอบด้วย GluN2A- และ GluN2B จะควบคุมพลาสติก synaptic แบบสองทิศทาง5 มีบทบาทสำคัญในการรวมหน่วยความจำและการสูญพันธุ์6,7 และรองรับความไม่เสถียรและการทำให้เสถียรของหน่วยความจำประเภทต่างๆ ในระหว่างการรวมใหม่8–13 ที่นี่ เราวิเคราะห์ว่าฮิปโปแคมปัส NMDAR จำเป็นสำหรับการรวมหน่วยความจำการสูญพันธุ์อีกครั้งโดยการประเมินผลของการบริหาร CA1 ภายในส่วนหลังของคู่อริ NMDAR ที่ไม่เฉพาะเจาะจงและเฉพาะหน่วยย่อย ณ จุดเวลาที่ต่างกันในช่วงเวลาของการหลีกเลี่ยงการยับยั้งการก้าวลง ( SDIA) การเรียกคืนหน่วยความจำการสูญเสีย

รูปที่ 1. การปิดกั้น NMDAR หลังการเรียกคืนเป็นอุปสรรคต่อหน่วยความจำที่สูญเสียไปของ SDIA และทำให้เกิดการกู้คืนหน่วยความจำ SDIA (a) สัตว์ได้รับการฝึกอบรมใน SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) และเริ่ม 24 ชั่วโมงต่อมา พวกมันถูกส่งไปยังการทดลองฝึกการสูญพันธุ์รายวันหนึ่งครั้งเป็นเวลา 5 วันติดต่อกัน ยี่สิบสี่ชั่วโมงหลังจากการทดลองฝึกการสูญพันธุ์ครั้งสุดท้าย หน่วยความจำการสูญพันธุ์ของ SDIA ถูกเปิดใช้งานอีกครั้ง (RA) และ 5 นาทีหลังจากนั้น สัตว์เหล่านี้ได้รับการฉีดสาร CA1 ภายในส่วนหลังของยานพาหนะ (VEH; 1 เปอร์เซ็นต์ DMSO ในน้ำเกลือ) หรือ NMDAR ศัตรู AP5 (5 ไมโครกรัม/ด้าน) การเก็บรักษาได้รับการประเมิน 1 วันและ 7 วันต่อมา (ทดสอบ) (b) สัตว์ถูกบำบัดเหมือนใน A ยกเว้นว่าพวกมันได้รับการฉีดเข้าใน-CA1 ของ VEH หรือ AP5 6 ชั่วโมงหลังจาก RA (c) สัตว์ถูกบำบัดเหมือนใน A ยกเว้นว่า RA ถูกละไว้ (ไม่มี RA) (d) สัตว์ได้รับการปฏิบัติเช่นเดียวกับใน A แต่กลุ่มของพวกมันได้รับ VEH หรือ AP5 5 นาทีหลังจากเซสชันการสูญพันธุ์ของการกระตุ้นซ้ำหลอก (pRA) ดำเนินการในกล่องฝึกอบรม SDIA ที่ดัดแปลงเป็น non-aversive (NA) ) สำหรับสัตว์ที่ได้รับการฝึกโดย SDIA (เวลาแฝงในการทดสอบใน SDIA: มัธยฐาน=162 s; IQR=74–244.5 s; การทดสอบแฝงใน NA: ค่ามัธยฐาน: 10 วินาที; IQR=7.5–17.5 s; U=3.00, p=0.0003, SDIA กับ NA ในการทดสอบ Mann–Whitney) กล่องที่ไม่เอื้ออำนวยมีขนาดใกล้เคียงกับอุปกรณ์ฝึก SDIA แต่ทาสีเทาและแท่นยกสูงทำด้วยลูกแก้วโปร่งใสแทนไม้ ข้อมูลแสดงเป็นค่ามัธยฐาน±IQR (***) ป<0.001 versus="" veh="" in="" mann–whitney="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

ประโยชน์ของ cistanche tubulosa: ปรับปรุงหน่วยความจำ

ผลลัพธ์

การดูแลระบบหลังการเรียกคืน intra‑CA1 ของ NMDAR antagonist AP5 ที่ไม่จำเพาะต่อหน่วยย่อย จะขัดขวางหน่วยความจำการสูญพันธุ์ของ SDIA และทำให้เกิดการต่ออายุหน่วยความจำ SDIA

เพื่อศึกษาบทบาทของฮิปโปแคมปัส NMDAR ในการรวมหน่วยความจำการสูญพันธุ์อีกครั้ง ขั้นแรกเราได้ฝึกหนู Wistar เพศผู้ที่โตเต็มวัยในการหลีกเลี่ยงแบบทดลองครั้งเดียว (SDIA; 0.4 mA/2 s foot shock) ซึ่งเป็นการเรียนรู้ งานที่กระตุ้นความจำการหลีกเลี่ยงจากความกลัวที่อาศัยฮิปโปแคมปัสยาวนาน 14,15 จากนั้นเริ่มการฝึกหลังการฝึกในหนึ่งวัน เรานำสัตว์เหล่านั้นไปยังอุปกรณ์ฝึก SDIA อีกครั้งโดยที่ไม่มีการกระแทกเท้าวันละครั้งเป็นเวลา 5 ครั้ง วันติดต่อกัน ขั้นตอนนี้จะสร้างหน่วยความจำการสูญพันธุ์ SDIA ที่ขึ้นกับฮิบโปแคมปัส 16–18 ที่ต้านทานการฟื้นตัว การต่ออายุ และการกู้คืนที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ1,3 ยี่สิบสี่ชั่วโมงหลังจากการทดลองฝึกการสูญพันธุ์ครั้งสุดท้าย เราส่งสัตว์เหล่านั้นไปยังเซสชันการเปิดใช้งานหน่วยความจำการสูญพันธุ์อีกครั้ง (RA) และ 5 นาทีหรือ 6 ชั่วโมงต่อมาพวกเขาได้รับการฉีดสาร CA1 ภายในส่วนหลังของยานพาหนะ (VEH; 1 เปอร์เซ็นต์ DMSO ในน้ำเกลือ) หรือตัวต้าน NMDAR ที่ไม่จำเพาะต่อหน่วยย่อย D(-)-2-กรดอะมิโน-5-กรดฟอสโฟโนเพนทาโนอิก (AP5; 5 ไมโครกรัม/ด้าน) การเก็บรักษาได้รับการประเมินสองครั้ง 1 วันและ 7 วันหลัง RA เราพบว่า AP5 บั่นทอนการกักเก็บหน่วยความจำการสูญพันธุ์ของ SDIA และกู้คืนการตอบสนองของ SDIA เมื่อฉีดเข้าไป 5 นาที แต่ไม่ใช่ 6 ชั่วโมงหลังจาก RA (รูปที่ 1a,b, 1 วันหลังจาก RA: U=1, p<0.0001, veh="" vs="" ap5;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5="" 5="" min="" after="" ra="" in="" mann–whitney="" test).="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" extinction="" memory="" when="" given="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" in="" the="" absence="" of="" ra="" (fig.="" 1c)="" or="" when="" administered="" 5="" min="" after="" a="" pseudo-ra="" session="" carried="" out="" in="" a="" non-aversive="" training="" box="" (fig.="" 1d,="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5;="" pra:="" u="42.50," p="0.5875," veh="" vs="" ap5="" in="" mann–whitney="">

การดูแลระบบภายใน CA1 แบบเรียกคืนล่วงหน้าของ AP5 ที่เป็นปฏิปักษ์ NMDAR ที่ไม่ใช่ยูนิตเฉพาะจะไม่ส่งผลต่อการแสดงออกหรือการคงอยู่ของหน่วยความจำการสูญพันธุ์ของ SDIA แต่ขัดขวางผลกระทบจากการหลงลืมของตัวบล็อกการรวมตัวใหม่

เพื่อประเมินผลของการยับยั้ง NMDAR ของฮิปโปแคมปัสก่อนการเรียกคืนต่อหน่วยความจำการสูญพันธุ์ของ SDIA เราได้ส่งสัตว์ที่ได้รับการฝึกด้วย SDIA ไปยังโปรโตคอลการสูญพันธุ์ที่อธิบายไว้ข้างต้น ยี่สิบสี่ชั่วโมงหลังจากการทดลองฝึกการสูญพันธุ์ครั้งสุดท้าย สัตว์เหล่านี้ได้รับการฉีด CA1 ภายในหลังของ VEH หรือ AP5 ในระดับทวิภาคี และ 20 นาทีต่อมาถูกส่งไปยัง RA เราพบว่า pre-RA AP5 ไม่ส่งผลต่อการเรียกคืนหรือการเก็บรักษาหน่วยความจำที่สูญพันธุ์ของ SDIA (รูปที่ 2a) แต่ขัดขวางการฟื้นตัวของการหลีกเลี่ยงที่เกิดจากการบริหาร post-RA intra-CA1 ของ rapamycin (RAP; 0.02 ไมโครกรัม/ข้าง) ซึ่งเป็นตัวยับยั้งของ เป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของ RAP (mTOR) ซึ่งเป็นไคเนสที่ควบคุมการสังเคราะห์โปรตีน synaptic ผ่านฟอสโฟรีเลชั่นของโปรตีนจับ 4E ของปัจจัยการเริ่มต้นยูคาริโอต 1 และ p70 ไรโบโซม S6 kinase19 และจำเป็นสำหรับการรวมหน่วยความจำการสูญพันธุ์ของ SDIA ในฮิบโปแคมปัส 4 อีกครั้ง (รูปที่ 2b, 1 วัน หลัง RA: U=0, p<0.0001, veh="" vs="" rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" rap="" in="" mann–="" whitney="" test;="" fig.="" 2c,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="17.73," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="17.74," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" at="" the="" dose="" used="" in="" our="" experiments,="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" memory="" recall="" (fig.="">

ประโยชน์ของอาหารเสริม cistanche:ปรับปรุงความจำ

รูปที่ 2 การเรียกคืนล่วงหน้าของการปิดล้อม NMDAR ไม่ส่งผลกระทบต่อหน่วยความจำการสูญพันธุ์ของ SDIA แต่ขัดขวางผลการลบความทรงจำของการยับยั้งการรวมบัญชีอีกครั้ง (a) สัตว์ได้รับการฝึกอบรมใน SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) และเริ่ม 24 ชั่วโมงต่อมา พวกมันถูกส่งไปยังการทดลองฝึกการสูญพันธุ์รายวันหนึ่งครั้งเป็นเวลา 5 วันติดต่อกัน หนึ่งวันหลังจากการทดลองฝึกการสูญพันธุ์ครั้งสุดท้าย สัตว์ได้รับการฉีดสารทวิภาคีภายใน-CA1 ของยานพาหนะ (VEH; 1 เปอร์เซ็นต์ DMSO ในน้ำเกลือ) หรือ NMDAR ศัตรู AP5 (5 ไมโครกรัม/ข้าง) และ 20 นาทีหลังจากนั้น SDIA หน่วยความจำการสูญพันธุ์ถูกเปิดใช้งานอีกครั้ง (RA) การเก็บรักษาได้รับการประเมิน 1 วันและ 7 วันต่อมา (ทดสอบ) (b) สัตว์ถูกบำบัดเช่นเดียวกับใน A ยกเว้นว่าพวกเขาได้รับการฉีดเข้าหลอดเลือดใน CA1 ของ VEH หรือราพามัยซิน (RAP; 0.02 ไมโครกรัม/ข้าง) ตัวยับยั้งของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเป้าหมายของ RAP (mTOR) 5 นาทีหลังจาก RA (c) สัตว์ถูกบำบัดเช่นเดียวกับใน A และ 5 นาทีหลังจาก RA พวกมันได้รับการฉีดเข้าหลอดเลือด CA1 ภายในทวิภาคีของ VEH หรือ RAP (d) สัตว์ที่ได้รับการฝึกใน SDIA ได้รับการฉีด VEH หรือ AP5 ในระดับทวิภาคีภายใน 1 วันหลังการฝึก และ 20 นาทีต่อมา ถูกส่งไปยังการทดสอบการคงอยู่ของหน่วยความจำ SDIA ข้อมูลแสดงเป็นค่ามัธยฐาน±IQR (**) พี<0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–12" animals="" per="">

Hippocampal GluN2B-containing NMDARs ไกล่เกลี่ยการล่มสลายของหน่วยความจำ SDIA ในระหว่างการเรียกคืนในขณะที่ GluN2A-NMDARs ที่มี GluN2A จำเป็นสำหรับการรวมหน่วยความจำการสูญพันธุ์ของ SDIA

ซึ่งประกอบด้วย GluN2A และ NMDAR ที่ประกอบด้วย GluN2B จะควบคุมเหตุการณ์ของเซลล์ต่างๆ ในต่อมทอนซิลในระหว่างการรวมหน่วยความจำความกลัวอีกครั้ง ควบคุมระยะการพักฟื้นและระยะที่ไม่เสถียร ตามลำดับ 13,20 ดังนั้น เนื่องจากผลลัพธ์ของเรากับ AP5 นั้นสอดคล้องกับบทบาทคู่ของ NMDAR ของฮิปโปแคมปัสในการรวมหน่วยความจำการสูญพันธุ์อีกครั้ง เราจึงวิเคราะห์ว่า GluN2A ที่ประกอบด้วย NMDAR และ NMDAR ที่ประกอบด้วย GluN2B ยังเป็นสื่อกลางในการฟื้นฟูหน่วยความจำที่สูญพันธุ์ของ SDIA และทำให้ไม่เสถียรต่างกัน เพื่อประเมินการมีส่วนร่วมของสองประเภทย่อยของ NMDAR ในการคืนตัวของหน่วยความจำที่สูญเสียไป เราได้ส่งสัตว์ที่ได้รับการฝึกด้วย SDIA ไปยังโปรโตคอลการสูญพันธุ์ของ SDIA ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น หนึ่งวันหลังจากการฝึกการสูญพันธุ์ครั้งสุดท้าย หน่วยความจำการสูญพันธุ์ของ SDIA ถูกเปิดใช้งานอีกครั้งและ 5 นาทีต่อมาสัตว์เหล่านี้ได้รับการฉีด CA1 ในช่องปากทวิภาคีของ VEH, RO25-6981 ที่เป็นปฏิปักษ์ของ NMDAR ที่มี GluN2B (RO; 2.5 ไมโครกรัม/ด้าน) หรือ แอนทาโกนิสต์ NMDAR ที่ประกอบด้วย GluN2A TCN201 (TCN; 0.05 ไมโครกรัม/ด้าน) ดังที่เห็นในรูปที่ 3, TCN แต่ไม่ใช่ RO, การเก็บรักษาหน่วยความจำการสูญพันธุ์ที่บกพร่องและการเหนี่ยวนำการกู้คืนหน่วยความจำ SDIA 1 วันและ 7 วันหลัง RA (รูปที่ 3a, 1 วันหลังจาก RA: H=20.10 , พี่<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="21.51,"><0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.001 for="" ro="" vs="" tcn="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

สัตว์ที่ได้รับการฝึกอบรมจาก SDIA กล่องที่ไม่เอื้ออำนวยมีขนาดใกล้เคียงกับอุปกรณ์ฝึก SDIA แต่ทาสีเทาและแท่นยกสูงทำด้วยลูกแก้วโปร่งใสแทนไม้ ข้อมูลแสดงเป็นค่ามัธยฐาน±IQR (***) ป<0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

ทั้ง RO และ TCN ไม่ส่งผลต่อการคงอยู่ของหน่วยความจำการสูญพันธุ์เมื่อได้รับ 24 ชั่วโมงหลังจากการทดลองฝึกอบรมการสูญพันธุ์ครั้งสุดท้ายในกรณีที่ไม่มี RA (รูปที่ 3b) หรือเมื่อได้รับ 5 นาทีหลังจากเซสชัน pseudo-RA ดำเนินการในกล่องฝึกอบรมที่ไม่หลีกเลี่ยง (รูปที่ . 3c, RA: H=19.30, p<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" pra:="" h="2.006," p="0.3667" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" we="" next="" evaluated="" whether="" glun2b="" and="" glun2a-containing="" nmdar="" mediate="" sdia="" extinction="" memory="" destabilization.="" to="" that="" end,="" sdia-trained="" animals="" were="" submitted="" to="" the="" sdia="" extinction="" protocol,="" and="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" received="" bilateral="" intra-dorsal="" ca1="" infusions="" of="" veh,="" ro,="" or="" tcn.="" sdia="" extinction="" memory="" was="" reactivated="" 20="" min="" after="" the="" injections="" and="" 5="" min="" thereafter="" the="" animals="" received="" veh="" or="" rap="" in="" dorsal="" ca1.="" retention="" was="" assessed="" 24="" h="" post-ra.="" tcn="" did="" not="" affect="" extinction="" memory="" recall="" 20="" min="" post-injection="" but="" tcn,="" rap,="" and="" tcn+rap="" impaired="" sdia="" extinction="" memory="" retention="" 1="" day="" and="" 7="" days="" after="" ra,="" causing="" the="" reappearance="" of="" the="" sdia="" response="" (fig.="" 4a,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="20.65," p="0.0001;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.001 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.05 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="19.96," p="0.0002;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

RO ไม่ส่งผลกระทบต่อการเรียกคืนหน่วยความจำการสูญพันธุ์ 20 นาทีหลังการฉีด แต่ไม่มีผลต่อการเก็บรักษาและบล็อกการฟื้นตัวของการหลีกเลี่ยงที่เกิดจากการบริหาร post-RA RAP (รูปที่ 4b, 1 วันหลังจาก RA: H=21 .18, p<0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="22.77,"><0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" neither="" ro="" nor="" tcn="" affected="" sdia="" memory="" recall="" or="" locomotor="" activity="" when="" given="" in="" dorsal="" ca1="" 20="" min="" before="" an="" sdia="" memory="" retention="" test="" (fig.="" 4c)="" or="" a="" 5="" min-long="" free-exploration="" session="" in="" an="" open-field="" arena,="" respectively="" (fig.="" 4d;="" f(8,="" 92)="1.710," p="0.1065" for="" interaction;="" f(2,="" 23)="0.02170," p="0.9786" for="" treatment="" effect;="" f(4,="" 92)="50.11,"><0.0001 for="" time="" effect="" in="" two-way="" rm="">

เพิ่มความจำ cistanche extract

การอภิปราย

การค้นพบของเรายืนยันว่าการเรียนรู้การสูญพันธุ์ไม่ได้ลบหน่วยความจำ SDIA แต่สร้างการติดตามใหม่ที่แข่งขันกับหน่วยความจำเพื่อควบคุมพฤติกรรม และยืนยันว่าหน่วยความจำการสูญพันธุ์ของ SDIA จะเข้าสู่ระยะความไม่เสถียรเมื่อเรียกคืนและต้องได้รับการฟื้นฟูผ่านการรวมใหม่เพื่อรักษาการตอบสนองต่อการหลีกเลี่ยงที่เรียนรู้ไว้ ที่สำคัญ ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นว่าหน่วยความจำที่สูญพันธุ์ SDIA และการทำให้เสถียรอีกครั้งจำเป็นต้องเปิดใช้งาน NMDAR ของฮิปโปแคมปัส และบ่งชี้ว่าประเภทย่อย NMDAR ที่ประกอบด้วย GluN2B และ GluN2A ตามลำดับ มีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการเหล่านี้อย่างแตกต่างกัน

รูปที่ 4 จำเป็นต้องใช้ GluN2B-NMDAR สำหรับการทำให้หน่วยความจำ SDIA สูญเสียความเสถียร (a) สัตว์ได้รับการฝึกอบรมใน SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) และเริ่มต้น 24 ชั่วโมงต่อมา พวกมันถูกส่งไปยังการทดลองฝึกการสูญพันธุ์รายวันหนึ่งครั้งเป็นเวลา 5 วันติดต่อกัน หนึ่งวันหลังจากการทดลองฝึกการสูญพันธุ์ครั้งสุดท้าย สัตว์ได้รับการฉีดสารทวิภาคีภายใน-CA1 ของยานพาหนะ (VEH; {{10}}.1 เปอร์เซ็นต์ DMSO ในน้ำเกลือ) หรือ TCN2 ที่เป็นศัตรูกับ NMDAR ที่มี GluN2A{{20} }1 (TCN; 0.05 ไมโครกรัม/ด้าน) และ 20 นาทีต่อมา หน่วยความจำการสูญพันธุ์ของ SDIA ถูกเปิดใช้งานอีกครั้ง (RA) ห้านาทีหลังจาก RA หนูได้รับการฉีด CA1 ทวิภาคีภายในหลังของ VEH หรือ rapamycin (RAP; 0.02 ไมโครกรัม/ข้าง) ซึ่งเป็นตัวยับยั้งเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของ RAP (mTOR) การเก็บรักษาได้รับการประเมิน 1 วันและ 7 วันต่อมา (ทดสอบ) (b) สัตว์ถูกบำบัดเหมือนใน A ยกเว้น 20 นาทีก่อน RA พวกมันได้รับการฉีดเข้าหลอดเลือดภายใน-CA1 แบบทวิภาคีของ VEH หรือ NMDAR ที่เป็นปฏิปักษ์ RO25-6981 (RO; 2.5 ไมโครกรัม/ข้าง) (c) สัตว์ที่ได้รับการฝึกใน SDIA ได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดภายใน-CA1 แบบทวิภาคีของ VEH, RO หรือ TCN หนึ่งวันหลังการฝึก และ 20 นาทีต่อมา ถูกส่งไปยังการทดสอบการเก็บข้อมูลหน่วยความจำ SDIA (d) สัตว์ได้รับการฉีด CA1 แบบทวิภาคีภายใน-หลังของ VEH, TCN หรือ RO และ 20 นาทีต่อมาถูกส่งไปยังช่วงการสำรวจพื้นที่เปิดโล่งความยาว 5 นาทีเพื่อกำหนดหากิจกรรมของหัวรถจักร ร่องรอยตัวแทนแสดงกิจกรรมของหัวรถจักรจากหนูที่ได้รับ VEH, TCN หรือ RO ข้อมูลแสดงเป็นค่ามัธยฐาน±IQR หรือค่าเฉลี่ย±SEM (*) ผ<0.05, (**)=""><0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn'multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–13" animals="" per="">

การยืนยันนี้อิงจากการทดลองที่แสดงให้เห็นว่าการฉีด AP5 และ TCN ภายหลังการเรียกคืน แต่ไม่ใช่ของ RO ทำให้การเก็บรักษาหน่วยความจำการสูญพันธุ์ที่บกพร่องอย่างถาวรและกระตุ้นให้เกิดการฟื้นตัวของการหลีกเลี่ยงในลักษณะที่ขึ้นกับเวลา ในขณะที่การบริหาร AP5 และ RO ก่อนการเรียกคืน แต่ ไม่ใช่ของ TCN ทำให้การติดตามหน่วยความจำการสูญพันธุ์ที่เปิดใช้งานอีกครั้งสามารถต้านทานความจำเสื่อมที่เกิดจากการยับยั้ง mTOR ข้อสรุปของเราได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมจากข้อเท็จจริงที่ว่าทั้ง AP5 และ TCN ไม่ได้รับผลกระทบจากหน่วยความจำการสูญพันธุ์เมื่อละเว้นการเปิดใช้งานใหม่หรือเมื่อได้รับหลังจากการสำรวจสภาพแวดล้อมที่ไม่หลีกเลี่ยง เช่นเดียวกับผลที่แสดงให้เห็นว่าการเรียกคืนล่วงหน้าของ AP5, TCN และ RO ไม่มีผลต่อการแสดงออกของหน่วยความจำ SDIA

ยิ่งกว่านั้น ข้อมูลของเราเห็นด้วยกับรายงานที่เรียกการเรียกคืนล่วงหน้าของตัวเลือก NMDAR ที่ไม่ใช่หน่วยย่อยหรือ GluN2B-selective ป้องกันการอัปเดตหน่วยความจำความกลัวตามบริบท10,21 และรายการอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่าหน่วยความจำที่ไม่เสถียรนั้นต้องการการควบคุม NMDAR ที่มี GluN2A เพื่อให้ได้ความเสถียรและคงอยู่13,22 23. Milton และเพื่อนร่วมงาน 13 ระบุถึงการมีส่วนร่วมที่แตกต่างกันของ GluN2B และ GluN2A ที่ประกอบด้วย NMDAR ในการทำให้ไม่เสถียรและคืนสภาพของความทรงจำที่รวมใหม่เข้ากับความจริงที่ว่า GluN2B-NMDARs ควบคุมสถานะการเปิดใช้งานของระบบการย่อยสลายโปรตีนที่ปรับ lability24 ของหน่วยความจำ ในขณะที่ GluN2A-NMDARry ส่งเสริม potentiation ระยะยาว26 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเข้ารหัสหน่วยความจำใหม่และการบำรุงรักษา27–29

การแทรกแซงทางจิตบำบัดโดยอาศัยการสูญพันธุ์ของหน่วยความจำนั้นเริ่มแรกมีประสิทธิภาพในการลดการเรียกคืนเหตุการณ์ที่กระทบกระเทือนจิตใจอย่างรุนแรงซึ่งส่งผลต่อผู้ป่วยโรคเครียดหลังถูกทารุณกรรม (PTSD) อย่างไรก็ตาม อาการของ PTSD มักจะกลับมาเองตามธรรมชาติ หรือเกิดจากสิ่งกระตุ้นที่ไม่คาดคิดหลังสิ้นสุดการบำบัดทางจิต ดังนั้น งานวิจัยส่วนใหญ่เกี่ยวกับจิตเภสัชวิทยาของการสูญพันธุ์จึงมุ่งไปที่การค้นหาเครื่องมือเพื่อปรับปรุงการเรียนรู้การสูญพันธุ์ โดยอิงจากสมมติฐานที่ว่าสิ่งนี้สามารถป้องกันการฟื้นตัวของความกลัวได้ เนื่องจากมีการแสดงให้เห็นซ้ำแล้วซ้ำอีกว่าการปิดล้อม NMDAR บั่นทอนการคงไว้ซึ่งการสูญพันธุ์ ในขณะที่การเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของ NMDAR อำนวยความสะดวกในการกลัวการสูญพันธุ์ในสัตว์ทดลอง 30–33 NMDAR จึงเป็นหัวใจสำคัญขององค์กรนี้ ในเรื่องนี้ มีรายงานว่า NMDAR อะโกนิสต์บางส่วน d-cycloserine (DCS) ช่วยเพิ่มผลการรักษาเมื่อได้รับสัมผัส 34–36 แม้ว่าข้อมูลที่มีอยู่จะยังสรุปไม่ได้ 37,38 และสัตว์ทดลอง เช่นเดียวกับมนุษย์ที่ได้รับการรักษาด้วย DCS ระหว่างการเรียนรู้การสูญพันธุ์ การฟื้นตัวของความกลัวที่เรียนรู้อย่างมากโดยบอกว่า DCS อาจไม่ป้องกันการกำเริบของ PTSD39–42 การศึกษาเหล่านี้ร่วมกับการศึกษาอื่นๆ อีกหลายฉบับ ชี้ว่าการสูญพันธุ์สามารถควบคุมได้ด้วยยา แต่ไม่คงอยู่ถาวร43–45

การค้นพบของเราว่าหน่วยความจำ SDIA ยังคงสามารถควบคุมพฤติกรรมได้หลังจากผ่านขั้นตอนการสูญเสียซึ่งสร้างหน่วยความจำที่สูญพันธุ์ซึ่งต้านทานต่อการกู้คืนที่เกิดขึ้นเอง การต่ออายุ และการคืนสถานะ แต่มีความอ่อนไหวต่อความไม่เสถียรที่ขึ้นกับ GluN2B ที่ประกอบด้วย NMDAR ที่เกิดจากการเรียกคืน บ่งชี้ว่าเป็นสิ่งนี้ ความไม่เสถียรที่ทำให้การหลีกเลี่ยงปรากฏขึ้นอีกครั้ง และทำให้เราเสนอว่าตัวบล็อกของตัวรับเหล่านี้อาจเป็นเครื่องมือที่เหมาะสมในการป้องกันการกำเริบของโรค PTSD จำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องเน้นย้ำในที่นี้ว่า ความไม่เสถียรของหน่วยความจำอาจเป็นผลมาจากการเรียกคืนอย่างชัดแจ้งเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการเปิดรับสัญญาณและสัญญาณที่ละเอียดอ่อนซึ่งไม่สามารถกระตุ้นการตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่มองเห็นได้46 นอกจากนี้ สิ่งสำคัญที่ต้องพิจารณาคือ เนื่องจากข้อบังคับเกี่ยวกับโรงเลี้ยงสัตว์ในท้องถิ่นและข้อจำกัดด้านสิ่งอำนวยความสะดวก การทดลองของเราจึงดำเนินการกับหนูเพศผู้ที่โตเต็มวัยเท่านั้น แม้ว่าจะมีการรายงานความแตกต่างด้านเพศและอายุในการปรับ NMDAR และองค์ประกอบของหน่วยย่อยภายใน 47–49 แล้ว มีแนวโน้มที่จะพัฒนา PTSD มากกว่าผู้ชายถึงสองเท่า50,51 และการจัดการ PTSD ในเด็กอาจต้องใช้วิธีการรักษาที่แตกต่างกัน52,53

อาหารเสริม cistanche: ปรับปรุงหน่วยความจำ

อ้างอิง

1. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I. , Medina, JH & Cammarota, M. การดึงข้อมูลทำให้เกิดการรวมหน่วยความจำความกลัวการสูญพันธุ์อีกครั้ง Proc. แนท อคาเด วิทย์. สหรัฐอเมริกา 107, 21801–21805 (2010)

2. Garcia-Delatorre, P. , Rodríguez-Ortiz, CJ, Balderas, I. & Bermúdez-Rattoni, F. การมีส่วนร่วมที่แตกต่างของโครงสร้างชั่วคราวในการรวมและการรวมตัวใหม่ของการสูญพันธุ์ที่ไม่ชอบรสชาติ ยูโร เจ. ประสาทวิทยา. 32, 1018–1023 (2010).

3. Radiske, A. et al. ข้อกำหนดสำหรับ BDNF ในการรวมเอาความกลัวการสูญพันธุ์อีกครั้ง เจ. ประสาทวิทยา. 35, 657 –6574 (2015).

4. Radiske, A. et al. การยับยั้ง mTOR บั่นทอนการรวมหน่วยความจำการสูญพันธุ์อีกครั้ง เรียนรู้. เมม. 28, 1–6 (2021).

5. Rebola, N. , Srikumar, BN & Mulle, C. พลาสติก synaptic ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของตัวรับ NMDA เจ. ฟิสิออล. 588, 93–99 (2010).

6. มอร์ริส ตัวรับ RG NMDA และการเข้ารหัสหน่วยความจำ เภสัชวิทยาทางระบบประสาท 74, 32–40 (2013).

7. Radulovic, J. , Ren, LY & Gao, C. N-methyl D-aspartate ตัวรับส่งสัญญาณ subunit ในความกลัวการสูญพันธุ์ Psychopharmacology 236, 239–250 (2019).

8. Przybyslawski, J. & Sara, SJ การรวมหน่วยความจำใหม่หลังจากเปิดใช้งานอีกครั้ง พฤติกรรม ความละเอียดของสมอง 84, 241–246 (1997).

9. Sadler, R., Herzig, V. & Schmidt, WJ การรักษาซ้ำกับ MKDA ที่เป็นปฏิปักษ์ NMDA-801 ขัดขวางการรวมหน่วยความจำอีกครั้งสำหรับการตั้งค่าสถานที่ที่มีแอมเฟตามีน พฤติกรรม ฟา. 18, 699–703 (2007).

10. Ben Mamou, C. , Gamache, K. & Nader, K. NMDA receptors มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการปลดปล่อยความทรงจำที่น่ากลัวของการได้ยินที่รวมกัน แนท. ประสาทวิทยา 9, 1237–1239 (2006).

11. Lopez, J. , Gamache, K. , Schneider, R. & Nader, K. การดึงข้อมูลหน่วยความจำต้องการการสังเคราะห์โปรตีนอย่างต่อเนื่องและการลักลอบค้าตัวรับ AMPA ที่เป็นตัวรับ NMDA เจ. ประสาทวิทยา. 35, 2465–2475 (2015).

12. Finnie, PS & Nader, K. Te บทบาทของกลไก metaplasticity ในการควบคุมความไม่เสถียรของหน่วยความจำและการรวมใหม่ ประสาทวิทยา ไบโอเบฟ รายได้ 36, 1667–1707 (2012).

13. มิลตัน อลาบาม่า และคณะ การแยกตัวออกเป็นสองเท่าของข้อกำหนดสำหรับตัวรับ NMDA ที่มี GluN2B- และ GluN2A ในการทำให้ไม่เสถียรและคืนสภาพของหน่วยความจำที่รวมใหม่ เจ. ประสาทวิทยา. 33, 1109–1115 (2013).

14. Bernabeu, R. et al. เพิ่มขึ้นเฉพาะการเรียนรู้ตามเวลาใน [3H] phorbol butyrate ที่จับกับโปรตีน kinase C ในบริเวณที่เลือกของสมองของหนู ความละเอียดของสมอง 685, 163–168 (1995).

15. Paratcha, G. et al. การมีส่วนร่วมของไอโซฟอร์ม PKCbetaI ของฮิปโปแคมปัสในระยะแรกของการสร้างความจำของการเรียนรู้การหลีกเลี่ยงแบบยับยั้ง ความละเอียดของสมอง 855, 199–205 (2000)

16. Cammarota, M. et al. ความสัมพันธ์ระหว่างความจำระยะสั้นและระยะยาวกับการสูญพันธุ์ในระยะสั้นและระยะยาว นิวโรไบโอล. เรียนรู้. เมม. 84, 25–32 (2005).

17. Rossato, JI และคณะ เกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจนในฮิปโปแคมปัล p38 ในการสูญพันธุ์และการได้มาซึ่งหน่วยความจำการหลีกเลี่ยงสารยับยั้ง ประสาทวิทยา 143, 15–23 (2549)

18. Bonini, JS และคณะ ฮีสตามีนช่วยในการรวมความกลัวการสูญพันธุ์ อินเตอร์ เจ. Neuropsychopharmacol. 14, 1209–1217 (2011).

19. Hay, N. & Sonenberg, N. ต้นน้ำและปลายน้ำของ mTOR ยีนส์เดฟ 18, 1926–1945 (2004).

20. Holehonnur, R. et al. การเพิ่มอัตราส่วน GluN2A/GluN2B ในเซลล์ประสาทของฐานของเมาส์และต่อมทอนซิลด้านข้างจะยับยั้งการดัดแปลงของการติดตามหน่วยความจำความกลัวที่มีอยู่ เจ. ประสาทวิทยา. 36, 9490–9504 (2016).

21. Haubrich, J. et al. การรวมข้อมูลใหม่ช่วยให้หน่วยความจำความกลัวได้รับการอัปเดตให้อยู่ในระดับที่หลีกเลี่ยงได้น้อยลงผ่านการรวบรวมข้อมูลที่น่ารับประทาน Neuropsychopharmacology 40, 315–326 (2015).

22. Wells, AM และคณะ ผลงานของเส้นทางการส่งสัญญาณที่เป็นสื่อกลาง SFK ในฮิปโปแคมปัสหลังจนถึงการรวมหน่วยความจำโคเคนในหนูแรท Neuropsychopharmacology 41, 675–685 (2016).

23. Hafenbreidel, M. , Rafa Todd, C. & Mueller, D. Infralimbic GluN2A ที่ประกอบด้วยตัวรับ NMDA ปรับการรวมหน่วยความจำโคเคนด้วยตนเอง Neuropsychopharmacology 42, 1113–1125 (2017).

24. Lee, JL Memory reconsolidation เป็นสื่อกลางในการเสริมสร้างความทรงจำโดยการเรียนรู้เพิ่มเติม แนท. ประสาทวิทยา 11, 1264–1266 (2551).

25. Hardingham, GE & Bading, H. Coupling ของตัวรับ NMDA extrasynaptic กับทางเดินปิด CREB ถูกควบคุมโดยการพัฒนา ไบโอชิม. ชีวฟิสิกส์ แอคตา 1600, 148–153 (2002)

26. Liu, L. et al. บทบาทของชนิดย่อยของตัวรับ NMDA ในการควบคุมทิศทางของพลาสติกไซแนปติกของฮิปโปแคมปัส วิทยาศาสตร์ 304, 1021–1024 (2004)

27. Mamiya, N. et al. การกระตุ้นการแสดงออกของยีนเฉพาะบริเวณสมองที่จำเป็นสำหรับการรวมและการสูญพันธุ์ของหน่วยความจำความกลัวตามบริบท เจ. ประสาทวิทยา. 29, 402–413 (2009).

28. Clarke, JR, Cammarota, M. , Gruart, A. , Izquierdo, I. & Delgado-Garcia, JM Plastic modifcations ที่เกิดจากการประมวลผลหน่วยความจำการรู้จำวัตถุ Proc. แนท อคาเด วิทย์. สหรัฐอเมริกา 107, 2652–2657 (2010)

29. Okubo-Suzuki, R. et al. การกระตุ้นเฉพาะความถี่ทำให้เกิดการรวมตัวของการกระตุ้นระยะยาวในหนูที่เคลื่อนไหวอย่างอิสระ มล. สมอง 9, 36 (2016).

30. Falls, WA, Miserendino, MJ & Davis, M. การสูญพันธุ์ของความตกใจที่อาจเกิดจากความกลัว: การปิดล้อมโดยการใส่ศัตรู NMDA เข้าไปในต่อมทอนซิล เจ. ประสาทวิทยา. 12, 854–863 (1992).

31. Burgos-Robles, A. , Vidal-Gonzalez, I. , Santini, E. & Quirk, GJ การรวมความกลัวการสูญพันธุ์ต้องใช้ NMDA receptor-dependent bursting ใน ventromedial prefrontal cortex เซลล์ประสาท 53, 871–880 (2007)

32. Lee, JL, Milton, AL & Everitt, BJ Reconsolidation และการสูญพันธุ์ของความกลัวที่มีเงื่อนไข: การยับยั้งและศักยภาพ เจ. ประสาทวิทยา. 26, 10051–10056 (2549)

33. Walker, DL, Ressler, KJ, Lu, KT & Davis, M. การอำนวยความสะดวกในการสูญพันธุ์ของความกลัวแบบมีเงื่อนไขโดยการบริหารอย่างเป็นระบบหรือการฉีด D-cycloserine ภายใน amygdala เมื่อประเมินด้วยความตกใจที่อาจเกิดความกลัวในหนู เจ. ประสาทวิทยา. 22, 2343–2351 (2002).

34. Heresco-Levy, U. และคณะ การทดลองที่ควบคุมด้วยยาหลอกของ D-cycloserine ที่เพิ่มใน neuroleptics ทั่วไป olanzapine หรือ risperidone ในโรคจิตเภท เป็น. เจ. จิต. 159, 480–482 (2002).

35. Difede, J. et al. การเสริม D-cycloserine ของการบำบัดด้วยการสัมผัสสำหรับความผิดปกติของความเครียดหลังเกิดบาดแผล: การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มนำร่อง Neuropsychopharmacology 39, 1052–1058 (2014).

36. Rodrigues, H. และคณะ D-cycloserine ช่วยเพิ่มการบำบัดด้วยการสัมผัสสำหรับโรควิตกกังวลในมนุษย์หรือไม่? การวิเคราะห์เมตา PLOS ONE 9, e93519 (2014)

37. Davis, M. NMDA receptors และความกลัวการสูญพันธุ์: นัยสำหรับการบำบัดพฤติกรรมทางปัญญา คลินิกสนทนา ประสาทวิทยา 13, 463–474 (2011).

38. ทาร์ต ซีดี และคณะ การเพิ่มการบำบัดด้วยการสัมผัสด้วยการบริหาร D-cycloserine หลังเซสชัน เจ. จิตแพทย์. ความละเอียด 47, 168–174 (2013).

39. Woods, AM & Bouton, ME D-cycloserine อำนวยความสะดวกในการสูญพันธุ์ แต่ไม่ได้กำจัดการต่ออายุของการตอบสนองทางอารมณ์ที่มีเงื่อนไข พฤติกรรม ประสาทวิทยา 120, 1159–1162 (2549)

40 Guastella, AJ, Lovibond, PF, Dadds, MR, Mitchell, P. & Richardson, RA การทดลองแบบสุ่มควบคุมผลของ D-cycloserine ต่อการสูญพันธุ์และการปรับสภาพความกลัวในมนุษย์ พฤติกรรม ความละเอียด เทอร์ 45, 663–672 (2007).

41. มิกค์ลีย์ จอร์เจีย และคณะ การได้รับ d-cycloserine แบบเฉียบพลันแต่ไม่เรื้อรังช่วยให้สูญพันธุ์และปรับเปลี่ยนการฟื้นตัวตามธรรมชาติของการหลีกเลี่ยงรสชาติแบบมีเงื่อนไข ฟิสิออล พฤติกรรม 105, 417–427 (2012).

42. Hofmann, SG และคณะ ผลของ d-cycloserine ต่อการฝึกความกลัวในการสูญพันธุ์ในผู้ใหญ่ที่มีโรควิตกกังวลทางสังคม โปรดหนึ่ง 14, e0223729 (2019)

43. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. สามารถเพิ่มความน่ากลัวของการสูญพันธุ์ได้หรือไม่? การทบทวนผลการวิจัยทางเภสัชวิทยาและพฤติกรรม ความละเอียดของสมอง วัว. 105, 46–60 (2014).

44. Goode, TD, Holloway-Erickson, CM & Maren, S. Extinction หลังจากความกลัวการเปิดใช้งานหน่วยความจำซ้ำล้มเหลวในการกำจัดการต่ออายุในหนู นิวโรไบโอล. เรียนรู้. เมม. 142, 41–47 (2017).

45. Chalkia, A. et al. ไม่มีการลดทอนความทรงจำความกลัวในมนุษย์อย่างต่อเนื่อง: การจำลองแบบลงทะเบียนของเอฟเฟกต์การสูญพันธุ์อีกครั้ง เยื่อหุ้มสมอง 129, 496–509 (2020)

46. ​​Gisquet-Verrier, P. & Riccio, เอฟเฟกต์การเปิดใช้งานหน่วยความจำ DC ใหม่โดยไม่ขึ้นกับการรวมใหม่ เรียนรู้. เมม. 19, 401–409 (2012).

47. Hönack, D. & Löscher, W. ความแตกต่างทางเพศในการตอบสนองของตัวรับ NMDA เป็นสื่อกลางในหนู ความละเอียดของสมอง 620, 167–170 (1993).

48. Zhao, X. และคณะ ผลของอายุต่อหน่วยย่อยของตัวรับ N-methyl-D-aspartate ในเยื่อหุ้มเซลล์ประสาทและความสัมพันธ์กับหน่วยความจำเชิงพื้นที่ระยะยาว ประสาทวิทยา 162, 933–945 (2009)

49. Magnusson, KR ลดลงในการแสดงออกของ mRNA ของหน่วยย่อยที่แตกต่างกันอาจอธิบายถึงผลกระทบที่แตกต่างกันของอายุที่มีต่อ agonist และ antagonist ที่มีผลผูกพันกับตัวรับ NMDA เจ. ประสาทวิทยา. 20, 1666–1674 (2000).

50. Tolin, DF & Foa, EB ความแตกต่างทางเพศในการบาดเจ็บและความผิดปกติของความเครียดหลังถูกทารุณกรรม: การทบทวนเชิงปริมาณของการวิจัย 25 ปี ไซโคล วัว. 132, 959–992 (2549)

51. Velasco, ER, Florido, A., Milad, MR & Andero, R. ความแตกต่างทางเพศในความกลัวการสูญพันธุ์ ประสาทวิทยา ไบโอเบฟ รายได้ 103, 81–108 (2019).