ฟรานซิเซลลาและแอนติบอดี ตอนที่ 2

4.2. การเริ่มต้นของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน

หากกุญแจสำคัญในการจับส่วนประกอบส่วนเติมเต็มกับพื้นผิวของ F. tularensis เป็นผลจากอันตรกิริยาระหว่างแบคทีเรียและแอนติบอดีก่อนหน้านี้ แอนติบอดีจะมีอิทธิพลหรือควบคุมอันตรกิริยาหลักของแบคทีเรียกับเซลล์เจ้าบ้านอยู่แล้ว หากพิจารณาเฉพาะปฏิสัมพันธ์ของโฮสต์หลักกับเชื้อโรคจริง ไอโซไทป์ของแอนติบอดีตามธรรมชาติจะควบคุมลักษณะของการติดเชื้อ

ความสัมพันธ์ระหว่างแบคทีเรียและภูมิคุ้มกันนั้นใกล้ชิดกันมาก แม้ว่าเรามักคิดว่าแบคทีเรียเป็นเชื้อโรคที่น่ากลัว แต่ก็ไม่ใช่ว่าแบคทีเรียทั้งหมดจะเลวร้าย ในทางกลับกัน แบคทีเรียบางชนิดมีประโยชน์และช่วยให้เรามีภูมิคุ้มกันที่ดี

ประการแรก แบคทีเรียมีบทบาทสำคัญในลำไส้ของเรา มีแบคทีเรียจำนวนมากในลำไส้ของเรา ในแง่หนึ่งพวกมันสามารถช่วยเราย่อยอาหารได้ และอีกนัยหนึ่งพวกมันยังช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันของเราอีกด้วย แบคทีเรียเหล่านี้ทำปฏิกิริยากับระบบภูมิคุ้มกันของเราเพื่อช่วยเราค้นหาและทำลายเชื้อโรคเพื่อให้เราแข็งแรง

ประการที่สอง แบคทีเรียบางชนิดมีคุณสมบัติเป็นยาปฏิชีวนะที่ช่วยให้เราต่อสู้กับโรคบางชนิดได้ ตัวอย่างเช่น แบคทีเรียกรดแลคติกบางชนิดสามารถช่วยเราป้องกันโรคหวัด ไข้หวัดใหญ่ และโรคอื่นๆ ได้ แบคทีเรียเหล่านี้จะผลิตสารต้านแบคทีเรียซึ่งสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรียที่ไม่ดีเพื่อรักษาสุขภาพของเรา

ดังนั้นเราจึงไม่สามารถถือว่าแบคทีเรียทั้งหมดเป็นสิ่งที่ไม่ดีได้ เราควรจะขอบคุณแบคทีเรียที่ดีสำหรับเราเหล่านั้น เราจำเป็นต้องส่งเสริมการเจริญเติบโตของแบคทีเรียที่เป็นประโยชน์เหล่านี้ผ่านการรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพและการใช้ชีวิตเพื่อเพิ่มภูมิคุ้มกันของเรา

สรุปได้ว่าความสัมพันธ์ระหว่างแบคทีเรียกับภูมิคุ้มกันมีความสำคัญมาก การทำความเข้าใจเกี่ยวกับแบคทีเรียที่มีประโยชน์และวิธีส่งเสริมการเจริญเติบโตเป็นสิ่งสำคัญต่อสุขภาพของเรา มาร่วมโอบกอดแบคทีเรียอย่างแข็งขัน พัฒนาความสัมพันธ์กับพวกมัน และรักษาสุขภาพภูมิคุ้มกันที่ดี ดังนั้น จากมุมมองนี้ เราจำเป็นต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเราเพื่อต่อต้านไวรัส Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเราได้อย่างมีนัยสำคัญเนื่องจากโพลีแซคคาไรด์ใน Cistanche สามารถควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์และปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ความเครียด, เพิ่มผลฆ่าเชื้อแบคทีเรียของเซลล์ภูมิคุ้มกัน.

คลิก ประโยชน์ต่อสุขภาพของ cistanche

ความคิดเห็นนี้เกี่ยวข้องกับการกระจายตัวรับส่วนเติมเต็ม (CRs) และตัวรับ Fc ของเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ในขณะที่แมคโครฟาจและโมโนไซต์แสดงตัวรับ CR1, CR3 และ CR4 ที่สมบูรณ์บนพื้นผิวของมัน เซลล์ฟอลลิคูลาร์เดนไดรต์แสดงตัวรับ CR1, CR2 และ CR3 และเซลล์ B แสดงตัวรับ CR1 และ CR2 เท่านั้น [108] ในทำนองเดียวกัน ชนิดของ Fc-receptor (FcR) สำหรับ IgG และสำหรับไอโซไทป์ Ig แบบสับเปลี่ยนอื่นๆ ถูกแสดงออกอย่างเด่นชัดบนเซลล์ฟาโกไซติก ซึ่งรวมถึงนิวโทรฟิลและโอซิโนฟิล แกรนูโลไซต์ แต่ IgM การจับ FcµR ถูกแสดงออกอย่างเลือกเฉพาะบน T และ B ลิมโฟไซต์และนักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) เซลล์ในมนุษย์และเฉพาะในเซลล์ B ในหนู [109,110] การส่งสัญญาณ FcµR มีความสำคัญไม่เพียงแต่สำหรับการอยู่รอดและการกระตุ้นของ B-cell, IgM homeostasis และการควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันของร่างกายเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการแก้ไขการติดเชื้อด้วย [109,111–113]

แอนติบอดีตามธรรมชาติของไอโซไทป์ IgM เป็นส่วนประกอบที่สำคัญระหว่างปฏิสัมพันธ์หลักของ Francisella กับนิวโทรฟิลของมนุษย์และมาโครฟาจ IgM ธรรมชาติจับกับ capsular พื้นผิวและ O แอนติเจนโพลีแซคคาไรด์ของ F. tularensis และเปิดใช้งานน้ำตกส่วนเสริมแบบคลาสสิกผ่าน C1q ตามมาด้วย3-การต่อต้านแบคทีเรีย ฟรานซิเซลลาที่ต่อต้านโดยชิ้นส่วนเสริม C3 ถูกฟาโกไซโตสในที่สุดโดยนิวโทรฟิลของมนุษย์ผ่านทาง CR1 และ CR3 ที่ทำหน้าที่ประสานกันและโดยมาโครฟาจที่ได้มาจากโมโนไซต์ของมนุษย์ผ่านทาง CR3 และ CR4 [114,115]

ตัวรับแอนติเจนที่พื้นผิว IgM และ CR1/2 ของเซลล์ B จำเป็นสำหรับการทำให้เป็นภายในของ Francisella ภายในเซลล์ B [20] ดังนั้น แอนติบอดี IgM ตามธรรมชาติที่ต่อต้านส่วนประกอบของพื้นผิวของ Francisella จึงเริ่มต้นน้ำตกส่วนเติมเต็มแบบคลาสสิกผ่านทาง C1q และส่งเสริมการทำให้อยู่ภายในของ Francisella ผ่านตัวรับส่วนเติมเต็มที่แตกต่างกันในลักษณะเฉพาะของ phagocyte การทำให้ฟรานซิเซลลาเข้าสู่เซลล์ฟาโกไซติกเป็นขั้นตอนที่จำเป็นสำหรับทั้งการแพร่กระจายและการลุกลามของการติดเชื้อในด้านหนึ่งและการนำเสนอแอนติเจนไปยังทีลิมโฟไซต์

ความสำคัญของเซลล์ B1a ที่ทำงานได้อย่างสมบูรณ์ซึ่งผลิตแอนติบอดี IgM ตามธรรมชาติได้แสดงให้เห็นแล้วโดยใช้หนู µMT−/− ซึ่งขาดสายโซ่ µ ในการพัฒนาเซลล์ B [116] หนู µMT−/− ซึ่งไม่มีเซลล์ B ที่เจริญเต็มที่ แสดงความไวต่อการติดเชื้อขั้นแรกด้วย LVS ที่เพิ่มขึ้น เช่นเดียวกับการต้านทานต่อการติดเชื้อทุติยภูมิที่ลดลง และความไวต่อการติดเชื้อ F. tularensis สายพันธุ์ SchuS4 ที่มีความรุนแรงมากกว่าหนูชนิดป่า [ 117,118].

ดังนั้น แอนติบอดี IgM ซึ่งเป็นไอโซไทป์ของแอนติบอดีตัวแรกที่ปรากฏขึ้นระหว่างการวิวัฒนาการ เช่นเดียวกับระหว่างการเข้าสู่ร่างกาย และไอโซไทป์แรกที่ตอบสนองต่อการกระตุ้นด้วยแอนติเจน อาจเป็นผู้นำในการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน มีการแสดงให้เห็นแล้วโดยใช้แบบจำลองหนูและอิมมูโนเจนแบบจำลองคลาสสิกว่าการจับส่วนเติมเต็มเข้ากับแอนติบอดี IgM ที่จำเพาะต่ออิมมูโนเจนช่วยเพิ่มการตอบสนองของเซลล์ที่ขึ้นกับร่างกาย แต่ไม่ขึ้นกับ T-เซลล์ [119] IgM คล้ายกับ IgG3 เนื่องจากทั้งคู่เป็นไอโซไทป์ของแอนติบอดีธรรมชาติที่โดดเด่น ควบคุมการตอบสนองของแอนติบอดีผ่านทางส่วนเติมเต็มและตัวรับส่วนเติมเต็ม 1 และ 2 (CR1/2) ที่แสดงออกบนทั้งเซลล์ B และเซลล์เดนไดรต์ของฟอลลิคูลาร์ [120]

ตามที่นำเสนอก่อนหน้านี้ Francisella มีปฏิสัมพันธ์โดยตรงกับเซลล์ B ของหนูในช่องท้อง [18–20,121] และเร็วที่สุดเท่าที่ 12 ชั่วโมงหลังการติดเชื้อ หนูทั้งที่ปราศจากเชื้อโรคและหนูที่ปราศจากเชื้อโรคจำเพาะที่ติดเชื้อ F. tularensis จะสร้างแอนติบอดีที่กระตุ้นปฏิกิริยาจากการติดเชื้อ ด้วยโปรตีน F. tularensis และมีลักษณะเป็นแอนติบอดีตามธรรมชาติ จากข้อมูลในเอกสาร เราจำแนกลักษณะการทำงานของพวกมันว่าเป็นตัวกระตุ้นการฟื้นฟูสภาวะสมดุล (ตารางที่ 1) นอกจากนี้เรายังแนะนำว่ากลไกการป้องกันที่เสถียรทางสายวิวัฒนาการโดยใช้ความจำเพาะของแอนติบอดีที่เกิดจากการติดเชื้อในระยะแรกสามารถเปิดใช้งานได้ ไม่เพียงเพื่อกำจัดเชื้อโรค แต่ยังกำจัดเศษซากและโมเลกุลที่ตกค้างของเซลล์ตนเองที่เสียหายจากการติดเชื้อ [98]

4.3. การตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้: การทำงานของแอนติบอดี

การทำงานของแอนติบอดีภายในกรอบของกลไกภูมิคุ้มกันถูกระบุโดยโครงสร้างโมเลกุลของแอนติบอดีและโดยตัวรับแอนติบอดีระดับเซลล์ ซึ่งรับประกันการถ่ายโอนสัญญาณและการตอบสนองของเซลล์ โมเลกุลของแอนติบอดีมีโดเมนการทำงานสองโดเมน ชิ้นส่วนซึ่งจับแอนติเจน (Fab) มอบความจำเพาะของแอนติเจน ชิ้นส่วน Fc (ชิ้นส่วนที่ตกผลึกได้) ที่รู้จักกันโดยทั่วไปว่าเป็นชิ้นส่วนคงที่ ขับเคลื่อนการทำงานของแอนติบอดีอื่นๆ แวเรียนต์ชิ้นส่วน Fc, ไอโซไทป์ของ IgM, IgD, IgG, IgA และ IgE มีคุณลักษณะเฉพาะทางโครงสร้างที่ส่งผลต่อการทำงานของแอนติบอดี

นอกจากนี้ ไอโซไทป์ IgG ยังมีคลาสย่อยสี่คลาส (IgG1, IgG2, IgG3 และ IgG4) และไอโซไทป์ IgA มีคลาสย่อยสองคลาส (IgA1 และ IgA2) [122] การทำงานของเอฟเฟกเตอร์ที่จำเพาะถูกกระตุ้นโดยการจับของโมเลกุลแอนติบอดีกับรีเซพเตอร์ที่เหมาะสมบนเซลล์ชนิดจำเพาะ ซึ่งโดเมน Fc ของแอนติบอดีจับกับ [123,124] เซ็นเซอร์เหล่านี้รวมถึง FcRs แบบคลาสสิกและตัวรับเลคตินชนิด C (CLR) แบบ nonclassical ซึ่งแสดงออกแตกต่างกันบนชุดย่อยของเซลล์ภูมิคุ้มกัน การกำหนดเป้าหมายของการทำงานของแอนติบอดีถูกระบุเพิ่มเติมโดยการดัดแปลงหลังการแปลของ FcRs [125]

พื้นฐานระดับโมเลกุลที่ซับซ้อนเช่นนี้ของการแสดงออกของการทำงานของแอนติบอดีช่วยให้สามารถตอบสนองต่อเป้าหมายระดับโมเลกุลและเซลล์จำนวนนับไม่ถ้วนที่สามารถประนีประนอมความสมบูรณ์ของสิ่งมีชีวิตที่มีกระดูกสันหลัง หากเรายอมรับการจำแนกประเภทของการทำงานของแอนติบอดีอย่างง่าย แอนติบอดีจะสามารถทำให้เชื้อโรคเข้าสู่เซลล์และการจำลองแบบของมันให้เป็นกลาง ทำให้ปัจจัยความรุนแรงของเชื้อจุลินทรีย์เป็นกลาง ทำให้มั่นใจได้ถึงการดูดซึมของแอนติเจน เซลล์ฟาโกไซโทซิสขึ้นอยู่กับเซลล์ เช่นเดียวกับการสลายแกรนูโลไซต์ที่อาศัยแอนติบอดีและการปล่อยตัวไกล่เกลี่ย vasoactive, chemoattractants และไซโตไคน์ ด้านมืดของผลกระทบอาจเกี่ยวข้องกับการเพิ่มประสิทธิภาพของโรคที่ขึ้นกับแอนติบอดีโดยการเปลี่ยนเป้าหมายของกลไกการป้องกันภูมิคุ้มกัน [126]

โดยรวมแล้ว ข้อมูลที่ได้จากรูปแบบการติดเชื้อ F. tularensis ที่แตกต่างกันบ่งชี้ว่าแอนติบอดีต่อส่วนประกอบทางโครงสร้างของ F. tularensis มีส่วนร่วมในทั้งระยะโดยธรรมชาติและระยะปรับตัวของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน การทำงานของแอนติบอดี IgM isotype ที่ผลิตโดยเซลล์ B1a มีผลเหนือกว่าในระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด [96,127] ในขณะที่การทำงานของ isotypes อื่น ๆ ดูเหมือนจะจำเป็นในช่วงการปรับตัวของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อ F. tularensis

ผลจากการศึกษาของ Furuya และคณะ แสดงให้เห็นว่าหนู IgA−/− อ่อนแอกว่าหนู IgA บวก / บวกต่อการติดเชื้อ LVS ในจมูกของ F. tularensis ที่เริ่มในสัปดาห์ที่สองหลังการติดเชื้อ แม้ว่าจะมีระดับแอนติบอดีรวม IgG และ IgM isotype ที่สูงกว่า การล้างหลอดลม [128]

นอกจากนี้ การเปรียบเทียบการให้วัคซีนผ่านเส้นทางต่างๆ (เข้าทางผิวหนังและทางจมูก) แสดงให้เห็นการมีส่วนร่วมของแอนติบอดี IgA isotype ในประสิทธิภาพการป้องกันต่อผลร้ายแรงของการติดเชื้อ F. tularensis [129,130]

ประสิทธิภาพการป้องกันของไอโซไทป์ของแอนติบอดี IgA ดูเหมือนว่าจะเกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ที่ซับซ้อนซึ่งรวมถึงการตอบสนองของ IFN ในระดับเซลล์ [128] การทดลองกับ F. tularensis lipopolysaccharide แสดงให้เห็นถึงบทบาทของ IgA ในการสลับคลาส IgG หลังจากการฉีดวัคซีน lipopolysaccharide เอฟเฟ็กต์โมดูเลเตอร์นี้ที่แสดงให้เห็นในหนู IgA−/− สามารถเอาชนะได้โดยการสร้างภูมิคุ้มกันด้วยแบคทีเรียทั้งตัว [131]

ไอโซไทป์ของแอนติบอดี IgG ครอบงำระหว่างการตอบสนองแบบปรับตัวต่อการติดเชื้อตามธรรมชาติของ F. tularensis (เช่น จากสัปดาห์ที่สองหลังการติดเชื้อ) ในมนุษย์ ข้อสรุปดังกล่าวได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาจำนวนมาก ซึ่งถูกกล่าวถึงโดยรวมในการทบทวนโดย Maurin et al [63]. ในบรรดาคลาสย่อยของ IgG นั้น คลาสย่อยของ IgG2 เหนือกว่า โดยได้รับการวินิจฉัยในผู้ป่วย 92.9 เปอร์เซ็นต์ที่มีทูลาเรเมียที่ยืนยันทางซีรั่มวิทยา

ระดับซีรั่มของ IgG2 เหนือกว่าระดับของ IgG1 และ IgG3 และระดับของ IgG4 ต่ำกว่าระดับที่ตรวจพบ [66] ผลของแอนติบอดี IgG ในระหว่างระยะปรับตัวของภูมิคุ้มกันส่วนใหญ่ผลิตผ่านตัวรับสำหรับชิ้นส่วน Fc ของพวกมัน การจดจำอิมมูโนเจนที่กำหนดเป้าหมาย FcR มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการแสดงออกของกลไกการป้องกันภูมิคุ้มกัน การกำหนดเป้าหมายของสายพันธุ์วัคซีนที่มีชีวิต F. tularensis ที่ไม่ได้ใช้งานโดยใช้เมาส์ IgG2a anti-F LPS mAb ของ tularensis เมื่อ FcRs ที่ไซต์เยื่อเมือก (ผ่านการสร้างภูมิคุ้มกันในจมูก) ช่วยเพิ่มการผลิต IgA ที่จำเพาะต่อภูมิคุ้มกันและให้การป้องกันต่อการติดเชื้อที่ตามมาในลักษณะที่ขึ้นกับ IgA นอกจากนี้ยังเพิ่มการป้องกันจาก F. tularensis สายพันธุ์ SchuS4 ที่มีความรุนแรงสูง

FcR สองประเภท โดยเฉพาะ FcgammaR และ FcR ของทารกแรกเกิดมีความสำคัญต่อการป้องกันนี้ [132] ผลที่คล้ายกับการเหนี่ยวนำของการตอบสนองเชิงป้องกันเมื่อใช้ประโยชน์จาก F. tularensis ที่ไม่ได้ออกฤทธิ์แบบออปโซไนซ์ได้แสดงให้เห็นว่าเกิดขึ้นหลังจากการใช้ IgG2a anti-F ในโพรงจมูกอย่างอิสระ tularensis mAb และเชื้อ F. tularensis สายพันธุ์วัคซีนที่มีชีวิต [133] การออกแบบการศึกษานี้ยังแสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นของการป้องกันต่อความท้าทายของ F. tularensis ที่ตามมาซึ่งขึ้นอยู่กับ FcR และต้องการการเชื่อมโยงทางกายภาพระหว่างโมโนโคลนอลแอนติบอดีและอิมมูโนเจน F. tularensis ที่ไม่ได้ใช้งาน [133]

หากบทบาทของการต่อต้าน F. แอนติบอดีของทูลาเรนซิสในช่วงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดของหนูส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งานส่วนเสริม ดังนั้นการพึ่งพาดังกล่าวจึงไม่ได้แสดงให้เห็นโดยใช้ซีรั่มที่ได้รับในช่วงการปรับตัวของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันหรือการใช้ซีรั่มพักฟื้น ในกรณีนี้ ผลการป้องกันของแอนติ-ฟรานซิสเซลลาแอนติบอดีนั้นไม่ขึ้นกับการกระตุ้นคอมพลีเมนต์ แต่การพึ่งพา Fc รีเซพเตอร์และฟาโกไซโทซิสนั้นแสดงให้เห็น [134]

การศึกษาการรวมกันของอิมมูโนเจน F. tularensis ที่ไม่ได้ใช้งานและซีรั่มภูมิคุ้มกันหรือ anti-F tularensis mAb ได้เปิดเผยผลกระทบแบบมอดูเลตในกลไกภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ เริ่มต้นจากการป้องกันที่ดีขึ้นต่อความท้าทายของ F. tularensis ที่ตามมา นอกจากนี้ยังรวมถึงการจับที่เพิ่มขึ้นและการทำให้เป็นภายในของ F. tularensis ที่ไม่ทำงานโดยเซลล์ที่นำเสนอแอนติเจนผ่านการมีส่วนร่วมของ FcR ชนิดต่างๆ, เดนไดรติกที่ปรับปรุงแล้ว การสุกแก่ของเซลล์ ระยะเวลาที่ยาวนานซึ่งเซลล์ที่แสดง Ag กระตุ้นทีเซลล์ และจลนพลศาสตร์มอดูเลตของการขนส่งอิมมูโนเจน F. tularensis ที่ไม่ได้ใช้งานจากรอบนอกไปยังเนื้อเยื่อน้ำเหลือง [132–134]

Antibacterial antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) เป็นกลไกทางภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อนที่สามารถจำกัดการเพิ่มจำนวนของจุลินทรีย์ก่อโรคภายในสิ่งมีชีวิตที่ติดเชื้อ การลดลงของการเพิ่มจำนวนของจุลินทรีย์มีผลผ่านข้อจำกัดของการเพิ่มจำนวนของจุลินทรีย์ภายในเซลล์ [135] หรือโดยการฆ่าแบคทีเรียอิสระโดยตรง [136] ตรงกันข้ามกับคอมพลีเมนต์ ซึ่งสลายเป้าหมายเช่นกัน แต่ไม่ต้องการเซลล์อื่นใด ADCC ต้องการเซลล์เอฟเฟกเตอร์ที่มีปฏิสัมพันธ์อย่างเด่นชัดกับแอนติบอดี IgG ที่จับกับพื้นผิวของเซลล์เป้าหมาย ในแง่นี้ ADCC ซึ่งใช้แอนติบอดีเป็นส่วนประกอบที่สำคัญ เป็นอิสระจากระบบส่วนประกอบ เซลล์เอฟเฟคเตอร์ทั่วไปใน ADCC คือเซลล์ NK ซึ่งแสดงออก Fc รีเซพเตอร์ อย่างไรก็ตาม เซลล์ชนิดอื่นๆ เช่น มาโครฟาจ นิวโทรฟิล หรืออีโอซิโนฟิล [137] รวมถึงแอนติบอดีไอโซไทป์อื่นๆ ยังสามารถเป็นสื่อกลางในการต้านแบคทีเรีย ADCC [138]

เซลล์ NK ที่มีตัวรับ Fc ที่เหมาะสมจะจับกับแอนติบอดีที่สอดคล้องกัน และจะปล่อยโปรตีน เช่น เพอร์ฟอรินและแกรนไซม์ ซึ่งทำให้เกิดการสลายของเซลล์ที่ติดเชื้อ หนึ่งในแบบจำลอง Francisella, F. novicida ∆fopC, อนุญาตให้มีการบันทึกการยับยั้งการจำลองแบบ LVS ของ F. tularensis แบบใช้สื่อกลางโดย perforin ในแมคโครฟาจในขณะที่ระบุเซลล์ NK เป็นประเภทเซลล์ที่สำคัญที่ผลิต perforins [139] นี่เป็นหนึ่งในตัวอย่างที่ anti-F แอนติบอดีของทูลาเรนซิสจำกัดการเพิ่มจำนวนของแบคทีเรียภายในร่างกายผ่านกลไก ADCC ข้อมูลที่ไม่ได้เผยแพร่ของเราจากทศวรรษที่ 1980 ชี้ให้เห็นถึงการมีอยู่ของข้อ จำกัด ของ ADCC-mediated ของการแพร่กระจายของ F. tularensis ในแมคโครฟาจ เซลล์ม้ามที่ไม่เกาะติดกันที่แยกได้จากหนูที่ได้รับการฉีดวัคซีน 21 วันหลังการฉีดวัคซีนจำกัดจำนวนของ F. tularensis ในการเพาะเลี้ยงของมาโครฟาจทางช่องท้องที่ติดเชื้อในร่างกายจากหนูไร้เดียงสา แต่เฉพาะเมื่อซีรั่มจากหนูที่ได้รับวัคซีนถูกเพิ่มเข้าไปในวัฒนธรรม

4.4. ค่าป้องกันของ Anti-F แอนติบอดีของทูลาเรนซิส

ในการศึกษาในช่วงแรกๆ การให้แอนติบอดีในการป้องกันเชื้อ F. tularensis นั้นค่อนข้างคลุมเครือ มีการแสดงแอนติบอดีที่ถ่ายโอนแบบพาสซีฟเพื่อให้การป้องกัน F. tularensis subsp holarctic รวมทั้งสายพันธุ์ LVS แต่ไม่ต่อต้าน F. tularensis subsp. สายพันธุ์ทูลาเรนซิส สิ่งนี้ได้รับการบันทึกไว้ในรูปแบบการติดเชื้อ SCHU S4 เป็นส่วนใหญ่ อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันยังคงมีข้อโต้แย้งเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของเซลล์ B ในระดับโมเลกุลในการป้องกันภูมิคุ้มกันจากการติดเชื้อ F. tularensis

ทั้งการผลิตไซโตไคน์ที่ส่งผลต่อโปรไฟล์การทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันบกพร่องและการผลิตโมเลกุลแอนติบอดีที่สามารถปรับกลไกเอฟเฟกเตอร์ของภูมิคุ้มกันได้ถูกนำมาพิจารณาด้วย เมื่อเร็ว ๆ นี้ เป็นที่ชัดเจนว่าแอนติบอดีจำเพาะต่อ F. tularensis ที่ใช้ในการสร้างภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟนั้นสามารถป้องกันการติดเชื้อ F. tularensis ที่ถึงตายได้ในระดับหนึ่ง การศึกษาในระยะแรกโดยใช้ซีรั่มภูมิคุ้มกันได้แสดงให้เห็นแล้วถึงประสิทธิภาพการป้องกันที่ไม่อาจปฏิเสธได้ของส่วนประกอบทางร่างกายของซีรั่ม [140–142] การศึกษาในภายหลังแสดงให้เห็นว่าการติดเชื้อตามธรรมชาติและการฉีดวัคซีนทำให้ภูมิคุ้มกันของร่างกายและเซลล์เป็นสื่อกลางมีอายุการใช้งานยาวนาน อย่างไรก็ตาม ภูมิคุ้มกันของร่างกายให้การป้องกันต่อสายพันธุ์ที่มีความรุนแรงลดลงเท่านั้น [143,144]

ด้วยเหตุนี้ความสนใจจึงหันไปศึกษากลไกการสร้างภูมิคุ้มกันแบบพึ่งเซลล์ ในช่วงเปลี่ยนสหัสวรรษ สิ่งพิมพ์หลายฉบับกระตุ้นความสนใจอีกครั้งเพื่อศึกษาภูมิคุ้มกันของร่างกายในทูลารีเมีย [145–148] แบบจำลองต่างๆ ของทูลารีเมียจากการทดลองทำให้เกิดความรู้พื้นฐานเกี่ยวกับค่าการป้องกันของแอนติ-เอฟ แอนติบอดีของทูลาเรนซิส การถ่ายโอนภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟโดยแอนติบอดีที่จำเพาะต่อเชื้อ F. tularensis ให้หลักฐานโดยตรงว่า เนื่องจากมีแอนติบอดีที่จำเพาะต่อเชื้อโรค ซึ่งจะเป็นประโยชน์ต่อโฮสต์ในระหว่างการติดเชื้อที่เกิดจากเชื้อโรคภายในเซลล์ [149]

อย่างไรก็ตาม ไม่มีการป้องกันในหนู BALB/c ต่อการติดเชื้อในปอดของ F. tularensis โดยการถ่ายโอนซีรั่มจาก F. tularensis subsp สัตว์ที่มีภูมิต้านทาน LVS แบบ holarctic [150] การถ่ายโอนซีรั่มภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟยังป้องกันหนูที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องในระดับหนึ่ง หนูที่ได้รับการฉายรังสีด้วยการฉายรังสีแกมมาต่ำกว่าความตาย (3Gy) ได้รับการป้องกันจากเชื้อ F. tularensis LVS ในปริมาณต่ำที่อันตรายถึงชีวิต เช่นเดียวกับวัคซีนดั้งเดิมของโซเวียตสายพันธุ์ 15 ซึ่งมีความรุนแรงต่อหนูมากกว่าสายพันธุ์ LVS [151] ผลการป้องกันของแอนติ-ฟรานซิสเซลลาแอนติบอดีขึ้นอยู่กับการผลิต IFN-แกมมาและออปโซโนฟาโกไซโทซิสที่อาศัย Fc R และเป็นอิสระจากการกระตุ้นส่วนเติมเต็ม สิ่งนี้อาจชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่โดดเด่นของ ADCC ในประสิทธิภาพในการป้องกันการติดเชื้อ F. tularensis [134]

4.5. การตอบสนองของภูมิคุ้มกันทุติยภูมิ: บีเซลล์และแอนติบอดี

การป้องกันแบบพาสซีฟของหนูที่ได้รับการฉายรังสีต่ำกว่าความตายต่อการติดเชื้อ LVS ของ F. tularensis ปฐมภูมิยังป้องกันหนูเหล่านั้นที่รอดชีวิตจากการติดเชื้อ LVS ปฐมภูมิจากความท้าทายทุติยภูมิเพิ่มเติมด้วยสายพันธุ์ F. tularensis subsp ที่มีความรุนแรงสูง ทูลาเรนซิส SchuS4. ในขณะเดียวกัน หนูจำนวนน้อยลงอย่างมากที่รอดชีวิตซึ่งได้รับการฉีดวัคซีน LVS เท่านั้นโดยไม่มีการถ่ายโอนภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟในเบื้องต้น [151,152] ดังนั้น การมีส่วนร่วมเริ่มต้นของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายต่อการติดเชื้อ F. tularensis จึงดูเหมือนว่าจะมีบทบาทสำคัญในการป้องกันการตอบสนองทุติยภูมิที่มีประสิทธิภาพ การติดเชื้อ F. novicida ทางหลอดเลือดและในเยื่อบุช่องท้องของหนูป่าหรือหนู B-cell ที่น่าพิศวงไม่ส่งผลกระทบต่อการอยู่รอดอย่างมีนัยสำคัญหลังจากความท้าทายที่ร้ายแรงต่อ F. novicida ดังนั้นจึงแสดงให้เห็นว่าเซลล์ B หากไม่ใช่แอนติบอดีในซีรั่ม มีบทบาทสำคัญในการควบคุม F . การติดเชื้อ novicida ในหนู [153]. จากการศึกษาพบว่า ในการสร้างวัคซีนป้องกันทูลารีเมีย จะต้องให้ความสำคัญกับการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของร่างกาย ซึ่งมีส่วนร่วมในการป้องกันการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน นี่คือหลักฐานจากการศึกษาด้วยวัคซีนรวมที่มีส่วนผสมที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันทั้งทางร่างกายและทางเซลล์ และป้องกันสิ่งท้าทายในโพรงจมูกและในผิวหนังด้วยสายพันธุ์ F. tularensis ป่า Schu S4 /type A/ และ FSC 108 /type B / [154].

5. สรุปผลการวิจัย

ข้อมูลการทดลองที่นำเสนอในการศึกษาที่อ้างถึงข้างต้นเป็นเอกสารอย่างชัดเจนว่าแอนติบอดีต้องเป็นส่วนสำคัญของภูมิคุ้มกันที่ถูกชักนำ หากต้องการป้องกันอย่างแท้จริง การป้องกันการติดเชื้อ F. tularensis ต้องใช้หลายเหตุการณ์ที่ไม่ต่อเนื่องกัน การผลิตสารต้าน F ในช่วงแรก แอนติบอดี tularensis [98] ซึ่งอาจมีลักษณะเป็นตัวกระตุ้นของ opsonophagocytosis ของเชื้อโรค เป็นหนึ่งในเหตุการณ์สำคัญในการกระตุ้นการสร้างภูมิคุ้มกันต่อเชื้อโรคจากแบคทีเรีย ประการที่สองคือการรับรู้ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการกระตุ้นการนำเสนอแอนติเจน ในฐานะที่เป็นเซลล์ที่สร้างแอนติเจน เซลล์เดนไดรต์ แมคโครฟาจ และเซลล์บี มาพร้อมกับตัวรับที่จดจำรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรคซึ่งเป็นสื่อกลางในการรับรู้ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด [4] การเชื่อมโยงอีกประการหนึ่งในห่วงโซ่การทำงานของเหตุการณ์ที่ให้ภูมิคุ้มกันป้องกันคือการเปิดใช้งานเซลล์เอฟเฟกต์ที่กำจัดแบคทีเรียออกจากเซลล์และเนื้อเยื่อของโฮสต์ที่ติดเชื้อ เหตุการณ์การป้องกันสุดท้ายที่พึงปรารถนาคือการสร้างความทรงจำของภูมิคุ้มกัน ข้อมูลที่มีอยู่บ่งชี้ว่าแอนติบอดีสามารถเริ่มต้น ควบคุม หรือไกล่เกลี่ยเหตุการณ์เหล่านี้ได้โดยตรง

มีหลายวิธีในการควบคุมความสามารถของแอนติบอดีเพื่อสร้างวิธีการป้องกันที่มีประสิทธิภาพและปลอดภัยจากสายพันธุ์ที่มีความรุนแรงสูงของ F. tularensis วิธีที่ง่ายที่สุดคือการผสมผสานระหว่างการสร้างภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟและแบบแอคทีฟ ซึ่งไม่เพียงแต่กำจัดผลข้างเคียงของการฉีดวัคซีนที่มีสายพันธุ์ที่มีชีวิต แต่ยังให้การป้องกันที่มากขึ้นต่อความท้าทายที่ตามมา อันที่สองประกอบด้วยการสร้างโคลนแอนติบอดี IgM ที่จำเพาะต่อเชื้อโรคซึ่งผลิตโดยเซลล์ B1a B ซึ่งแสดงให้เห็นแล้วว่าสามารถกระตุ้นการป้องกันในขณะที่สันนิษฐานว่ามีปฏิสัมพันธ์ร่วมกันของกลไกภูมิคุ้มกันของเซลล์และร่างกาย [155] หรือในการเตรียมโคลนแอนติบอดีตาม ความรู้เกี่ยวกับ epitopes ที่กระตุ้น B-cell บนโปรตีน F. tularensis [156]

วิธีการที่ซับซ้อนกว่าอีกวิธีหนึ่งคือการสร้างโปรตีนจากแบคทีเรียที่รวมกันหรือแบคทีเรียทั้งหมดที่มีส่วนประกอบของโมเลกุลยูคาริโอตซึ่งกำหนดเป้าหมาย (กลับบ้าน) เช่น ชิ้นส่วน Fc ของแอนติบอดีหรือส่วนประกอบ C3 ของคอมพลีเมนต์ เพื่อจัดให้มีออปโซโนฟาโกไซโทซิสโดยตรงของแอนติเจนทูลามีกหรือจุลินทรีย์ทั้งหมด และเริ่มต้น การป้องกันที่มีประสิทธิภาพ (ดูตัวอย่าง Holland-Tummillo et al. [157]

อย่างไรก็ตาม เราควรย้ำอีกครั้งว่า เกี่ยวกับภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพของทูลารีเมีย เรายังมีช่องว่างอย่างมากในความรู้ของเราเกี่ยวกับกลไกภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพ การทำงานร่วมกันและเวลาที่แม่นยำระหว่างระยะโดยธรรมชาติและระยะปรับตัวของการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน และกลไกระดับโมเลกุลของแบคทีเรียที่รบกวน ด้วยการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ดังนั้น แม้จะมีการศึกษาที่ซับซ้อนมากหลายครั้งเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ของโฮสต์และเชื้อโรคร่วมกันในระดับเซลล์และโมเลกุล แต่ก็มีประโยชน์ที่จะทำการศึกษาที่ตรงเป้าหมายเพิ่มเติมเกี่ยวกับกลไกภูมิคุ้มกันแต่ละชนิดที่ทำให้สามารถกำจัดจุลินทรีย์ได้ รวมถึงบทบาทของบีเซลล์และผลิตภัณฑ์ของพวกมัน

ผลงานของผู้เขียน:

การเขียน - การเตรียมร่างต้นฉบับ KK และ AM ผู้เขียนทั้งสองมีส่วนเท่ากันในการทำงาน ผู้เขียนทั้งสองได้อ่านและตกลงตามฉบับตีพิมพ์แล้ว

เงินทุน:

งานนี้ได้รับทุนสนับสนุนจากกระทรวงมหาดไทยของสาธารณรัฐเช็ก หมายเลขอนุญาต VJ01030003

คำชี้แจงของคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน:

การทบทวนและการอนุมัติทางจริยธรรมได้รับการยกเว้นสำหรับสิ่งพิมพ์นี้ เนื่องจากเป็นบทความวิจารณ์โดยสรุป

คำชี้แจงความยินยอมที่ได้รับการบอกกล่าว:

ไม่สามารถใช้ได้.

คำชี้แจงความพร้อมใช้งานของข้อมูล:

ไม่สามารถใช้ได้.

ผลประโยชน์ทับซ้อน:

ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ ผู้ให้ทุนไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษา ในการรวบรวม วิเคราะห์ หรือตีความข้อมูล ในการเขียนต้นฉบับหรือในการตัดสินใจเผยแพร่ผลงาน

อ้างอิง

1. เอลกินส์, กัวลาลัมเปอร์; คาวลีย์ เซาท์แคโรไลนา ; Bosio, CM Innate และภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวต่อ Francisella แอน นิวยอร์กอคาเดมี วิทย์ 2550, 1105, 284–324. [ครอสรีฟ] [PubMed]

2. มูเนียร์ อี.; กระเป๋าสตางค์ ป.; ดรายเออร์ RF; คอสแตนโซ เอส; แอนตัน แอล; รือห์ล เอส; Dussurgey เอส; ดิ๊ก, ม.; คิสต์เนอร์, อ.; ริกการ์ด ม.; และอื่น ๆ โปรตีนที่จับกับ Guanylate ส่งเสริมการกระตุ้น AIM2 inflammasome ระหว่างการติดเชื้อกับ Francisella novicida ณัฐ. อิมมูนอล 2558, 16, 476–484. [ครอสรีฟ]

3. กระเป๋าสตางค์ ป.; ลากรองจ์ บี; Henry, T. Francisella Inflammasomes: การตอบสนองแบบบูรณาการต่อแบคทีเรีย Cytosolic Stealth สกุลเงิน สูงสุด. ไมโครไบโอล. อิมมูนอล 2559, 397, 229–256.

4. Krocova, Z.; Macela, A.; Kubelkova, K. การรับรู้ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ: ผลกระทบสำหรับปฏิสัมพันธ์ของ Francisella tularensis กับระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ ด้านหน้า. เซลล์ติดเชื้อ ไมโครไบโอล. 2017, 7, 446 [CrossRef]

5. ลากรองจ์ บี; เบนาอูเดีย, เอส.; กระเป๋าสตางค์ ป.; Magnotti, F.; พระครูอ.; มิคาล เอฟ.; มาร์ติน อ.; ดิ ลอเรนโซ่ เอฟ; พาย บี; โมลินาโร, อ.; และอื่น ๆ แคสเปสของมนุษย์-4 ตรวจพบ LPS เตตระอะซิเลตและไซโตซิลิกฟรานซิเซลลา และทำหน้าที่แตกต่างจากแคสเปสของหนู-11 ณัฐ. ชุมชน 2018, 9, 242 [CrossRef]

6. Kubelkova, K.; Macela, A. การรับรู้ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด: ปัญหาที่ซับซ้อนกว่าที่คาดไว้ [อินเทอร์เน็ต] ด้านหน้า. เซลล์ติดเชื้อ ไมโครไบโอล. 2019, 9, 241 [CrossRef]

7. คินคีด แอลซี; Allen, L.-AH ผลกระทบหลายแง่มุมของ Francisella tularensis ต่อการทำงานของนิวโทรฟิลของมนุษย์และอายุขัย อิมมูนอล รายได้ 2016, 273, 266–281 [ครอสรีฟ]

8. คินคีด แอลซี; เฟย์แรม ดี.ซี. ; Allen, LH Francisella novicida ยับยั้งการตายของเซลล์ที่เกิดขึ้นเองและยืดอายุขัยของนิวโทรฟิลของมนุษย์ เจ. เลอคอค. ไบโอล 2017, 102, 815–828. [ครอสรีฟ]

9. ปูลาเวนดราน เอส; ประสันติ, ม.; รามจันทรัน, อ.; แกรนท์ อาร์; สไนเดอร์ TA; เชา, วีทีเค; มาเลย์ เจอาร์; Teluguakula, N. การผลิต Neutrophil Extracellular Traps มีส่วนทำให้เกิดโรคของ Francisella tularemia ด้านหน้า. อิมมูนอล 2020 11, 679 [CrossRef]

10. ฟิงค์ อ.; ฮัสซัน แม่; โอเคน, นาซี; เชฟเฟอร์ ม.; คาเมโจ, อ.; ไซจ์, JP; Kasper, DL ปฏิสัมพันธ์ในระยะเริ่มต้นของ Murine Macrophages กับแผนที่ Francisella tularensis ไปยังโครโมโซมของเมาส์ 19. mBio 2016, 7, e02243 [ครอสรีฟ]

11. สไตเนอร์ ดีเจ; ฟุรุยะ ย.; จอร์แดน เอ็มบีอาร์; Metzger, DW บทบาทการป้องกันสำหรับแมคโครฟาจในการติดเชื้อ Francisella tularensis ในระบบทางเดินหายใจ ติดเชื้อ ภูมิคุ้มกัน 2017, 85, จ00064-17 [ครอสรีฟ]

12. สไตเนอร์ ดีเจ; ฟุรุยะ ย.; Metzger, DW อิทธิพลที่เป็นอันตรายของ Alveolar Macrophages ต่อภูมิคุ้มกันของร่างกายในการป้องกันระหว่างการติดเชื้อในปอด Francisella tularensis SchuS4 ติดเชื้อ ภูมิคุ้มกัน 2018, 86, จ00787-17 [ครอสรีฟ]

13. แบรดฟอร์ด เอ็มเค; Elkins, KI เซลล์เม็ดเลือดขาวภูมิคุ้มกันหยุดการจำลองแบบของ Francisella tularensis LVS ภายในไซโตพลาสซึมของแมคโครฟาจที่ติดเชื้อ วิทย์ ตัวแทน 2020, 10, 12023 [CrossRef]

14. แฟบริก, I.; ฮาร์ทโลวา, อ.; Rehulka, P.; Stulik, J. ให้บริการนายใหม่—เซลล์ Dendritic เป็นเจ้าภาพสำหรับแบคทีเรียภายในเซลล์ที่ลักลอบ เซลล์ ไมโครไบโอล. 2013, 15, 1473–1483. [ครอสรีฟ] [PubMed]

15. แฟบริก, I.; ลิงค์ ม.; พุทโซว่า, ด.; Plzakova, L.; Lubovska, Z.; ฟิลิโมเนนโก, วี.; Pavkova, I.; Rehulka, P.; Krocova, Z.; โฮซัค พี; และอื่น ๆ การส่งสัญญาณของเซลล์เดนไดรต์ในระยะแรกที่ถูกเหนี่ยวนำโดยสายพันธุ์ Francisella tularensis ที่มีความรุนแรงเกิดขึ้นในเฟสและเกี่ยวข้องกับการเปิดใช้งานของไคเนสที่ควบคุมสัญญาณนอกเซลล์ (ERKs) และ p38 ในระยะต่อมา โมล เซลล์ โปรตีม. MCP 2018, 17, 81–94. [ครอสรีฟ] [PubMed]

16. เนลสัน รัฐนิวเจอร์ซีย์; ซาจด์ CM; Lennartz หม่อมราชวงศ์; Gosselin, EJ Fc receptors และ toll-like receptor 9 ทำงานร่วมกันเพื่อผลักดันการเจริญเติบโตของเซลล์ dendritic ที่เกิดจากภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อน เซลล์ อิมมูนอล 2019, 345, 103962. [CrossRef]

17. เดอ ปาสคาลิส อาร์; รอสซี เอพี ; Mittereder, L.; ทาเคดะ เค; อากู๋, อ.; เคิร์ตซ์, SL; Elkins, KL การผลิต IFN- โดยเซลล์เดนไดรต์ม้ามโตระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อเชื้อ Francisella tularensis LVS ขึ้นอยู่กับ MyD88 แต่ไม่ใช่ TLR2, TLR4 หรือ TLR9 โปรดวัน 2020, 15, e0237034 [ครอสรีฟ] [PubMed]

18. Krocova, Z.; ฮาร์ทโลวา, อ.; Souckova, D.; Zivna, L.; Kroca, ม.; รูดอล์ฟ อี.; มาร์เซลา, อ.; Stulik, J. ปฏิสัมพันธ์ของเซลล์ B กับเชื้อก่อโรคภายในเซลล์ Francisella tularensis จุลินทรีย์ ปะทุ. 2551, 45, 79–85. [ครอสรีฟ] [PubMed]

19. Plzakova, L.; Kubelkova, K.; Krocova, Z.; Zarybnicka, L.; Sinkorova, Z.; Macela, เซลล์ย่อย A. B จะทำงานและสร้างไซโตไคน์ในช่วงแรกของการติดเชื้อ Francisella tularensis LVS จุลินทรีย์ ปะทุ. 2557, 75, 49–58. [ครอสรีฟ] [PubMed]

20. พลาซาโคว่า แอล; Krocova, Z.; Kubelkova, K.; Macela, A. การเข้าสู่ Francisella tularensis ในเซลล์ Murine B: บทบาทของตัวรับเซลล์ B และตัวรับเสริม กรุณาหนึ่ง 2015, 10, e0132571 [ครอสรีฟ]

21. การ์เซีย-กิล, อ.; Lopez-Bailon, ลู; Ortiz-Navarrete, V. นอกเหนือจากแอนติบอดี: เซลล์ B เป็นเป้าหมายของการติดเชื้อแบคทีเรีย เจ. เลอคอค. ไบโอล 2019, 105, 905–913. [ครอสรีฟ]

22. Kelava., I.; มาเรซิค วี.; ฟูชัก พ.; ไอเวค, อี.; Kolaric, D.; โอซานิค ม.; มิเฮลซิค ม.; Santic, M. การเพิ่มประสิทธิภาพของปัจจัยภายนอกสำหรับการเจริญเติบโตของ Francisella novicida ภายใน Dictyostelium discoideum BioMed ความละเอียด ภายใน 2020, 2020, 6826983. [CrossRef]

23. เซลล์เนอร์ บี.; Huntley, JF Ticks และ Tularemia: เรารู้ในสิ่งที่เราไม่รู้หรือไม่? ด้านหน้า. เซลล์ ติดเชื้อ ไมโครไบโอล. 2019, 9, 146 [CrossRef]

24. อับเดลลาฮูม ซี; โมริน ม.; Bitam, I. Tularemia เป็นโรคที่มียุงเป็นพาหะ จุลินทรีย์ 2020, 9, 26. [CrossRef]

25. ลูอิช อี.; Menanteau-Ledouble, S.; ทิชชี่ อ.; El-Matbouli, M. ความไวของปลาคาร์พทั่วไปและปลาแดดเดียวต่อสายพันธุ์ Francisella noatunensis subsp. ชาวตะวันออกในการทดลองที่ท้าทาย โรค น้ำ อวัยวะ 2559, 121, 161–166. [ครอสรีฟ] [PubMed]

26. Mörner, T. นิเวศวิทยาของทูลารีเมีย รายได้ วิทย์. เทคโนโลยี ภายใน ปิด. เอพิโซต. พ.ศ. 2535, 11, 1123–1130. [ครอสรีฟ]

27. Hopla, CE นิเวศวิทยาของทูลารีเมีย ผู้ช่วย สัตว์แพทย์ วิทย์ คอมพ์ ยา 2517, 18, 25–53. [ผับเมด]

28. เมอร์เนอร์, ที.; Mattsson, R. การทดลองการติดเชื้อของแร็พเตอร์ห้าชนิดและอีกาคลุมด้วยผ้าด้วย Francisella tularensis biovar palaearctica เจ ไวล์ดล์ โรค 2531, 24, 15–21. [ครอสรีฟ]

29. แมคคีเวอร์ เอส.; ชูเบิร์ต JH ; มู้ดดี้, นพ.; กอร์แมน GW; Chapman, JF การเกิดทูลารีเมียตามธรรมชาติในสัตว์มีกระเป๋าหน้าท้อง สัตว์กินเนื้อ สัตว์จำพวกลาโกมอร์ฟ และสัตว์ฟันแทะขนาดใหญ่ทางตะวันตกเฉียงใต้ของจอร์เจียและทางตะวันตกเฉียงเหนือของฟลอริดา เจติดเชื้อ โรค พ.ศ. 2501, 103, 120–126. [ครอสรีฟ]

30. เมตซ์-เรนซิง เค; โฟลโต, อ.; ชรอด อ.; เบกเกอร์ ที.; ฟินเก้, อีเจ ; ซีโบลด์ อี.; สเปลตส์โตเอสเซอร์, WD; Kaup, FJ Epizootic ของโรคทูลาเรเมียในกลุ่มลิงแสมที่อยู่กลางแจ้ง (Macaca fascicularis) สัตว์แพทย์ พธล. 2550, 44, 327–334.

For more information:1950477648nn@gmail.com