การค้นหายา Ponce De Leon: ความท้าทายในการคัดกรองโมเลกุลต่อต้านวัย Ⅱ

ยาต่อต้านริ้วรอยอื่น ๆ ที่มีศักยภาพ

ในทศวรรษที่ผ่านมา สารประกอบจำนวนมากที่มีโปรเฮลท์สแปน และ -ผลอายุยืนได้รับการระบุ เนื่องจากข้อจำกัดของพื้นที่เราจำกัดการสนทนาของเราไว้เฉพาะโมเลกุลขนาดเล็กที่สำคัญสองสามตัวเท่านั้นได้แสดงผลประโยชน์ตั้งแต่รุ่นที่ไม่มีกระดูกสันหลังไปจนถึงหนู(รูปที่ 2). Spermidine เป็นสมาชิกของตระกูลโพลีเอมีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการระดับเซลล์ที่สำคัญมากมายรวมถึงความเสถียรของ DNAการถอดความ การแปล อะพอพโทซิส การเพิ่มจำนวนเซลล์ และเซลล์การเจริญเติบโต179. ในหลายอวัยวะมีระดับของโพลีเอมีนรายงานลดลงด้วยอายุ 180,181. การศึกษาโดย Pucciarelliและอื่น ๆ. แนะนำให้รักษาระดับของสเปิร์มิดีนให้สูงในระหว่างอายุอาจส่งเสริมอายุยืน182. การบริหารภายนอกสเปิร์มิดีนช่วยยืดอายุของยีสต์ แมลงวัน หนอน และเพาะเลี้ยงเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดของมนุษย์183. 

การวิจัย Cistanche สำหรับผลกระทบต่อสุขภาพและอายุยืน

ซิสแตนช์ยังช่วยลดความเสื่อมตามอายุอีกด้วยของประสิทธิภาพของหัวรถจักรในแมลงวัน184. นอกจากนี้ยังมีรายงานว่ากอาหารที่อุดมด้วยโพลีเอมีน พยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุลดลงและอายุขัยที่เพิ่มขึ้นใน Jcl:ICRหนูตัวผู้185. ในทางกลับกัน การพร่องของสเปิร์มมิดีนภายในร่างกายโดยการจัดการทางพันธุกรรมของทางเดินโพลีเอมีนทำให้อายุขัยสั้นลงในยีสต์183และหนู186. การเสริม Spermidine ช่วยลดระดับของความเสียหายจากอนุมูลอิสระที่เกี่ยวข้องกับอายุในหนู183และยังเพิ่มขึ้นความต้านทานความเครียดในยีสต์183และแมลงวัน187. ผลประโยชน์ของสเปิร์มมิดีนถูกสื่อกลางส่วนใหญ่ผ่านการเหนี่ยวนำของ autophagy183,187, ปล่อยให้มีการย่อยสลายและการรีไซเคิลของเสียที่มีการควบคุมส่วนประกอบของเซลล์188. autophagy ที่บกพร่องทำให้ไม่สามารถเริ่มมีอาการได้อสุจิผลประโยชน์ที่เกี่ยวข้องกับการเสริม183,187.

รูปที่ 2การแทรกแซงทางเภสัชวิทยาที่กำหนดเป้าหมายที่เกี่ยวข้องกับอายุเส้นทางและกระบวนการสารประกอบที่เป็นตัวแทน (สีเหลืองกล่อง) กำหนดเป้าหมายกระบวนการหรือเส้นทางต่างๆ ที่นำไปสู่อายุและส่งเสริมหรือยับยั้งกิจกรรม/ความก้าวหน้าของพวกเขาส่งผลให้สุขภาพดีขึ้นและอายุยืนยาวขึ้น.

แอสไพรินซึ่งเป็นอนุพันธ์ของกรดซาลิไซลิกคือไซโคล็อกซ์ต้นแบบสารยับยั้ง ygenase และสารต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์189. แอสไพรินเป็นยาสารพัดประโยชน์ มีฤทธิ์ต้านลิ่มเลือดและสารต้านอนุมูลอิสระคุณสมบัติ190,191. การใช้ยาแอสไพรินเรื้อรังในมนุษย์ช่วยลดเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ ได้แก่หลอดเลือดแดงแข็ง เบาหวาน และมะเร็งหลายชนิด192–196. แอสไพรินมีรายงานการใช้งานที่เกี่ยวข้องกับการอยู่รอดที่เพิ่มขึ้นในอายุมากในมนุษย์197. ในการศึกษาล่าสุดโดย Ayyadevaraและอื่น ๆ, แอสไพรินแสดงให้เห็นว่าควบคุมการแสดงออกของยีนต้านอนุมูลอิสระ(ซุปเปอร์ออกไซด์ ดิสมิวเทส คาตาเลส และกลูตาไธโอน-เอส-ทรานสเฟอเรส)ส่งผลให้ระดับ ROS ภายนอกลดลงและขยายค. สง่างามอายุขัย198. การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยแอสไพรินนำไปสู่การยืดอายุขัยในตัวจิ้งหรีดก. โดเมทัส96. ในการศึกษาโดย ITP การรักษาด้วยแอสไพริน (อาหาร 21 มก./กก.) นำไปสู่การเพิ่มขึ้นในอายุขัยเฉลี่ยของหนูตัวผู้ แต่ไม่มีผลในตัวเมีย199. 

Nordihydroguaiaretic acid (NDGA) หรือที่เรียกว่า มาโซโพรคอล คือcatechol ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติพร้อมสารต้านอนุมูลอิสระ ต้านไวรัส แอนตินีโอพลาสติกและกิจกรรมต้านการอักเสบ200. ได้มีการรายงานไปยังเป็นตัวต่อต้านที่มีศักยภาพของ TNF ไซโตไคน์ที่อักเสบ . อาหารการบริหารด้วย NDGA ชะลอการเสื่อมสภาพของมอเตอร์ในเมาส์แบบจำลองเส้นโลหิตตีบด้านข้างของ amyotrophic และขยายอย่างมีนัยสำคัญอายุขัย201. ITP รายงานว่า NDGA (2500 มก./กกอาหาร) เพิ่มอายุขัยของหนูตัวผู้ UM-HET3199,202. อายุขัยไม่พบส่วนขยายโดย NDGA ในหนูตัวเมีย แม้ที่ aปริมาณที่สร้างระดับเลือดเทียบเท่ากับเพศชาย202. หนึ่งคำอธิบายที่เป็นไปได้สำหรับความแตกต่างทางเพศนี้อาจเป็นผู้ชายคนนั้นการควบคุมในการศึกษานี้แสดงให้เห็นอายุขัยค่อนข้างสั้นที่ 2 ของไซต์ทดสอบ ITP สามแห่ง 202. จะต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อแก้ไขปัญหานี้อย่างเต็มที่

Acarbose เป็นตัวยับยั้งการ -กลูโคซิเดส เอนไซม์ในลำไส้นั่นเองเปลี่ยนคาร์โบไฮเดรตเชิงซ้อนเป็นน้ำตาลอย่างง่ายเพื่ออำนวยความสะดวกการดูดซึม203. การบำบัดด้วย Acarbose ทำให้การย่อยคาร์โบไฮเดรตลดลงและยับยั้งการเพิ่มขึ้นของกลูโคสภายหลังตอนกลางวันตามปกติ203. สถปพบว่าการให้ acarbose (อาหาร 1,000 มก./กก.) ทำให้เกิดเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในอายุขัยเฉลี่ยและสูงสุดในทั้งสองเพศแม้ว่าผลกระทบจะเด่นชัดกว่าในเพศชาย202. การรักษาด้วย Acarbose ทำให้อายุขัยเฉลี่ยของผู้ชายเพิ่มขึ้น 22 เปอร์เซ็นต์(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarlyการยืดอายุขัยสูงสุดในชายและหญิงคือ 11 เปอร์เซ็นต์(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. หนูที่ได้รับการบำบัดด้วยอะคาร์โบสมีระดับของซีรั่มไฟโบรบลาสต์โกรทแฟกเตอร์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ21 (FGF21) และการลดระดับ IGF1 เพียงเล็กน้อย202. เอฟจีเอฟ21มีบทบาทสำคัญในการควบคุมระดับน้ำตาล ไขมัน และพลังงานสภาวะสมดุล204. หนูดัดแปลงพันธุกรรมที่มีการหลั่ง FGF21 ที่เป็นส่วนประกอบอาจแสดงการเพิ่มขึ้นของอายุขัยเฉลี่ยและสูงสุดเกิดขึ้นผ่าน IIS ที่ลดลง205,206.

17- -estradiol เป็น estrogen ที่ไม่ใช่เพศหญิงโดยมีผลผูกพันลดลงความสัมพันธ์กับตัวรับเอสโตรเจน202. ช่วยยับยั้งการทำงานของเอ็นไซม์5 -reductase รับผิดชอบในการลดลงของฮอร์โมนเพศชายไปสู่แอนโดรเจนไดไฮโดรเทสโทสเตอโรนที่มีศักยภาพมากขึ้น207ซึ่งมีกความสัมพันธ์กับตัวรับแอนโดรเจนสูงกว่าฮอร์โมนเพศชาย208. 17- มีรายงานว่า -estradiol มีฤทธิ์ป้องกันระบบประสาทสมองขาดเลือด โรคพาร์กินสัน และหลอดเลือดสมองโรค209–211. เมื่อเร็ว ๆ นี้มีการแสดงเพื่อลดการเผาผลาญและความเสื่อมของการอักเสบในหนูแก่โดยการลดปริมาณแคลอรี่และการเปลี่ยนแปลงการรับสารอาหารและเส้นทางการอักเสบในเนื้อเยื่อไขมันสีขาวในอวัยวะภายใน โดยไม่กระตุ้น Feminizaที212. ในการศึกษา ITP การบริหาร 17- -เอสตราไดออล (4.8 มก./กกอาหาร) ตั้งแต่อายุ 10 เดือนทำให้อายุขัยเฉลี่ยของผู้ชายเพิ่มขึ้นร้อยละ 12 โดยไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่ออายุการใช้งานสูงสุดหรือผลกระทบต่ออายุขัยของเพศหญิง202. เช่นเดียวกับ NDGA อายุการใช้งานที่ค่อนข้างสั้นของการควบคุมเพศชายอาจนำไปสู่ความคลาดเคลื่อนทางเพศที่ชัดเจนนี้202, และการศึกษาอายุขัยเพิ่มเติมนั้นรับประกันการใช้ยานี้

- ตัวรับ adrenergic ( -AR) คู่อริผูกมัดกับ -AR ( 1, 2, และ 3-AR) และขัดขวางการทำงานของ catecholamines ภายในร่างกายอะดรีนาลีนและนอร์อิพิเนฟริน กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ -ARs อาจเร่งการพัฒนาของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุและเพิ่มขึ้นการตายในหนูดัดแปลงพันธุกรรม213–218. อย่างต่อเนื่อง, เรื้อรังการบริหารงานของ - ตัวเร่งปฏิกิริยา AR นำไปสู่การเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นและความเจ็บป่วย219. ในมนุษย์, เพิ่มการผลิตของ 2-AR เนื่องจากความแปรปรวนทางพันธุกรรมที่เฉพาะเจาะจงนั้นสัมพันธ์กับอายุขัยที่ลดลง220. ในทางกลับกัน การบริหารอาหารของ -AR blockers metoprolol(1.1 ก./กก. ในอาหาร) และเนบิโวลอล (0.27 ก./กก. ในอาหาร) เพิ่มขึ้นอายุขัยเฉลี่ยของหนูตัวผู้ C3B6F1 เพิ่มขึ้น 10 เปอร์เซ็นต์ (p=0.016) และ6.4 เปอร์เซ็นต์ (p=0.023) ตามลำดับ โดยไม่ส่งผลต่อการรับประทานอาหารหรือการใช้ประโยชน์221. อย่างไรก็ตาม ไม่พบผลกระทบใด ๆ ต่อค่าสูงสุดอายุขัย. การรักษาด้วย metoprolol อย่างสม่ำเสมอ (อาหาร 5 มก./มล.)และเนบิโวลอล (อาหาร 100 มก./มล.) ยืดอายุขัยเฉลี่ยของแมลงหวี่ร้อยละ 23 (หน้าน้อยกว่าหรือเท่ากับ0.0001) และ 15 เปอร์เซ็นต์ (หน้าน้อยกว่าหรือเท่ากับ0.001) ตามลำดับโดยไม่มีผลกระทบต่อการกินอาหารหรือการเคลื่อนไหว221. คล้ายกับ -เอ.อาร์บล็อกเกอร์, และ 1-สารต้าน AR, doxazosin mesylate ซึ่งยับยั้งการจับตัวกันของนอร์อิพิเนฟรินกับ 1-AR บนเยื่อหุ้มหลอดเลือดเซลล์กล้ามเนื้อเรียบขยายค. สง่างามอายุการใช้งาน 15 เปอร์เซ็นต์222. ระบุว่าตัวแทนเหล่านี้บางส่วนได้รับยา clini เป็นประจำเรียกได้ว่าเป็นยาลดความดันโลหิตและโปรไฟล์ด้านความปลอดภัยมีความโดดเด่นเป็นอย่างดีพวกเขาอาจรับประกันการประเมินเพิ่มเติมในมนุษย์โดยเฉพาะเพื่อผลในการต่อต้านริ้วรอยที่อาจเกิดขึ้น

สารต้านอนุมูลอิสระs, สารประกอบที่ให้ความต้านทานต่อความเครียดออกซิเดชัน, ในบางกรณีได้รับการพิสูจน์แล้วว่าประสบความสำเร็จเช่นกันเพิ่มอายุขัย, โดยเฉพาะในสิ่งมีชีวิตชั้นต่ำอาหารเสริมกับสารตั้งต้นกลูตาไธโอน N-acetylcysteine ​​(NAC) เพิ่มความต้านทานต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความเครียดจากความร้อน และการฉายรังสี UV และที่สำคัญคือขยายทั้งอายุขัยเฉลี่ยและอายุขัยสูงสุดของค. สง่างาม223 และง. เมลาโนกาสเตอร์224. นอกจากนี้ การรักษาด้วย EUK-134 และEUK-8 ตัวเร่งปฏิกิริยาสังเคราะห์โมเลกุลขนาดเล็กเลียนแบบซูเปอร์ออกไซด์dismutase (SOD) และ catalase มีรายงานว่าขยายออกไปค. สง่างามอายุขัย225; อย่างไรก็ตามตามที่ Gems และ Doonan พูดคุยกันกลุ่มไม่ได้สังเกตผลกระทบนี้226. การรักษากลุ่มผสมของหนูตัวผู้และตัวเมีย C57BL/6 ตัวที่มีการเลียนแบบ SOD อีกตัวคาร์บอกซีฟูลเลอรีน (C3 ที่ 10 มก./กก./วัน) ลดลงตามอายุความเครียดออกซิเดชันและการผลิตซูเปอร์ออกไซด์ของไมโทคอนเดรียและอายุขัยที่ขยายออกไปอย่างพอประมาณ227. การบริหารช่องปากอย่างสม่ำเสมอของคาร์บอกซีฟูลเลอรีน (C60; 4 มก./กก./วัน) ที่ละลายในน้ำมันมะกอกสำหรับหนู Wistar เพศผู้ทำให้อายุขัยเฉลี่ยเพิ่มขึ้น 90 เปอร์เซ็นต์ เช่นเมื่อเทียบกับการควบคุมที่บำบัดน้ำ228. ในทำนองเดียวกันการศึกษาอื่น ๆได้แสดงความสามารถของสารต้านอนุมูลอิสระในการยืดอายุได้หลากหลายสิ่งมีชีวิต229,230

ในทางกลับกัน มีรายงานจำนวนมากที่ไม่สนับสนุนแนวคิดนี้การรับประทานอาหารเสริมที่มีสารต้านอนุมูลอิสระสามารถเพิ่มอายุขัยของสัตว์หรือมนุษย์ที่มีสุขภาพดีตามกฎทั่วไป อาหารการเสริมวิตามินอีอย่างใดอย่างหนึ่ง ( -tocopherol) หรือวิตามินซี(กรดแอสคอร์บิก) ทำให้อายุขัยของหางสั้นสั้นลงอย่างมากท้องทุ่ง231. ในทำนองเดียวกัน การรักษาหนูตัวผู้ด้วยสารอาหารส่วนผสมของแคลที่อุดมด้วยสารต้านอนุมูลอิสระไม่มีประสิทธิภาพในการยืดอายุอายุขัย232. นอกจากนี้ตามที่อธิบายไว้ในบทวิจารณ์ล่าสุดโดย Bjelakovicและอื่น ๆการทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานเป็นจำนวนมากการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มเพื่อประเมินผลของการเสริมอาหารด้วยสารต่อต้านอนุมูลอิสระต่างๆ ( -แคโรทีน วิตามินเอวิตามินซี วิตามินอี และซีลีเนียม) ในมนุษย์ไม่ได้เปิดเผยแต่อย่างใดประโยชน์โดยรวม อันที่จริง ในบางกรณีก็มีหลักฐานสำหรับการตายที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกิดขึ้นจากการตอบสนองต่อสารเหล่านี้233. เดลผลระยะยาวของการเสริมสารต้านอนุมูลอิสระอาจเป็นผลมาจากการระงับฟังก์ชั่นการส่งสัญญาณปกติของ ROS ที่ไม่เหมาะสมมีบทบาทในเซลล์ รวมทั้งในกลุ่มเซลล์ที่สำคัญ เช่น ลำต้นเซลล์234.

การคัดแยกเซลล์ senescent โดยยา senolytic

การชราภาพของเซลล์หมายถึงการหยุดการเจริญเติบโตของเซลล์อย่างถาวรซึ่งสามารถถูกเหนี่ยวนำโดยตัวสร้างความเครียดหลายตัว รวมทั้งอนุกรมทางผ่าน, การขัดสี telomere, สิ่งเร้าไมโทติคที่ไม่เหมาะสมและการดูถูกเกี่ยวกับพันธุกรรม235. ความชราภาพถือว่ามีบทบาทสำคัญบทบาทในการยับยั้งเนื้องอกในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม236,237. อย่างไรก็ตาม ผู้สูงอายุเซลล์พัฒนาฟีโนไทป์ของสารคัดหลั่งที่เปลี่ยนแปลงไป (เรียกว่า SASP)โดดเด่นด้วยการปลดปล่อยปัจจัยต่างๆ เช่น โปรตีเอส การเจริญเติบโตปัจจัย interleukins chemokines และการเปลี่ยนแปลงนอกเซลล์โปรตีน238. เมื่ออายุมากขึ้น เซลล์ชราภาพจะสะสมในส่วนต่างๆเนื้อเยื่อ239–241และอาจนำไปสู่สภาวะทางพยาธิวิทยาได้ เช่นปัจจัยที่หลั่งออกมาทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรัง สูญเสียการทำงานในเซลล์ต้นกำเนิดและความผิดปกติของเมทริกซ์นอกเซลล์236,242. เดอะผลกระทบต่อการทำงานของเซลล์ชราภาพในร่างกายได้รับการถกเถียงกันอย่างเผ็ดร้อนหัวข้อชีววิทยาการสูงวัยเป็นเวลาหลายปี เมื่อเร็ว ๆ นี้แนวทางทางพันธุกรรมมีการอธิบายถึงการลบเซลล์ชราภาพในหนูผ่านการเปิดใช้งานของ "ยีนฆ่าตัวตาย" ที่เหนี่ยวนำด้วยยา243. การทำให้เซลล์ชราภาพหมดไปในเมาส์รุ่น Progeroid ทำให้การโจมตีหลายรายการล่าช้าอย่างมากฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับอายุ รวมถึง lordokyphosis (การวัดของ sarโคพีเนียในแบบจำลองนี้) ต้อกระจก สูญเสียเนื้อเยื่อไขมัน และพิการการทำงานของกล้ามเนื้อ243. อย่างไรก็ตาม การรอดชีวิตโดยรวมของหนูเหล่านี้คืออาจไม่ได้ขยายออกไปมากนักโดยการลบเซลล์ชราภาพออกไปเนื่องจากยีนฆ่าตัวตายไม่ได้แสดงออกในหัวใจหรือหลอดเลือดแดงใหญ่ภาวะหัวใจล้มเหลวเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตในสายพันธุ์นี้243. การศึกษาครั้งล่าสุดโดย Bakerและอื่น ๆแสดงให้เห็นการกวาดล้างเซลล์ชราภาพที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติใน nonprogeroidหนูยังคงรักษาการทำงานของอวัยวะต่าง ๆ ด้วยอายุ, การเกิดเนื้องอกที่ทำให้ถึงตายล่าช้า, และอายุขัยเฉลี่ยที่ยาวขึ้นในภูมิหลังทางพันธุกรรม C57BL/6 แบบผสมและบริสุทธิ์ 27 เปอร์เซ็นต์ (หน้า<0.001) และร้อยละ 24 (หน้า<0.001), respectively244. การศึกษานี้ให้ความแข็งแกร่งมากหลักฐานว่าการสะสมของเซลล์ชราภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุยกย่องโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุและทำให้อายุขัยสั้นลงใน WTสัตว์.

เภสัชวิทยา ตรงกันข้ามกับพันธุกรรม วิธีการทำให้หมดสิ้นลงเซเนเซนต์เซลล์ได้วางตัวเป็นเทคนิคและแนวคิดที่สำคัญท้าทาย. การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าเซลล์ชราภาพแสดงเพิ่มการแสดงออกของปัจจัยส่งเสริมการอยู่รอดรับผิดชอบของพวกเขาความต้านทานต่อการตายของเซลล์ที่รู้จักกันดี245. น่าสนใจรบกวนเล็กน้อยRNA (siRNA) - ไกล่เกลี่ยการปิดเสียงของปัจจัยเหล่านี้(เอฟริน, PI3Kδ, p21, BCL-xL และอื่นๆ) ถูกฆ่าอย่างเลือกsenescent cells แต่ปล่อยให้การแบ่งตัวและ quiescent cell ไม่ได้รับผลกระทบsiRNAs เหล่านี้เรียกว่า siRNAs "senolytic"245. โมเลกุลขนาดเล็ก(ยา senolytic) ที่กำหนดเป้าหมายปัจจัยเดียวกันก็ถูกฆ่าตายเช่นกันเซลล์ชราภาพ จากการทดสอบตัวแทน 46 รายการ ดาซาทินิบและเควอซิทินมีประสิทธิภาพในการกำจัดเซลล์ชราภาพโดยเฉพาะ ดาซัตinib ใช้ในการรักษามะเร็ง เป็นตัวยับยั้งหลายชนิดไทโรซีนไคเนส246. Quercetin เป็นฟลาโวนอลธรรมชาติที่ยับยั้ง PI3K,ไคเนสและเซอร์พินอื่น ๆ247,248. กำจัด Dasatinib เป็นพิเศษpreadipocytes ของมนุษย์ชราในขณะที่ quercetin มีประสิทธิภาพมากขึ้นต่อต้านเซลล์บุผนังหลอดเลือดของมนุษย์และกระดูกชราภาพเซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal จากไขกระดูก (BM-MSCs)การรวมกันของ dasatinib และ quercetin มีประสิทธิภาพในการคัดเลือกการฆ่า BM-MSCs ในวัยชรา, preadipocytes ของมนุษย์และเซลล์บุผนังหลอดเลือด245. การรวมกันมีประสิทธิภาพมากขึ้นในการฆ่าsenescent mouse embryonic fibroblasts เปรียบเทียบกับยาตัวใดตัวหนึ่งตามลำพัง. การรักษาหนู WT ที่มีอายุมากตามลำดับที่ได้รับรังสีหนู WT และโปรเจอรอยด์เออาร์ซีซี 1หนูไฮโปมอร์ฟิกด้วยการรวมกันของ dasatinib และ quercetin ช่วยลดภาระของเซลล์ชราภาพ หลังการรักษาด้วยยา หนู WT ตัวเก่าแสดงการทำงานของหัวใจที่ดีขึ้นและปฏิกิริยาของหลอดเลือดแดงหนูที่ได้รับการฉายรังสีแสดงความสามารถในการออกกำลังกายที่ดีขึ้น และโปรเจอรอยด์เออาร์ซีซี 1-/Δการกลายพันธุ์แสดงให้เห็นถึงความล่าช้าที่เกี่ยวข้องกับอายุอาการและโรค245. ในทำนองเดียวกัน การศึกษาล่าสุดโดย Changและอื่น ๆระบุ ABT263 (Navitoclax ซึ่งเป็นตัวยับยั้งเฉพาะของโปรตีนต้านการตายของเซลล์ BCL-2 และ BCL-xL) เป็นอีกศักยภาพหนึ่งตัวแทน senolytic249. ABT263 ซึ่งใช้สำหรับการรักษามะเร็งหลายชนิด250–252, ชักนำให้ตายแบบอะพอพโทซิสและคัดเลือกให้ตายsenescent cells ในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับชนิดหรือชนิดของเซลล์249. ในการเพาะเลี้ยง senescent human lung fibroblasts (IMR90) ของมนุษย์เซลล์เยื่อบุผิวของไตและไฟโบรบลาสต์ตัวอ่อนของหนู (MEFs)ไวต่อการรักษาด้วย ABT263 มากกว่าคู่ที่ไม่แก่ก่อนวัย 249. ในทางตรงกันข้าม การศึกษาอื่นพบว่า ABT263ไม่ใช่ senolytic ในวงกว้าง; แต่จะทำหน้าที่ในเซลล์เฉพาะประเภทแทนมารยาท253. ในการศึกษานี้พบว่า ABT263 เป็นเซโนไลติกในเซลล์หลอดเลือดดำสะดือของมนุษย์ (HUVECs), เซลล์ IMR90 และ MEFsแต่ไม่ได้อยู่ในเซลล์พรีแอดดิโพไซต์หลักของมนุษย์253.

การบำบัดหนูที่ฉายรังสีหรือหนูที่แก่ตามธรรมชาติด้วย ABT263ไม่เพียงลดภาระของเซลล์ชราภาพเท่านั้นระหว่างเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากไขกระดูก (HSC) และกล้ามเนื้อประชากรเซลล์ต้นกำเนิด (MuSC) แต่ยังยับยั้งการแสดงออกของ SASP หลายปัจจัย และฟื้นฟูการทำงานของวัยHSC และ MuSC249. ผลลัพธ์เหล่านี้พร้อมกับความประทับใจผลลัพธ์ที่ได้ในรูปแบบพันธุกรรมที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ระบุยา senolytic อาจมีบทบาทในการปรับปรุงการทำงานของเนื้อเยื่อในช่วงอายุ อย่างไรก็ตาม ยา senolytic บางชนิดมีความเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงที่เป็นพิษ เช่น ภาวะเกล็ดเลือดต่ำและนิวโทรพีเนียในกรณีของ ABT263 ซึ่งเป็นอุปสรรคสำคัญที่อาจเกิดขึ้นในการใช้งานเป็นการบำบัดต่อต้านริ้วรอย ความเป็นพิษเหล่านี้อาจบรรเทาลงได้บ้างหากยาเหล่านี้สามารถให้เป็นระยะ ๆ แทนที่จะเป็นเรื้อรังเพื่อให้บรรลุผล senolytic ของพวกเขาผลลัพธ์หลักเกี่ยวกับโมเลกุลขนาดเล็กที่กล่าวถึงในเรื่องนี้รีวิวสรุปไว้ในรูปที่ 2.

จากสิ่งมีชีวิตจำลองสู่มนุษย์: ความท้าทายของการตรวจหายาชะลอวัย

ยาหลายตัวได้แสดงให้เห็นถึงความหวังที่ดีในห้องปฏิบัติการการตั้งค่าในเสริมสร้างสุขภาพและอายุขัยของหลาย ๆสายพันธุ์รวมทั้งหนูที่เพิ่มความเป็นไปได้ที่มีประสิทธิภาพการรักษาด้วยยาชะลอวัยในคนอาจทำได้ ยังไงคัดกรองโมเลกุลขนาดเล็กใหม่ที่มีฤทธิ์ต่อต้านริ้วรอยในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในแบบที่เป็นกลางแสดงถึงศักยภาพที่มหาศาลความท้าทายที่ผ่านไม่ได้ อีกทางหนึ่งเนื่องจากมีความชัดเจนทางเดินของเซลล์หลายเส้นส่งผลต่ออายุขัยที่ยืนยาวตามวิวัฒนาการรูปแบบอนุรักษ์สัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังอาจมีประโยชน์มากสำหรับความพยายามในการคัดกรองดังกล่าว อย่างไรก็ตาม ปัจจัยระดับโมเลกุลบางอย่างที่ทราบกันดีโดยมีผลสำคัญต่ออายุขัยของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (e.g.GH) ไม่ได้อนุรักษ์ไว้อย่างดีระหว่างสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เพราะเหตุนี้,ความพยายามในการตรวจคัดกรองโมเลกุลขนาดเล็กอาศัยเพียงการใช้สัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังมักจะพลาดยาที่มีฤทธิ์รุนแรงต่อสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอายุ นอกจากนี้ คุณสมบัติทางสรีรวิทยาที่สำคัญหลายประการของมนุษย์และสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่น ๆ ไม่ได้เป็นแบบอย่างที่ดีในสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังเนื่องจากเนื้อเยื่อหลังขาดเนื้อเยื่อเฉพาะเช่นหัวใจและไตและซับซ้อนต่อมไร้ท่อ ระบบประสาท และระบบไหลเวียนเลือดที่เป็นเป้าหมายสำคัญของการแก่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ สัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังส่วนใหญ่แบบจำลองที่มีอายุมากขึ้นมีความสามารถในการสร้างใหม่ที่จำกัดและสรุปกระบวนการที่ไม่สมบูรณ์เช่นการต่ออายุเซลล์ต้นกำเนิดซึ่งจำเป็นสำหรับกลไกการซ่อมแซมเนื้อเยื่อที่รักษาสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพื่อรักษาการทำงานของอวัยวะในช่วงหลายปีที่ผ่านมาและหลายทศวรรษ

การพัฒนาระบบอายุของสัตว์มีกระดูกสันหลังใหม่ที่มีอายุสั้นลงอาจเป็นประโยชน์อย่างมากในการตรวจหายาต้านความชรากิจกรรม. ในบริบทนี้ คุณลักษณะหลายอย่างของธรรมชาติปลาคิลฟิชสีเทอร์ควอยซ์แอฟริกาที่มีกระดูกสันหลังอายุสั้น (เอ็น. เฟอร์เซรี) ทำสิ่งมีชีวิตนี้เป็นระบบแบบจำลองที่น่าศึกษาในแง่มุมต่างๆของการแก่ของสัตว์มีกระดูกสันหลังและอาจเป็นระบบคัดกรองยา254–258. ล่าสุดใช้กเดอ โนโว- ประกอบจีโนมและ CRISPR/Cas9เทคโนโลยี, ฮาเรลและอื่น ๆอธิบาย plat genotype-to-phenotypeเข้ารูปเอ็น. เฟอร์เซรีเปิดโอกาสในการตรวจคัดกรองยีนการกลายพันธุ์และยาที่เพิ่มอายุขัยในสิ่งมีชีวิตนี้ในแฟชั่นแบบบูรณาการ259. ข้อจำกัดสำคัญข้อหนึ่งในปัจจุบันของเอ็น. เฟอร์เซรีเป็นความต้องการที่อยู่อาศัยส่วนบุคคลในการศึกษาสูงวัยเพิ่มขึ้นอย่างมากค่าใช้จ่ายในการเลี้ยง นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ว่าปัจจัยบางอย่างการแก่ตัวของปลาและสัตว์เลือดเย็นอื่นๆ อาจเป็นไปได้ซึ่งแตกต่างจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

แม้ว่าหนูจะสรุปความชราของมนุษย์ได้หลายแง่มุมอย่างซื่อสัตย์และโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุที่ใช้ในการตรวจคัดกรองเบื้องต้นของสารต่อต้านริ้วรอยที่มีศักยภาพจำนวนมากไม่สามารถทำได้เนื่องจากมีค่าใช้จ่ายที่เกี่ยวข้องสูง การใช้โปรเจอรอยด์รุ่นต่างๆ เช่นเออาร์ซีซี 1ไฮโปมอร์ฟหรือลามน่ากลายพันธุ์ด้วยตัวเร่งพยาธิสภาพและอายุขัยที่สั้นอาจช่วยให้สามารถประเมินได้มีสารประกอบมากมายเกินกว่าที่จะทดสอบได้อย่างสมเหตุสมผลใน WTหนู260,261; อย่างไรก็ตาม ไม่ว่าสัตว์เหล่านั้นจะแก่ตัวลงหรือไม่ก็ตามต่อวินาทีเป็นประเด็นถกเถียงกันอย่างถึงพริกถึงขิง262,263. เป็นไปได้เช่นเดียวกันว่าการวิเคราะห์อย่างเข้มงวดของเครื่องหมายตัวแทนที่เหมาะสมของอายุ –e.g.เพิ่มการแสดงออกของ p16264หรือการเปลี่ยนแปลง DNA methylation(ดีเอ็นเอม)265– อาจอนุญาตให้มีการประเมินเบื้องต้นเป็นจำนวนมากสารประกอบในหนูเพื่อผลในการต่อต้านริ้วรอยที่อาจเกิดขึ้นได้ โดยปราศจากจำเป็นต้องทำการศึกษาอายุการใช้งานที่ยาวนานและมีค่าใช้จ่ายสูงในหลายด้านแต่ละกลุ่มได้รับการปฏิบัติด้วยการต่อต้านริ้วรอยของผู้สมัครที่แตกต่างกันสารประกอบ ในเรื่องนี้ กลุ่ม Horvath ได้พัฒนาวิธีการที่ช่วยให้สามารถประมาณอายุของเนื้อเยื่อและเซลล์ส่วนใหญ่ได้ประเภทตามการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุในระดับ DNAm ที่ 353ไซต์ CpG266. เพื่อความรู้ของผู้เขียน จออายุยืนโดยใช้เครื่องหมายตัวแทนเช่น DNAm ไม่ได้ถูกพยายามหนู

ถึงวันที่e การค้นพบสารต่อต้านริ้วรอยจนถึงตอนนี้ดำเนินการผ่านสองวิธีพื้นฐาน หนึ่งในนั้นคือฟีโนไทป์กำหนดให้เป็นการคัดกรองสารประกอบในแบบจำลองเซลล์หรือสัตว์เพื่อระบุยาที่ให้ผลทางชีวภาพที่ต้องการi.e.อายุขัยส่วนขยาย267,268. แม้ว่าวิธีการนี้ได้รับการพิสูจน์อย่างมากมายมีคุณค่าในด้านการวิจัยทางชีวเคมีหลายด้าน การระบุตัวยาที่สามารถปรับเปลี่ยนอายุการใช้งานได้นั้นใช้เวลานานกว่า ซับซ้อนกว่าและมีราคาแพงกว่าฟีโนไทป์อื่นๆ267,268. นอกจากนี้,อธิบายกลไกการทำงานของตัวแทนที่ระบุในดังกล่าวหน้าจอฟีโนไทป์ "กล่องดำ" แสดงถึงความท้าทายที่น่าเกรงขามแม้ว่าเครื่องมือทางพันธุกรรมอันทรงพลังที่มีอยู่ในแบบจำลองสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังสามารถอำนวยความสะดวกในการดำเนินการดังกล่าว หนึ่งระบบที่ไม่ได้ใช้งานในปัจจุบันด้วยความเคารพต่อหน้าจออายุยืนที่มีโมเลกุลขนาดเล็กเป็นรุ่นยีสต์,S. cerevisiae.ลักษณะความแก่ที่แตกต่างกันมี 2 รูปแบบในสิ่งมีชีวิตนี้ การจำลองแบบและตามลำดับเวลา (อิงตามประชากร)269. โดยหลักการแล้ว ทั้งคู่อาจทำหน้าที่เป็นพื้นฐานสำหรับหน้าจอสำหรับสารต่อต้านริ้วรอยแม้ว่าความชราตามลำดับจะมีมากกว่านั้นคล้อยตามการวิเคราะห์ปริมาณงานสูง วิธีการเสริมเกี่ยวข้องกับการคัดกรองตามเป้าหมายสำหรับโมดูเลเตอร์ของเส้นทางที่รู้จักหรือสงสัยว่าจะปรับอัตราอายุ267. อย่างไรก็ตามโดยคำนิยาม ความพยายามดังกล่าวไม่น่าจะระบุปัจจัยเซลล์ใหม่ได้และแนวทางที่เกี่ยวข้องกับการมีอายุยืนยาว

เพื่อจัดการกับภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้ วิธีการแบบองค์รวมที่เกี่ยวข้องกับส่วนเสริมความพยายามในสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง เซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และหนูอาจเป็นตัวแทนของการผสมผสานที่ทรงพลังในการแสวงหาการต่อต้านริ้วรอยสารประกอบ ด้วยคำเตือนที่สำคัญที่ระบุไว้ข้างต้น สัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังสามารถนำมาใช้อย่างมีประสิทธิภาพสำหรับการคัดกรองเบื้องต้นของสารประกอบหลายพันชนิดเพื่อระบุผู้ที่ได้รับการคัดเลือกสองสามคนที่มีศักยภาพในการต่อต้านริ้วรอยผลกระทบสำหรับการทดสอบต่อไปในหนู ในบริบทนี้ในศูนย์ของเรา, ได้รับการสนับสนุนโดย Glenn Foundation for Medical Research สารประกอบต่างๆได้รับการคัดกรองความสามารถในการเพิ่มอายุขัยและอายุขัยในแมลงหวี่และค. สง่างามและเพื่อเพิ่มความต้านทานต่อความเครียดในไฟโบรบลาสต์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมซึ่งมีความสัมพันธ์กับการมีอายุยืนยาวในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม270. สารประกอบที่มีประสิทธิภาพในการทดสอบเหล่านี้ทั้งหมดเป็นตัวเลือกสำหรับการประเมินเชิงลึกของกลไกและสำหรับการทดสอบเพิ่มเติมในหนู (รูปที่ 3).

ความท้าทายที่เกี่ยวข้องในการวิจัยผู้สูงอายุในปัจจุบันคือการขาดไพรเมตระบบจำลองที่มีอายุการใช้งานสั้นพอสมควรสำหรับการทดสอบพรีคลินิกของผู้สมัครยาต่อต้านริ้วรอย รุ่นที่ใช้กันมากที่สุดคือลิงจำพวกมีชีวิตอยู่สามถึงสี่ทศวรรษ20. เจ้าคณะอีกรูปหนึ่งลิงมาร์โมเสททั่วไปมีข้อดีกว่าลิงจำพวกลิงหลายประการทั้งในด้านขนาด การมีอยู่ และลักษณะทางชีววิทยาอื่นๆ271. 

รูปที่ 3แนวทางที่กำลังดำเนินการอยู่ที่มหาวิทยาลัยมิชิแกนสำหรับการระบุสารประกอบที่มีศักยภาพในการต่อต้านริ้วรอย

ยาที่ระบุสำหรับความสามารถในการเพิ่มช่วงสุขภาพและอายุขัยในแมลงหวี่และCaenorhabditis elegansและเพิ่มความเครียดความต้านทานในไฟโบรบลาสต์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเป็นตัวเต็งการประเมินกลไกเชิงลึกเพิ่มเติมและการทดสอบในหนู

เนื่องจากขนาดที่เล็ก มาร์โมเซ็ตจึงมักมีต้นทุนต่ำกว่าในการให้อาหารและบ้านเทียบได้กับลิงแสม นอกจากนี้มาร์โมเสทมีระยะตั้งท้องประมาณ 147 วันและมักจะออกลูกออกลูกครั้งละ 2-3 ตัว ลักษณะมาร์โมเสทบางอย่างเพิ่มเติมมีลักษณะใกล้เคียงกับมนุษย์มากกว่าจำพวกจำพวกประวัติความไวต่อโรคของพวกเขา ในยุโรปใช้มาร์โมเสทเป็นสปีชีส์ที่ไม่ใช่สัตว์ฟันแทะสำหรับการประเมินความปลอดภัยของยาและพิษวิทยา271. ในเรื่องนี้ ในรายงานล่าสุด Tardifและอื่น ๆได้อธิบายถึงขนาดยาขั้นตอน, เภสัชจลนศาสตร์, และการเปลี่ยนแปลงสัญญาณปลายน้ำสำหรับการให้ราปามัยซินแก่มาร์โมเสท272. อย่างไรก็ตามพวกเขาอายุขัยสูงสุดอยู่ที่ ~17 ปี ซึ่งสั้นกว่าลิงจำพวกลิงแต่ก็ยังใช้ไม่ได้ผลอย่างมากสำหรับการทดสอบวิธีการทางเภสัชวิทยามีจุดมุ่งหมายเพื่อยืดอายุยืนยาว การพัฒนาของใหม่แบบจำลองอายุของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมนอกจากเมาส์จะเป็นอย่างมากช่วยในการอธิบายกระบวนการทางชีววิทยาพื้นฐานได้ดีขึ้นการแก่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและเพื่อเร่งการแปลผลทางเภสัชวิทยาการแทรกแซงจากห้องปฏิบัติการสู่การใช้งานจริงทางคลินิกในมนุษย์

รูปแบบหนึ่งที่ควรพิจารณาในเรื่องนี้คือสุนัขซึ่งแบ่งปันสังคมของพวกเขาสิ่งแวดล้อมกับมนุษย์273. นอกจากนี้ สุนัขยังค่อนข้างสบายดีเข้าใจเกี่ยวกับความชราและโรค แสดงความแตกต่างอย่างมากความสมบูรณ์ของขนาดร่างกายและอายุขัย และเป็นแหล่งพันธุกรรมขนาดใหญ่ความหลากหลาย. สุนัขอาจเป็นโมเดลที่มีราคาค่อนข้างถูกระบบโดยเฉพาะอย่างยิ่งหากเจ้าของสุนัขบางคนเต็มใจที่จะทดสอบผู้สมัครยายืดอายุขัยที่ได้รับการตรวจสอบก่อนหน้านี้ในแบบจำลองสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังและสัตว์ฟันแทะ อันที่จริง การระบุการแทรกแซงที่สามารถส่งเสริมสุขภาพและอายุขัยในสุนัขอาจเป็นตัวแทนเป้าหมายที่ยอดเยี่ยมในการบรรลุเป้าหมายเดียวกันในมนุษย์ในบริบทนี้ Matthew Kaeberlein และ Daniel Promislow ที่มหาวิทยาลัยวอชิงตันในซีแอตเติลได้เปิดตัวการทดลองนำร่องที่เกี่ยวข้องกับสุนัข 30 ตัวเพื่อทดสอบประสิทธิภาพของราปามัยซินในปรับปรุงสุขภาพโดยรวมและยืดอายุขัยในสุนัขพันธุ์ใหญ่มักจะอยู่รอดได้ 8 ถึง 10 ปี274. 

การทดสอบสารต่อต้านริ้วรอยของผู้สมัครในมนุษย์เป็นตัวแทนความท้าทายที่ยิ่งใหญ่112. ไม่น่าเป็นไปได้สูงที่เภสัชภัณฑ์สามารถโน้มน้าวบริษัทต่างๆ ให้เข้าร่วมในคลินิกที่ดำเนินมายาวนานหลายทศวรรษการทดลองใช้ยาชะลอวัยที่มีอายุการใช้งานเป็นยาอายุวัฒนะจุดสิ้นสุด การประเมินฟีโนไทป์ตัวแทนระยะสั้น เช่นเป็นเครื่องหมายโมเลกุลหรือความบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น ความบกพร่องการตอบสนองต่อการฉีดวัคซีน75อาจอนุญาตให้มีการประเมินทางคลินิกเบื้องต้นของสารต่อต้านริ้วรอยที่เป็นตัวเลือกในกรอบเวลาที่เหมาะสมกว่า

บทสรุป

ตั้งแต่สมัยโบราณ มนุษยชาติใฝ่ฝันที่จะเข้าไปแทรกแซงชะลอกระบวนการชราและยืดอายุขัย อย่างไรก็ตาม เฉพาะในยุคสมัยปัจจุบันมีการวิจัยการชะลอวัยทางชีวภาพที่ก้าวหน้าไปถึงจุดที่ซึ่งการแทรกแซงที่ชะลอความชราของมนุษย์อาจเกิดขึ้นในที่สุดส่งความเป็นไปได้ที่แท้จริง งานสะสมในแบบจำลองสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังและสัตว์ฟันแทะได้ระบุรายการโมเลกุลที่เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ด้วยความสามารถในการยืดอายุขัยและส่งเสริมสุขภาพของคุณแม่วัยชรามัล เนื่องจากมีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดระหว่างความชราและโรค ยาดังกล่าวอาจปรับปรุงสุขภาพของมนุษย์อย่างมากหากความท้าทายที่สำคัญในสามารถเอาชนะการทดสอบและการปรับใช้ของพวกเขาได้

การแข่งขันความสนใจ

ผู้เขียนประกาศว่าพวกเขาไม่มีผลประโยชน์ที่แข่งขันกันให้ข้อมูลการทำงานในห้องปฏิบัติการของเราได้รับการสนับสนุนโดย Glenn Foundationสำหรับการวิจัยทางการแพทย์ ทุนสถาบันสุขภาพแห่งชาติR01GM101171 (DL) กระทรวงกลาโหมมอบ OC140123 (DL)ศูนย์แห่งชาติเพื่อพัฒนาวิทยาศาสตร์การแปลแห่งสถาบันสุขภาพแห่งชาติภายใต้รางวัล UL1TR000433 และJohn S. และ Suzanne C. Munn Cancer Fund แห่งมหาวิทยาลัยศูนย์มะเร็งครบวงจรมิชิแกน กราฟิกบางส่วนในตัวเลขได้รับและแก้ไขจาก Servier Medical Art จากเซิร์ฟเวอร์. ผู้ให้ทุนไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษา การรวบรวมข้อมูลและการวิเคราะห์ การตัดสินใจจัดพิมพ์หรือการเตรียมต้นฉบับกิตติกรรมประกาศเราขอขอบคุณดร. Richard A. Miller และผู้วิจารณ์ที่ร่วมกันวิจารณ์ความคิดเห็นเกี่ยวกับต้นฉบับนี้และขออภัยต่อผู้ตรวจสอบซึ่งไม่ได้อ้างถึงผลงานเนื่องจากข้อจำกัดของพื้นที่

อ้างอิง

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: จุดเด่นของวัย เซลล์ 2556; 153(6): 1194–217. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี|F1000 ข้อแนะนำ 2. Niccoli T, Partridge L: อายุที่เป็นปัจจัยเสี่ยงของโรค Curr Biol. 2555; 22(17): R741–52. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: การยืดอายุที่ดีต่อสุขภาพ--จากยีสต์สู่มนุษย์ ศาสตร์. 2553; 328(5976): 321–6. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี

4. Kenyon CJ: พันธุกรรมของความชรา ธรรมชาติ. 2553; 464(7288): 504–12. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: ความขัดแย้งของเส้นทางการส่งสัญญาณอินซูลิน/IGF-1 ในการมีอายุยืนยาว ผู้พัฒนา Mech Aging 2547; 125(6): 397–403. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

6. Caron A, Richard D, Laplante M: บทบาทของ mTOR Complexes ในการเผาผลาญไขมัน อันนู เรฟ นูทรี 2558; 35:321–48. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: เซ็นเซอร์สารอาหารและพลังงานที่รักษาสภาวะสมดุลของพลังงาน แนท เรฟ โมล เซลล์ ไบโอล 2555; 13(4): 251–62. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuins อายุขัย และอายุยืนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ลอนดอน: เอลส์เวียร์; 2558.

9. Speakman JR, Mitchell SE: การจำกัดแคลอรี่ Mol Aspects Med. 2554; 32(3): 159–221. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

10. Fontana L, Partridge L: ส่งเสริมสุขภาพและอายุยืนด้วยอาหาร: จากสิ่งมีชีวิตจำลองสู่มนุษย์ เซลล์ 2558; 161(1): 106–18. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: สมาคมของ FOXO3A locus ที่มีอายุยืนยาวมากในการศึกษาร้อยปีทางตอนใต้ของอิตาลี Res ฟื้นฟู 2552; 12(2): 95–104. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: ความสัมพันธ์ของความผันแปรของ FOXO3A กับอายุขัยของมนุษย์ที่ได้รับการยืนยันในชาวเยอรมันอายุร้อยปี Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี|คำแนะนำ F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: ความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมของ FOXO1A และ FOXO3A ที่มีลักษณะอายุยืนในประชากรชาวจีนฮั่น ฮัม มอล เจเน็ต. 2552; 18(24): 4897–904. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี