การค้นหายา Ponce De Leon: ความท้าทายในการคัดกรองโมเลกุลต่อต้านวัย Ⅱ

ยาต่อต้านริ้วรอยอื่น ๆ ที่มีศักยภาพ

ในทศวรรษที่ผ่านมา สารประกอบจำนวนมากที่มีโปรเฮลท์สแปนและ - ผลต่ออายุขัยได้รับการระบุแล้ว เนื่องจากข้อจำกัดของพื้นที่เราจำกัดการสนทนาของเราไว้เฉพาะโมเลกุลขนาดเล็กที่สำคัญสองสามตัวเท่านั้นได้แสดงผลประโยชน์ตั้งแต่รุ่นที่ไม่มีกระดูกสันหลังไปจนถึงหนู(รูปที่ 2). Spermidine เป็นสมาชิกของตระกูลโพลีเอมีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการระดับเซลล์ที่สำคัญมากมายรวมถึงความเสถียรของ DNAการถอดความ การแปล อะพอพโทซิส การเพิ่มจำนวนเซลล์ และเซลล์การเจริญเติบโต179. ในหลายอวัยวะมีระดับของโพลีเอมีนรายงานลดลงด้วยอายุ 180,181. การศึกษาโดย Pucciarelliและอื่น ๆ. แนะนำให้รักษาระดับของสเปิร์มิดีนให้สูงในระหว่างอายุอาจส่งเสริมอายุยืน182. การบริหารภายนอกสเปิร์มิดีนช่วยยืดอายุของยีสต์ แมลงวัน หนอน และเพาะเลี้ยงเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดของมนุษย์183. สเปิร์มมิดีนยังช่วยลดการเสื่อมสมรรถภาพของขมิ้นอ้อยตามอายุอีกด้วยแมลงวัน184. นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าอาหารที่อุดมด้วยโพลีเอมีนลดพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุและเพิ่มอายุขัยใน Jcl: ICRหนูตัวผู้185. ในทางกลับกัน การพร่องของสเปิร์มมิดีนภายในร่างกายโดยการจัดการทางพันธุกรรมของทางเดินโพลีเอมีนทำให้อายุขัยสั้นลงในยีสต์183และหนู186. การเสริม Spermidine ช่วยลดระดับของความเสียหายจากอนุมูลอิสระที่เกี่ยวข้องกับอายุในหนู183และยังเพิ่มขึ้นความต้านทานความเครียดในยีสต์183และแมลงวัน187. ผลประโยชน์ของสเปิร์มมิดีนถูกสื่อกลางส่วนใหญ่ผ่านการเหนี่ยวนำของ autophagy183,187, ปล่อยให้มีการย่อยสลายและการรีไซเคิลของเสียที่มีการควบคุมส่วนประกอบของเซลล์188. autophagy ที่บกพร่องทำให้ไม่สามารถเริ่มมีอาการได้ผลประโยชน์ที่เกี่ยวข้องกับการเสริมสเปิร์มมิดีน

แอสไพรินซึ่งเป็นอนุพันธ์ของกรดซาลิไซลิกคือไซโคล็อกซ์ต้นแบบสารยับยั้ง ygenase และสารต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์189. แอสไพรินเป็นยาสารพัดประโยชน์ มีฤทธิ์ต้านลิ่มเลือดและสารต้านอนุมูลอิสระคุณสมบัติ190,191. การใช้ยาแอสไพรินเรื้อรังในมนุษย์ช่วยลดเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ ได้แก่หลอดเลือดแดงแข็ง เบาหวาน และมะเร็งหลายชนิด192–196. แอสไพรินมีรายงานการใช้งานที่เกี่ยวข้องกับการอยู่รอดที่เพิ่มขึ้นในอายุมากในมนุษย์197. ในการศึกษาล่าสุดโดย Ayyadevaraและอื่น ๆ, แอสไพรินแสดงให้เห็นว่าควบคุมการแสดงออกของยีนต้านอนุมูลอิสระ(ซุปเปอร์ออกไซด์ ดิสมิวเทส คาตาเลส และกลูตาไธโอน-เอส-ทรานสเฟอเรส)ส่งผลให้ระดับ ROS ภายนอกลดลงและขยายค. สง่างามอายุขัย198. การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยแอสไพรินนำไปสู่การยืดอายุขัยในตัวจิ้งหรีดก. โดเมทัส96. ในการศึกษาโดย ITP การรักษาด้วยแอสไพริน (อาหาร 21 มก./กก.) นำไปสู่การเพิ่มขึ้นในอายุขัยเฉลี่ยของหนูตัวผู้ แต่ไม่มีผลในตัวเมีย199.

Nordihydroguaiaretic acid (NDGA) หรือที่เรียกว่า มาโซโพรคอล คือcatechol ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติพร้อมสารต้านอนุมูลอิสระ ต้านไวรัส แอนตินีโอพลาสติกและกิจกรรมต้านการอักเสบ200. ได้มีการรายงานไปยังเป็นตัวต่อต้านที่มีศักยภาพของ TNF ไซโตไคน์ที่อักเสบ . อาหารการบริหารด้วย NDGA ชะลอการเสื่อมสภาพของมอเตอร์ในเมาส์แบบจำลองเส้นโลหิตตีบด้านข้างของ amyotrophic และขยายอย่างมีนัยสำคัญอายุขัย201. ITP รายงานว่า NDGA (2500 มก./กกอาหาร) เพิ่มอายุขัยของหนูตัวผู้ UM-HET3199,202. อายุขัยไม่พบส่วนขยายโดย NDGA ในหนูตัวเมีย แม้ที่ aปริมาณที่สร้างระดับเลือดเทียบเท่ากับเพศชาย202. หนึ่งคำอธิบายที่เป็นไปได้สำหรับความแตกต่างทางเพศนี้อาจเป็นผู้ชายคนนั้นการควบคุมในการศึกษานี้แสดงให้เห็นอายุขัยค่อนข้างสั้นที่ 2 ของไซต์ทดสอบ ITP สามแห่ง 202. จะต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อแก้ไขปัญหานี้อย่างเต็มที่

เอไคนาโคไซด์เป็นตัวยับยั้งการ -กลูโคซิเดส เอนไซม์ในลำไส้นั่นเองเปลี่ยนคาร์โบไฮเดรตเชิงซ้อนเป็นน้ำตาลอย่างง่ายเพื่ออำนวยความสะดวกการดูดซึม203. เอไคนาโคไซด์ การรักษาจึงบั่นทอนการย่อยคาร์โบไฮเดรตและยับยั้งการเพิ่มขึ้นของกลูโคสภายหลังตอนกลางวันตามปกติ203. สถปพบว่าการให้ยา Echinacoside (อาหาร 1,000 มก./กก.) ทำให้เกิดเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในอายุขัยเฉลี่ยและสูงสุดในทั้งสองเพศแม้ว่าผลกระทบจะเด่นชัดกว่าในเพศชาย202. เอไคนาโคไซด์การรักษาทำให้อายุขัยเฉลี่ยของผู้ชายเพิ่มขึ้น 22 เปอร์เซ็นต์(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarlyการยืดอายุขัยสูงสุดในชายและหญิงคือ 11 เปอร์เซ็นต์(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. หนูที่ได้รับการรักษาด้วย Echinacosideมีระดับของซีรั่มไฟโบรบลาสต์โกรทแฟกเตอร์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ21 (FGF21) และการลดระดับ IGF1 เพียงเล็กน้อย202. เอฟจีเอฟ21มีบทบาทสำคัญในการควบคุมกลูโคส, ไขมัน, และพลังงานสภาวะสมดุล204. หนูดัดแปลงพันธุกรรมที่มีการหลั่ง FGF21 ที่เป็นส่วนประกอบอาจแสดงการเพิ่มขึ้นของอายุขัยเฉลี่ยและสูงสุดเกิดขึ้นผ่าน IIS ที่ลดลง.

คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง Cistanche Rich ใน Echinacoside

17- -estradiol เป็น estrogen ที่ไม่ใช่เพศหญิงโดยมีผลผูกพันลดลงความสัมพันธ์กับตัวรับเอสโตรเจน202. ช่วยยับยั้งการทำงานของเอ็นไซม์5 -reductase รับผิดชอบในการลดลงของฮอร์โมนเพศชาย เพื่อแอนโดรเจนที่มีศักยภาพมากขึ้นไดไฮโดรเทสโทสเตอโรน207ซึ่งมีกความสัมพันธ์ระหว่างตัวรับแอนโดรเจนสูงกว่าฮอร์โมนเพศชาย208. 17- มีรายงานว่า -estradiol มีฤทธิ์ป้องกันระบบประสาทสมองขาดเลือด โรคพาร์กินสัน และหลอดเลือดสมองโรค209–211. เมื่อเร็ว ๆ นี้มีการแสดงเพื่อลดการเผาผลาญและความเสื่อมของการอักเสบในหนูแก่โดยการลดปริมาณแคลอรี่และการเปลี่ยนแปลงการรับสารอาหารและเส้นทางการอักเสบในเนื้อเยื่อไขมันสีขาวในอวัยวะภายใน โดยไม่กระตุ้น Feminizaที212. ในการศึกษา ITP การบริหาร 17- -เอสตราไดออล (4.8 มก./กกอาหาร) ตั้งแต่อายุ 10 เดือนทำให้อายุขัยเฉลี่ยของผู้ชายเพิ่มขึ้นร้อยละ 12 โดยไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่ออายุการใช้งานสูงสุดหรือผลกระทบต่ออายุขัยของเพศหญิง202. เช่นเดียวกับ NDGA อายุการใช้งานที่ค่อนข้างสั้นของการควบคุมเพศชายอาจนำไปสู่ความคลาดเคลื่อนทางเพศที่ชัดเจนนี้202, และการศึกษาอายุขัยเพิ่มเติมนั้นรับประกันการใช้ยานี้

- ตัวรับ adrenergic ( -AR) คู่อริผูกมัดกับ -AR ( 1, 2, และ 3-AR) และขัดขวางการทำงานของ catecholamines ภายในร่างกายอะดรีนาลีนและนอร์อิพิเนฟริน กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ -ARs อาจเร่งการพัฒนาของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุและเพิ่มขึ้นการตายในหนูดัดแปลงพันธุกรรม213–218. อย่างต่อเนื่อง, เรื้อรังการบริหารงานของ - ตัวเร่งปฏิกิริยา AR นำไปสู่การเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นและความเจ็บป่วย219. ในมนุษย์, เพิ่มการผลิตของ 2-AR เนื่องจากความแปรปรวนทางพันธุกรรมที่เฉพาะเจาะจงนั้นสัมพันธ์กับอายุขัยที่ลดลง220. ในทางกลับกัน การบริหารอาหารของ -AR blockers metoprolol(1.1 ก./กก. ในอาหาร) และเนบิโวลอล (0.27 ก./กก. ในอาหาร) เพิ่มขึ้นอายุขัยเฉลี่ยของหนูตัวผู้ C3B6F1 เพิ่มขึ้น 10 เปอร์เซ็นต์ (p=0.016) และ6.4 เปอร์เซ็นต์ (p=0.023) ตามลำดับ โดยไม่ส่งผลต่อการรับประทานอาหารหรือการใช้ประโยชน์221. อย่างไรก็ตาม ไม่พบผลกระทบใด ๆ ต่อค่าสูงสุดอายุขัย. การรักษาด้วย metoprolol อย่างสม่ำเสมอ (อาหาร 5 มก./มล.)และเนบิโวลอล (อาหาร 100 มก./มล.) ยืดอายุขัยเฉลี่ยของแมลงหวี่ร้อยละ 23 (หน้าน้อยกว่าหรือเท่ากับ0.0001) และ 15 เปอร์เซ็นต์ (หน้าน้อยกว่าหรือเท่ากับ0.001) ตามลำดับโดยไม่มีผลกระทบต่อการกินอาหารหรือการเคลื่อนไหว221. คล้ายกับ -เอ.อาร์บล็อกเกอร์, และ 1-สารต้าน AR, doxazosin mesylate ซึ่งยับยั้งการจับตัวกันของนอร์อิพิเนฟรินกับ 1-AR บนเยื่อหุ้มหลอดเลือดเซลล์กล้ามเนื้อเรียบขยายค. สง่างามอายุการใช้งาน 15 เปอร์เซ็นต์222. ระบุว่าตัวแทนเหล่านี้บางส่วนได้รับยา clini เป็นประจำเรียกได้ว่าเป็นยาลดความดันโลหิตและโปรไฟล์ด้านความปลอดภัยมีความโดดเด่นเป็นอย่างดีพวกเขาอาจรับประกันการประเมินเพิ่มเติมในมนุษย์โดยเฉพาะเพื่อผลในการต่อต้านริ้วรอยที่อาจเกิดขึ้น

สารต้านอนุมูลอิสระ, สารประกอบที่ให้ความต้านทานต่อความเครียดออกซิเดชัน,ในบางกรณีได้รับการพิสูจน์แล้วว่าประสบความสำเร็จในการเพิ่มอายุขัยโดยเฉพาะในสิ่งมีชีวิตชั้นต่ำ อาหารเสริมกับสารตั้งต้นกลูตาไธโอน N-acetylcysteine ​​(NAC) เพิ่มความต้านทานต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความเครียดจากความร้อน และการฉายรังสี UV และที่สำคัญคือขยายทั้งอายุขัยเฉลี่ยและอายุขัยสูงสุดของค. สง่างาม223 และง. เมลาโนกาสเตอร์224. นอกจากนี้ การรักษาด้วย EUK-134 และEUK-8 ตัวเร่งปฏิกิริยาสังเคราะห์โมเลกุลขนาดเล็กเลียนแบบซูเปอร์ออกไซด์dismutase (SOD) และ catalase มีรายงานว่าขยายออกไปค. สง่างามอายุขัย225; อย่างไรก็ตามตามที่ Gems และ Doonan พูดคุยกันกลุ่มไม่ได้สังเกตผลกระทบนี้226. การรักษากลุ่มผสมของหนูตัวผู้และตัวเมีย C57BL/6 ตัวที่มีการเลียนแบบ SOD อีกตัวคาร์บอกซีฟูลเลอรีน (C3 ที่ 10 มก./กก./วัน) ลดลงตามอายุความเครียดออกซิเดชันและการผลิตซูเปอร์ออกไซด์ของไมโทคอนเดรียและอายุขัยที่ขยายออกไปอย่างพอประมาณ227. การบริหารช่องปากอย่างสม่ำเสมอของคาร์บอกซีฟูลเลอรีน (C60; 4 มก./กก./วัน) ที่ละลายในน้ำมันมะกอกสำหรับหนู Wistar เพศผู้ทำให้อายุขัยเฉลี่ยเพิ่มขึ้น 90 เปอร์เซ็นต์ เช่นเมื่อเทียบกับการควบคุมที่บำบัดน้ำ228. ในทำนองเดียวกันการศึกษาอื่น ๆได้แสดงความสามารถของสารต้านอนุมูลอิสระในการยืดอายุได้หลากหลายสิ่งมีชีวิต

ในทางกลับกัน มีรายงานจำนวนมากที่ไม่สนับสนุนแนวคิดนี้การรับประทานอาหารเสริมที่มีสารต้านอนุมูลอิสระสามารถเพิ่มอายุขัยของสัตว์หรือมนุษย์ที่มีสุขภาพดีตามกฎทั่วไป อาหารการเสริมวิตามินอีอย่างใดอย่างหนึ่ง ( -tocopherol) หรือวิตามินซี(กรดแอสคอร์บิก) ทำให้อายุขัยของหางสั้นสั้นลงอย่างมากท้องทุ่ง231. ในทำนองเดียวกัน การรักษาหนูตัวผู้ด้วยสารอาหารส่วนผสมของแคลที่อุดมด้วยสารต้านอนุมูลอิสระไม่มีประสิทธิภาพในการยืดอายุอายุขัย232. นอกจากนี้ตามที่อธิบายไว้ในบทวิจารณ์ล่าสุดโดย Bjelakovicและอื่น ๆการทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานเป็นจำนวนมากการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มเพื่อประเมินผลของการเสริมอาหารด้วยสารต่อต้านอนุมูลอิสระต่างๆ ( -แคโรทีน วิตามินเอวิตามินซี วิตามินอี และซีลีเนียม) ในมนุษย์ไม่ได้เปิดเผยแต่อย่างใดประโยชน์โดยรวม อันที่จริง ในบางกรณีก็มีหลักฐานสำหรับการตายที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกิดขึ้นจากการตอบสนองต่อสารนี้233. เดลผลระยะยาวของการเสริมสารต้านอนุมูลอิสระอาจเป็นผลมาจากการระงับฟังก์ชั่นการส่งสัญญาณปกติของ ROS ที่ไม่เหมาะสมมีบทบาทในเซลล์ รวมทั้งในกลุ่มเซลล์ที่สำคัญ เช่น ลำต้นเซลล์234.

การคัดแยกเซลล์ senescent โดยยา senolytic

การชราภาพของเซลล์หมายถึงการหยุดการเจริญเติบโตของเซลล์อย่างถาวรซึ่งสามารถถูกเหนี่ยวนำโดยตัวสร้างความเครียดหลายตัว รวมทั้งอนุกรมทางผ่าน, การขัดสี telomere, สิ่งเร้าไมโทติคที่ไม่เหมาะสมและการดูถูกเกี่ยวกับพันธุกรรม235. ความชราภาพถือว่ามีบทบาทสำคัญบทบาทในการยับยั้งเนื้องอกในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม236,237. อย่างไรก็ตาม ผู้สูงอายุเซลล์พัฒนาฟีโนไทป์ของสารคัดหลั่งที่เปลี่ยนแปลงไป (เรียกว่า SASP)โดดเด่นด้วยการปลดปล่อยปัจจัยต่างๆ เช่น โปรตีเอส การเจริญเติบโตปัจจัย interleukins chemokines และการเปลี่ยนแปลงนอกเซลล์โปรตีน238. เมื่ออายุมากขึ้น เซลล์ชราภาพจะสะสมในส่วนต่างๆเนื้อเยื่อ239–241และอาจนำไปสู่สภาวะทางพยาธิวิทยาได้ เช่นปัจจัยที่หลั่งออกมาทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรัง สูญเสียการทำงานในเซลล์ต้นกำเนิดและความผิดปกติของเมทริกซ์นอกเซลล์236,242. เดอะผลกระทบต่อการทำงานของเซลล์ชราภาพในร่างกายได้รับการถกเถียงกันอย่างเผ็ดร้อนหัวข้อชีววิทยาการสูงวัยเป็นเวลาหลายปี เมื่อเร็ว ๆ นี้แนวทางทางพันธุกรรมมีการอธิบายถึงการลบเซลล์ชราภาพในหนูผ่านการเปิดใช้งานของ "ยีนฆ่าตัวตาย" ที่เหนี่ยวนำด้วยยา243. การทำให้เซลล์ชราภาพหมดไปในเมาส์รุ่น Progeroid ทำให้การโจมตีหลายรายการล่าช้าอย่างมากฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับอายุ รวมถึง lordokyphosis (การวัดของ sarโคพีเนียในแบบจำลองนี้) ต้อกระจก สูญเสียเนื้อเยื่อไขมัน และพิการการทำงานของกล้ามเนื้อ243. อย่างไรก็ตาม การรอดชีวิตโดยรวมของหนูเหล่านี้คืออาจไม่ได้ขยายออกไปมากนักโดยการลบเซลล์ชราภาพออกไปเนื่องจากยีนฆ่าตัวตายไม่ได้แสดงออกในหัวใจหรือหลอดเลือดแดงใหญ่ภาวะหัวใจล้มเหลวเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตในสายพันธุ์นี้243. การศึกษาครั้งล่าสุดโดย Bakerและอื่น ๆแสดงให้เห็นการกวาดล้างเซลล์ชราภาพที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติในโปรเจอรอยด์หนูยังคงรักษาการทำงานของอวัยวะต่าง ๆ ด้วยอายุ, การเกิดเนื้องอกที่ทำให้ถึงตายล่าช้า, และอายุขัยเฉลี่ยที่ยาวขึ้นในภูมิหลังทางพันธุกรรม C57BL/6 แบบผสมและบริสุทธิ์ 27 เปอร์เซ็นต์ (หน้า<0.001) และร้อยละ 24 (หน้า<0.001), respectively244. การศึกษานี้ให้ความแข็งแกร่งมากหลักฐานว่าการสะสมของเซลล์ชราภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุมีส่วนต่อโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุและทำให้อายุขัยสั้นลงใน WTสัตว์.

เภสัชวิทยา ตรงกันข้ามกับพันธุกรรม วิธีการทำให้หมดสิ้นลงเซเนเซนต์เซลล์ได้วางตัวเป็นเทคนิคและแนวคิดที่สำคัญท้าทาย. การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าเซลล์ชราภาพแสดงเพิ่มการแสดงออกของปัจจัยส่งเสริมการอยู่รอดรับผิดชอบของพวกเขาความต้านทานต่อการตายของเซลล์ที่รู้จักกันดี245. น่าสนใจรบกวนเล็กน้อยRNA (siRNA) - ไกล่เกลี่ยการปิดเสียงของปัจจัยเหล่านี้(เอฟริน, PI3Kδ, p21, BCL-xL และอื่นๆ) ถูกฆ่าอย่างเลือกsenescent cells แต่ปล่อยให้การแบ่งตัวและ quiescent cell ไม่ได้รับผลกระทบsiRNAs เหล่านี้เรียกว่า siRNAs "senolytic"245. โมเลกุลขนาดเล็ก(ยา senolytic) ที่กำหนดเป้าหมายปัจจัยเดียวกันก็ถูกฆ่าตายเช่นกันเซลล์ชราภาพ จากการทดสอบตัวแทน 46 รายการ ดาซาทินิบและเควอซิทินมีประสิทธิภาพในการกำจัดเซลล์ชราภาพโดยเฉพาะ ดาซัตinib ใช้ในการรักษามะเร็ง เป็นตัวยับยั้งไทโรซีนหลายตัวไคเนส246. Quercetin เป็นฟลาโวนอลธรรมชาติที่ยับยั้ง PI3K,ไคเนสและเซอร์พินอื่น ๆ247,248. กำจัด Dasatinib เป็นพิเศษpreadipocytes ของมนุษย์ชราในขณะที่ quercetin มีประสิทธิภาพมากขึ้นต่อต้านเซลล์บุผนังหลอดเลือดของมนุษย์และกระดูกชราภาพเซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal จากไขกระดูก (BM-MSCs)การรวมกันของ dasatinib และ quercetin มีประสิทธิภาพในการคัดเลือกการฆ่า BM-MSCs ในวัยชรา, preadipocytes ของมนุษย์และเซลล์บุผนังหลอดเลือด245. การรวมกันมีประสิทธิภาพมากขึ้นในการฆ่าsenescent mouse embryonic fibroblasts เปรียบเทียบกับยาตัวใดตัวหนึ่งตามลำพัง. การรักษาหนู WT ที่มีอายุมากตามลำดับที่ได้รับรังสีหนู WT และโปรเจอรอยด์Ercc1หนูไฮโปมอร์ฟิกด้วยการรวมกันของ dasatinib และ quercetin ช่วยลดภาระของเซลล์ชราภาพ หลังการรักษาด้วยยา หนู WT ตัวเก่าแสดงการทำงานของหัวใจที่ดีขึ้นและปฏิกิริยาของหลอดเลือดแดงหนูที่ได้รับการฉายรังสีแสดงความสามารถในการออกกำลังกายที่ดีขึ้น และโปรเจอรอยด์Ercc1-/Δการกลายพันธุ์แสดงให้เห็นถึงความล่าช้าที่เกี่ยวข้องกับอายุอาการและโรค245. ในทำนองเดียวกัน การศึกษาล่าสุดโดย Changและอื่น ๆระบุ ABT263 (Navitoclax ซึ่งเป็นตัวยับยั้งเฉพาะของโปรตีนต้านการตายของเซลล์ BCL-2 และ BCL-xL) เป็นอีกศักยภาพหนึ่งตัวแทน senolytic249. ABT263 ซึ่งใช้สำหรับการรักษามะเร็งหลายชนิด250–252, ชักนำให้ตายแบบอะพอพโทซิสและคัดเลือกให้ตายsenescent cells ในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับชนิดหรือชนิดของเซลล์249. ในการเพาะเลี้ยง senescent human lung fibroblasts (IMR90) ของมนุษย์เซลล์เยื่อบุผิวของไตและไฟโบรบลาสต์ตัวอ่อนของหนู (MEFs)ไวต่อการรักษาด้วย ABT263 มากกว่าคู่ที่ไม่แก่ก่อนวัย 249. ในทางตรงกันข้าม การศึกษาอื่นพบว่า ABT263ไม่ใช่ senolytic ในวงกว้าง; แต่จะทำหน้าที่ในเซลล์เฉพาะประเภทแทนมารยาท253. ในการศึกษานี้พบว่า ABT263 เป็นเซโนไลติกในเซลล์หลอดเลือดดำสะดือของมนุษย์ (HUVECs), เซลล์ IMR90 และ MEFsแต่ไม่ได้อยู่ในเซลล์พรีแอดดิโพไซต์หลักของมนุษย์253.

การรักษาหนูที่ได้รับการฉายรังสีหรือหนูที่แก่ตามธรรมชาติด้วย ABT263 ไม่เพียงแต่ลดภาระของเซลล์ชราภาพ ซึ่งรวมถึงเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากไขกระดูก (HSC) และเซลล์ต้นกำเนิดของกล้ามเนื้อ (MuSC) แต่ยังยับยั้งการแสดงออกของปัจจัย SASP หลายอย่าง และทำให้กระปรี้กระเปร่า ฟังก์ชั่นของ HSCs ที่มีอายุและ MuSCs249 ผลลัพธ์เหล่านี้รวมถึงผลลัพธ์ที่น่าประทับใจที่ได้รับจากแบบจำลองทางพันธุกรรมที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ บ่งชี้ว่ายา senolytic อาจมีบทบาทในการปรับปรุงการทำงานของเนื้อเยื่อในช่วงอายุ อย่างไรก็ตาม ยา senolytic บางชนิดเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงที่เป็นพิษ เช่น ภาวะเกล็ดเลือดต่ำและนิวโทรพีเนียในกรณีของ ABT263 ซึ่งเป็นอุปสรรคสำคัญที่อาจเกิดขึ้นในการใช้เป็นการบำบัดเพื่อต่อต้านวัย ความเป็นพิษเหล่านี้อาจบรรเทาลงได้บ้างหากสามารถให้ยาเหล่านี้เป็นระยะ ๆ แทนที่จะให้ผลเรื้อรังเพื่อให้บรรลุผล senolytic ผลลัพธ์ที่สำคัญเกี่ยวกับโมเลกุลขนาดเล็กที่กล่าวถึงในการทบทวนนี้ได้สรุปไว้ในรูปที่ 2

จากสิ่งมีชีวิตจำลองสู่มนุษย์: ความท้าทายในการตรวจหายาชะลอวัย

ยาหลายตัวได้แสดงให้เห็นถึงคำมั่นสัญญาที่ดีในห้องทดลองในการเพิ่มอายุขัยของสุขภาพและอายุขัยของสปีชีส์หลายชนิด รวมทั้งหนู ทำให้มีความเป็นไปได้ที่การรักษาด้วยยาชะลอวัยที่มีประสิทธิภาพทางเภสัชวิทยาในคนอาจเป็นไปได้ อย่างไรก็ตาม การตรวจหาโมเลกุลขนาดเล็กแบบใหม่ที่มีผลในการชะลอวัยในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในรูปแบบที่เป็นกลางถือเป็นความท้าทายที่ยิ่งใหญ่และอาจผ่านไม่ได้ อีกทางเลือกหนึ่ง เนื่องจากเป็นที่ชัดเจนว่าทางเดินของเซลล์หลายแห่งส่งผลต่อการมีอายุยืนยาวในลักษณะที่อนุรักษ์ไว้ตามวิวัฒนาการ แบบจำลองสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังจึงอาจมีประโยชน์มากสำหรับความพยายามในการตรวจคัดกรองดังกล่าว อย่างไรก็ตาม fac tor ของโมเลกุลที่รู้จักซึ่งมีผลกระทบสำคัญต่ออายุขัยของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (เช่น GH) ไม่ได้รับการอนุรักษ์อย่างดีระหว่างสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ดังนั้น ความพยายามในการคัดกรองโมเลกุลขนาดเล็กที่อาศัยเฉพาะการใช้สัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังเท่านั้น มีแนวโน้มที่จะพลาดยาที่มีผลกระทบที่มีศักยภาพต่อการแก่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ยิ่งไปกว่านั้น ลักษณะทางสรีรวิทยาที่สำคัญหลายอย่างของมนุษย์และสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดอื่นๆ ยังไม่ได้รับการจำลองอย่างดีในสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง เนื่องจากสัตว์เหล่านี้ไม่มีเนื้อเยื่อเฉพาะอย่างเช่น หัวใจและไต และระบบต่อมไร้ท่อที่ซับซ้อน ระบบประสาท และระบบไหลเวียนเลือดที่เป็นเป้าหมายสำคัญของการแก่ตัวของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและที่เกี่ยวข้องกับวัย โรค แบบจำลองอายุที่ไม่มีกระดูกสันหลังส่วนใหญ่มีความสามารถในการสร้างใหม่ที่จำกัดและกระบวนการสรุปที่ไม่สมบูรณ์ เช่น การต่ออายุเซลล์ต้นกำเนิด ซึ่งจำเป็นสำหรับกลไกการซ่อมแซมเนื้อเยื่อที่รักษาสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เพื่อรักษาการทำงานของอวัยวะไว้เป็นเวลาหลายปีและหลายทศวรรษ

การพัฒนาระบบอายุของสัตว์มีกระดูกสันหลังใหม่ที่อายุสั้นลงอาจเป็นประโยชน์อย่างมากในการตรวจหาสารเสพติดที่มีฤทธิ์ต้านความชรา ในบริบทนี้ คุณสมบัติหลายอย่างของสัตว์มีกระดูกสันหลังอายุสั้นตามธรรมชาติของปลาแอฟริกันเทอร์ควอยซ์คิลลี่ฟิช (N. furzeri) ทำให้สิ่งมีชีวิตนี้เป็นระบบแบบจำลองที่น่าสนใจเพื่อศึกษาแง่มุมต่าง ๆ ของการแก่ของสัตว์มีกระดูกสันหลังและอาจเป็นระบบคัดกรองยา Harel et al. ใช้เทคโนโลยี CRISPR/Cas9 ที่ประกอบขึ้นจาก de novo เมื่อเร็ว ๆ นี้ อธิบายรูปแบบ plat ของ genotype-to-phenotype ใน N. furzeri ซึ่งเปิดโอกาสในการตรวจคัดกรองการกลายพันธุ์ของยีนและยาที่เพิ่มอายุขัยในสิ่งมีชีวิตนี้ในแบบบูรณาการ ข้อจำกัดที่สำคัญอย่างหนึ่งในปัจจุบันของ N. furzeri คือความต้องการที่อยู่อาศัยส่วนบุคคลในการศึกษาสูงอายุ ซึ่งเพิ่มต้นทุนการเลี้ยงอย่างมาก ยิ่งไปกว่านั้น เป็นไปได้ว่าปัจจัยบางอย่างที่ปรับความชราในปลาและสัตว์มีกระดูกสันหลังเลือดเย็นอื่นๆ อาจแตกต่างจากปัจจัยในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

แม้ว่าหนูจะสรุปแง่มุมต่างๆ ของความชราของมนุษย์และโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุได้อย่างแม่นยำ แต่การใช้พวกมันในการคัดกรองเบื้องต้น/การทดสอบสารต่อต้านความชราที่มีศักยภาพจำนวนมากนั้นไม่สามารถทำได้เนื่องจากค่าใช้จ่ายที่เกี่ยวข้องสูง การใช้แบบจำลอง progeroid เช่น Ercc1 hypomorphs หรือการกลายพันธุ์ของ Lmna ที่มีพยาธิสภาพแบบเร่งและอายุสั้น อาจช่วยให้สามารถประเมินสารประกอบได้มากกว่าที่จะทดสอบอย่างสมเหตุสมผลในหนู WT260,261; อย่างไรก็ตาม การที่สัตว์เหล่านี้ต้องทนทุกข์ทรมานจากความชราหรือไม่นั้นเป็นหัวข้อที่มีการถกเถียงกันอย่างถึงพริกถึงขิง262,263 ในทำนองเดียวกัน เป็นไปได้ที่การวิเคราะห์อย่างเข้มงวดของเครื่องหมายแทนอายุที่เหมาะสม – เช่น การแสดงออกของ p16 ที่เพิ่มขึ้น264 หรือการเปลี่ยนแปลงของ DNA methylation (DNAm)265 – อาจอนุญาตให้มีการประเมินเบื้องต้นของสารประกอบจำนวนมากในหนูเพื่อผลในการต่อต้านความชราที่อาจเกิดขึ้น โดยไม่จำเป็น เพื่อทำการศึกษาเกี่ยวกับอายุขัยที่ยาวนานและมีค่าใช้จ่ายสูงในกลุ่มประชากรต่างๆ จำนวนมาก โดยแต่ละกลุ่มได้รับการรักษาด้วยสารต่อต้านริ้วรอยของผู้สมัครที่แตกต่างกัน ในเรื่องนี้ กลุ่ม Horvath ได้พัฒนาวิธีการที่ช่วยให้สามารถประมาณอายุของเนื้อเยื่อและประเภทเซลล์ส่วนใหญ่ตามการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุในระดับ DNAm ที่ไซต์ 353 CpG266 ตามความรู้ของผู้เขียน ยังไม่มีการพยายามทำหน้าจออายุยืนโดยใช้เครื่องหมายตัวแทน เช่น DNAm ในหนู

จนถึงปัจจุบัน การค้นพบสารต่อต้านริ้วรอยได้ดำเนินการผ่านสองวิธีพื้นฐาน หนึ่งในนั้นคือฟีโนไทป์ ซึ่งหมายถึงการคัดกรองสารประกอบในแบบจำลองเซลล์หรือสัตว์เพื่อระบุยาที่ให้ผลทางชีวภาพที่ต้องการ เช่น การยืดอายุขัย267,268 แม้ว่าวิธีการนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์อย่างมากในหลาย ๆ ด้านของการวิจัยทางชีวเคมี แต่การระบุยาที่สามารถปรับอายุขัยนั้นใช้เวลานาน ซับซ้อน และมีราคาแพงกว่าฟีโนไทป์อื่น ๆ มากมาย267,268 นอกจากนี้ การอธิบายกลไกการออกฤทธิ์ของสารที่ระบุในฟีโนไทป์ดังกล่าว หน้าจอ "กล่องดำ" แสดงถึงความท้าทายที่น่ากลัว แม้ว่าเครื่องมือทางพันธุกรรมอันทรงพลังที่มีอยู่ในแบบจำลองสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังสามารถอำนวยความสะดวกในความพยายามดังกล่าวได้ ระบบหนึ่งที่ยังไม่ได้ใช้ประโยชน์ในปัจจุบันเกี่ยวกับตัวกรองอายุยืนยาวที่มีโมเลกุลขนาดเล็กคือยีสต์รุ่น S. cerevisiae ความแก่ที่แตกต่างกันสองรูปแบบมีลักษณะเฉพาะในสิ่งมีชีวิตนี้ การจำลองแบบและตามลำดับเวลา (อิงตามประชากร)269 โดยหลักการแล้ว สิ่งใดสิ่งหนึ่งอาจใช้เป็นพื้นฐานสำหรับการคัดกรองสารต่อต้านริ้วรอย แม้ว่าการเสื่อมสภาพตามลำดับเวลาจะคล้อยตามการวิเคราะห์ปริมาณงานสูงมากกว่า วิธีการเสริมเกี่ยวข้องกับการคัดกรองตามเป้าหมายสำหรับโมดูเลเตอร์ของเส้นทางที่ทราบหรือสงสัยว่าจะปรับเปลี่ยนอัตราการชราภาพ267 อย่างไรก็ตาม ตามคำนิยาม ความพยายามดังกล่าวไม่น่าจะระบุปัจจัยใหม่ของเซลล์และวิถีทางที่เกี่ยวข้องกับการมีอายุยืนยาว

เพื่อจัดการกับภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้ วิธีการแบบองค์รวมที่เกี่ยวข้องกับความพยายามเสริมในสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง เซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และหนู อาจแสดงถึงการผสมผสานที่ทรงพลังในการค้นหาสารต่อต้านความชรา ด้วยคำเตือนที่สำคัญที่ระบุไว้ข้างต้น สัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังสามารถใช้อย่างมีประสิทธิภาพในการคัดกรองเบื้องต้นของสารประกอบหลายพันชนิด เพื่อระบุผู้สมัครที่ได้รับการคัดเลือกสองสามตัวที่มีศักยภาพในการต่อต้านความชราสำหรับการทดสอบเพิ่มเติมในหนู ในบริบทนี้ ในศูนย์ของเราซึ่งได้รับการสนับสนุนจาก Glenn Foundation for Medical Research สารประกอบได้รับการคัดเลือกสำหรับความสามารถในการเพิ่มอายุขัยและอายุขัยใน Drosophila และ C. elegans และเพื่อเพิ่มความต้านทานต่อความเครียดในไฟโบรบลาสต์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ซึ่งสัมพันธ์กับการมีอายุยืนยาวในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม270 . สารประกอบที่มีประสิทธิภาพในการทดสอบทั้งหมดนี้เป็นตัวเลือกสำหรับการประเมินกลไกเชิงลึกและสำหรับการทดสอบเพิ่มเติมในหนู (รูปที่ 3)

ความท้าทายที่เกี่ยวข้องในการวิจัยการสูงวัยในปัจจุบันคือการขาดระบบแบบจำลองไพรเมตที่มีอายุการใช้งานสั้นพอสมควรสำหรับการทดสอบพรีคลินิกของยาต้านความชราของผู้สมัคร แบบจำลองที่ใช้บ่อยที่สุด คือ ลิงจำพวกลิง ซึ่งมีชีวิตอยู่ได้สามถึงสี่ทศวรรษ20 ไพรเมตอีกชนิดหนึ่งคือลิงมาร์โมเสททั่วไป มีข้อดีหลายอย่างเหนือลิงจำพวกลิงในแง่ของขนาด ความพร้อมใช้งาน และลักษณะทางชีววิทยาอื่นๆ271

รูปที่ 3แนวทางที่มหาวิทยาลัยมิชิแกนปฏิบัติตามสำหรับการระบุสารประกอบที่มีฤทธิ์ต่อต้านริ้วรอยที่อาจเกิดขึ้น ยาที่ระบุสำหรับความสามารถในการเพิ่มช่วงสุขภาพและอายุขัยใน Drosophila และ Caenorhabditis elegans และเพื่อเพิ่มความต้านทานต่อความเครียดในไฟโบรบลาสต์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมคือตัวเลือกที่มีศักยภาพสำหรับการประเมินกลไกเชิงลึกและการทดสอบเพิ่มเติมในหนู

เนื่องจากขนาดที่เล็กของพวกมัน มาร์โมเซ็ตโดยทั่วไปจึงมีราคาต่ำกว่าในการให้อาหารและที่อยู่อาศัยเมื่อเทียบกับลิงจำพวกลิงแสม นอกจากนี้ มาร์โมเสทยังมีระยะตั้งท้องประมาณ 147 วัน และมักจะให้กำเนิดลูกครั้งละ 2-3 ตัว ลักษณะบางอย่างของลิงมาร์โมเซ็ตมีความคล้ายคลึงกับมนุษย์มากกว่าลิงจำพวกจำพวกหนึ่ง รวมถึงลักษณะที่ไวต่อโรคของพวกมันด้วย ในยุโรป มาร์โมเซ็ตถูกใช้เป็นสายพันธุ์ที่ไม่ใช่สัตว์ฟันแทะสำหรับการประเมินความปลอดภัยของยาและพิษวิทยา271 ในเรื่องนี้ ในรายงานล่าสุด Tardif et al. อธิบายขั้นตอนการให้ยา เภสัชจลนศาสตร์ และการเปลี่ยนแปลงสัญญาณดาวน์สตรีมสำหรับการบริหารให้ราปาไมซินเป็นมาร์โมเซต272 อย่างไรก็ตาม อายุขัยสูงสุดของพวกมันคือ ~ 17 ปี ซึ่งสั้นกว่าลิงจำพวกลิงแสม แต่ก็ยังใช้ไม่ได้ผลอย่างมากสำหรับการทดสอบวิธีการทางเภสัชวิทยาที่มุ่งเป้าไปที่การยืดอายุขัย การพัฒนาแบบจำลองอายุของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมใหม่นอกเหนือจากเมาส์จะเป็นประโยชน์อย่างยิ่งในการอธิบายกระบวนการทางชีววิทยาที่เป็นรากฐานของการแก่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้ดีขึ้น และเพื่อเร่งการแปลการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาจากห้องปฏิบัติการไปสู่การใช้งานจริงทางคลินิกในมนุษย์

รูปแบบหนึ่งที่ควรพิจารณาในเรื่องนี้คือสุนัขซึ่งแบ่งปันสภาพแวดล้อมทางสังคมกับมนุษย์273 นอกจากนี้ สุนัขยังมีความเข้าใจค่อนข้างดีเกี่ยวกับความชราภาพและโรคภัยไข้เจ็บ มีความแตกต่างอย่างมากในขนาดร่างกายและอายุขัย และเป็นแหล่งรวมของความหลากหลายทางพันธุกรรมจำนวนมาก สุนัขอาจเป็นตัวแทนของระบบแบบจำลองที่มีราคาค่อนข้างถูก โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากเจ้าของสุนัขบางคนเต็มใจที่จะทดสอบยายืดอายุขัยของผู้สมัครที่ได้รับการทดสอบก่อนหน้านี้ในแบบจำลองสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังและสัตว์ฟันแทะ แท้จริงแล้ว การระบุวิธีการที่สามารถส่งเสริมสุขภาพและอายุขัยในสุนัขอาจแสดงถึงแนวทางที่ยอดเยี่ยมในการบรรลุเป้าหมายเดียวกันในมนุษย์ ในบริบทนี้ Matthew Kaeberlein และ Daniel Promislow จาก University of Washington ในซีแอตเติล ได้เปิดตัวการทดลองนำร่องกับสุนัข 30 ตัว โดยมีจุดประสงค์เพื่อทดสอบประสิทธิภาพของราปาไมซินในการปรับปรุงสุขภาพโดยรวมและยืดอายุขัยในสุนัขขนาดใหญ่ที่มักจะอยู่รอดได้ 8 ถึง 10 ปี274

การทดสอบสารต่อต้านริ้วรอยของผู้สมัครในมนุษย์ถือเป็นความท้าทายอย่างมาก112 ไม่น่าเป็นไปได้อย่างยิ่งที่บริษัทยาจะถูกโน้มน้าวให้เข้าร่วมในการทดลองทางคลินิกนานหลายทศวรรษของยาชะลอวัยที่มีผู้สมัครเป็นเป้าหมาย การประเมินฟีโนไทป์ของตัวแทนในระยะสั้น เช่น เครื่องหมายโมเลกุล หรือข้อบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น การตอบสนองที่บกพร่องต่อการฉีดวัคซีน อาจอนุญาตให้มีการประเมินทางคลินิกเบื้องต้นของสารต่อต้านริ้วรอยของผู้สมัครในกรอบเวลาที่เหมาะสมกว่า

บทสรุป

ตั้งแต่สมัยโบราณ มนุษยชาติใฝ่ฝันถึงการแทรกแซงเพื่อชะลอกระบวนการชราและยืดอายุขัย อย่างไรก็ตาม เฉพาะในยุคปัจจุบันเท่านั้นที่มีการวิจัยการแก่ตัวทางชีวภาพที่ก้าวหน้าไปจนถึงจุดที่การแทรกแซงที่ชะลอความชราของมนุษย์อาจแสดงถึงความเป็นไปได้ที่แท้จริงในที่สุด งานสะสมในแบบจำลองสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังและสัตว์ฟันแทะได้ระบุอีรายชื่อโมเลกุลที่เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ พร้อมความสามารถในการยืดอายุขัยและส่งเสริมสุขภาพในวัยชราของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม. ให้ความเชื่อมโยงที่ใกล้ชิดระหว่างความชราและโรคภัยไข้เจ็บ, เช่นcistanche อาจปรับปรุงสุขภาพของมนุษย์ได้อย่างมากหากสามารถเอาชนะความท้าทายที่สำคัญในการทดสอบและปรับใช้ได้.

การแข่งขันความสนใจ

ผู้เขียนประกาศว่าพวกเขาไม่มีผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน

ข้อมูลทุน การทำงานในห้องปฏิบัติการของเราได้รับการสนับสนุนโดย Glenn Foundation for Medical Research, National Institutes of Health Grant R01GM101171 (DL), Department of Defense Grant OC140123 (DL), National Center for Advancing Translational Sciences of the National Institutes of Health ภายใต้รางวัล UL1TR000433 และกองทุนมะเร็ง John S. และ Suzanne C. Munn ของศูนย์มะเร็งครบวงจรมหาวิทยาลัยมิชิแกน กราฟิกบางส่วนในร่างได้รับและดัดแปลงจาก Servier Medical Art จาก Servier ผู้ให้ทุนไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษา การรวบรวมข้อมูล การวิเคราะห์ การตัดสินใจจัดพิมพ์ หรือการเตรียมต้นฉบับ

กิตติกรรมประกาศ เราขอขอบคุณ Dr. Richard A. Miller และผู้ตรวจทานสำหรับความคิดเห็นที่สำคัญเกี่ยวกับต้นฉบับนี้ และขออภัยต่อผู้ตรวจสอบซึ่งงานไม่ได้ถูกอ้างถึงเนื่องจากพื้นที่จำกัด

อ้างอิง F1000 แนะนำ

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: จุดเด่นของวัย เซลล์ 2556; 153(6): 1194–217. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี|F1000 ข้อแนะนำ 2. Niccoli T, Partridge L: อายุที่เป็นปัจจัยเสี่ยงของโรค Curr Biol. 2555; 22(17): R741–52. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: การยืดอายุที่ดีต่อสุขภาพ--จากยีสต์สู่มนุษย์ ศาสตร์. 2553; 328(5976): 321–6. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี

4. Kenyon CJ: พันธุกรรมของความชรา ธรรมชาติ. 2553; 464(7288): 504–12. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: ความขัดแย้งของเส้นทางการส่งสัญญาณอินซูลิน/IGF-1 ในการมีอายุยืนยาว ผู้พัฒนา Mech Aging 2547; 125(6): 397–403. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

6. Caron A, Richard D, Laplante M: บทบาทของ mTOR Complexes ในการเผาผลาญไขมัน อันนู เรฟ นูทรี 2558; 35:321–48. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: เซ็นเซอร์สารอาหารและพลังงานที่รักษาสภาวะสมดุลของพลังงาน แนท เรฟ โมล เซลล์ ไบโอล 2555; 13(4): 251–62. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuins อายุขัย และอายุยืนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ลอนดอน: เอลส์เวียร์; 2558.

9. Speakman JR, Mitchell SE: การจำกัดแคลอรี่ Mol Aspects Med. 2554; 32(3): 159–221. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

10. Fontana L, Partridge L: ส่งเสริมสุขภาพและอายุยืนด้วยอาหาร: จากสิ่งมีชีวิตจำลองสู่มนุษย์ เซลล์ 2558; 161(1): 106–18. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: สมาคมของ FOXO3A locus ที่มีอายุยืนยาวมากในการศึกษาร้อยปีทางตอนใต้ของอิตาลี Res ฟื้นฟู 2552; 12(2): 95–104. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: ความสัมพันธ์ของความผันแปรของ FOXO3A กับอายุขัยของมนุษย์ที่ได้รับการยืนยันในชาวเยอรมันอายุร้อยปี Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี|คำแนะนำ F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: ความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมของ FOXO1A และ FOXO3A ที่มีลักษณะอายุยืนในประชากรชาวจีนฮั่น ฮัม มอล เจเน็ต. 2552; 18(24): 4897–904. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: ความสัมพันธ์ของความผันแปรทางพันธุกรรมทั่วไปในเส้นทางการส่งสัญญาณอินซูลิน/IGF1 กับอายุขัยของมนุษย์ เอจจิ้งเซลล์. 2552; 8(4): 460–72. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี|คำแนะนำ F1000

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, et al.: การจำลองแบบของความสัมพันธ์ของความแปรปรวนในยีน FOXO3A กับการมีอายุยืนยาวของมนุษย์โดยใช้ทั้งกรณีควบคุมและข้อมูลตามยาว เอจจิ้งเซลล์. 2553; 9(6): 1010–7. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: FOXO3A genotype มีความสัมพันธ์อย่างมากกับการมีอายุยืนยาวของมนุษย์ Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al.: การขาดตัวรับฮอร์โมนการเจริญเติบโตมีความสัมพันธ์กับสัญญาณการชะลอวัย มะเร็ง และเบาหวานในมนุษย์ที่ลดลงอย่างมาก Sci แปล Med. 2554; 3(70): 70ra13. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี|คำแนะนำ F1000

18. Ingram DK, Roth GS: การเลียนแบบการจำกัดแคลอรี่: คุณกินเค้กด้วยได้ไหม ผู้สูงอายุ Res Rev. 2015; 20:46–62. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความฉบับเต็มของสำนักพิมพ์

19. Haigis MC, Yankner BA: การตอบสนองต่อความเครียดในวัยชรา โมลเซลล์. 2553; 40(2): 333–44. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Geroscience: การเชื่อมโยงอายุกับโรคเรื้อรัง เซลล์ 2557; 159(4): 709–13. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|คำแนะนำ F1000

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: ยากล่อมประสาทที่ยืดอายุขัยในผู้ใหญ่ Caenorhabditis elegans ธรรมชาติ. 2550; 450(7169): 553–6. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|คำแนะนำ F1000

22. Evason K, Huang C, Yamben I, et al.: ยากันชักช่วยยืดอายุของหนอน ศาสตร์. 2548; 307(5707): 258–62. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|คำแนะนำ F1000

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: วิธีการทางเภสัชวิทยาเครือข่ายเผยให้เห็นการเลียนแบบการจำกัดแคลอรี่ของผู้สมัครใหม่ใน C. elegans เอจจิ้งเซลล์. 2559; 15(2): 256–66. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|คำแนะนำ F1000

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, et al.: สารประกอบที่จับกับอะไมลอยด์ช่วยรักษาสภาวะสมดุลของโปรตีนในช่วงอายุและยืดอายุขัย ธรรมชาติ. 2554; 472(7342): 226–9. PubMed บทคัดย่อ|ข้อความแบบเต็มของสำนักพิมพ์|ข้อความเต็มฟรี|คำแนะนำ F1000