Neurofilament เป็นไบโอมาร์คเกอร์ที่มีประโยชน์สำหรับผู้หญิงที่เป็นโรค Fabry หรือไม่?
Mar 04, 2022
Serum Neurofilament Light Chain ไม่ใช่ไบโอมาร์คเกอร์ที่มีประโยชน์ของการมีส่วนร่วมของระบบประสาทส่วนกลางในสตรีที่เป็นโรค Fabry
ติดต่อ: emily.li@wecistanche.com
Tomasz Hołub, Kamila Kędzierska, Katarzyna Muras-Szwedziak, Michał Nowicki*
ภาควิชาไตวิทยา ความดันโลหิตสูงและการปลูกถ่ายไต Medical University of Lodz ประเทศโปแลนด์
สรุป
เส้นใยประสาทความเข้มข้นของซีรั่ม Light Chain (NfL) เป็นเครื่องหมายใหม่ที่ไม่รุกล้ำของความผิดปกติของระบบประสาท โรค Fabry (FD) นำไปสู่การสะสมของ glycosphingolipids ในเนื้อเยื่อ ทำให้เกิดความเสียหายต่อระบบและอวัยวะที่สำคัญของร่างกาย รวมถึงระบบประสาทส่วนปลายและส่วนกลาง ไม่มีตัวบ่งชี้ซีรั่มของการเสื่อมสภาพของระบบประสาทใน FD การศึกษาแบบศูนย์เดียวแบบตัดขวางของเราได้รับการออกแบบมาเพื่อพิสูจน์แนวคิดที่ว่าระดับ NfL ในซีรัมสามารถสะท้อนถึงความรุนแรงของความบกพร่องทางสติปัญญาและทางอ้อม ระดับของระบบประสาทส่วนกลางการมีส่วนร่วมกับผู้หญิงในระยะก่อนหน้าของ FD ผู้หญิง 12 คนที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค FD ได้รับการยืนยันโดยการทดสอบทางพันธุกรรมและ 12 คนที่มีสุขภาพดีที่เข้าคู่กัน วัดความเข้มข้นของ NfL ในซีรัมในทุกวิชาร่วมกับการทดสอบทางประสาทวิทยา ซึ่งรวมถึง Mini Mental State Examination (MMSE) และ Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) ประเมินคุณภาพชีวิตด้วยแบบสำรวจแบบสั้น (SF-36) ผู้ป่วยโรค FD และผู้ที่มีสุขภาพดีไม่แตกต่างกันในแง่ของความเข้มข้นของ NfL ในซีรัม ผลการทดสอบทางประสาทจิตวิทยา และคุณภาพชีวิต มีความสัมพันธ์เชิงบวกอย่างมีนัยสำคัญระหว่างความเข้มข้นของ NfL และโกลโบเทรียโอซิโลสฟิงโกซีน (lyso-Gb3) ในสตรีที่มี FD (R=0,69, p=0.01) นอกจากนี้ยังมีความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของ NfL และคะแนน MoCA แต่ไม่ใช่คะแนน MMSE การวิเคราะห์ลักษณะการทำงานของตัวรับ (ROC) แสดงให้เห็นว่าตัวทำนายที่ดีที่สุดสำหรับการด้อยค่าทางปัญญาเล็กน้อยในทั้งสองกลุ่มคือ eGFR ความเข้มข้นของ NfL ในซีรัมไม่ได้ทำนายระดับของการมีส่วนร่วมของระบบประสาทในสตรีที่เป็นโรค FD
คำสำคัญ:ไบโอมาร์คเกอร์, การเสื่อมของระบบประสาท, คุณภาพชีวิต
Cistanche ช่วยให้คุณมีคุณภาพชีวิตที่ดี
1. บทนำ
โรคฟาบรี (FD)เป็นโรคในการเก็บรักษาไลโซโซมที่หายากมากซึ่งสืบทอดมาจากโรค X-linked FD เกิดจากการขาดเอนไซม์ lysosomal alphagalactosidase A ( -Gal A; EC 3.2.1.22) ยีน GLA ซึ่งอยู่บนโครโมโซม X ที่ Xq22 เข้ารหัสสารตั้งต้นของกรดอะมิโน 429 ตัวซึ่งถูกแปรรูปเป็นกรดอะมิโนไกลโคโปรตีน 398 ตัวซึ่งทำหน้าที่เป็นโฮโมไดเมอร์ การกลายพันธุ์ของ GLA ทำให้เกิดการขาดหรือไม่มีเอนไซม์ -galactosidase A ( -Gal A) ซึ่งกระตุ้นการไฮโดรไลซิสของ globotriaosylceramide
การขาด Alpha-Gal A ทำให้เกิดการสะสมของไกลโคลิปิด และโกลโบเทรียโอซิโลสฟิงโกซีน (lyso-Gb3) ในเซลล์ต่างๆ ของร่างกาย นำไปสู่ความเสียหายและการทำงานของอวัยวะที่ได้รับผลกระทบ เซลล์และเนื้อเยื่อที่ได้รับผลกระทบมากที่สุดใน FD ได้แก่ glomerular podocytes, cardiomyocytes, เซลล์บุผนังหลอดเลือด, กล้ามเนื้อหลอดเลือดและเส้นประสาทส่วนปลายและเส้นประสาทส่วนกลาง ทั้งหมดนี้นำไปสู่ความผิดปกติและความล้มเหลวของอวัยวะสำคัญ รวมทั้งหัวใจ ไต และระบบประสาท ความรุนแรงของโรคขึ้นอยู่กับเพศ อายุ และชนิดของการกลายพันธุ์ ผู้ชายที่มีฟีโนไทป์แบบคลาสสิกมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดภาวะแทรกซ้อนและอาการในระยะเริ่มต้น ในขณะที่ผู้หญิงที่อายุน้อยกว่าส่วนใหญ่จะได้รับผลกระทบจาก FD ในภายหลัง (1)
เส้นใยประสาทเป็นองค์ประกอบหลักของโครงร่างเซลล์ประสาท สายเบา (NfL), สายกลาง (NfM) และสายหนัก (NfH) ได้รับการแยกความแตกต่างบนพื้นฐานของมวลโมเลกุลของพวกมัน ความเข้มข้นของ NfL ในซีรัมและความสำคัญในฐานะเครื่องหมายของโรคระบบประสาทส่วนกลางได้แสดงให้เห็นในการศึกษาล่าสุด (2,3) ความเสียหายของเส้นประสาทและการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของระบบประสาทส่วนกลาง(CNS) ทำให้เกิดการปลดปล่อยเส้นใยประสาท สิ่งนี้แปลเป็นระดับที่สูงขึ้นของ NfL ในน้ำไขสันหลังและในที่สุดในเลือดซึ่งความเข้มข้นของมันสะท้อนถึงอัตราที่ NfL ถูกปล่อยออกมาจากเซลล์ประสาท (3) การศึกษาหลายชิ้นได้แสดงให้เห็นความสัมพันธ์เชิงบวกที่แข็งแกร่งระหว่าง NfL ในเลือดและในน้ำไขสันหลัง (4) ความเข้มข้นของ NfL ในซีรัมมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความรุนแรงของโรคต่างๆ ของระบบประสาทส่วนกลาง รวมทั้งโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง, เส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic, ภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้า, โรคอัลไซเมอร์, การบาดเจ็บที่สมองและการเสื่อมของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อเอชไอวี (2)
Neurofilament เป็นไบโอมาร์คเกอร์ที่มีประโยชน์สำหรับผู้หญิงที่เป็นโรค Fabry หรือไม่?
ปัจจัยทางสรีรวิทยาหลักที่มีผลต่อความเข้มข้นของ NfL คืออายุของผู้ป่วย เมื่อความเข้มข้นของ NfL สูงวัยในคนที่มีสุขภาพดีเพิ่มขึ้น 2.2 เปอร์เซ็นต์ต่อปี หลังจากอายุ 60 ปีพบว่าความเข้มข้นของ NfL เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (5) การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาจเกิดจากทั้งการชราภาพและการรวมตัวของอาการป่วยร่วม ได้รับการพิสูจน์อย่างดีว่าผู้ป่วยโรค FD มีลักษณะสมองเสื่อมเร็วกว่ามากเมื่อเทียบกับประชากรที่มีสุขภาพดี (6) ผู้ป่วยที่เป็นโรค FD มีความเสี่ยงที่จะเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาเพิ่มขึ้นและส่วนใหญ่มีอาการซึมเศร้า (7) ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคซึมเศร้ารุนแรงมีความบกพร่องทางสติปัญญามากกว่าเมื่อเทียบกับประชากรทั่วไป (8) นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าในโรคซึมเศร้ามีระดับ NfL ที่สูงขึ้น (9) อย่างไรก็ตาม ยังไม่ได้รับการยืนยันใน FD ว่าความบกพร่องทางสติปัญญาเกิดจากอาการซึมเศร้า แต่ปัจจัยเสี่ยง ได้แก่ เพศชาย ผู้ป่วยที่มีฟีโนไทป์ของโรคคลาสสิก ความฉลาดทางสติปัญญาต่ำ (IQ) และประวัติโรคหลอดเลือดสมอง (10,11)
การทดสอบทางคลินิกจำนวนมากได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อประเมินการทำงานขององค์ความรู้ ซึ่งแต่ละการทดสอบจะประเมินขอบเขตเฉพาะของการทำงานขององค์ความรู้ แต่ในด้านที่แตกต่างกัน การตรวจคัดกรองมีบทบาทสำคัญในการให้แพทย์แต่ละคนทำการประเมินเบื้องต้นเกี่ยวกับความบกพร่องทางสติปัญญา การทดสอบที่ผ่านการตรวจสอบแล้วดีที่สุดที่ใช้ในการคัดกรองความบกพร่องทางสติปัญญา ได้แก่ การตรวจสภาพจิตแบบย่อ (MMSE) และมาตรวัดการประเมินความรู้ความเข้าใจของมอนทรีออล (MoCA) (12,13) MMSE และ MoCA ใช้และตรวจสอบอย่างดีในการศึกษาล่าสุดที่ประเมินความบกพร่องทางสติปัญญาในผู้ป่วย FD (11,14) จุดมุ่งหมายของการศึกษาคือเพื่อประเมินว่าความเข้มข้นของ NfL ในซีรัมอาจเป็นเครื่องหมายของการเริ่มต้นหรือไม่ระบบประสาทส่วนกลางการมีส่วนร่วมและความบกพร่องทางสติปัญญาในสตรีที่เป็นโรค FD
ตารางที่ 1. ลักษณะทางคลินิกของประชากรที่ศึกษา
eGFR: อัตราการกรองไตโดยประมาณ; MMSE: การตรวจสอบสภาพจิตขนาดเล็ก; MoCA: มาตราส่วนการประเมินความรู้ความเข้าใจของมอนทรีออล; SF-36:แบบสำรวจสุขภาพแบบสั้น 36
2. วัสดุและวิธีการ
การศึกษาได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมท้องถิ่นและดำเนินการตามปฏิญญาเฮลซิงกิ ผู้ป่วยทุกรายให้ความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรในการเข้าร่วมการศึกษา
มีผู้เข้าร่วมการศึกษาจำนวนยี่สิบสี่ราย ซึ่งรวมถึงสตรี 12 คนที่ได้รับการยืนยันว่าเป็นโรค FD และกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี 12 ราย การศึกษาได้ดำเนินการระหว่างเดือนมีนาคมถึงตุลาคม 2020 ลักษณะของประชากรที่ศึกษาแสดงไว้ในตารางที่ 1 การวินิจฉัยของ FD ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของเลือดของ -Gal A, lyso-Gb3 และการทดสอบทางพันธุกรรม การทดสอบดำเนินการโดยใช้วิธีจุดเลือดแห้ง (DBS) ผลลัพธ์ส่วนบุคคลแสดงในตารางที่ 2 มีผู้หญิงเพียงคนเดียวจากกลุ่มการศึกษาที่มีคุณสมบัติสำหรับการบำบัดทดแทนเอนไซม์
ผู้ป่วยโรค FD ที่รวมอยู่ในการศึกษาของเรามาจากสามครอบครัวที่แตกต่างกัน ระดับของความเอื้ออาทรและแผนภูมิต้นไม้ครอบครัวของผู้ป่วยแสดงไว้ในรูปที่ 1
กลุ่มควบคุมประกอบด้วยสตรีที่มีสุขภาพดี 12 คน จับคู่กับสตรีที่เป็นโรค FD สำหรับอายุ ระดับการศึกษา และการทำงานของไต เกณฑ์การยกเว้นคือการวินิจฉัยโรคใด ๆ ของระบบประสาทส่วนกลางนอกเหนือจากที่เกี่ยวข้องกับ FD ความทุพพลภาพที่จะขัดขวางขั้นตอนการศึกษาใดๆ เช่น การสูญเสียการได้ยินหรือการมองเห็น โรคไตเรื้อรังที่มี eGFR < 30 มล./ นาที ภาวะสมองเสื่อม ความผิดปกติทางจิตเวชแบบเฉียบพลันและความดันโลหิตสูงที่ไม่สามารถควบคุมได้ (systolic BP > 130 mmHg หรือ ความดันโลหิตไดแอสโตลิก > 80 mmHg)
ผู้ป่วยทุกรายกรอกแบบสอบถามคุณภาพชีวิต The Short Form 36 Health Survey (SF-36) และการทดสอบคัดกรองสองครั้งเพื่อประเมินการทำงานขององค์ความรู้ MoCA และ MMSE
MoCA และ MMSE มักใช้เป็นเครื่องชั่งน้ำหนักทางประสาทวิทยา ใน MMSE จุดตัดที่ใช้บ่อยที่สุดในการวินิจฉัยภาวะสมองเสื่อมคือคะแนน 24 คะแนนหรือน้อยกว่า คะแนนสูงสุดสำหรับการทดสอบ MoCA คือ 30 คะแนน; ผลลัพธ์ 26 คะแนนขึ้นไปถูกกำหนดเป็นปกติ คะแนนจาก 19 ถึง 25 ถือเป็นความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อย (MCI) (13)
ในระหว่างการนัดตรวจครั้งเดียวกัน เลือดจะถูกเก็บในสภาวะอดอาหารหลังจากพักค้างคืนจากผู้เข้าร่วมทั้งหมด เพื่อตรวจสอบความเข้มข้นของ NfL, creatinine, ยูเรีย, แคลเซียม, ฟอสเฟต, พาราไทรอยด์ฮอร์โมน (PTH) และฮีโมโกลบินในเลือด ประเมินความเข้มข้นของ NfL ด้วย aเส้นใยประสาทLight Polypeptide (NEFL) ELISA Kit (แอนติบอดีออนไลน์ GmbH, อาเค่น, เยอรมนี) พารามิเตอร์อื่นๆ ถูกวัดโดยใช้วิธีการทางห้องปฏิบัติการอัตโนมัติแบบประจำในห้องปฏิบัติการในพื้นที่
ค่าเฉลี่ยและส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐานถูกคำนวณสำหรับตัวแปรแบบกระจายปกติแต่ละตัว สำหรับตัวแปรที่ไม่กระจายแบบปกติ ค่ามัธยฐานที่มีช่วงระหว่างควอไทล์ (IQR) ถูกคำนวณ การวิเคราะห์ความปกติของการแจกแจงได้ดำเนินการด้วยการทดสอบ Shapiro-Wilk และบนพื้นฐานของผลลัพธ์นั้น จะใช้การทดสอบ Parametric t-test หรือการทดสอบ Mann-Whitney U ที่ไม่อิงพารามิเตอร์ กราฟลักษณะการทำงานของตัวรับ (ROC) ถูกวาดขึ้นเพื่อประเมินค่าความเข้มข้นของซีรั่มของ NfL, eGFR, lyso-Gb3 และ -Gal A ซึ่งบ่งชี้ว่ามีความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อยในการทดสอบ MoCA ซอฟต์แวร์ Statistica 13.1 ถูกใช้เพื่อทำการวิเคราะห์ทางสถิติ
ตารางที่ 2 ประเภทของตัวแปรทางพันธุกรรม globotriaosylosphingosine และ -galactosidase ความเข้มข้นในเลือดในสตรีที่มีโรคฟาบรี
Lyso-Gb3: โกลโบเทรียโอไซโลสฟิงโกซีน; -Gal A - -กาแลคโตซิเดส เอ.
รูปที่ 1 แผนภูมิต้นไม้ครอบครัวสามตระกูลด้วยโรคฟาบรีรวมอยู่ในการศึกษาของเรา
3. ผลลัพธ์และการอภิปราย
ความเข้มข้นของ NfL ในซีรัมไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่ม ({{0}},053 ± 0,1 เทียบกับ 0,048 ± 0 ,09 ng/ mL; p=0.9) ผู้หญิงที่เป็นโรค FD ก็มีเฮโมโกลบินในเลือด ซีรั่มฟอสเฟตและ PTH ที่คล้ายกัน ความเข้มข้นของแคลเซียมในซีรัมในกลุ่ม FD สูงกว่าในสตรีที่มีสุขภาพดี (2.38 ± 0.08 เทียบกับ 2.28 ± 0.11 mmoL/ L ตามลำดับ; p=0.03) คะแนน MMSE, MoCA และ SF-36 มีความคล้ายคลึงกันในแต่ละกลุ่ม
ในสตรีที่เป็นโรค FD มีความสัมพันธ์เชิงบวกอย่างมีนัยสำคัญระหว่างอายุและความเข้มข้นของ PTH ในซีรัม (R=0.62, p=0.03) ไม่พบความสัมพันธ์เดียวกันในกลุ่มควบคุม
ในกลุ่ม FD ยังมีความสัมพันธ์เชิงบวกที่มีนัยสำคัญระหว่างความเข้มข้นของ NfL และ lyso-Gb3 (R=0.69, p=0.01)
ในกลุ่มควบคุม พบความสัมพันธ์เชิงลบที่มีนัยสำคัญระหว่างซีรัม NfL และเฮโมโกลบิน (R= -0.8, p=0.001) คะแนน MoCA (R=-0.6, p {{6 }}.04) และความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างความเข้มข้นของ NfL และ PTH ในซีรัม (R=0.8, p=0.0009) ความสัมพันธ์เหล่านี้ไม่มีอยู่ในสตรีที่เป็นโรค FD
ในกลุ่มควบคุม มีความสัมพันธ์เชิงลบอย่างมากระหว่างอายุและคะแนน MoCA (R=-0.83, p=0.0009) และคะแนนความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างอายุและ SF-36 (R=0.6, p=0.04) ในกลุ่ม FD พบความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญระหว่างอายุและคะแนน MoCA (R=-0.85, p=0.0004)
การวิเคราะห์ ROC แสดงให้เห็นว่าตัวทำนายที่ดีที่สุดสำหรับ MCI ในทั้งสองกลุ่มคือ eGFR พื้นที่ใต้เส้นโค้ง (AUC) สำหรับผู้หญิงที่มี FD คือ {{0}}.938 (95 เปอร์เซ็นต์ CI: 0.792 - 1083) และใน กลุ่มควบคุม 0.857 (95 เปอร์เซ็นต์ CI: 0.628 - 1.086) ข้อมูลโดยละเอียดเกี่ยวกับผลการวิเคราะห์ ROC แสดงไว้ในรูปที่ 2
รูปที่ 2 ตัวทำนายความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อยและเส้นโค้งลักษณะการทำงานของผู้รับ
การศึกษาแบบศูนย์เดียวแบบตัดขวางของเราได้รับการออกแบบมาเพื่อพิสูจน์แนวคิดที่ว่าระดับ NfL ในซีรัมสามารถสะท้อนถึงความรุนแรงของความบกพร่องทางสติปัญญาและโดยอ้อม ระดับของการมีส่วนร่วมของระบบประสาทส่วนกลางในสตรีในระยะก่อนหน้าของ FD โดยไม่มีอาการทางคลินิกก่อนหน้านี้ของการมีส่วนร่วมของระบบประสาท สมมติฐานเบื้องหลังการศึกษาคือ ความเสียหายต่อเซลล์ประสาทในผู้ป่วย FD จะส่งผลให้ความเข้มข้นของ NfL ในน้ำไขสันหลังเพิ่มขึ้นและการแทรกซึมเข้าไปในการไหลเวียนของเลือดรอบนอก ซึ่งสามารถประเมินได้โดยการวัดระดับซีรัม Loeffler T, และคณะ ในแบบจำลองเมาส์แสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นของ NfL สามารถเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีคุณค่า ไม่เพียงแต่ในโรคทางระบบประสาททั่วไปเท่านั้น แต่ยังรวมถึงโรคอื่นๆ ที่มีส่วนประกอบของเซลล์ประสาทเพิ่มเติม เช่น โรคจากการสะสมของไลโซโซม เช่น โรคเกาเชอร์ (15) เอรานเต้ ดี และคณะ ยืนยันว่า NfL เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ดีของการเสื่อมสภาพของระบบประสาทในโรค Niemann-Pick (16) Ru Y, และคณะ อธิบาย NfL ว่าเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการเสื่อมสภาพของระบบประสาทในเซลล์ประสาทซีรอยด์ lipofuscinosis ชนิดที่ 2 (โรค CLN2) อีกโรคการจัดเก็บ lysosomal ผู้เขียนเหล่านี้แสดงให้เห็นในแบบจำลองสุนัขที่มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญระหว่างความเข้มข้นของ NfL ในซีรัมและความก้าวหน้าของโรค ในทางที่ต่างกัน ในการศึกษาของมนุษย์ พวกเขาไม่สามารถแสดงความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของ NfL กับความรุนแรงของ CLN2 หรืออายุของผู้ป่วย อย่างไรก็ตาม พบว่าความเข้มข้นของ NfL ลดลง 50 เปอร์เซ็นต์หลังจากเริ่มการบำบัดด้วยเอนไซม์ทดแทน (17)
Neurofilament เป็นไบโอมาร์คเกอร์ที่มีประโยชน์สำหรับผู้หญิงที่เป็นโรค Fabry หรือไม่?
การศึกษาที่อ้างถึงข้างต้นประเมินประโยชน์ของ NfL เป็นaไบโอมาร์คเกอร์สำหรับการมีส่วนร่วมของระบบประสาทในโรคการจัดเก็บ lysosomal บางชนิด ตามความรู้ของเรา ไม่มีการศึกษาที่คล้ายคลึงกันในผู้ป่วยที่เป็นโรค FD ใน FD ผู้หญิงมักมีโรคที่รุนแรงกว่าผู้ชาย ซึ่งเกิดจากการปิดใช้งานโครโมโซม X แบบสุ่ม อย่างไรก็ตาม การมีส่วนร่วมอย่างรุนแรงของอวัยวะเป้าหมายเช่นหัวใจหรือไตเป็นเรื่องปกติธรรมดา (18) แม้จะมีกิจกรรมของเอนไซม์ตกค้าง ผู้หญิงที่เป็นโรค FD จะมีอาการเฉพาะตามอายุ รวมทั้งศูนย์กลางประหม่าระบบอาการ. อย่างไรก็ตาม อาการทางคลินิกมีความหลากหลายมากกว่า และอาการก็ปรากฏขึ้นประมาณ 10 ปีต่อมาเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ชาย ช่วงค่ามัธยฐานระหว่างการเริ่มมีอาการของ FD ในระยะแรกและการวินิจฉัยที่ถูกต้องจะยิ่งล่าช้ากว่าในสตรี โดยมีความล่าช้าโดยเฉลี่ย 19 ปี (19) การระบุเครื่องหมายของการมีส่วนร่วมของระบบประสาทในระยะแรกในสตรีที่เป็นโรค FD อาจมีความเกี่ยวข้องทางคลินิกโดยเฉพาะอย่างยิ่ง เนื่องจากผู้หญิงที่เป็นโรคนี้มีอาการช้ากว่าผู้ชายมาก แต่ระบบประสาทมักเกี่ยวข้องมากที่สุด อาการของโรค FD รบกวนการทำงานของผู้ป่วยในแต่ละวัน ซึ่งทำให้อายุขัยลดลงอย่างมาก การศึกษาแสดงให้เห็นว่าอายุขัยของผู้ชายที่เป็นโรค Fabry นั้นสั้นกว่า 15 ถึง 20 ปี และผู้หญิงมีอายุสั้นลง 6 ถึง 10 ปี เมื่อเทียบกับอายุขัยเฉลี่ยของประชากร (20) ในการศึกษาของเรา เราไม่สามารถยืนยันได้ว่าความเข้มข้นของ NfL เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีประโยชน์ทางคลินิกสำหรับการประเมินระดับของการมีส่วนร่วมของระบบประสาทในสตรีที่เป็นโรค FD อาจเป็นเพราะอายุยังน้อยของผู้ป่วยที่รวมอยู่ในการศึกษานี้ และข้อเท็จจริงที่ว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ไม่มีอาการปกติหรือปานกลางของโรคจากอวัยวะอื่นนอกจากระบบประสาท ในการศึกษาของเราส่วนใหญ่ การทดสอบทางพันธุกรรมได้ดำเนินการเนื่องจากการวินิจฉัยโรค FD ในญาติของพวกเขา
กิจกรรม -Gal และความเข้มข้นของ lyso-Gb3 เป็นซีรัมมาร์กเกอร์ที่ใช้กันทั่วไปในการวินิจฉัยและติดตาม FD การวัดกิจกรรม -Gal ในพลาสมาหรือเม็ดเลือดขาว ซึ่งเป็นวิธีการอ้างอิงสำหรับการยืนยันทางห้องปฏิบัติการของการวินิจฉัยในผู้ชาย มักไม่สามารถสรุปได้ในผู้ป่วยหญิงที่กิจกรรมของเอนไซม์อาจมีตั้งแต่ค่าต่ำถึงค่าปกติ ในการศึกษาของเรา 25 เปอร์เซ็นต์ของผู้หญิงที่เป็นโรค FD มีกิจกรรม -Gal ปกติ และความเข้มข้นของ lyso-Gb3 สูงกว่าปกติในทุกกรณี ความแปรปรวนพื้นฐานของฟีโนไทป์ในสตรียังไม่ค่อยเข้าใจ แต่บทบาทของการยับยั้งโครโมโซม X ดูเหมือนจะสำคัญที่สุด (21) ใน FD ระดับ lyso-Gb3 มักจะสูงขึ้นในผู้ชาย แต่ผู้หญิงจะอยู่ระหว่าง 40 ถึง 60 เปอร์เซ็นต์เท่านั้น ระดับ Lyso-Gb3 ในผู้หญิงเพิ่มขึ้นตามอายุและอยู่ในช่วงปกติในวัยเด็ก อย่างไรก็ตาม เมื่อสงสัยว่าเป็น FD ที่มีอาการในสตรีที่เป็นผู้ใหญ่ การวัดทั้งกิจกรรม -Gal A และ lyso-Gb3 ในพลาสมาจะช่วยเพิ่มค่าการวินิจฉัย (18)
ในการศึกษาของเรา ความเข้มข้นของ lyso-Gb3 ไม่สัมพันธ์กับผลการทดสอบที่ตรวจสอบความถูกต้องสำหรับการวินิจฉัยความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจและกับผลลัพธ์ของ SF-36 แม้จะไม่มีความแตกต่างในความเข้มข้นของ NfL ระหว่างการศึกษาและกลุ่มควบคุม แต่พบว่ามีความสัมพันธ์เชิงบวกอย่างมีนัยสำคัญทางบวกระหว่างความเข้มข้นของ lyso-Gb3 และ NfL ในประชากรของผู้หญิงที่เป็นโรค FD การสะสมของเงินฝาก lyso-Gb3 อันเป็นผลมาจากการขาด -Gal A ทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ประสาทด้วยกิจกรรมกระตุ้นการอักเสบที่ตามมา (22,23) เป็นไปได้ว่าเนื่องจากการวินิจฉัยโรคในระยะเริ่มต้นและการขาดอาการทางระบบประสาทในกลุ่มการศึกษาของเราก่อนหน้านี้ ความเสี่ยงของการเสื่อมของระบบประสาทจึงต่ำ จึงไม่มีความแตกต่างในความเข้มข้นของ NfL ในซีรัมระหว่างทั้งสองกลุ่ม
การศึกษาที่ดำเนินการจนถึงขณะนี้ได้แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่มี FD มีความบกพร่องทางสติปัญญาอย่างมีนัยสำคัญ (24) การศึกษาส่วนใหญ่ระบุว่าการเปลี่ยนแปลงของการทำงานของความรู้ความเข้าใจในหลักสูตร FD มาจากการสะสมของ glycosphingolipids ในการไหลเวียนในสมอง (25) อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาของเรา ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของ lyso-Gb3 กับความบกพร่องทางสติปัญญา การทดสอบทางจิตวิทยาจำนวนมากได้รับการพัฒนาสำหรับการตรวจคัดกรองความบกพร่องทางสติปัญญาในการปฏิบัติทางคลินิก พวกเขาแตกต่างกันในความไวและความจำเพาะ การตรวจคัดกรองที่ใช้บ่อยที่สุดในการวินิจฉัยความบกพร่องทางสติปัญญาคือ MMSE Korver S, และคณะ แสดงให้เห็นว่า MMSE ไม่อนุญาตให้มีการตรวจ MCI ในผู้ป่วยที่มี FD และอาจสูญเสียค่าการทำนายเมื่อความบกพร่องทางสติปัญญาลดลง แพร่หลายน้อยลง และเกิดขึ้นอย่างเด่นชัดในโดเมนของผู้บริหาร ดังที่ดูเหมือนจะเป็นกรณีใน FD (14) ผลลัพธ์ของเราสอดคล้องกับการค้นพบว่า MMSE ไม่สามารถแยกแยะผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางสติปัญญาอย่างละเอียดจากผู้ป่วยโดยไม่พบว่ามีความบกพร่องทางสติปัญญาที่ตรวจพบได้อย่างแม่นยำ ดังนั้นควรเลือกใช้ MoCA กับ MMSE ในประชากรที่มีความเสี่ยงต่อ MCI หรือภาวะสมองเสื่อมในระยะเริ่มแรก ในการศึกษาที่ดำเนินการโดยKörver S, et al. แบบสอบถาม MoCA จำแนกผู้ป่วย FD 21 เปอร์เซ็นต์ว่ามี MCI เทียบกับ 11 เปอร์เซ็นต์ในกลุ่มอ้างอิง (14) ข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องกับผลลัพธ์ของเรา ในการศึกษาของเรา มีผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นที่ระบุว่ามี MCI ด้วยการทดสอบ MoCA เมื่อเทียบกับ MMSE
ในการศึกษาของเรา คะแนนเฉลี่ยในการทดสอบ MMSE และ MoCA มีความคล้ายคลึงกันในสตรีที่เป็น FD และกลุ่มควบคุม Löhle M, และคณะ ยังไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการทดสอบที่เข้าถึงฟังก์ชันการรับรู้ระหว่างผู้ป่วยที่มี FD และคนที่มีสุขภาพดี กลุ่มศึกษาของพวกเขามีขนาดใหญ่ขึ้น รวมทั้งหญิงและชายในระยะต่าง ๆ ของ FD และมีทั้งแบบคลาสสิกและแบบปลาย (11) ในทางตรงกันข้าม การศึกษาของเรารวมเฉพาะผู้หญิงที่ไม่มีสัญญาณใดๆ ของศูนย์กลางประหม่าระบบการมีส่วนร่วม
ผลการศึกษาของเราระบุว่าทั้งภาวะซึมเศร้าและความรุนแรงของโรค เวลาตั้งแต่อาการ FD และกิจกรรมของเอนไซม์ไม่ทำนายความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจ การวิเคราะห์ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างความบกพร่องทางสติปัญญาและคะแนนการทดสอบ
โรคไตเป็นหนึ่งในภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญของ FD และเกี่ยวข้องกับการสะสมของ glycosphingolipids อย่างต่อเนื่องทั่วทั้ง nephron สิ่งนี้นำไปสู่การสูญเสีย GFR แบบก้าวหน้าและในที่สุดภาวะไตวาย ไตและสมองมีความสามารถในการไหลเวียนโลหิตที่คล้ายคลึงกันเช่น vasoregulation ของจุลภาค การศึกษาพบว่า eGFR ที่ต่ำกว่ามีความสัมพันธ์กับความรุนแรงที่เพิ่มขึ้นของภาวะความเข้มข้นของสารสีขาวเรื้อรัง (CWMH) และผู้ป่วยที่มี eGFR ที่เสถียรกว่ามีจังหวะน้อยกว่าผู้ที่เป็นโรคไตที่ลุกลามอย่างรวดเร็ว (26) การศึกษาของเรายังชี้ให้เห็นถึงความสำคัญของระดับ eGFR ในการทำนาย MCI ในกลุ่มผู้ป่วยรายนี้ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างระดับ eGFR และ MCI ในผู้ป่วย FD (9)
Neurofilament เป็นไบโอมาร์คเกอร์ที่มีประโยชน์สำหรับผู้หญิงที่เป็นโรค Fabry หรือไม่?
ในการศึกษาของเรา เราไม่ได้แสดงความสัมพันธ์ระหว่างระดับแคลเซียมในเลือดสูงในสตรีที่มี FD และซีรั่ม PTH ในการศึกษาก่อนหน้านี้ ผู้เขียนพยายามอธิบายกลไกการรบกวนของแคลเซียม-ฟอสเฟตในผู้ป่วยที่เป็นโรค FD โดยใช้เมาส์รุ่น GlatmTg (CAG-A4GALT) ผลการศึกษาแสดงให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างภาวะแคลเซียมในเลือดสูงกับแคลเซียมในปัสสาวะสูงกับภาวะต่อมไทรอยด์ทำงานเกิน (27) นี่อาจแนะนำว่าผู้ป่วยที่เป็นโรค FD มีความเสี่ยงที่จะเกิดการสลายของกระดูกอย่างรวดเร็วและ osteomalacia (28)
การศึกษาของเรามีข้อจำกัด เนื่องจากเราได้ประเมินความเข้มข้นของ NfL เฉพาะในระบบไหลเวียนรอบข้างเท่านั้น อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่าความเข้มข้นของ NfL ในเลือดมีความสัมพันธ์อย่างมากกับความเข้มข้นในน้ำไขสันหลัง (29,30) ข้อจำกัดอีกประการหนึ่งคือกลุ่มศึกษาเล็กๆ ซึ่งเป็นผลมาจากอุบัติการณ์ของโรคในประชากรต่ำมาก และจากการคัดเลือกผู้ป่วยเพศหญิงเท่านั้นโดยไม่มีอาการแสดงใดๆ มาก่อนระบบประสาทส่วนกลางการมีส่วนร่วมโดยทั่วไปสำหรับ FD
4. บทสรุป
ผลการศึกษาของเราไม่ได้ยืนยันความสัมพันธ์ระหว่างระดับการมีส่วนร่วมของระบบประสาทในสตรีที่มีระดับ FD และระดับ NfL ในซีรัม ดังนั้นซีรั่ม NfL จึงไม่ถือว่าเป็นเครื่องหมายที่มีประโยชน์ของความบกพร่องทางสติปัญญาในโรคนี้ การศึกษาของเรายังแสดงให้เห็นว่า MoCA เป็นแบบทดสอบที่ต้องการเพื่อตรวจหาความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อยใน FD
เงินทุน: การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนจาก Medical University of Lodz ให้หมายเลข 503/1-151-02/503-01
ความขัดแย้งทางผลประโยชน์: ผู้เขียนไม่มีผลประโยชน์ทับซ้อนที่จะเปิดเผย
อ้างอิง
1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS การตรวจโรค Fabry ในโรคไต: การศึกษาแบบภาคตัดขวางในเพศชายและเพศหญิง ไตความดันโลหิต Res. 2017; 42:1258- 1265.
2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Neurofilament เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในครอบครัวที่ไม่มีอาการและแสดงอาการ เส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic แอน นูรอล. 2559; 79:152- 158.
3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilaments เป็น biomarkers ในความผิดปกติทางระบบประสาท . แนท เรฟ นูรอล. 2018; 14:577-589.
4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS สายเบาของเส้นใยประสาทในซีรัมสูงเป็นปกติหลังจากการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดสำหรับ MS นิวโรล นิวโรอิมมูนอล นิวโรอินฟลามม์. 2019; 6:e598.
5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. ระดับสายใยประสาทของเซรั่มในวัยปกติและความสัมพันธ์กับ การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของสมอง แนท คอมมูน. 2020; 11:812.
6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. หน้าที่ทางปัญญาในผู้ใหญ่ที่อายุมากขึ้นด้วยโรค fabry: การศึกษาความเป็นไปได้ในการควบคุมกรณี โดยใช้การประเมินทางโทรศัพท์ ตัวแทน JIMD. 2015; 18:41-50.
7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH อาการซึมเศร้าในผู้ใหญ่ที่เป็นโรค Fabry: ปัญหาที่พบบ่อยและไม่ได้รับการวินิจฉัย J สืบทอด Metab Dis. 2550; 30:943-951.
8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD ความบกพร่องทางสติปัญญาในภาวะซึมเศร้า: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตา จิตแพทย์ 2014; 44:2029-2040.
9. Tapia D, Kimonis V. โรคหลอดเลือดสมองและโรคไตเรื้อรังในโรค Fabry J โรคหลอดเลือดสมอง Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.
10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. ความบกพร่องทางปัญญาและการร้องเรียนเกี่ยวกับความรู้ความเข้าใจส่วนตัวในโรค Fabry: การศึกษาทั่วประเทศและการทบทวนวรรณกรรม JIMD ตัวแทน 2018; 41:73-80.
11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH prodromes ทางคลินิกของ neurodegeneration ในโรค Anderson-Fabry ประสาทวิทยา. 2558; 84:1454-1464.
12. Tombaugh TN, McIntyre NJ. การสอบสภาพจิตใจย่อย: การทบทวนอย่างครอบคลุม เจ แอม เจอเรียตร์ ซอค 1992; 40:922-935.
13. Zhuang L, Yang Y, Gao J. เครื่องมือประเมินความรู้ความเข้าใจสำหรับการตรวจคัดกรองความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อย เจ นูรอล. 2021; 268:1615-1622.
14. Körver S, van de Schraaf SAJ, Geurtsen GJ, Hollak CEM, van Schaik IN, Langeveld M. การตรวจสภาพจิตแบบย่อไม่ได้คัดกรองความบกพร่องทางสติปัญญาตามวัตถุประสงค์ในโรค Fabry ตัวแทน JIMD 2019; 48:53-59.
15. Loeffler T, Schilcher I, Flunkert S, Hutter-Paier B. Neurofilament-light chain เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของโรค neurodegenerative และหายากที่มีมูลค่าการแปลสูง ประสาทวิทยาด้านหน้า 2020; 14:579.
16. Eratne D, Loi SM, Li QX, Varghese S, McGlade A, Collins S, Masters CL, Velakoulis D, Walterfang M. สายเบาของเส้นใยน้ำไขสันหลังไขสันหลังนั้นสูงขึ้นใน Niemann-Pick type C เมื่อเทียบกับความผิดปกติทางจิตเวชและการควบคุมที่ดีต่อสุขภาพและ อาจเป็นเครื่องหมายของการตอบสนองต่อการรักษา จิตเวชศาสตร์ Aust NZJ 2020; 54:648-649.
17. Ru Y, Corado C, Soon RK, Jr, Melton AC, Harris A, Yu GK, Pryer N, Sinclair JR, Katz ML, Ajayi T, Jacoby D, Russell CB, Chandriani S. Neurofilament light chain เป็นวิธีการรักษา- biomarker ที่ตอบสนองในโรค CLN2 Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2437-2447.
18. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, Garnotel R, Bedreddine N, Catros F, Ancellin S, Lidove O, Gaches F. เมื่อใดและอย่างไรที่จะวินิจฉัยโรค Fabry ในการปฏิบัติทางคลินิก แอม เจ เมด วิทย์ 2020; 360:641-649.
19. Godel T, Köhn A, Muschol N, Kronlage M, Schwarz D, Kollmer J, Heiland S, Bendszus M, Mautner VF, Baumer P. Dorsal root ganglia ในร่างกาย morphometry และ perfusion ในผู้ป่วยหญิงที่เป็นโรค Fabry เจ นูรอล. 2018; 265:2723-2729.
20. Nowicki M, Bazan-Socha S, Blazejewska-Hyzorek B, Gellert R, Imiela J, Kazmierczak J, Klopotowski M, OkoSarnowska Z, Pawlaczyk K, Ponikowski P, Slawek J, Sykut-Cegielska J, Witkowski A, Zwolinska D. การบำบัดทดแทนเอนไซม์ในโรค Fabry ในโปแลนด์: คำแถลงตำแหน่ง พล.อ.ประยุทธ์ 2020; 130:91-97.
21. Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, Dubourg O, Hagege AA, Eladari D, Jabbour F, Beldjord C, De Mazancourt P, Germain DP การปิดใช้งาน X-chromosome ในผู้ป่วยหญิงที่เป็นโรค Fabry คลีนิกเจเน็ต. 2559; 89:44-54.
22. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R, Fossati CA, Rozenfeld PA สถานะอะพอพโทติกที่สูงขึ้นในเซลล์ที่มีนิวเคลียสเดียวในเลือดโรค Fabry: ผลของโกลโบเทรียโอซิลเซราไมด์ โมล ยีน เมตาบ. 2554; 104:319- 324.
23. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R, Fossati CA, Rozenfeld PA โรค Fabry เซลล์ภูมิคุ้มกันในเลือดส่วนปลายปล่อย cytokines อักเสบ: บทบาทของ globotriaosylceramide โมล ยีน เมตาบ. 2013; 109:93- 99.
24. Elstein D, Doniger GM, Altarescu G. การทดสอบความรู้ความเข้าใจในโรค Fabry: นำร่องโดยใช้เครื่องมือประเมินทางคอมพิวเตอร์โดยสังเขป Isr Med รองศาสตราจารย์ J. 2012; 14:624-628.
25. Ferraz MJ, Kallemeijn WW, Mirzaian M, Herrera Moro D, Marques A, Wiisse P, Boot RG, Willems LI, Overkleeft HS, Aerts JM โรค Gaucher และโรค Fabry: เครื่องหมายใหม่และข้อมูลเชิงลึกในพยาธิสรีรวิทยาสำหรับ glycosphingolipidoses ที่แตกต่างกันสองชนิด ไบโอชิม ไบโอฟิส แอคตา 2014; 1841:811-825.
26. Oksala NK, Salonen T, Strandberg T, Oksala A, Pohjasvaara T, Kaste M, Karhunen PJ, Erkinjuntti T. โรคหลอดเลือดขนาดเล็กในสมองและการทำงานของไตทำนายการอยู่รอดในระยะยาวในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองเฉียบพลัน จังหวะ. 2010; 41:1914-1920.
27. Maruyama H, Taguchi A, Mikame M, Lu H, Tada N, Ishijima M, Kaneko H, Kawai M, Goto S, Saito A, Ohashi R, Nishikawa Y, Ishii S. ความหนาแน่นของกระดูกต่ำเนื่องจาก hyperparathyroidism ทุติยภูมิใน แบบจำลองหนูเมาส์ Gla(tm)Tg(CAG A4GALT) ของโรค Fabry FASEB ไบโอแอดวานซ์ 2020; 2:365-381.
28. Germain DP, Benistan K, Boutouyrie P, Mutschler C. Osteopenia และโรคกระดูกพรุน: อาการที่ไม่รู้จักก่อนหน้านี้ของโรค Fabry คลีนิกเจเน็ต. 2548; 68:93- 95.
29 Novakova L, Zetterberg H, Sundström P, Axelsson M, Khademi M, Gunnarsson M, Malmeström C, Svenningsson A, Olsson T, Piehl F, Blennow K, Lycke J. การตรวจสอบกิจกรรมของโรคในหลายเส้นโลหิตตีบโดยใช้โปรตีนสายโซ่แสงของเส้นประสาทในซีรัม . ประสาทวิทยา. 2017; 89:2230-2237.
30. Bavato F, Cathomas F, Klaus F, Gütter K, Barro C, Maceski A, Seifritz E, Kuhle J, Kaiser S, Quednow BB ความสมบูรณ์ของ neuroaxonal ที่เปลี่ยนแปลงไปในโรคจิตเภทและโรคซึมเศร้าที่สำคัญซึ่งประเมินด้วยสายแสง neurofilament ในซีรัม เจ จิตเวช Res. 2021; 140:141-148.
