Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): มุมมองการรักษาแบบใหม่สำหรับการป้องกันระบบประสาท การสูงวัย และการอักเสบของระบบประสาทสำหรับยุคสมัยใหม่ ตอนที่ 3

3.2. ไมโครเกลียและเทา

การชราภาพของ microglia แสดงออกด้วยการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา การแสดงออกของไซโตไคน์ การทำลายเซลล์ การกระตุ้น และความหนาแน่น [67] การสอบสวนอย่างต่อเนื่องแสดงให้เห็นว่า microglia อาจรับผิดชอบต่อการไหลเวียนของไซแนปติกและไม่ใช่ซินแนปติกของเอกภาพทางพยาธิวิทยา

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การศึกษาทางวิทยาศาสตร์มากขึ้นเรื่อยๆ ได้ยืนยันความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดระหว่างการแสดงออกของไซโตไคน์และความทรงจำ ไซโตไคน์กำลังส่งสัญญาณโมเลกุลที่สามารถกระตุ้นหรือยับยั้งการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย นอกจากนี้ยังอาจส่งผลต่อการส่งข้อมูลระหว่างเซลล์ประสาทในสมองอีกด้วย การศึกษาพบว่าระดับการแสดงออกของไซโตไคน์บางชนิดมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการพัฒนาความจำ

ตัวอย่างเช่น การศึกษาที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature พบว่าโปรตีนในสมองที่เรียกว่า BDNF สามารถส่งเสริมการเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ประสาทและเพิ่มความจำได้ ระดับ BDNF ได้รับผลกระทบจากปัจจัยหลายประการ รวมถึงการออกกำลังกาย อาหาร การนอนหลับ และกิจกรรมทางสังคม การวิจัยแสดงให้เห็นว่าผู้ที่เข้าร่วมกิจกรรมเหล่านี้มีแนวโน้มที่จะรักษาระดับ BDNF ให้สูงขึ้น ทำให้ง่ายต่อการรักษาความจำที่ดี

นอกจากนี้การตอบสนองต่อการอักเสบยังส่งผลต่อความจำอีกด้วย การศึกษาที่ตีพิมพ์ในวารสาร Cell แสดงให้เห็นว่าการตอบสนองการอักเสบในสมองอาจทำให้การเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ประสาทไม่เสถียรและส่งผลต่อความจำ ดังนั้นการรักษาวิถีชีวิตที่มีสุขภาพดีและการควบคุมการตอบสนองการอักเสบของร่างกายจึงเป็นวิธีสำคัญในการรักษาความทรงจำที่ดีเช่นกัน

โดยสรุป มีความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดและสำคัญระหว่างการแสดงออกของไซโตไคน์และความทรงจำ เราควรมีส่วนร่วมในกิจกรรมต่างๆ เช่น การออกกำลังกาย การรับประทานอาหาร การนอนหลับ และปฏิสัมพันธ์ทางสังคม ในขณะเดียวกันก็ให้ความสนใจกับการควบคุมการตอบสนองการอักเสบของร่างกายเพื่อรักษาระดับไซโตไคน์ให้อยู่ในระดับสูง และทำให้มีความจำดีขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola ยังสามารถควบคุมความสมดุลของสารสื่อประสาท เช่น การเพิ่มระดับของอะเซทิลโคลีนและปัจจัยการเจริญเติบโต สารเหล่านี้มีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ

Microglia ห่อหุ้มเทาว์ทั้งที่ละลายได้และไม่ละลายน้ำ การห่อหุ้มเทาว์ทำให้เกิดการย่อยสลายหรือปลดปล่อยเทาว์ออกไปในไมโครเวซิเคิลที่เกิดจากกระบวนการเอ็กโซไซโตสที่เรียกว่าเอ็กโซโซม ซึ่งระดับที่สูงขึ้นนั้นอยู่ในน้ำไขสันหลังและเลือดของผู้ป่วย AD [68] สมมติฐานเพิ่มเติมคือ tau dephosphorylated มีส่วนทำให้เกิดพิษต่อระบบประสาทของจุลินทรีย์ [69]
4. ผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบของระบบประสาท

การหยุดชะงักของการรับรู้เนื่องจากความสัมพันธ์ที่ควบคุมโดยไซโตไคน์ / คีโมไคน์ระหว่างเซลล์ประสาทระบบประสาทส่วนกลางได้รับการวิจัยอย่างละเอียดแล้ว [70] พยาธิวิทยาของ AD นำไปสู่การแสดงออกมากเกินไปของผู้ไกล่เกลี่ยเหล่านี้ส่งผลให้มีการสร้างคราบจุลินทรีย์เพิ่มขึ้นและการเสื่อมสภาพของเซลล์ประสาท [70]

สารควบคุมการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ AD มีดังนี้: (1) ปัจจัยการตายของเนื้องอก-อัลฟา (TNF- ), (2) อินเตอร์ลิวคิน (IL)-6, (3) อินเตอร์เฟอรอน-แกมมา (IFN)- , (4) โปรตีนที่เหนี่ยวนำไม่ได้ -10 (CXCL10), (5) โมโนไซต์คีโมแอตแทรคแทนต์โปรตีน 1 (MCP-1) และ (6)CXC โมทิฟลิแกนด์ (CXCL-8) Interleukin 6 (IL-6) ควบคุมปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันจำนวนมากที่ส่งผลต่อการพัฒนาเซลล์ของระบบประสาทส่วนกลางและความหลากหลายของเซลล์โดยการร่วมมือกับตัวรับที่จับกับเมมเบรนที่ละลายน้ำได้แม่นยำ [30]

IL-6 ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีคุณสมบัติควบคุมการอักเสบมากมาย [71] แต่ยังสามารถกระตุ้นโปรตีนระยะเฉียบพลันที่นำไปสู่การซึมผ่านของหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้น การยั่วยุของเม็ดเลือดขาว และการสร้างแอนติบอดี การกระตุ้น IL-6 โดยปัจจัยนิวเคลียร์คัปปา B (NF-κB) ช่วยปรับการอักเสบของหลอดเลือด [72] TNF- เป็นอีกหนึ่งไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบซึ่งเชื่อมโยงกับความผิดปกติทางระบบประสาทหลายอย่าง

Micestudies ได้แสดงการสูญเสียเส้นประสาทที่เพิ่มขึ้นหลังจากเกิดรอยโรค เนื่องจากขาด TNFreceptor เมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่รับ TNF ปกติ การศึกษาเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่า TNF กระตุ้นให้เกิดโมเลกุลที่ป้องกัน เช่น แมงกานีสซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส (MnSOD) [73–75] การตรวจสอบใหม่แสดงให้เห็นว่า TGF เพิ่มการแสดงออกของ APP ใน astrocytes ที่เพาะเลี้ยงและ microglia และการสร้าง apolipoprotein-E (ApoE) ในการเพาะเลี้ยงสมอง [30]

เคโมไคน์ของตระกูลย่อย CXC หรืออัลฟา ( ) ประกอบด้วยซิสเตอีนเรซิดิวที่ได้รับการอนุรักษ์ในตำแหน่งที่ปลายอะมิโนที่ถูกหารด้วยกรดอะมิโนตัวเดียวทำให้เกิดปฏิกิริยาเคมีบำบัดของนิวโทรฟิลและเซลล์บุผนังหลอดเลือด (IL-8) เคโมไคน์ส่งการตอบสนองทางชีวภาพโดยตรงผ่านตัวรับผิวเซลล์ G-protein แบบเซเว่นเมมเบรน (GPCR) CXC Motif ligand12 มีส่วนร่วมในการสร้างระบบประสาทและระดมร่างกายทางระบบประสาทไปยังบริเวณที่มีรอยโรคในระบบประสาทส่วนกลาง [76]

ปัจจัยยับยั้งการย้ายถิ่นของมาโครฟาจ (MIF) คือไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบแบบ pleiotropic ที่ช่วยเพิ่มการสร้างไซโตไคน์ที่มีการอักเสบอื่นๆ และมีการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นใน microglia การวิจัยแสดงให้เห็นว่า MIF ยึดติดกับ A ในพื้นที่ที่ถูกบุกรุกโดย AD [76]

การแสดงออกของโปรตีนการอักเสบมาโครฟาจ 1 (MIP-1 ) อยู่ในบริเวณทางระบบประสาทและภูมิคุ้มกันจำนวนมาก เช่น แอสโตรไซต์, ไมโครเกลีย และทีเซลล์ การวิจัยแสดงให้เห็นว่าวิถีการส่งสัญญาณ MIP-1 /CC chemokine receptor type 5 (CCR5) มีหน้าที่ในการกระตุ้นการรวมตัวของเซลล์ glial ปฏิกิริยาการอักเสบ และการควบคุมที่ผิดปกติของไซแนปติก/การรับรู้ [76]

การอักเสบของหลอดเลือดมีส่วนเกี่ยวข้องในฐานะต้นกำเนิดของ AD ในรูปแบบของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RH) หลอดเลือด และโรคหลอดเลือดหัวใจ (CVD) การอักเสบของหลอดเลือดอาจเป็นเครื่องมือในการยกระดับตัวกลางในการอักเสบจำนวนมากที่ออกฤทธิ์ผ่านหลอดเลือดขนาดเล็กในสมอง เช่น TNF- และ IL-6 [77]

4.1. ความเครียดออกซิเดชัน

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นเป็นภาวะที่เพิ่มขึ้นในสมองเมื่ออายุมากขึ้น ซึ่งเกิดจากความไม่สมดุลในสภาวะรีดอกซ์ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้าง ROS ส่วนเกินหรือความผิดปกติของระบบต้านอนุมูลอิสระ เนื่องจากอัตราการเผาผลาญของสมองที่มากเกินไปและความสามารถในการสร้างเซลล์ใหม่ลดลง จึงมีความอ่อนไหวต่อ ROS อย่างมาก [78]

สมองยังมีฟอสโฟลิปิดหลายชนิด ซึ่งอุดมไปด้วยกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อน (PUFA) เช่น กรดโดโคซาเฮกซาอีโนอิก (DHA) และกรดอาราชิโดนิก (AA) การวิจัยแสดงให้เห็นว่าเมื่อการผลิตอนุมูลอิสระเพิ่มขึ้น ปริมาณ PUFA ในสมองจะค่อยๆ ลดลง [79] ลิพิดไฮโดรเปอร์ออกไซด์มีความไม่เสถียรบางส่วนและสามารถสลายตัวเป็นผลิตภัณฑ์ต่างๆ ได้โดยอัตโนมัติ เช่น malondialdehyde (MDA), 4-Hydroxynonenal (4-HNE), คีโตน, อีพอกไซด์ และไฮโดรคาร์บอนเมื่อมีธาตุเหล็ก ในสมอง AD มีระดับโปรตีนคาร์บอนิลสูง

ปฏิกิริยาของ ROS ต่างๆ และไนโตรเจนที่เกิดปฏิกิริยา (RNS) กับไทโรซีนนำไปสู่การผลิต 3-ไนโตรไทโรซีนและไทโรซีน [79] การเกิดออกซิเดชันของดีเอ็นเอสามารถส่งผลให้เกิด 8-Oxo-20-deoxyguanosine (8-OHdG) ซึ่งแสดงออกอย่างมากใน mitochondrialDNA ของผู้ป่วย AD [79]

ในทุกรูปแบบของการสร้าง ROS จะต้องกระตุ้นออกซิเจนระดับโมเลกุล และระบบเซลลูล่าร์ได้พัฒนาเอนไซม์โลหะหลายชนิดที่อำนวยความสะดวกในการสร้าง ROS เมื่อมีปฏิสัมพันธ์ของโลหะรีดอกซ์กับ O2 โดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาต่างๆ [80]

ห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนแบบไมโตคอนเดรียใช้ออกซิเจนโมเลกุลเกือบ 98% ที่ไซโตโครมออกซิเดสเชิงซ้อน และออกซิเจนที่เหลือจะลดลงเป็นอนุมูลไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และซูเปอร์ออกไซด์ ในระหว่างการเผาผลาญตามปกติ การทำงานต่างๆ ของออกซิเจนหัวรุนแรงซูเปอร์ออกไซด์ แอนไอออน −(O2−•) ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ที่ไม่ใช่สารออกซิแดนท์ (H2O2) และกรดไฮโปคลอรัส (HOCl หรือ HClO) จะถูกสร้างขึ้น

เมื่อการผลิต (O2−) และ (H2O2) ไม่ถูกจำกัด พวกมันอาจส่งผลให้เกิดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อซึ่งมักจะเกี่ยวข้องกับการสร้างอนุมูลไฮดรอกซิลที่มีปฏิกิริยาสูง (OH·) และโมเลกุลของสารออกซิแดนท์อื่น ๆ เมื่อมีตัวเร่งปฏิกิริยาเหล็กหรือไอออนทองแดง [81] สมองมีเซลล์ไขมันที่ไวต่อเปอร์ออกซิเดชันมากมาย และเป็นอวัยวะที่ให้ออกซิเจนสูง

นอกจากนี้น้ำไขสันหลังไม่สามารถจับไอออนของเหล็กที่ถูกขับออกมาได้ ผลที่ตามมา ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นในเนื้อเยื่อประสาทอาจทำลายสมองอย่างรุนแรงผ่านกลไกที่เชื่อมโยงถึงกันหลายอย่าง เช่น Ca ที่ปราศจากภายในเซลล์เพิ่มขึ้น2+ การปล่อยกรดอะมิโนที่ถูกกระตุ้น และความเป็นพิษต่อระบบประสาท [82]

ต้นกำเนิดอื่นๆ ของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ได้แก่ RNS, NO และเปอร์ออกซิไนไตรต์ (ONOO−) ซึ่งสามารถเกิดปฏิกิริยาสูงกับโปรตีน ลิพิด กรดนิวคลีอิก และโมเลกุลอื่นๆ ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและฟังก์ชันการทำงาน และส่งผลเสียต่อสมอง

เซลล์ที่มีการสะสมของผลิตภัณฑ์ออกซิไดซ์ เช่น อัลดีไฮด์ โปรตีนคาร์บอนิล และสารยึดเกาะเบสจากการเกิดออกซิเดชันของดีเอ็นเอ สามารถเปลี่ยนแปลงได้อย่างจริงจัง การก่อตัวของ ROS ขนาดใหญ่ที่เพิ่มขึ้นโดยระบบการขนส่งอิเล็กตรอนภายในไมโตคอนเดรียภายใต้สถานการณ์ที่ตึงเครียดและการแก่ชราประกอบด้วยความเสี่ยงต่อการพัฒนา AD [81]

NO ไม่เพียงแต่ก่อให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเท่านั้น แต่ยังทำหน้าที่ในการอักเสบอีกด้วย [83]NO เป็นตัวกลางในการอักเสบในโรคข้อต่อ ลำไส้ และปอดต่างๆ เช่น โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ [84]

ไม่มีความเกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันและเซลล์เกลียที่ดึงดูดความสนใจในการเป็นสื่อกลางโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท เช่น AD และ PD การวิจัยล่าสุดได้แสดงให้เห็นบทบาทของ NO ในภาวะสมองเสื่อมของหลอดเลือด [85] ซึ่งกลไกระดับโมเลกุลการอักเสบที่คล้ายกันสามารถนำมาใช้ในการตรวจสอบพยาธิวิทยาของ AD

4.2. ไนตริกออกไซด์

NO เป็นโมเลกุลไกล่เกลี่ยที่มีหลายแง่มุมซึ่งแสดงออกอย่างมากในเซลล์ประสาท [{{0}},87] เอนไซม์ไนตริกออกไซด์ซินเทส (NOS) ถูกแยกได้ในปี 1990 ในสมองของหนู (neuronalnNOS หรือ NOS{{3 }}) เช่นเดียวกับในมาโครฟาจ (iNOS หรือ NOS ที่เหนี่ยวนำไม่ได้-2) และเซลล์บุผนังหลอดเลือด (eNOS หรือ N0S-3) [88]

ปฏิกิริยาของเอนไซม์ของ iNOS ได้รับการควบคุมโดยการถอดรหัสโดยไซโตไคน์ ในขณะที่การดัดแปลงหลังการแปลผ่าน Ca2+/calmodulin จะควบคุมการทำงานของ eNOS หรือ nNOS [88] โดยปกติ NO จะถูกขับออกอย่างต่อเนื่องโดยเพิ่มขึ้นทีละน้อยและทำหน้าที่ในการขยายหลอดเลือด เซลล์ระบบภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันจำนวนมาก (เม็ดเลือดขาว แมสต์เซลล์ เกล็ดเลือด และมาโครฟาจ) ผลิตและตอบสนองต่อ NO [83,86]

ไม่มีเกล็ดเลือดและเม็ดเลือดขาวจับกับเอ็นโดทีเลียม ซึ่งลดกระบวนการที่ทำให้เกิดการอักเสบ [86] การแก่ชราและการอักเสบจะเพิ่มการสร้างไอออนซูเปอร์ออกไซด์ของ ROS/RNS (O2−•) ที่สามารถทำปฏิกิริยากับ NO เพื่อสร้างเปอร์ออกซิไนไตรท์ (ONOO-) ซึ่งรบกวนการหายใจของไมโตคอนเดรีย และทำให้เกิดภาวะผิดปกติของกล้ามเนื้อหัวใจ (NO dyshomeostasis) ซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและการตายของเซลล์ประสาท [88,89] .

มีการแสดงให้เห็นว่าการแก่ชราทำให้การผลิต NOS ที่สร้างโดย NOS ลดลง ซึ่งนำไปสู่ความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจเพิ่มขึ้น ซึ่งสามารถเกี่ยวข้องกับการลดกิจกรรมต้านอนุมูลอิสระ การผลิตซูเปอร์ออกไซด์มากเกินไป และการเปลี่ยนแปลงของเอนไซม์/กิจกรรมการแสดงออกของ NOS

AD อาจสัมพันธ์กับการเสื่อมของหลอดเลือดในการทำงานของระบบประสาทส่วนกลางผ่านการควบคุมที่ผิดปกติของสัญญาณ NO หลักฐานแสดงให้เห็นว่าพิษต่อระบบประสาทที่ไม่มีสื่อกลางใน AD เกิดจากการกระตุ้นเซลล์ microglial ซึ่งส่งเสริมการปล่อย NO ที่ควบคุมโดย INOS [89] นอกจากนี้ pro-flammationcytokine TNF- กระตุ้นให้เกิดการชุมนุม ส่วนประกอบภูมิคุ้มกันเช่นแมคโครฟาจสามารถผลิตซูเปอร์ออกไซด์ผ่าน NADPH oxidase [87]

Microglia, glia และเซลล์ประสาทปล่อยกลูตาเมตในปริมาณสูง [89] NO สามารถหยุดการหายใจและทำให้เกิดการปลดปล่อยกลูตาเมตจากซินแนปโตโซมและเซลล์ประสาท ขัดขวางการหายใจของไมโตคอนเดรีย และการย้อนกลับของการดูดซึมกลูตาเมตหรือการเริ่มต้นการเกิด exocytosis ของหลอดเลือด [89] NO ได้รับการแสดงให้เห็นว่าทำให้เซลล์ประสาทตายโดยการตายของเนื้อร้ายที่เกิดจากการสูญเสียพลังงาน, oxidative phosphorylation หรือความเป็นพิษต่อร่างกาย [83]

กลไกที่สันนิษฐานว่ามีส่วนร่วม ตามรายงานของ Brown และ Bal Price [87] มีดังต่อไปนี้: (1) การกระตุ้น polyADP ribose polymerase (PARP) ตามด้วย nicotinamide adenosine diphosphate (NAD+) และการลด ATP (2) การส่งเสริมการตายของเซลล์โดยปฏิกิริยาที่เข้าใจง่าย (3) การปล่อยกลูตาเมต และ (4) การหยุดการหายใจของไมโตคอนเดรีย

Rการวิจัยพบว่าการไหลเวียนของเลือดในสมองลดลงตามอายุ ส่งเสริมความผิดปกติของเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับการไม่มีสารคัดหลั่งที่หดหู่ [87] NF-κBถูกตั้งสมมติฐานว่ามีส่วนเกี่ยวข้องเนื่องจากคุณสมบัติในการควบคุมการอักเสบ eNOS ระงับการกระตุ้นผ่านทางไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ [87]

Microvascolopathy อาจเกิดขึ้นเนื่องจากการปลดปล่อย NO ที่ลดลงและการกระตุ้น NF-κB [87] NO ที่ความเข้มข้นที่ลดลงจะยับยั้ง cytochrome oxidase ในการโต้แย้งกับออกซิเจนและอาจทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการเผาผลาญพลังงานของเซลล์ [88]

4.3. การกินอัตโนมัติ

การดูดกลืนอัตโนมัติเป็นกลไกที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ตามวิวัฒนาการเพื่อรักษาสภาวะสมดุลของเซลล์ประสาทในระหว่างการพัฒนาและการเจริญเติบโตของเซลล์ มันถูกดูแลรักษาโดยการกระทำของไลโซโซมอล ซึ่งควบคุมการนำสารอาหารกลับมาใช้ใหม่ในช่วงอดอาหาร การปล่อยสารสื่อประสาท การปรับโครงสร้างซินแนปติก และการตัดแต่งกิ่งในระหว่างการเจริญเติบโตของแอกซอนและเดนไดรต์ [90]

ในปัจจุบัน autophagy ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีอยู่สามประเภทหลัก: (1) Macroautophagy ซึ่งหมายถึงการแยกวัสดุไซโตพลาสซึมออกเป็นถุงเมมเบรนสองชั้นหรือหลายเซลล์ที่เรียกว่าออโตฟาโกโซม

กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับการขนส่งออโตฟาโกโซมอลที่พัฒนาขึ้นโดยใช้ไมโครทูบูล ซึ่งผลพลอยได้ของเซลล์จะถูกส่งไปยังช่องที่ย่อยสลาย ในขณะเดียวกัน ในระหว่างการดำเนินการนี้ ไลโซโซมจะสร้างออโตไลโซโซม (2) Microautophagy เกี่ยวข้องกับการกลืนกินสารไซโตซิลิกที่แตกต่างกันโดยการบุกรุกของเยื่อไลโซโซม (3) Chaperone-mediated autophagy (CMA) ซึ่งประกอบด้วยโปรตีนที่มีรูปแบบเพนตะเปปไทด์ (ลำดับคล้าย KFERQ) ที่ถูกระบุโดยไซโตซิลิก chaperone โปรตีนโคเนทความร้อน 70 kDa (hsc70) และผู้ร่วมเลี้ยงของมันจะกระจายพวกมันไปยังผิวเซลล์ของไลโซโซม [91]

การกินอัตโนมัติมีบทบาทสำคัญในการอยู่รอดของเซลล์โดยการป้องกันสถานการณ์ที่ตึงเครียด เช่น ER และความเครียดจากการเผาผลาญ การกินอัตโนมัติแบบเลือกช่วยให้ควบคุมออร์แกเนลล์ได้ดีขึ้น จำกัดช่องการทำงานที่ผิดปกติ และกำจัดเชื้อโรคโดยการรวมระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซม (UPS) และอุปกรณ์ดูดกลืนอัตโนมัติเข้าด้วยกัน เนื่องจากกระบวนการนี้มีประสิทธิภาพ เงื่อนไขที่เกิดจากความอุดมสมบูรณ์มากเกินไปและความไม่เสถียรสามารถนำไปสู่การตายของเซลล์ได้ [92–94]

การแก่ชราและการอักเสบทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นของการควบคุมที่ผิดปกติของ autophagic และการตายของเซลล์เสริมโดยการทำให้ภาระของเซลล์รุนแรงขึ้นจากการสะสมของเซลล์ที่พับผิดและเสียหาย และลดความสามารถในการย่อยสลายของเซลล์และการปรับเปลี่ยนระบบโปรตีนในเซลล์ภายในเซลล์อื่น ๆ [95] มีการแสดงให้เห็นว่า autophagy ปรับองค์ประกอบที่สำคัญของระบบภูมิคุ้มกัน ได้แก่ มาโครฟาจ ลิมโฟไซต์ และนิวโทรฟิล [96]

โปรตีนอัตโนมัติ (Beclin1 หรือ ATG16L1) สามารถเป็นสื่อกลางในการผลิตไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบในแมคโครฟาจและสารควบคุมการอักเสบอื่นๆ ในทางกลับกัน ยังสามารถควบคุมการผลิตไซโตไคน์ได้เอง โดยออกฤทธิ์ผ่าน Il-1 การวิจัยจำนวนนับไม่ถ้วนในสิ่งมีชีวิตของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมหลายชนิด (สัตว์ฟันแทะและมนุษย์) แสดงให้เห็นว่าการแก่ชรามีส่วนทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น ความเสียหายของ DNA และการทำให้เทโลเมียร์สั้นลง ส่งผลให้เกิดความบกพร่องในการกินอัตโนมัติ และส่งเสริมการเกิด ADgenesis [97,98]

การวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าใน AD, mitophagy (รูปแบบของการคัดเลือก autophagy ที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย) dysregulation นำไปสู่การรวมตัวของ mitochondrialdebris และความไม่เสถียรของความสมบูรณ์ของไมโตคอนเดรียที่นำไปสู่การตายของเซลล์ [93,97]

กระบวนการวิจัยอย่างละเอียดของฟอสฟาเตสและเทนซินโฮโมล็อก (PTEN) ที่เกิดขึ้นจากไคเนส 1 (PINK1) - วิถีพาร์กิน แสดงให้เห็นการลดลงของศักยภาพของเยื่อหุ้มเซลล์ไมโตคอนเดรีย ซึ่งเพิ่ม PINK1 บนเยื่อหุ้มชั้นนอกของรายการโทเค็นไมโตคอนเดรีย (OMM) และเปิด Parkin ซึ่งเป็น ubiquitin ligase ผ่านทางฟอสโฟรีเลชั่นของ ubiquitin

Parkinubiquitinates โปรตีน OMM จำนวนมาก ซึ่งกระตุ้น UPS ให้เสื่อมสภาพโปรตีน OMM ที่ถูกแพร่หลายเหล่านี้ ส่งผลให้เกิดการระดมกลไก autophagy เพื่อกระตุ้นให้เกิดการกลืนของไมโตคอนเดรียที่บกพร่องโดย phagophore หรือเยื่อหุ้มเซลล์ที่แยกออก และด้วยเหตุนี้จึงสร้างไมโทฟาโกโซมที่สงวนไว้สำหรับการกำจัดผ่านระบบ lysosomal [99]

หลักฐานของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นภายในสมอง AD รวมถึง (1) การเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันของไขมัน ซึ่งผลพลอยได้ของไขมัน เช่น 4-ไฮดรอกซี-2,3-ไม่มีพิษ (HNE); (2) การเกิดออกซิเดชันของโปรตีนในรูปของ3-ไนโตรไทโรซีนและโปรตีนคาร์บอนิลถูกพบในฮิบโปแคมปัสของผู้ป่วย AD และ 3) ความเสียหายของ DNA/RNA นำไปสู่การหยุดชะงักของกลไกการซ่อมแซม DNA และการกลายพันธุ์ของ DNA ที่เพิ่มขึ้นซึ่งแสดงภายในฮิบโปแคมปัสและเปลือกสมอง [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com