Empagliflozin ในผู้ใหญ่ที่เป็นโรคไตเรื้อรัง (CKD): หลักฐานปัจจุบันและสถานที่ในการรักษา Ⅱ

การศึกษาโรคหัวใจและหลอดเลือดสำหรับ Empagliflozin

สัญญาณแรกที่บ่งชี้ว่ายาเอ็มพากลิโฟลซินสามารถให้ประโยชน์ต่อหัวใจได้คือการทดลอง EMPA-REG OUTCOME ปี 255821 การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (RCT) แบบสหสถาบัน ปกปิดทั้งสองด้านนี้ ได้รับการออกแบบมาเพื่อประเมินผลลัพธ์ของระบบหัวใจและหลอดเลือดของการเพิ่มเอ็มพากลิโฟลซินในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 แม้ว่าโรคหลอดเลือดสมองและ MI ไม่ได้เกิดขึ้นบ่อยนักในกลุ่มที่ได้รับการรักษา แต่ก็มีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจ การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลว หรือการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ การทดลองนี้แสดงให้เห็นว่าเอ็มพากลิโฟลซินมีฤทธิ์ป้องกันเหตุการณ์ CVการทำงานของไตแย่ลง, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>การลดลง 30% เทียบกับค่าพื้นฐาน) ของอัลบูมินูเรียและความชันของ eGFR ในผู้ป่วยที่มีภาวะโปรตีนในปัสสาวะ การวิเคราะห์เมตาที่ครอบคลุมโดยพิจารณาการทดลอง SGLT2i และเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดสูงสุด 2018 ครั้ง เผยให้เห็นว่าการใช้ SGLT2i ลดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่สำคัญต่อหัวใจและหลอดเลือดลง 11% (HR 0.89 [95% CI 0.83–0.96] หน้า=0.0014)22 ประโยชน์ที่สำคัญพบได้ในผู้ที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจตีบตัน แต่ไม่พบในผู้ที่ไม่มี

คลิกที่นี่เพื่อรับ CISTANCHE สำหรับการรักษา CKD

นับตั้งแต่การทดลอง EMPA-REG OUTCOME ผู้ป่วยที่เป็นโรคหัวใจได้เข้ารับการทดลองเกี่ยวกับหัวใจและหลอดเลือดโดยเฉพาะ โดยไม่คำนึงถึงสถานะโรคเบาหวาน การทดลองแบบ EMPEROR-Reduced Trial ในปี 2020 เป็น RCT ในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวที่มีอัตราการขับออกลดลง (HFrEF) จำนวน 3,730 ราย โดยมีอัตราการขับออกของหัวใจห้องล่างซ้าย (LVEF) 40% หรือน้อยกว่า23 ผู้ป่วยได้รับยา Empagliflozin 10 มก. ต่อวันหรือยาหลอก นอกเหนือจากยามาตรฐาน การบำบัดทางการแพทย์ ผลลัพธ์หลักของการเสียชีวิตด้วยโรคหัวใจหรือการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับภาวะหัวใจล้มเหลวที่แย่ลงลดลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มการรักษา (สาเหตุหลักมาจากความเสี่ยงในการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลลดลง 31%) ที่สำคัญ ผลประโยชน์ผลลัพธ์หลักยังคงมีนัยสำคัญ ไม่ว่าผู้ป่วยจะเป็นโรคเบาหวานหรือไม่ก็ตาม นอกจากนี้ อัตราการลดลงของ eGFR ยังช้าลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มการรักษา 1.8 มล./นาที/ตารางเมตรต่อปีในช่วง 2 ปีเช่นกัน แม้ว่านี่จะไม่ใช่ผลลัพธ์หลักก็ตาม ผู้ป่วยเกือบครึ่งหนึ่งมี eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 ผู้ป่วย 5,988 รายในกลุ่มนี้ เช่นเดียวกับในการทดลองแบบลด EMPEROR ได้รับยาหลอกหรือ Empagliflozin 10 มก. ต่อวัน ตลอดระยะเวลาการศึกษา ผู้ป่วยที่ได้รับการสุ่มเข้ากลุ่มเอ็มพากลิโฟลซินมีโอกาสเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลวน้อยลงอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งส่งผลให้ผลลัพธ์เชิงบวกของการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจหรือการรักษาในโรงพยาบาลภาวะหัวใจล้มเหลว การทดลองใช้ IMPULSE เสร็จสิ้นในปี 2022 และช่วยตอบคำถามบางประการเกี่ยวกับการริเริ่ม SGLT2i การทดลองนี้สุ่มผู้ป่วย 530 รายที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลโดยมีอาการกำเริบของภาวะหัวใจล้มเหลวที่ไม่ชดเชยหรือภาวะหัวใจล้มเหลวชนิดเริ่มมีอาการใหม่ (ยังไม่ได้รับการบำบัดทางการแพทย์แบบกำหนดเป้าหมาย) เพื่อรับยาหลอกเทียบกับเอ็มพากลิโฟลซิน26 ผลลัพธ์หลักคือผลประโยชน์ทางคลินิก ซึ่งถูกกำหนดให้เป็นองค์ประกอบแบบลำดับชั้นของทุกสาเหตุ การเสียชีวิต จำนวนเหตุการณ์ภาวะหัวใจล้มเหลว และเวลาที่เกิดภาวะหัวใจล้มเหลวครั้งแรก หรือ 5-จุดหรือความแตกต่างที่มากขึ้นในการเปลี่ยนแปลงจากการตรวจวัดพื้นฐานในแบบสอบถามคะแนนอาการรวมของแบบสอบถามโรคหัวใจและหลอดเลือดของแคนซัสซิตี้ที่ 90 วัน ผู้ป่วยในกลุ่มที่ได้รับการรักษาจำนวนมากขึ้นอย่างเห็นได้ชัดได้รับประโยชน์ทางคลินิก ผลนี้มีความสม่ำเสมอไม่ว่าภาวะหัวใจล้มเหลวจะเฉียบพลันหรือไม่และผู้ป่วยจะเป็นโรคเบาหวานหรือไม่ ที่สำคัญการวิเคราะห์ความปลอดภัยไม่ได้เผยให้เห็นถึงความแตกต่างในด้านอาวุธ

ไม่ได้ส่งผลดีต่อเอ็มพากลิโฟลซินไปเสียหมด การศึกษา IMPERIAL ที่มีขนาดเล็กกว่ามากในปี 2021 ศึกษาผลกระทบของ SGLT2i ต่อความสามารถในการออกกำลังกายและอาการในผู้ป่วย HFrEF (ลด EMPERIAL) หรือ HFpEF (รักษา IMPERIAL)27 การศึกษาทั้งสองมีผู้ป่วยมากกว่า 300 ราย และทดสอบจุดสิ้นสุดหลักของการเปลี่ยนแปลงในระยะเดิน 6- นาที และคะแนนหายใจลำบากที่รายงานด้วยตนเองตลอด 12 สัปดาห์ การเปลี่ยนแปลงในผลลัพธ์เหล่านี้ไม่มีนัยสำคัญ

มีการถกเถียงกันมากมายว่ายาในกลุ่ม SGLT2i มีประโยชน์เป็นรายบุคคล หรือมีผลกระทบต่อชั้นเรียนโดยรวมหรือไม่ การถกเถียงครั้งนี้เงียบลงเรื่อยๆ เนื่องจากจุดสิ้นสุดการศึกษา CV ยังคงชี้ไปที่ผลเชิงบวกที่สามารถทำซ้ำได้ ไม่ว่าจะศึกษา SGTL2i ใดก็ตาม การทบทวนที่ดีแสดงให้เห็นว่าเมื่อคุณเปรียบเทียบและรวมจุดสิ้นสุดของข้อมูล CV มีการปรับปรุงที่สำคัญในยา SGLT2i ทั้งสามตัวที่ศึกษา28 แผนกลยุทธ์ที่น่าสนใจโดยผู้ทำการทดลองคือการรวมผู้ป่วยประเภทต่างๆ และระดับ eGFR ที่ต่ำกว่า เป็นที่น่ายินดีอย่างยิ่งที่ได้เห็นความสำคัญของโรคหลอดเลือดหัวใจและการปรับปรุงไตในประชากรที่ป่วยและป่วยมากขึ้น

การทดลองที่กำลังดำเนินอยู่ที่โดดเด่นที่สุดในด้านหทัยวิทยายังคงเป็นการศึกษาของ EMPACT-MI การศึกษานี้มีกำหนดแล้วเสร็จในต้นปี 2023 เพื่อศึกษาถึงคุณประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นจากภาวะหัวใจล้มเหลวของยา Empagliflozin ในผู้ป่วยที่เพิ่งเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย ผลลัพธ์หลักคือเวลาที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล HF ครั้งแรกหรือการเสียชีวิต หากผลเป็นบวก การศึกษานี้จะช่วยให้แพทย์เริ่มการรักษาได้เร็วกว่า EMPULSE29

การศึกษาในอนาคตของ Empagliflozin

การใช้ empagliflozin ในอดีตและปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่การควบคุมกลูโคสและลด HgbA1c แพทย์ได้ทดลองใช้การใช้นอกฉลากบางส่วนเพื่อควบคุมน้ำหนักและแม้กระทั่งกำจัดปริมาตร แต่อนาคตจะมุ่งเน้นไปที่วิถีทางกลไกที่ไม่เกี่ยวข้องโดยสิ้นเชิงเมื่อเปรียบเทียบกับภาวะน้ำตาลในเลือดสูง ตามที่ระบุไว้ข้างต้น การทดลองที่สำคัญหลายครั้งได้พิสูจน์ถึงประโยชน์ของภาวะหัวใจล้มเหลวโดยมีอัตราการขับออกที่ลดลงและคงไว้ การปรับปรุงการรักษาในโรงพยาบาล HF การเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด และตัวชี้วัดทางชีวภาพใน HF นั้นน่าตื่นเต้นมาก30 การเปลี่ยนแปลงฉลาก empagliflozin FDA อย่างต่อเนื่องเพื่อรวมผู้ป่วย HF ที่ไม่มีโรคเบาหวานนั้นให้กำลังใจและได้รับการสนับสนุนจากข้อมูลที่นำเสนอ สิ่งที่ยังคงต้องรอดูต่อไปคือข้อมูลและการใช้งานในโลกแห่งความเป็นจริงจะเกิดขึ้นในชุมชนหัวใจและหลอดเลือดอย่างไร Dapagliflozin และ canagliflozin ต่างก็มีข้อบ่งชี้เกี่ยวกับหัวใจสำหรับโรค CV และภาวะหัวใจล้มเหลว canagliflozin โดยเฉพาะในภาวะหัวใจล้มเหลวที่เป็นเบาหวาน การมีเครื่องมือหลายอย่างในกล่องเครื่องมือทางการแพทย์ของเราเพื่อรักษาผู้ป่วยที่ก่อนหน้านี้บกพร่องเหล่านี้ถือเป็นเรื่องดี แต่เอ็มพากลิโฟลซินที่มีส่วนแบ่งการตลาดหลักจะถูกกำหนดในปีต่อๆ ไป

ที่ไตเป็นอวัยวะตรรกะถัดไปที่ควรคำนึงถึงเมื่อพิจารณาถึงประโยชน์จากเอ็มพากลิโฟลซิน ระดับ SGLT2i แสดงให้เห็นการปรับปรุงที่โดดเด่นในการลุกลามของโรคไตวายเรื้อรัง การฟอกไต หลอดเลือดหัวใจ และการเสียชีวิตโดยรวมด้วย canagliflozin และ dapagliflozin EMPA-KIDNEY มีรายละเอียดที่ดีในการศึกษาผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง และได้รับการตีพิมพ์เมื่อเร็วๆ นี้ในปี 2565.20 มีความตื่นเต้นอย่างมากที่ข้อมูลตรงกับที่เราเห็นในคานากลิโฟลซินและดาปากลิโฟลซินในระดับ SGLT2i EMPA-KIDNEY ศึกษาผู้ป่วยที่มี eGFR ต่ำถึง 20 มล./นาที/1.73 ตร.ม. ซึ่งถือเป็นข้อพิสูจน์ที่ก้าวหน้ายิ่งขึ้นว่า SGLT2i สามารถทำงานร่วมกับผู้ป่วยได้ผู้ป่วยโรคไตได้อย่างปลอดภัย. จำเป็นต้องมีการศึกษาแบบตัวต่อตัวเพิ่มเติม แต่ไม่น่าจะเสร็จสิ้นได้ในเร็วๆ นี้ด้วยคลาส SGLT2i เนื่องจากการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่เพิ่งเกิดขึ้น เช่นกัน ผู้ป่วยที่เป็นโรคเบาหวานประเภท 1 ก็ควรพิจารณาว่าเป็นผู้ที่ได้รับการควบคุมอย่างดีเนื่องจากมีระบบหัวใจและหลอดเลือดเหมือนกันและความเสี่ยงต่อไต

โรคตับเป็นอีกหนึ่งโรคที่ซับซ้อนซึ่งมีความต้องการการรักษาแก้ไขที่ไม่ได้รับการตอบสนอง โรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NAFLD) เป็นโรคที่อาจดีขึ้นได้เมื่อรับประทานเอ็มพากลิโฟลซิน การศึกษาขนาดเล็กของผู้ป่วย DM และ NAFLD ที่ได้รับเอ็มพากลิโฟลซิน 10 มก. ต่อวัน เปรียบเทียบกับการรักษามาตรฐานในการทดลอง MRI-PDFF31 แสดงให้เห็นว่าสัดส่วนไขมันในตับลดลง แม้จะเล็กน้อยเพียง 5% แต่ก็ไม่แสดงอาการไม่พึงประสงค์ใดๆ การทดลอง COMBATT2NASH จะพิจารณาการใช้ empagliflozin เทียบกับ dulaglutide เทียบกับยาหลอกในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับอักเสบชนิดไม่มีแอลกอฮอล์เป็นทางเลือกในการรักษา (Clinicaltrials.gov: NCT04639414) เป้าหมายการรักษาจำนวนมากกำลังได้รับการตรวจสอบสำหรับผู้ป่วยโรคตับเรื้อรังเหล่านี้ และเอ็มพากลิโฟลซินอาจทำให้เราประหลาดใจอีกครั้งในผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวาน

ภาวะหลอดเลือดแข็งตัวของหลอดเลือดและการขาดเลือดของอวัยวะส่วนปลายอาจได้รับผลกระทบจาก empagliflozin ในผู้ป่วยโรคเบาหวาน การให้ยาเอ็มพากลิโฟลซินเป็นเวลา 3 เดือนส่งผลให้ความหนาตรงกลางของ intima ที่ซับซ้อนลดลงอย่างมีนัยสำคัญถึง 7.9% ซึ่งเห็นได้ชัดเจนในเวลาเพียงเดือนเดียว32 ภาวะหลอดเลือดในสมองที่ลดลงสามารถปรับปรุงความก้าวหน้าของความบกพร่องทางสติปัญญาและอาจมีบทบาทในภาวะสมองเสื่อม33 การศึกษาเพิ่มเติมที่พิจารณาถึง การวิจัยของโรคอัลไซเมอร์กำลังดำเนินการเพื่อดูว่า empagliflozin และยากลุ่ม SGTL2i อื่นๆ เปลี่ยนแปลงการอักเสบ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความไม่สมดุลของสารสื่อประสาท และการสูญเสียซินแนปติกได้อย่างไร34

การทดลองทางคลินิกเพิ่มเติมจะกล่าวถึงในตารางที่ 1 กลุ่มใหญ่ของผู้ป่วยไตที่ยังสำรวจไม่หมดคือพวกที่มีการปลูกถ่ายไต. กลุ่มนี้มักถูกละทิ้งจากการทดลองที่มีการควบคุมขนาดใหญ่ แต่อาจทำหน้าที่เป็นผู้ป่วยที่สุกงอมเพื่อรับผลประโยชน์ เนื่องจากการปลูกถ่าย allograft จะล้มเหลวอย่างช้าๆ เมื่อเวลาผ่านไป การปลูกถ่ายไตควรทำหน้าที่เป็นไตดั้งเดิมและในทางทฤษฎี

ตารางที่ 1 การทดลองทางคลินิกที่กำลังดำเนินอยู่ที่โดดเด่นเกี่ยวกับ Empagliflozin ที่พบใน ClinicalTrials.gov จะมีประโยชน์ทางสรีรวิทยาเช่นเดียวกันกับการใช้ SGLT2i เช่น empagliflozin เราหวังว่าผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงกลุ่มนี้จะได้รับการศึกษาเพื่อยืดระยะเวลาการรอดชีวิตที่ไม่ต้องฟอกไตให้ยาวนานขึ้น

มีหลายกลุ่มทั่วโลกที่กำลังมองหาการใช้ Empagliflozin ที่แตกต่างกันสำหรับโรคต่างๆ การทดลองส่วนใหญ่มีขนาดเล็กหรือมีลักษณะเป็นการยืนยัน ดังนั้นการใช้งานในวงกว้างจึงมีจำกัด อย่างไรก็ตาม คลาส SGLT2i ยังคงทำให้เราประหลาดใจด้วยการค้นพบที่ดีขึ้นเรื่อยๆ เกี่ยวกับคุณประโยชน์ของน้ำตาลในเลือดสูงในช่วงแรก เป็นเรื่องน่ายินดีที่ได้เห็นความกระตือรือร้นในการวิจัยและสำรวจว่าเอ็มพากลิโฟลซินและยากลุ่ม SGLT2i อื่นๆ สามารถช่วยผู้ป่วยที่มีภาวะร่างกายอ่อนแออื่นๆ ได้อย่างไร เรื่องราวของ Empagliflozin ยังไม่สิ้นสุด และนั่นอาจจะน่าตื่นเต้นพอๆ กับการทดลองครั้งสำคัญที่เราได้ทำเสร็จแล้ว

บทสรุป

Empagliflozin เป็นยา SGLT2i ล่าสุดที่แสดงให้เห็นประโยชน์ที่พิสูจน์แล้วทั้งในภาวะน้ำตาลในเลือดสูง โรค CV ภาวะหัวใจล้มเหลว และในปัจจุบันการลุกลามของ CKD ข้อมูล EMPA-KIDNEY ใหม่พิสูจน์ให้เห็นว่าข้อมูลนี้ให้ประโยชน์ทั้งในผู้ป่วยที่เป็นเบาหวานและไม่ป่วย และสามารถใช้ในผู้ที่มี eGFR ได้ถึง 20 มล./นาที/1.73 ตร.ม. ยาดังกล่าวได้รับการเสริมความแข็งแกร่งให้เป็นเครื่องมือสำคัญในการต่อสู้กับการลุกลามของโรคไตวายเรื้อรัง และการหลีกเลี่ยงและความล่าช้าของปัจจัยเสี่ยงของ CV เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ดูเหมือนจะเกิดขึ้นเพียงเล็กน้อยและสอดคล้องกับการทดลองก่อนหน้าและยาอื่นๆ ในกลุ่ม SGLT2i เราสนับสนุนให้แพทย์แยกแยะข้อมูลนี้และพิจารณาเพิ่ม SGLT2i ให้กับ RAASi ในผู้ป่วยที่เหมาะสม คาดว่าจะมีการเปลี่ยนแปลงแนวทางปฏิบัติเพิ่มเติม และเรารู้สึกได้รับการสนับสนุนให้มีวิธีการรักษาขั้นสูง เช่น เอ็มพากลิโฟลซิน เพื่อต่อสู้กับโรคไตเรื้อรัง.

การเปิดเผยข้อมูล

ดร.โคลเบิร์ตประกาศเป็นที่ปรึกษาของแอสตร้าเซเนกา ดร.เลอร์มาประกาศเกียรติคุณจาก AstraZeneca และ Bayer ดร.เลอร์มายังเป็นคณะกรรมการที่ปรึกษาและ/หรือสำนักวิทยากรของ Astra Zeneca, Bayer, Otsuka, Travere, Vifor, Glaxo Smith Kline และ Boehringer Ingelheim ในระหว่างการดำเนินการศึกษานี้ ผู้เขียนคนอื่นๆ ทั้งหมดรายงานว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ในงานนี้

อ้างอิง

1. เปอร์โควิช วี, จาร์ดีน เอ็มเจ, นีล บี และคณะ Canagliflozin และผลลัพธ์ของไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไตN ภาษาอังกฤษ J Med. 2019;380 (24):2295–2306. ดอย:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R และคณะ Dapagliflozin ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังN ภาษาอังกฤษ J Med. 2020;383(15):1436–1446. ดอย:10.1056/NEJMoa2024816

3. ไรท์ อีเอ็ม สารยับยั้ง SGLT2: สรีรวิทยาและเภสัชวิทยาไต. 2021;2(12):2027–2037. ดอย:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D, และคณะ การแปลตำแหน่งของ Na(+)-D-glucose cotransporters SGLT1 และ SGLT2 ในไตของมนุษย์และ SGLT1 ในลำไส้เล็ก ตับ ปอด และหัวใจของมนุษย์Pflugers Arch. 2015;467(9):1881–1898. ดอย:10.1007/s00424-014-1619-7

บริการสนับสนุน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop