ผลของ Tolvaptan ต่อการมีส่วนร่วมของไตในผู้ป่วยโรคไต Polycystic ที่เด่นใน autosomal ตามการกลายพันธุ์ของยีนที่แตกต่างกัน

edmund.chen@wecistanche.com

บทนำ

โรคไต polycystic ที่โดดเด่น autosomal(ADPKD) เป็นกรรมพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดไตความผิดปกติ และผู้ป่วยเกือบ 31 ราย000 ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค ADPKD ในญี่ปุ่น [1] ประมาณ 85 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยมี polycysticโรคไต(PKD)1 (16q13.3) การกลายพันธุ์ของยีน และผู้ป่วยที่เหลือมีการกลายพันธุ์ของยีน PKD2 (4q21) [2] ADPKD เกิดจากความผิดปกติของโปรตีน polycystin 1 (PC1) หรือโปรตีน polycystin 2 (PC2) ซึ่งเข้ารหัสโดยยีน PKD บนเซลล์เยื่อบุผิวท่อ ซึ่งอาจลด Ca 2 plus ที่ไหลเข้าสู่เซลล์และเพิ่มการผลิต cAMP ได้ไตการเจริญเติบโตของซีสต์ [3]. เมื่อเร็ว ๆ นี้การใช้ tolvaptan ซึ่งเป็นตัวรับ vas- vas- receptor antagonist ชนิดที่ 2 ได้แพร่กระจายไปทั่วโลกในการรักษาโรค ADPKD และการศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่เมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนถึงผลของ tolvaptan ในการบรรเทาไตการเติบโตของถุงน้ำและอัตราการกรองไตโดยประมาณ (eGFR) ในผู้ป่วยเหล่านี้ [4, 5]

มีการรายงานความแตกต่างในภูมิหลังทางพันธุกรรมที่ส่งผลต่อไตการพยากรณ์โรคในผู้ป่วย ADPKD อันที่จริงแล้ว ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PKD1 ซึ่งอาการนั้นดำเนินไปถึงระยะสุดท้าย ภาวะไตวายมีอายุน้อยกว่าผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PKD2 [6] และไตการพยากรณ์โรคและอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PKD1-truncating gene mutation (PKD1-T) นั้นแย่กว่าผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีนอื่นๆ [7] นี่แสดงให้เห็นว่าการวิเคราะห์ยีนสำหรับ ADPKD มีประโยชน์ในการทำนายการพยากรณ์โรค อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงในผลกระทบของโทลแวปแทนต่อไตการเจริญเติบโตของซีสต์และ การทำงานของไตในผู้ป่วยที่มี ADPKD จากการกลายพันธุ์ของยีนยังคงไม่ชัดเจน การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลกระทบต่างๆ ของโทลแวปแทนต่อการเปลี่ยนแปลงประจำปีโดยรวมไตปริมาตร (เปอร์เซ็นต์ TKV) และ eGFR ตามชนิดของการกลายพันธุ์ของยีนในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค ADPKD

คำสำคัญ:โรคไต polycystic ที่โดดเด่น autosomal · Tolvaptan · PKD1 · PKD2 · การทำงานของไต · ปริมาตรของไตทั้งหมด

วัสดุและวิธีการ

การออกแบบผู้ป่วยและการศึกษา ตั้งแต่มกราคม 2541 ถึง 2 พฤษภาคม019 ผู้ป่วย ADPKD ทั้งหมด 135 รายได้รับการตรวจคัดกรอง และผู้ป่วย 50 รายได้รับการรักษาด้วย tolvap-tan ที่โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยคุรุเมะ ในจำนวนนี้ ผู้ป่วย 22 รายที่ได้รับโทลวาปแทนอย่างน้อยหนึ่งปีได้รับการวิเคราะห์ในการศึกษานี้ (รูปที่ 1) ติดตามผู้ป่วยได้สิบหกรายเป็นเวลา 2 ปี ผู้ป่วยเกือบทั้งหมดได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค ADPKD และมีคุณสมบัติตรงตามเกณฑ์การรักษา tolvaptan ตามการปรับตัวของประกันในญี่ปุ่น (TKV มากกว่าหรือเท่ากับ 750 มล. เปอร์เซ็นต์ TKV/ปี มากกว่าหรือเท่ากับ 5 เปอร์เซ็นต์ และ eGFR มากกว่าหรือเท่ากับ ถึง 15 มล./ นาที/1.73 ม. 2 ). ประวัติทางการแพทย์ได้รับพร้อมแบบสอบถาม หลังจากการอดอาหาร จะมีการเก็บตัวอย่างเลือดจากหลอดเลือดดำที่ฝากครรภ์เพื่อตรวจสอบข้อมูลในห้องปฏิบัติการของผู้ป่วย ซึ่งรวมถึงซีรั่มครีเอตินิน (Cr) และกรดยูริก ซึ่งตรวจวัดที่ห้องปฏิบัติการที่มีจำหน่ายในท้องตลาด (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd, Tokyo, Japan) . ข้อมูลห้องปฏิบัติการอื่น ๆ ถูกวัดที่ห้องปฏิบัติการอื่นที่มีขายทั่วไป (Wako Pure Chemical Industries, Ltd, Osaka, Japan) เก็บปัสสาวะเฉพาะจุดเพื่อตรวจหาโปรตีนในปัสสาวะ (g/gCr) eGFR คำนวณโดยใช้สูตรต่อไปนี้: eGFR=0.741 × 175 × serum Cr − 1.154 × age − 0.203 × (0.742 if female) [8, 9] เปอร์เซ็นต์ TKV และ eGFR ก่อนและหลังการรักษาคำนวณโดยใช้สูตรต่อไปนี้: (หลังข้อมูล - ข้อมูลล่วงหน้า)/ข้อมูลล่วงหน้า × 100 ( เปอร์เซ็นต์ ) ดังนั้น eGFR ที่ลดลงครั้งแรกจึงรวมอยู่ในเปอร์เซ็นต์ eGFR ผู้ป่วยได้รับการตรวจสอบย้อนหลังและสามารถติดตามผู้ป่วยได้ 16 รายเป็นเวลา 2 ปีการทำงานของไตและ TKV ที่กำหนดโดยการตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ (CT) ได้รับการประเมินทุกปี นอกจากนี้ ได้ทำการวิเคราะห์ยีนในผู้ป่วยโรค ADPKD จำนวน 22 ราย ได้รับความยินยอมจากผู้ป่วยทุกรายและโปรโตคอลการศึกษาได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมของมหาวิทยาลัยคุรุเมะ (จริยธรรมหมายเลข 304) งานนี้ดำเนินการตามปฏิญญาเฮลซิงกิและลงทะเบียนในฐานข้อมูลการทดลองทางคลินิกของเครือข่ายข้อมูลทางการแพทย์ของโรงพยาบาลมหาวิทยาลัย (UMIN: 000037987)

การวัดปริมาตรของไตทั้งหมด

TKV ถูกวัดโดย CT โดยใช้วิธีการเชิงปริมาตร โดยสังเขป นักรังสีวิทยาตาบอดต่อการวัดที่รวบรวมโดยนักไตวิทยา ภาพ CT ตามแนวแกนที่ได้รับที่ความหนาสไลซ์ 5- มม. ถูกถ่ายโอนทางอิเล็กทรอนิกส์ไปยังเวิร์กสเตชันการถ่ายภาพ ดิไตเยื่อหุ้มสมองถูกติดตามในแต่ละภาพที่แสดงไตparenchyma และไตกระดูกเชิงกรานถูกแยกออกจากการวัดปริมาตร การติดตามที่สมบูรณ์ของแต่ละคนไต, TKV คำนวณโดยอัตโนมัติโดยใช้ซอฟต์แวร์วัดปริมาตรที่มีใน Ziostation 2 (Ziosoft, Inc., โตเกียว, ญี่ปุ่น), SYNAPSE VINCENT (FUJIFILM, Inc., Tokyo, Japan) หรือ AZE Virtual Place (Canon, Inc., Tokyo, ประเทศญี่ปุ่น).

การวิเคราะห์ทางพันธุกรรม  จีโนม DNA จากเลือดส่วนปลายถูกเตรียมโดยใช้ Gentra Puregene Cell Kit (QIAGEN, Venlo, The Nether-lands) การวิเคราะห์ลำดับถูกดำเนินการโดย next-

การจัดลำดับรุ่น (NGS) หรือการจัดลำดับแซงเจอร์ NGS ของ PKD1 (การกลายพันธุ์แบบตัดทอน PKD1: PKD1-T, การกลายพันธุ์ที่ไม่ตัดทอนของ PKD1: PKD1-NT) และ PKD2 ดำเนินการโดยสถาบันวิจัย Kazusa DNA (NextSeq50{{20} }, Illumina) และตัวแปรที่มีความถี่ < 0.1="" เปอร์เซ็นต์หรือตัวแปรที่รายงานว่ามีการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับโรคแล้ว="" เพื่อทำการจัดลำดับแซงเจอร์="" ไพรเมอร์="" lr-pcr="" ถูกใช้เพื่อขยายชิ้นส่วนดีเอ็นเอยาว="" 18="" ชิ้น="" ซึ่งรวมถึงบริเวณเอ็กโซนิกของ="" pkd1="" และ="" pkd2="" [10]="" ชิ้นส่วนที่ถูกขยายถูกจัดลำดับโดยตรงโดยใช้ไพรเมอร์="" pcr="" และไพรเมอร์ของลำดับถูกสังเคราะห์="" [11,="" 12]="" ซอฟต์แวร์="" seqs-cape="" 3="" v3.0="" (thermo="" fisher="" scientific="" inc.)="" ใช้เพื่อตรวจจับการกลายพันธุ์โดยอิงจากการเปรียบเทียบกับลำดับอ้างอิง="" เราไม่สามารถระบุการกลายพันธุ์ใดๆ="" ทั้งใน="" pkd1="" และ="" pkd2="" ในผู้ป่วย="" 4="" ราย="" ดังนั้น="" จึงอธิบายประเภทการกลายพันธุ์ของพวกมันเป็น="" "ไม่พบการกลายพันธุ์"="" ในการศึกษานี้="">โรคไต Polycystic ที่โดดเด่น autosomal:ฐานข้อมูลการกลายพันธุ์ (https://pkdb.mayo.edu/cgi-bin/v2_displ ay_mutat ions.cgi?apkd_mode=PROD) การทำให้เกิดโรคของการกลายพันธุ์ missense 4550A > C ที่ระบุในกรณีที่ 11 ซึ่งไม่ได้ระบุก่อนหน้านี้ ถูกคาดการณ์โดยใช้ Mutation Taster (https://www.mutat ionta ster.org/) ว่าเป็น "การก่อโรค" นอกจากนี้ การกลายพันธุ์นี้อาจหายากเพราะไม่พบในฐานข้อมูลสาธารณะ เช่น ข้อมูลจีโนม 1,000 ข้อมูล (https://www.inter natio nalge nom.org/home); ดังนั้นจึงถือว่าเป็นการกลายพันธุ์ "PKD1-NT" ในการศึกษานี้ การกลายพันธุ์ที่แปลกใหม่อื่นๆ เช่น การกลายพันธุ์ของเฟรมหรือการกลายพันธุ์ที่ไร้สาระ ถือเป็นการก่อโรค

การวิเคราะห์ทางสถิติ ทำการทดสอบ t ที่จับคู่เพื่อเปรียบเทียบเปอร์เซ็นต์ eGFR และเปอร์เซ็นต์ TKV ก่อนและหลังการรักษา การวิเคราะห์ทางสถิติทั้งหมดดำเนินการโดยใช้ JMP Pro ver. 14 ซอฟต์แวร์ (SAS Insti-tute Inc.) ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย ± ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน และค่า ap ของ < 0.05="">

ผลลัพธ์

ลักษณะทางคลินิกและการวิเคราะห์ยีนของผู้ป่วย ลักษณะทางคลินิกของผู้ป่วยก่อนการรักษาด้วย tolvaptan แสดงไว้ในตารางที่ 1 ค่าเฉลี่ยของผู้ป่วยและ eGFR เท่ากับ 52.3 ± 11.2 ปี และ 53.6 ± 22.6 มล./นาที/1.73 ม. 2 ตามลำดับ ค่าเฉลี่ย TKV ทั้งหมดคือ 1976 ± 1142 มล. และระดับโปรตีนในปัสสาวะเฉลี่ยคือ 0.27 ± 0.44 ก./gCr ประวัติครอบครัวของ ADPKD พบในผู้ป่วย 13 ราย (59 เปอร์เซ็นต์) (ตารางที่ 1) การวิเคราะห์ยีนแสดงให้เห็น

PKD1-T (n=10), PKD1-NT (n=3), การกลายพันธุ์ PKD2 (n=5) และไม่พบการกลายพันธุ์ (n { {6}}) ในผู้ป่วย ADPKD 22 ราย (ตารางที่ 2) ผู้ป่วยเกือบทั้งหมด ยกเว้นผู้ป่วย 2 ราย มีซีสต์ในตับ (91 เปอร์เซ็นต์) ความชุกของหลอดเลือดโป่งพองในสมองที่ไม่แตก (UCA) และภาวะตกเลือดใต้เยื่อหุ้มสมอง (SAH) อยู่ที่ 32 เปอร์เซ็นต์ (7 ใน 22 คน) ความชุกของ UCA และ SAH ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PKD1 เท่ากับ 54 เปอร์เซ็นต์ (7 ใน 13 ราย) ในขณะที่ไม่มีผู้ป่วยที่มี PKD2 และการกลายพันธุ์ที่ไม่มี UCA และ/หรือ SAH (ตารางที่ 2) เปอร์เซ็นต์ TKV ก่อนการรักษาไม่ได้รับผลกระทบจากชนิดของการกลายพันธุ์ของยีน (ไม่แสดงข้อมูล) ในผู้ป่วยทุกราย เปอร์เซ็นต์ eGFR

ลดลงอย่างมีนัยสำคัญโดยไม่คำนึงถึงการรักษา tolvaptan (หนึ่งปีก่อนการรักษา: 58.5 ± 19.5 mL/นาที/1.73 m 2 , ก่อนการรักษา: 53.6 ± 22.6 mL/min/1.73 m 2 , หนึ่งปีหลังการรักษา: 45.6 ± 18.9 mL/min /1.73 ม. 2 , หนึ่งปีก่อนการรักษา เทียบกับ ก่อนการรักษา: P=0.002 ก่อนการรักษา เทียบกับ หนึ่งปีหลังการรักษา: P < 0.0001)="" (รูปที่="" 2ก)="" ไม่พบความแตกต่างในการลดลงของเปอร์เซ็นต์="" egfr="">

และหลังการรักษา (ก่อน: − 10.5 เปอร์เซ็นต์ ± 13.9 เปอร์เซ็นต์ หลัง: − 14.4 เปอร์เซ็นต์ ± 8.1 เปอร์เซ็นต์ , P=0.139) (รูปที่ 2b) โดยที่ เปอร์เซ็นต์ TKV ต่อปีคือ ลดลงอย่างมีนัยสำคัญโดยการรักษา tolvaptan (ก่อน: 14.9 เปอร์เซ็นต์ ± 8.0 เปอร์เซ็นต์ หลัง: − 5.4 เปอร์เซ็นต์ ± 7.6 เปอร์เซ็นต์ , P < 0.001) (รูปที่ 2c)

ผลของ tolvaptan ต่อเปอร์เซ็นต์ eGFR และเปอร์เซ็นต์ TKV ตามการกลายพันธุ์ของยีน PKD

เปอร์เซ็นต์ eGFR ไม่เปลี่ยนแปลงก่อนและหลังการรักษาในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PKD{{0}}T และ PKD1-NT (ก่อน:–16.9 เปอร์เซ็นต์ ± 16.1 เปอร์เซ็นต์ หลัง: –14.1 เปอร์เซ็นต์ ± 10.3 เปอร์เซ็นต์ , P=0.323 ก่อน:− 8.8 เปอร์เซ็นต์ ± 13.4 เปอร์เซ็นต์ , หลัง: − 12.9 เปอร์เซ็นต์ ± 10.3 เปอร์เซ็นต์ , P=0.389 ตามลำดับ) (รูปที่ 3a, b). อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยที่มี PKD2 และไม่พบการกลายพันธุ์ เปอร์เซ็นต์ eGFR มีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (ก่อน: − 1.7 เปอร์เซ็นต์ ± 10.0 เปอร์เซ็นต์ , หลัง: − 14.7 เปอร์เซ็นต์ ± 4.6 เปอร์เซ็นต์ , P=0.034; ก่อน: − 6.3 เปอร์เซ็นต์ ± 5.4 เปอร์เซ็นต์ หลัง: − 16.1 เปอร์เซ็นต์ ± 5.9 เปอร์เซ็นต์ , P=0.001 ตามลำดับ) (รูปที่ 3c, d) ในทางตรงกันข้าม เปอร์เซ็นต์ TKV ได้รับการแก้ไขอย่างมีนัยสำคัญโดยการรักษาด้วย tolvaptan โดยไม่คำนึงถึงชนิดของการกลายพันธุ์ของยีน (ก่อน: 16.2 เปอร์เซ็นต์ ± 10.8 เปอร์เซ็นต์ หลัง: − 3.3 เปอร์เซ็นต์ ± 7.2 เปอร์เซ็นต์ , P=0.002; ก่อน : 12.5 เปอร์เซ็นต์ ± 3.2 เปอร์เซ็นต์ , หลัง: − 13.6 เปอร์เซ็นต์ ± 7.7 เปอร์เซ็นต์ , P=0.006; ก่อน: 12.8 เปอร์เซ็นต์ ± 7.2 เปอร์เซ็นต์ , หลัง: − 2.8 เปอร์เซ็นต์ ± 8.0 เปอร์เซ็นต์ , P=0.009 ก่อน: 16.2 เปอร์เซ็นต์ ± 2.2 เปอร์เซ็นต์ , หลัง: − 7.4 เปอร์เซ็นต์ ± 4.9 เปอร์เซ็นต์ , P=0.002 ตามลำดับ) (รูปที่ 3e–h) เปอร์เซ็นต์ eGFR ต่อปีดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา 2- ปี เมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับ 1- ปี (ทรัพยากรออนไลน์ 1A). การลดลงของเปอร์เซ็นต์ TKV ต่อปีโดย 1- ปีการรักษา tolvaptan กลับสู่การตรวจวัดพื้นฐานในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา 2- ปี; อย่างไรก็ตาม ยังคงมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับเปอร์เซ็นต์ TKV ที่การตรวจวัดพื้นฐานโดยไม่ขึ้นกับขนาดยาโทลวาปแทน (แหล่งข้อมูลออนไลน์ 1B และ C) ทั้งร้อยละ eGFR ต่อปีและร้อยละ TKV กลับสู่ระดับพื้นฐาน อย่างไรก็ตาม ประโยชน์ของการรักษา tolvaptan 2-ปี ต่อ TKV เปอร์เซ็นต์ต่อปี ยังคงรักษาไว้ในผู้ป่วย 16 ราย โดยไม่คำนึงถึงประเภทการกลายพันธุ์ของยีน (แหล่งข้อมูลออนไลน์ 2A-H)

ปริมาณโทลวาปแทนและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์

ผู้ป่วยทั้งหมด 20 ราย (ร้อยละ 91) ได้รับยา tolvaptan ที่ขนาด 60 มก. ตามคำแนะนำของผู้ผลิต (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) Tolvaptan ในขนาด 45 มก. เริ่มต้นในผู้ป่วยที่เหลือ (n=2) (9 เปอร์เซ็นต์) เนื่องจากภาวะปัสสาวะมาก (รูปที่ 4a) ขนาดยาเฉลี่ยของทอลแวปแทนไม่เปลี่ยนแปลงที่การเริ่มต้นและ 1 ปีหลังการรักษา (58.6 ± 4.4, 55.9 ± 9.5 มก./วัน, P=0.081) ปริมาณ tolvaptan เพิ่มขึ้นเป็น 75 มก. ในผู้ป่วยรายหนึ่ง ในขณะที่ผู้ป่วยที่ให้ข้อมูลด้านข้อมูล ปริมาณยาลดลง (18 เปอร์เซ็นต์ ) (รูปที่ 4b) เนื่องจากระดับเอนไซม์ตับเพิ่มขึ้น (n=1) การดื่มน้ำไม่เพียงพอ (n=1), polyuria (n=1) และ hypernatremia (n=1) ปริมาณเฉลี่ยของโทลวาปแทนหลังการรักษา 2- ปีคือ 63.3 ± 21.7 มก./วัน (n=16)

การอภิปราย

ในการศึกษานี้ เราแสดงให้เห็นว่าการรักษา 1-ปีด้วย tolvaptan ช่วยลดเปอร์เซ็นต์ TKV ต่อปีในผู้ป่วย ADPKD ในญี่ปุ่นได้อย่างมีนัยสำคัญ โดยไม่คำนึงถึงชนิดของการกลายพันธุ์ของยีน ผลในเชิงบวกนี้คงอยู่เป็นเวลา 2 ปีโดยไม่มีการรักษาโทลวาปแทนในขนาดสูงสุด

ตอร์เรสและคณะ ตรวจสอบผลกระทบของ tolvaptan ต่อ ADPKD-inducedไตการมีส่วนร่วมในการศึกษา TEMPO 4:4 และแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยยาทอลแวปแทนช่วยปรับปรุงเปอร์เซ็นต์ TKV ประจำปีในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PKD1-T และ PKD1-NT/PKD2 อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก กลุ่ม [13]. ในการศึกษานี้ การรักษา 1-ปีด้วย tolvaptan ชะลอการเจริญเติบโตของ TKV ประจำปีอย่างมีนัยสำคัญ ไม่เพียงแต่ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PKD1-T, PKD1-NT และการกลายพันธุ์ของยีน PKD2 แต่ยังรวมถึงในกลุ่มดังกล่าวด้วย โดยไม่พบการกลายพันธุ์ นี่แสดงให้เห็นว่า tolvaptan อาจมีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของซีสต์ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์

ไม่พบ. เมื่อเร็ว ๆ นี้ นอกเหนือจาก PKD1 และ PKD2 แล้ว การกลายพันธุ์ของยีน GANAB (11q12.3) และ DNAJB11 ได้รับรายงานว่ามีบทบาทที่ทำให้เกิดโรคในการพัฒนา ADPKD [14, 15] และการกลายพันธุ์เหล่านี้สามารถลดการแสดงออกของ PC1 ในเซลล์ท่อ การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าผู้ป่วยที่ไม่พบการกลายพันธุ์ของเราอาจมีการกลายพันธุ์ของยีนเหล่านี้ ซึ่งนำไปสู่การเติบโตของซีสต์และไตความผิดปกติ นอกจากนี้ใน

การศึกษา TEMPO 4:4 ผู้ป่วยชาวญี่ปุ่นไม่เข้าร่วมการศึกษา และผู้ป่วยในเอเชียคิดเป็นเพียง 0.6 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ลงทะเบียนทั้งหมด [13] ดังนั้นการศึกษาในปัจจุบันจึงเป็นรายงานฉบับแรกที่แสดงให้เห็นว่า tolvaptan มีผลในการป้องกันการเติบโตของ TKV ในผู้ป่วย ADPKD ในญี่ปุ่น โดยไม่คำนึงถึงชนิดของการกลายพันธุ์ของยีน เปอร์เซ็นต์ eGFR เมื่อสิ้นสุดปีแรกของการรักษาลดลงในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PKD2 และไม่พบการกลายพันธุ์ ในทางตรงกันข้าม ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PKD1-T และ PKD1-NT ในการศึกษานี้ ผลของโทลแวปแทนต่อการทำงานของไตมีรายงานว่า

ขึ้นอยู่กับพื้นฐานการทำงานของไต[16]. Tolvaptan ชะลอการลุกลามของการทำงานของไตในเรื้อรังโรคไต(CKD) ระยะที่ 2 และผู้ป่วยโรคไตระยะที่ 3 ซึ่งแตกต่างจากผู้ป่วยโรคไตระยะที่ 1 ในผู้ป่วยที่ไม่พบการกลายพันธุ์และการกลายพันธุ์ของยีน PKD2 ค่า eGFR พื้นฐานจะสูงกว่า และเปอร์เซ็นต์ eGFR ที่ลดลงต่อปีที่การตรวจวัดพื้นฐานดูเหมือนจะช้ากว่าผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนอื่นๆ (ตารางที่ 3) ซึ่งอาจอธิบายได้ว่าเหตุใดผู้ป่วยของเราที่มีการกลายพันธุ์และการกลายพันธุ์ของยีน PKD2 ไม่พบพบว่า eGFR ลดลงมากขึ้นเมื่อใช้การรักษาด้วย tolvaptan แม้ว่าเปอร์เซ็นต์ eGFR ในผู้ป่วยเหล่านี้จะเข้าสู่ภาวะปกติหลังจากการรักษา tolvaptan 2 ปี อย่างไรก็ตาม เนื่องจากกลุ่มตัวอย่างมีขนาดเล็ก จึงยังไม่สามารถสรุปได้

ที่น่าสนใจคือ ความชุกของ UCA และ SAH ในผู้ป่วยของเราสูงกว่าในกลุ่มอื่น ๆ ที่รายงานก่อนหน้านี้ [17] นอกจากนี้ UCA และ SAH เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PKD1-T และ PKD1-NT ขณะที่ไม่พบประวัติของ UCA และ SAH ในผู้ป่วยที่มี PKD2 และไม่พบการกลายพันธุ์ จนถึงปัจจุบัน มีการศึกษาเพียงไม่กี่ชิ้นที่แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างการกลายพันธุ์ของยีน PKD และ

ความชุกของหลอดเลือดโป่งพองในสมอง Rossetti และคณะ รายงานความเสี่ยงของหลอดเลือดโป่งพองในสมองในผู้ป่วยที่มีฟีโนไทป์ของยีน PKD1 และ PKD2 ในผู้ป่วย ADPKD [18] ความแตกต่างในความชุกของ UCA และ SAH ตามการกลายพันธุ์ของยีนประเภทต่างๆ ในการศึกษานี้อาจเกิดจากเชื้อชาติและภูมิหลังที่แตกต่างกันของผู้ป่วยที่ลงทะเบียนเรียน ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงปัญหานี้

ในการศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่ ให้รับประทาน tolvaptan แบบรับประทานในขนาดยาแยกวันละ 45/15, 60/30 หรือ 90/30 มก. และผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่งได้รับยา 120 มก.; ข้อมูลพบว่าผลของโทลวาปตานอนไตการมีส่วนร่วมขึ้นอยู่กับขนาดยา [4, 5] อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาของเรา ไม่ว่าขนาดยาทอลแวปแทนจะน้อยกว่าหรือเท่ากับ 60 มก. เปอร์เซ็นต์ TKV ต่อปีก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในการศึกษา TEMPO3:4 ความสูงและน้ำหนักตัวเฉลี่ยของผู้ป่วยเท่ากับ 1.75 ± 0.10 ม. และ 80.5 ± 17.7 กก. ตามลำดับ ในขณะที่ค่าเหล่านี้ต่ำกว่ามาก (1.65 ± 0.08 ม. และ 66.2 ± 11.2 กก. ตามลำดับ) ในผู้ป่วยของเรา ดังนั้น tolvaptan อาจมีประสิทธิภาพหากให้ในขนาดต่ำตามที่รายงานไว้ก่อนหน้านี้ และสามารถปรับเปลี่ยนได้ตามสภาพร่างกายของผู้ป่วย ADPKD

ผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องมากที่สุดของโทลวาปแทนคือการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ตับ ในการศึกษาที่ตรวจสอบความปลอดภัยของยาในผู้ป่วย ADPKD ในญี่ปุ่น ผู้ป่วยที่มีระดับเอนไซม์ตับเพิ่มขึ้นหลังการรักษาด้วยโทลวาปแทนสามารถให้โทลวาปแทนอีกครั้งหลังการระงับการรักษา อย่างไรก็ตาม ต้องลดขนาดยา tolvaptan ลงในช่วงสั้นๆ [19, 20] ในการศึกษานี้ ผู้ป่วยสองใน 50 รายที่ได้รับโทลวาปแทนมีระดับเอนไซม์ตับเพิ่มขึ้น ซึ่งคล้ายกับรายงานก่อนหน้านี้ [16] ผู้ป่วยรายหนึ่งมีอาการเพิ่มขึ้นเล็กน้อยใน

ระดับเอนไซม์ตับ ดังนั้นเราจึงลดขนาดยา tolvaptan จาก 60 เป็น 45 มก. และระดับเอนไซม์ตับของผู้ป่วยจะกลับสู่ปกติหลังจากเปลี่ยนขนาดยา ผู้ป่วยรายนี้สามารถรักษาด้วยโทลวาปแทนต่อไปได้ ระดับเอนไซม์ตับในผู้ป่วยรายอื่นสูงกว่าสามเท่า ดังนั้นเราจึงหยุดการรักษา ความชุกของการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ตับอยู่ที่ 4 เปอร์เซ็นต์ในการศึกษานี้ ซึ่งคล้ายกับรายงานก่อนหน้านี้ แม้ว่าระยะเวลาการศึกษาจะแตกต่างกัน [16]

มีข้อ จำกัด หลายประการในการศึกษานี้ ประการแรก กลุ่มตัวอย่างขนาดเล็กไม่เพียงพอสำหรับการวิเคราะห์ และทำให้ยากที่จะสรุปผลที่ชัดเจนจากการศึกษานี้ ประการที่สอง เราไม่สามารถตรวจพบการกลายพันธุ์ของยีน PKD รวมถึงการแทรกหรือการลบจำนวนมากในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ที่ไม่พบ ประการที่สาม ระยะเวลาการศึกษาสั้น ในที่สุด ปริมาณโทลวาปแทนในการศึกษานี้ค่อนข้างต่ำ ดังนั้นจึงอาจไม่เพียงพอที่จะยืนยันประโยชน์ของโทลวาปแทน ดังนั้น การศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่และตามยาวเพิ่มเติมด้วยการวิเคราะห์ยีนที่แม่นยำและปริมาณโทลวาปแทนที่ให้ในปริมาณสูงจึงได้รับการรับรองเพื่อยืนยันประสิทธิภาพของโทลวาปแทนในไตการมีส่วนร่วมในผู้ป่วย ADPKD ตามการกลายพันธุ์ของยีนประเภทต่างๆ

บทสรุปในการศึกษานี้ การรักษาด้วย Tolvaptan เป็นเวลาหนึ่งปีทำให้ TKV ต่อปีดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย ADPKD โดยไม่คำนึงถึงชนิดของการกลายพันธุ์ของยีน