รูปแบบต่างๆ ของการเกิดพังผืดในไตบ่งบอกถึงการบาดเจ็บของช่องไตที่แตกต่างกัน

edmund.chen@wecistanche.com

เชิงนามธรรม:ไตไฟโบรซิสเป็นอาการที่พบได้บ่อยและเป็นเครื่องหมายของอาการเรื้อรังต่างๆโรคไต(CKD) ที่ปรากฏในรูปแบบทางสัณฐานวิทยาที่แตกต่างกัน ซึ่งบ่งบอกถึงสาเหตุของโรคที่ชัดเจน รอยแผลเป็นที่มองเห็นได้ด้วยตาเปล่าในวงกว้างเป็นผลที่ตามมาของการบาดเจ็บที่โฟกัสอย่างรุนแรงและการทำลายเนื้อเยื่อโดยสมบูรณ์ ซึ่งสะท้อนถึงการตอบสนองการรักษาบาดแผลอันเป็นผลมาจากภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย ในไต,การบาดเจ็บที่ไตเรื้อรังทำให้เกิดการฝ่อของทูบูลที่สัมพันธ์กัน การเสื่อมของเนฟรอนจำเพาะนี้ และในที่สุด ภาวะพังผืดที่คั่นระหว่างหน้า/การฝ่อของท่อ (IF/TA) เมื่อเทียบกับแผลเป็นจากโกลเมอรูลัสที่เกิดจากการเปลี่ยนโฟกัส การเกิดพังผืดแบบกระจายที่เป็นอิสระจากการฝ่อของท่อดูเหมือนจะเป็นกระบวนการที่ทำให้เกิดโรคที่แตกต่างกันไตดูเหมือนว่าการเกิดพังผืดจะพัฒนาในลักษณะเฉพาะส่วน แต่การที่ไฟโบรซิสแบบโฟกัสและแบบกระจายนั้นมีลักษณะที่แตกต่างกันที่เกี่ยวข้องกับรอยโรคไตอื่น ๆ หรือ tubulointerstitial หรือไม่ยังคงเข้าใจยาก ในการศึกษานี้ เรามุ่งที่จะวิเคราะห์รูปแบบการเกิดไฟโบรติกในไตที่เกี่ยวข้องกับรอยโรคของไต ซึ่งมีส่วนโดยตรงต่อการเกิดพังผืดของไต เพื่อคลี่คลายรูปแบบไฟโบรติกและอาการแสดงเมื่อเกิดความเสียหายต่อส่วนต่างๆ ของไตที่ชัดเจน รูปแบบของไตวิเคราะห์ fifibrosis ในแบบจำลองการทดลองของ CKD และพยาธิสภาพของไตต่างๆ ที่สัมพันธ์กับผลการตรวจทางจุลพยาธิวิทยาและโครงสร้างพื้นฐาน หลังจากการชักนำให้เกิดโรคไตวายเรื้อรัง (GN) แบบแยกเดี่ยวในซีรัม - ไตอักเสบที่เป็นพิษต่อไต (NTN) ความเสียหายของไตเรื้อรังส่งผลให้เกิดไฟโบรซิสโฟกัสเด่นที่อยู่ติดกับท่อตีบ ในทางตรงกันข้าม การใช้การอุดกั้นท่อไตข้างเดียว (UUO) เป็นแบบจำลองของการบาดเจ็บเบื้องต้นที่ช่อง interstitial เผยให้เห็นไฟโบรซิสกระจายเป็นรูปแบบที่โดดเด่นของรอยโรคเรื้อรัง ในที่สุด โรคไตที่เกิดจากกรดโฟลิก (FAN) เป็นแบบจำลองของการบาดเจ็บที่ท่อปฐมภูมิที่มีการฝ่อของท่ออย่างต่อเนื่องโดยไม่ขึ้นกับความเสียหายของไตเรื้อรังทำให้เกิด IF/TA ที่มีโฟกัสเด่นอย่างเท่าเทียมกัน จากการวิเคราะห์โรคไตหลายอย่าง ข้อมูลของเรายังแนะนำด้วยว่าไฟโบรซิสแบบโฟกัสและแบบกระจายนั้นมีส่วนทำให้เกิดรอยโรคเรื้อรังในโรคไตในมนุษย์ส่วนใหญ่ โดยส่วนใหญ่จะพบในแอนติบอดีที่เกี่ยวข้องกับแอนตินิวโทรฟิล cytoplasmic (ANCA) ที่สัมพันธ์กับ GN, lupus nephritis และ IgA nephropathy ( อิแกน) Focal IF/TA มีความสัมพันธ์กับความเสียหายของไตและการบาดเจ็บของ nephrons ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ในขณะที่ fifibrosis แบบกระจายใน ANCA GN มีความสัมพันธ์อย่างชัดเจนกับการอักเสบของสิ่งของคั่นระหว่างหน้าที่ไม่ขึ้นกับความเสียหายของไตและการสูญเสียของ nephron การวิเคราะห์โครงสร้างพื้นฐานของ IF/TA แบบโฟกัสและแบบกระจายเผยให้เห็นองค์ประกอบเมทริกซ์ที่แตกต่างกัน ซึ่งได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมโดยลายเซ็นของคอลลาเจนต่างๆ ในชุดข้อมูลการถอดรหัส สำหรับผลลัพธ์ของไตในระยะยาว มีเพียงขอบเขตของ IF/TA โฟกัสที่สัมพันธ์กับการพัฒนาของระยะสุดท้ายโรคไต(ESKD) ใน ANCA GN ในทางตรงกันข้าม กระจายไตการเกิดพังผืดไม่สัมพันธ์กับผลการทำงานของไตในระยะยาว โดยสรุป เราแสดงหลักฐานว่ารูปแบบโฟกัสของไตดูเหมือนว่า fibrosis จะสัมพันธ์กับการสูญเสีย nephron และการเกิดแผลเป็นแทน ในทางตรงกันข้าม รูปแบบการกระจายของไตการเกิดพังผืดอาจเป็นผลมาจากการอักเสบและการบาดเจ็บของคั่นระหว่างหน้า

คำสำคัญ:รูปแบบการเกิดพังผืด พังผืดในไต; อาการบาดเจ็บที่ไต ฝ่อท่อ; การอักเสบ; ระบบหลอดเลือดอักเสบ

CISTANCHE จะปรับปรุงการติดเชื้อในไต/ไต

บทนำ

ไตไฟโบรซิสเป็นอาการที่พบได้บ่อยและเป็นสัญญาณบ่งบอกถึงโรคเรื้อรังต่างๆโรคไต(CKD) ที่นำไปสู่ระยะสุดท้ายโรคไต(ESKD) โดยไม่คำนึงถึงสาเหตุที่สำคัญ [1] โดยทั่วไป การเกิดพังผืดในไต (หรือ tubulointerstitial fifibrosis) แสดงถึงลักษณะทางสัณฐานวิทยาของการสะสมของ extracellular matrix (ECM) ในทุกขั้นตอนของ CKDไตการเกิดพังผืดสามารถปรากฏได้ในรูปแบบทางสัณฐานวิทยาที่แตกต่างกัน ซึ่งบ่งบอกถึงสาเหตุการก่อโรคอื่นๆ [2] รอยแผลเป็นที่มองเห็นได้ชัดเจนในวงกว้างเป็นผลที่ตามมาของการบาดเจ็บที่โฟกัสอย่างรุนแรงและการทำลายเนื้อเยื่อโดยสมบูรณ์ ซึ่งสะท้อนถึงการตอบสนองการสมานบาดแผลอันเป็นผลมาจากภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย [3] ในไต, การบาดเจ็บที่ไตเรื้อรังนำไปสู่การฝ่อของ tubule ที่สอดคล้องกัน, การเสื่อมสภาพของ nephron จำเพาะนี้, และในที่สุด interstitial fifibrosis/tubular atrophy (IF/TA) [4,5] เมื่อเทียบกับแผลเป็นจากโกลเมอรูลัสที่เกิดจากการเปลี่ยนโฟกัส การเกิดพังผืดที่เป็นอิสระจากการฝ่อของท่อ การฝ่อของท่อหมายถึงการสูญเสียการขนส่งเฉพาะทางและความสามารถในการเผาผลาญและโดยทั่วไปจะมีลักษณะเฉพาะคือหลอดเล็ก ๆ เซลล์เยื่อบุผิวที่มีไซโตพลาสซึมสีซีดหรือหลอดบางมากที่ขยายออก ตรงกันข้ามกับความเข้าใจของเราเกี่ยวกับการเกิดพังผืดที่เป็นเนื้อเยื่อแผลเป็นซึ่งเป็นตัวแทนของกระบวนการซ่อมแซมไตที่ไม่สมบูรณ์ การเกิดพังผืดแบบกระจายนั้นถือเป็นสาเหตุสำคัญของการลุกลามของ CKD ซึ่งโดยพื้นฐานแล้วจากการสังเกตว่าการทำงานของไตลดลงสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิดกับการเกิดพังผืดในท่อไตมากกว่า ด้วยความเสียหายของไต [8–11] ตามแนวคิดข้างต้นไตfifibrosis ถูกกล่าวถึงว่าเป็นกลไกของความไม่สมบูรณ์ไตการซ่อมแซมหรือผู้มีส่วนร่วมในการพัฒนา CKD [12,13]ไตดูเหมือนว่าการเกิดพังผืดจะพัฒนาในลักษณะจำเพาะส่วน แต่ไม่ว่า IF/TA แบบโฟกัสหรือแบบกระจายมีลักษณะเฉพาะที่ชัดเจนซึ่งสัมพันธ์กับรอยโรคไตอื่น ๆ หรือ tubulointerstitial ยังคงเข้าใจยาก ในการศึกษานี้ เรามีวัตถุประสงค์เพื่อวิเคราะห์รูปแบบการเกิดไฟโบรติกในไตที่เกี่ยวข้องกับรอยโรคของไตดังกล่าว (เช่น รอยโรคไต ท่อ และคั่นระหว่างหน้า) ซึ่งมีส่วนโดยตรงต่อการเกิดพังผืดของไต

วัสดุและวิธีการ

2.1. สัตว์การศึกษาในสัตว์ทดลองทั้งหมดดำเนินการโดยได้รับอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ประจำสถาบันของศูนย์การแพทย์เบธ อิสราเอล ดีคอนเนส (BIDMC) และศูนย์การแพทย์ของมหาวิทยาลัยเกิททิงเงนตามแนวทาง ARRIVE [14] โปรโตคอลทดลองมีรายละเอียดด้านล่าง ขนาดตัวอย่างของหนู n=5 ตัวในแต่ละกลุ่มไม่ได้รับการขับเคลื่อนอย่างเป็นทางการหรือกำหนดไว้ล่วงหน้า 2.2. Nephrotoxic Serum-Nephritis (NTN) หนูแต่ละตัวได้รับการฉีดวัคซีนล่วงหน้าด้วย IgG ของแกะ 200 µg (Capralogics, Gilbertville, IA, USA) ใน 200 µL แบบเสริมของ Freund (Sigma, St. Louis, MO, USA) ฉีดเข้าเส้นเลือดดำด้วย 40 µL พิษต่อไตในวันที่ 5, 6 และ 7 หลังการให้ภูมิคุ้มกันก่อน การทดลองสิ้นสุดลง 63 วันหลังจากการฉีดวัคซีน [15,16] 2.3. Unilateral Ureteral Obstruction (UUO) หนู C57BL/6 อายุแปดถึงสิบสองสัปดาห์ถูกดมยาสลบด้วยการสูดดมไอโซฟลูเรน และให้ยาแก้ปวดโดยการฉีดบูพรีนอร์ฟีนใต้ผิวหนัง ท่อไตถูกแยกออกจากเนื้อเยื่อโดยรอบ และวางสายรัดสองเส้นห่างกันประมาณ 5 มม. ในสองในสามของท่อไตบนของไตด้านซ้ายเพื่อให้ได้สิ่งกีดขวางที่เชื่อถือได้ การทดลองสิ้นสุดลงสิบวันหลังจากการทำ ligation ในท่อไตตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [17]

CISTANCHE จะปรับปรุงโรคไต/โรคไต

2.4. โรคไตที่เกิดจากกรดโฟลิก (FAN)อาการบาดเจ็บที่ไตเกิดขึ้นด้วยการฉีดกรดโฟลิกในช่องท้องเพียงครั้งเดียว (250 มก./กก. ของน้ำหนักตัวใน PBS) ในหนูเมาส์ CD1 การทดลองสิ้นสุดลง 96 วันหลังจากฉีด

2.5. ศึกษาประชากร จำนวนทั้งหมด 112 รายของโรคไตต่างๆ รวมถึงโรคไตอักเสบคั่นระหว่างหน้าเฉียบพลัน (AIN), โรคไตอักเสบที่เกี่ยวข้องกับไซโตพลาสซึมของแอนติบอดีที่เกี่ยวข้องกับแอนตินิวโทรฟิล (ANCA GN), เยื่อบุโพรงมดลูก, โรคไตอักเสบลูปัส, โรคไตจากความดันโลหิตสูง, โรคไต IgA (IgA) glomerulosclerosis (FSGS) และเบาหวานโรคไต(DKD) ถูกรวมไว้ด้วย แม้ว่าจะไม่จำเป็นต้องมีการอนุมัติอย่างเป็นทางการสำหรับการใช้ข้อมูลทางคลินิกตามปกติ คณะกรรมการจริยธรรมของ University Medical Center Göttingen (หมายเลข 22/2/14 และ 28/9/17) ก็ได้ให้ความเห็นในทางที่ดี นอกจากนี้ ผู้ป่วยทุกรายยินยอมให้เก็บรวบรวมข้อมูลเป็นส่วนหนึ่งของการรักษาพยาบาลตามปกติ 2.6. คำนิยาม อัตราการกรองไตโดยประมาณ (GFR) คำนวณโดยใช้ Chronicโรคไตสมการความร่วมมือทางระบาดวิทยา (CKD-EPI) [18]. สำหรับกรณีของ ANCA GN คะแนน Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) เวอร์ชัน 3 ถูกคำนวณตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [19] BVAS ได้รับการประเมินในระดับ 0 ถึง 63 โดยมีค่า 0 ที่บ่งชี้ว่าไม่มีกิจกรรมของโรคและคะแนนที่สูงขึ้นซึ่งบ่งชี้ถึงโรคที่ลุกลาม 2.7. Trichrome Stain ฟอร์มาลินที่ตรึงกับฟอร์มาลินของ Masson ไตที่ฝังด้วยพาราฟินถูกแบ่งส่วนที่ 3 µm และทำการย้อมสีที่ BIDMC Histopathology Core และศูนย์การแพทย์ของมหาวิทยาลัย Göttingen 2.8. นักพยาธิวิทยาของไต (LS, SH และ PS) ประเมินการตรวจชิ้นเนื้อทั้งหมดและปิดบังการเก็บรวบรวมและวิเคราะห์ข้อมูลทางคลินิก คล้ายกับระบบการให้คะแนน Banff เปอร์เซ็นต์ของพื้นที่เยื่อหุ้มสมองที่ได้รับผลกระทบจากทั้งหมดไตประเมินการเกิดพังผืดและพังผืดคั่นระหว่างหน้าโฟกัสในพื้นที่ของการฝ่อของท่อ (IF/TA) ภายในตัวอย่างทั้งหมด พังผืดแบบกระจายที่ไม่เกี่ยวข้องกับการฝ่อของท่อคำนวณโดยการลบ [20] นอกจากนี้ โกลเมอรูลัสแต่ละอันยังถูกให้คะแนนแยกกันสำหรับการปรากฏตัวของเนื้อร้าย เสี้ยว และเส้นโลหิตตีบทั่วโลก ดังนั้น เปอร์เซ็นต์ของโกลเมอรูไลที่มีคุณสมบัติเหล่านี้จึงคำนวณเป็นส่วนของจำนวนโกลเมอรูไลทั้งหมดในการตรวจชิ้นเนื้อไตแต่ละครั้ง จากคะแนนเหล่านี้ การจัดกลุ่มย่อยทางจุลพยาธิวิทยาตาม Berden และคณะ (คลาสโฟกัส เสี้ยว ผสม หรือ sclerotic) และ ARRS ตาม Brix และคณะ (ความเสี่ยงต่ำ ปานกลาง หรือสูง) ดำเนินการ [21,22]

2.9. การบำบัดด้วยการเหนี่ยวนำการให้อภัยGlucocorticoids (GCs) ถูกบริหารให้ทั้งในรูปแบบของการบำบัดด้วยชีพจรทางหลอดเลือดดำหรือทางปากที่มีกำหนดการลดลง การแลกเปลี่ยนพลาสมา (PEX) ถูกบริหารให้ในช่วงระยะเวลาการชักนำตามดุลยพินิจของแพทย์ที่รักษา Rituximab (RTX) ถูกบริหารให้ในขนาดยาทางหลอดเลือดดำสี่ขนาดที่ 375 มก./ม.2 ทุกสัปดาห์; RTX ไม่ถูกบริหารให้ภายใน 48 ชั่วโมงก่อนการรักษา PEX ไซโคลฟอสฟาไมด์ (CYC) ถูกฉีดเข้าเส้นเลือดดำสามครั้งจนถึง 15 มก./กก. ทุกสองสัปดาห์และทุกสามสัปดาห์หลังจากนั้น โดยปรับตามอายุและการทำงานของไต การรักษาแบบผสมผสานถูกบริหารให้ในขนาดยาทางหลอดเลือดดำสี่ขนาดที่ RTX 375 มก./ม.2 ทุกสัปดาห์และให้ทางหลอดเลือดดำสองครั้งที่ขนาด 15 มก./กก. CYC ทุกสองสัปดาห์ ขึ้นอยู่กับดุลยพินิจของแพทย์ที่รักษา การบำบัดด้วยการชักนำให้ทุเลาขึ้นอยู่กับสูตรการรักษาก่อนหน้านี้และปัจจัยของผู้ป่วยแต่ละราย RTX เป็นที่ต้องการในผู้ป่วยอายุน้อย โดยความเป็นพิษเป็นเหตุผลหลักสำหรับการเลือกนี้ [23] การป้องกันโรคเพื่อป้องกันการติดเชื้อ Pneumocystis jiroveci เป็นไปตามการปฏิบัติในท้องถิ่น

CISTANCHE จะปรับปรุงไต/ความล้มเหลวของไต

2.10. การวิเคราะห์ชุดข้อมูลอาร์เรย์ที่เปิดเผยต่อสาธารณะชุดข้อมูลที่เปิดเผยต่อสาธารณะได้รับการวิเคราะห์ตามคำแนะนำทั่วไป [24] ข้อมูลอาร์เรย์ทรานสคริปต์ของมนุษย์จะแสดงเป็นความเข้มของค่ามัธยฐานของ log2 ที่ดึงมาจากฐานข้อมูล Nephroseq รวมถึง European Renal cDNA Biobank (ERCB) จากผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง 170 รายและผู้บริจาคที่มีสุขภาพแข็งแรง 31 ราย (หมายเลขภาคยานุวัติ GSE69438) [25]

2.11. วิธีการทางสถิติตัวแปรได้รับการทดสอบสำหรับการแจกแจงแบบปกติโดยใช้การทดสอบ Shapiro–Wilk ตัวแปรต่อเนื่องที่ไม่กระจายตามปกติจะแสดงเป็นช่วงค่ามัธยฐานและช่วงควอไทล์ (IQR) ตัวแปรตามหมวดหมู่จะแสดงเป็นความถี่และเปอร์เซ็นต์ การเปรียบเทียบทางสถิติไม่ได้รับการขับเคลื่อนอย่างเป็นทางการหรือกำหนดไว้ล่วงหน้า สำหรับการเปรียบเทียบระหว่างกลุ่ม การทดสอบ Kruskal–Wallis ถูกนำมาใช้ สำหรับการเปรียบเทียบแบบกลุ่ม การทดสอบ Mann–Whitney U ถูกใช้เพื่อกำหนดความแตกต่างของค่ามัธยฐาน ทำการเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มแบบไม่อิงพารามิเตอร์ด้วยการทดสอบไคสแควร์ของเพียร์สัน วิเคราะห์สหสัมพันธ์โดยใช้ค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์อันดับของ Spearman ( ρ ของ Spearman) และวิเคราะห์ข้อมูลด้วย GraphPad Prism (เวอร์ชัน 8.4.3 สำหรับ macOS, GraphPad Software, San Diego, CA, USA)

3. ผลลัพธ์

3.1. การบาดเจ็บที่ช่องไตที่แตกต่างกันส่งผลให้เกิดรูปแบบต่างๆ ของการเกิดพังผืดในไตเพื่อชี้แจงกลไกการเกิดโรคที่อาจเกิดขึ้นในการพัฒนาโฟกัส IF/TA และการเกิดพังผืดแบบกระจายอันเป็นผลมาจากการบาดเจ็บของไตหรือท่อ ขั้นแรกเราได้ท้าทายหนูทดลองด้วยแบบจำลองการทดลองของการบาดเจ็บที่ไตเบื้องต้นซึ่งนำไปสู่โรคหลอดเลือดตีบที่เกิดจากไตอักเสบในซีรัมที่เป็นพิษต่อไต (NTN) , การบาดเจ็บของ tubulointerstitial แบบกระจายเนื่องจากความล้มเหลวของไตหลังด้วยการเปลี่ยนแปลงของ hemodynamic ของไตและการเผาผลาญที่เกิดจากการอุดตันของท่อไตข้างเดียว (UUO) และรูปแบบเฉพาะของการบาดเจ็บที่ท่อที่นำไปสู่การฝ่อของท่อโดยโรคไตที่เกิดจากกรดโฟลิก (FAN, รูปที่ 1A) [26–28] ]. ไตในรูปแบบการทดลองเหล่านี้ของอาการบาดเจ็บที่ไตได้รับการประเมินโดยการย้อมแบบไตรโครมของ Masson ซึ่งเผยให้เห็นว่าความเสียหายของไตเรื้อรังใน NTN ส่งผลให้เกิด IF/TA ที่มีจุดโฟกัสอย่างเด่นชัดที่อยู่ติดกับหลอดที่สลายตัว (รูปที่ 1B,C และตารางที่ 1) ในทางตรงกันข้าม การใช้ UUO เป็นแบบจำลองของการบาดเจ็บเบื้องต้นที่ช่องระหว่างเนื้อเยื่อทูบูโลอินเทอร์สติเชียลที่มีแผลอักเสบที่เกี่ยวข้องกัน เผยให้เห็นไฟโบรซิสแบบกระจายเป็นรูปแบบชั้นนำของรอยโรคเรื้อรัง (รูปที่ 1B,C และตารางที่ 1) สิ่งที่น่าสนใจคือ FAN ที่เป็นแบบจำลองของการบาดเจ็บที่ท่อปฐมภูมิที่มีการฝ่อของท่ออย่างต่อเนื่องโดยไม่ขึ้นกับความเสียหายของไตเรื้อรังทำให้เกิด IF/TA โฟกัสเด่นอย่างเท่าเทียมกัน (รูปที่ 1B,C และตารางที่ 1) จึงเน้นย้ำถึงบทบาทของการบาดเจ็บที่ท่อและการฝ่อของท่อเพื่อการพัฒนา ของรูปแบบ focal fibrosis นี้

3.2. การแพร่กระจายของ Focal IF/TA และ Diffuse Fibrosis ในโรคของมนุษย์เพื่อตรวจสอบว่ารูปแบบที่ชัดเจนของการเกิดพังผืดในไตเป็นกลไกการลุกลามของโรคโดยทั่วไปในการตอบสนองต่อการบาดเจ็บเรื้อรังและสังเกตพบในโรคไตหรือไม่ ต่อไปเราได้วิเคราะห์การเกิดขึ้นและการกระจายของ IF/TA ที่มีโฟกัสและการแพร่กระจายของไฟโบรซิสในมนุษย์อื่นๆโรคไตในจำนวนการตัดชิ้นเนื้อไตทั้งหมด 67 ชิ้นที่มีพยาธิสภาพของไตต่างกัน รวมถึงไตอักเสบที่เกี่ยวข้องกับแอนติบอดีต่อแอนตินิวโทรฟิล (ANCA GN) โรคไตอักเสบคั่นระหว่างหน้าเฉียบพลัน (AIN) เยื่อหุ้ม GN โรคไตอักเสบลูปัส โรคไตความดันโลหิตสูง โรคไต IgA (Igegmental) glomerulosclerosis (FSGS) และเบาหวานโรคไต(DKD), focal IF/TA และ diffuse fifibrosis สามารถสังเกตได้จากองศาที่แปรผัน (รูปที่ 2A–C และตารางที่ 2) ที่น่าสนใจคือ diffuse fifibrosis มักพบในกรณีของ ANCA GN, lupus nephritis และ IgANโรคไตด้วยการบาดเจ็บที่ไตและสิ่งของคั่นระหว่างหน้า (รูปที่ 2C) การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่ารูปแบบที่แตกต่างกันของการเกิดพังผืดในไตมีอยู่ในโรคไตต่างๆ รวมทั้ง ANCA GN และ ANCA GN สามารถใช้เป็นแบบจำลองในการศึกษากลไกการบาดเจ็บของการอักเสบและความเสื่อมของส่วนต่างๆ ของไต [29]

3.3. Focal IF/TA และ Diffuse Fibrosis บ่งบอกถึงการบาดเจ็บที่ช่องไตที่แยกจากกันใน ANCA GNเนื่องจากเราพบว่ารูปแบบที่แตกต่างกันของการเกิดพังผืดในไตมีอยู่ในโรคต่างๆ ของไต รวมถึง ANCA GN ที่เป็นโรคไตที่มีอาการบาดเจ็บที่ไตและการอักเสบของไต โดยมีการกระจาย IF/TA โฟกัสและการกระจายตัวของพังผืดที่เท่ากัน เราจึงวิเคราะห์รูปแบบที่แตกต่างกันของการเกิดพังผืดในไตร่วมกัน ด้วยผลการตรวจทางคลินิก ห้องปฏิบัติการ และการตรวจทางจุลพยาธิวิทยาภายในจำนวนการตรวจชิ้นเนื้อไตทั้งหมด 49 ชิ้นพร้อมการยืนยัน ANCA GN (ตารางที่ 3) [30–36] ขอบเขตของการเกิดพังผืดรวมมีความสัมพันธ์กับการเสื่อมของไตอย่างรุนแรง ซึ่งสะท้อนให้เห็นโดยการเพิ่มขึ้นของครีเอตินีนในเลือดและการสูญเสียอัตราการกรองไต (GFR, รูปที่ 3B) โดยการให้คะแนน ANCA GN อย่างเป็นระบบ การเกิด fifibrosis ทั้งหมดสัมพันธ์กับส่วนที่ลดลงของ glomeruli ปกติที่เกิดจากเสี้ยวที่เร่งขึ้นและ global glomerular sclerosis (รูปที่ 3C) ในบรรดารอยโรคที่มีการอักเสบ การเกิดพังผืดรวมมีความสัมพันธ์กับการอักเสบโดยรวมใน ANCA GN ที่ไม่มีสาเหตุอย่างชัดเจนจากการอักเสบของคั่นระหว่างหน้านอกบริเวณ IF/TA หรือการอักเสบในบริเวณที่มีการเกิดพังผืดคั่นระหว่างหน้าและการลีบของท่อ (i-IF/TA, รูปที่ 3C) ต่อไป เราผ่าไฟโบรซิสของไตเป็น focal IF/TA และกระจายไฟโบรซิสที่อยู่รอบๆ ท่อที่ไม่บุบสลายโดยไม่มีอาการแสดงของ tubular atrophy สำหรับการวิเคราะห์แยกกัน (ภาพที่ 3D) น่าสนใจ เราสังเกตเห็นว่าไม่มีความสัมพันธ์โดยตรงระหว่าง focal IF/TA กับ diffuse fifibrosis (รูปที่ 3E) ซึ่งแสดงลักษณะเฉพาะของแต่ละรอยโรคใน ANCA GN ดังที่เราได้สังเกตไปก่อนหน้านี้สำหรับภาวะไฟโบรซิสทั้งหมด IF/TA มีความสัมพันธ์กับเศษของโกลเมอรูไลปกติที่ลดลง สาเหตุหลักมาจากโรคหลอดเลือดตีบตันทั่วโลก (รูปที่ 3E) ซึ่งยืนยันกลไกที่จัดตั้งขึ้นว่าการบาดเจ็บของไตเรื้อรังทำให้เกิดการเสื่อมของทูบูลที่สัมพันธ์กันด้วยการฝ่อของท่อและ รอยแผลเป็นจากไฟโบรติกโฟกัส [4] ในทางตรงกันข้าม diffuse fifibrosis ไม่มีความสัมพันธ์กับความเสียหายของไตเรื้อรัง แต่กับ crescentic glomeruli (รูปที่ 3E) หมายความว่าโรค fifibrosis แบบกระจาย (ไม่เกี่ยวข้องกับการลีบของ tubular) ยังมีกลไกที่ไม่รู้จักซึ่งไม่ขึ้นกับการบาดเจ็บที่ไตเรื้อรังและการสูญเสียของ nephron การให้คะแนนอย่างเป็นระบบของการอักเสบของไตเปิดเผยว่าไฟโบรซิสแบบกระจายมีความสัมพันธ์เฉพาะกับการอักเสบของคั่นระหว่างหน้าในบริเวณที่ไม่มีพังผืด (รูปที่ 3E) ในขณะที่ IF/TA โฟกัสสัมพันธ์กับการอักเสบของเยื่อหุ้มสมองทั้งหมดที่ไม่ได้เกิดจากการอักเสบของคั่นระหว่างหน้าหรือ i-IF/TA ( รูปที่ 3E) ข้อสังเกต รอยโรคทั้งสองมีความสัมพันธ์กับการเสื่อมของไตอย่างรุนแรง (ภาพที่ 3F) ซึ่งสนับสนุนการสังเกตว่าแต่ละรอยโรคมีส่วนสำคัญต่อการบาดเจ็บของไตและผลลัพธ์

รูปที่ 3 Focal IF/TA และ diffuse fifibrosis บ่งบอกถึงการบาดเจ็บที่ช่องไตที่ชัดเจนใน ANCA GN (A) photomicrograph ที่เป็นตัวแทนของส่วนไตที่ย้อมด้วยไตรโครมของ Masson ใน ANCA GN (แถบมาตราส่วน: 200 µm) (B) ความสัมพันธ์ระหว่างการเกิดพังผืดในไตทั้งหมด การค้นพบทางคลินิกและทางห้องปฏิบัติการใน ANCA GN แสดงโดยแผนที่ความร้อนที่สะท้อนถึงค่าเฉลี่ยของ ρ ของสเปียร์แมน เครื่องหมายดอกจันบ่งชี้ p < 0.05="" (c)="" ความสัมพันธ์ระหว่างการเกิดพังผืดในไตทั้งหมด="" การค้นพบของไตและการอักเสบใน="" anca="" gn="" แสดงโดยแผนที่ความร้อนที่สะท้อนถึงค่าเฉลี่ยของ="" ρ="" ของ="" spearman="" เครื่องหมายดอกจันระบุ="" p="">< 0.05="" (d)="" photomicrograph="" ตัวแทนของส่วนไตที่ย้อมด้วยไตรโครมของ="" masson="" ใน="" anca="" gn="" พร้อมโฟกัส="" if/ta="" (แผงด้านบน)="" และไฟโบรซิสแบบกระจาย="" (แผงด้านล่าง)="" จะแสดง="" (แท่งมาตราส่วน:="" 40="" µm)="" (e)="" ความสัมพันธ์ระหว่าง="" focal="" if/ta="" และ="" diffuse="" fifibrosis="" กับ="" glomerular="" และ="" inflammatory="" พบแสดงโดยแผนที่ความร้อนซึ่งสะท้อนค่ากลางของ="" ρ="" ของ="" spearman="" เครื่องหมายดอกจันระบุ="" p="">< 0.05="" (f)="" ความสัมพันธ์ระหว่าง="" focal="" if/ta="" และ="" diffuse="" fifibrosis="" กับผลการวิจัยทางคลินิกและห้องปฏิบัติการใน="" anca="" gn="" แสดงโดยแผนที่ความร้อนซึ่งสะท้อนค่าเฉลี่ยของ="" ρ="" ของ="" spearman="" เครื่องหมายดอกจันระบุ="" p="">< 0.05="" ตัวย่อ:="" anca="" gn—antineutrophil="" cytoplasmic="" antibody="" glomerulonephritis;="" bvas—birmingham="" vasculitis="" คะแนนกิจกรรม;="" โปรตีนปฏิกิริยา="" crp—c;="" gfr—อัตราการกรองไต;="" if/ta—พังผืดคั่นระหว่างหน้า/ลีบของท่อ;="" iqr—พิสัยระหว่างควอไทล์;="" mpo—ไมอีโลเปอร์ออกซิเดส;="" acr—อัลบูมินในปัสสาวะ/การปันส่วนครีเอตินีน;="">

3.4. การวิเคราะห์ Focal IF/TA กับ Diffuse Fibrosis เผยองค์ประกอบเมทริกซ์ที่แตกต่างต่อไป เราวิเคราะห์ลักษณะทางสัณฐานวิทยาของ focal IF/TA และ diffuse fifibrosis ใน ANCA GN โดยละเอียดยิ่งขึ้น ส่วนเซมิทินเปิดเผยว่า IF/TA โฟกัสที่อยู่รอบๆ หลอดที่สลายตัวถูกควบแน่นมากกว่าเนื้อเยื่อไฟโบรติกที่จัดวางอย่างหลวมๆ รอบๆ หลอดที่ไม่บุบสลายที่คงสภาพไว้ (รูปที่ 4A) กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบส่องกราด (TEM) ช่วยอธิบายมัดคอลลาเจนที่ฝังอยู่ในสโตรมอลเมทริกซ์ที่อัดแน่น (รูปที่ 4B) ในทางตรงกันข้าม การวิเคราะห์โครงสร้างอัลตร้าซาวด์ของไฟโบรซิสแบบกระจายแสดงให้เห็นท่อที่เกือบจะไม่บุบสลายที่รายล้อมไปด้วยภายในที่มีอาการบวมน้ำที่กว้างขึ้นพร้อมการรวมกลุ่มคอลลาเจนที่โฟกัสซึ่งเผยให้เห็นเนื้อเยื่อไฟโบรติกชนิดที่ไม่สมบูรณ์ (รูปที่ 4B) การสังเกตเหล่านี้มีนัยว่า IF/TA โฟกัสและไฟไฟโบรซิสของไตแบบกระจายอาจแตกต่างกันในแง่ขององค์ประกอบและการจัดระเบียบ ECM

3.5. Tubulointerstitial Transcriptome ร่วมกับ Tubular Atrophy เผยลายเซ็นคอลลาเจนที่โดดเด่นใน Kidney Fibrosisต่อไปเราวิเคราะห์องค์ประกอบ ECM ที่สะท้อนจากลายเซ็นของคอลลาเจนในชุดข้อมูลการถอดรหัสจากช่องคั่นระหว่างหน้าแบบ microdissected ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง 170 ราย และผู้บริจาคที่มีสุขภาพดี 31 ราย (ฐานข้อมูล Nephroseq) เพื่อหาความสัมพันธ์กับเครื่องหมายของการฝ่อของท่อ ซึ่งรวมถึง cytokeratin-7 (เข้ารหัสโดย KRT7), -18 (KRT18) และ -19 (KRT19) [25,37] ในช่อง interstitial tubulointerstitial ที่มีการแสดงเครื่องหมายการบาดเจ็บของท่อสูง คอลลาเจน COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL4A1, COL4A2, COL5A2, COL6A3, COL16A1 และ COL18A1 แสดงออกอย่างเด่นชัด (รูปที่ 5) ในทางตรงกันข้าม ความสัมพันธ์แบบผกผันถูกสังเกตพบสำหรับ COL2A1, COL5A3, COL6A1, COL8A2, COL11A1, COL11A2, COL17A1 และ COL19A1 (รูปที่ 5) ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าภาวะพังผืดในไตอาจมีลายเซ็นของคอลลาเจนที่ชัดเจนในเครื่องหมายของการบาดเจ็บที่ท่อ

3.6. Focal IF/TA เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ระยะยาวที่แย่ลงใน ANCA GNเพื่อให้ได้ข้อมูลเชิงลึกว่ารูปแบบที่แตกต่างกันของการเกิดพังผืดในไตนั้นสัมพันธ์กับผลลัพธ์ของไตในระยะยาวหรือไม่ ต่อไปเราจะเปรียบเทียบ IF/TA แบบโฟกัสทั้งหมด แบบโฟกัส และแบบกระจายของไฟโบรซิสของไตใน ANCA GN กับการพัฒนาของ ESKD การเกิดพังผืดในไตทั้งหมดใน ANCA GN มีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ของไตในระยะยาวที่แย่ลง (ตารางที่ 4) ที่น่าสนใจก็คือ มีเพียงขอบเขตของการเกิดพังผืดในไตที่มีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ของไต (ตารางที่ 4) ในทางตรงกันข้าม การเกิดพังผืดในไตไม่สัมพันธ์กับผลลัพธ์ของไตในระยะยาว (ตารางที่ 4) ซึ่งหมายความว่ารูปแบบการเกิดพังผืดที่แตกต่างกันอาจส่งผลต่อการลุกลามของโรคและการตอบสนองต่อการรักษาที่อาจเกิดขึ้น

การอภิปราย

จนถึงปัจจุบัน การพัฒนาของการเกิดพังผืดในไตสามารถแบ่งออกได้เป็นสองแนวคิด: ในด้านหนึ่ง วรรณกรรมให้หลักฐานที่แน่ชัดว่าภาวะไฟโบรซิสในไตเป็นผลที่ตามมาอย่างง่ายของความเสียหายต่อเนฟรอนอย่างถาวร ไม่ว่าจะเกิดจากการบาดเจ็บของไตเรื้อรังหรือท่อไต ในการยุบตัวของท่อและพังผืดคั่นระหว่างโฟกัสที่อยู่รอบ ๆ nephrons ที่เสียหาย [12,13] ดังนั้น IF/TA โฟกัสที่เกี่ยวข้องกับการลีบของท่อช่วยซ่อมแซมไตโดยทำหน้าที่เป็นเนื้อเยื่อแผลเป็น ซึ่งจะมาแทนที่ nephrons ที่สูญเสียไปแล้ว [12] ในทางกลับกัน การเกิดพังผืดในไตอาจถูกมองว่าเป็นกระบวนการสร้างแบบจำลองใหม่ที่ทำงานอยู่ ก้าวหน้า และทำลายล้างของคั่นระหว่างหน้าของไต ในกระบวนการนี้ ไฟโบรบลาสต์มีส่วนทำให้เกิดการบาดเจ็บที่เยื่อบุผิวโดยตรง ซึ่งบ่งชี้ถึงกลไกคั่นระหว่างหน้าที่แท้จริงของการลุกลามของ CKD [13] ตามความรู้ของเรา นี่เป็นการศึกษาครั้งแรกที่ผ่าไฟโบรซิสของไตอย่างเป็นระบบออกเป็นสองอาการที่ชัดเจนและเป็นอิสระด้วยรูปแบบทางจุลกายวิภาคแบบโฟกัสหรือแบบกระจาย ดังนั้นจึงช่วยอธิบายเส้นทางที่ทำให้เกิดโรคสองแบบที่แตกต่างกันของรอยโรคเหล่านี้ เพื่อให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการเกิดไฟโบรเจนในไต การพัฒนาและชะตากรรมของการเกิดพังผืดในไต เราได้ตรวจสอบแบบจำลองเมาส์สามแบบที่แตกต่างกันซึ่งเป็นที่รู้จักของการเกิดพังผืดในไตเพื่อคลี่คลายรูปแบบไฟโบรติกและอาการแสดงตามความเสียหายต่อส่วนต่าง ๆ ของไตที่ชัดเจน การชักนำให้เกิด GN เสี้ยววงเดือนที่แยกเดี่ยวใน NTN และความเสียหายของไตเรื้อรัง ส่งผลให้เกิดไฟโบรซิสโฟกัสเด่นที่อยู่ติดกับทูบูลตีบ [26] การสังเกตเหล่านี้สนับสนุนแนวคิดเรื่องความเสียหายของเนฟรอนที่ไม่สามารถกลับคืนสภาพเดิมได้ ซึ่งส่งผลให้เกิด IF/TA โฟกัสที่อยู่รอบๆ เนฟรอนที่เสียหาย [12,13] ในทางตรงกันข้าม การใช้ UUO เป็นแบบอย่างของการบาดเจ็บเบื้องต้นที่ช่องระหว่างเนื้อเยื่อทูบูโลอินเทอร์สติเชียลที่มีแผลอักเสบที่เกี่ยวข้องกัน เผยให้เห็นว่าไฟโบรซิสแบบกระจายเป็นรูปแบบชั้นนำของรอยโรคเรื้อรัง [27] ภาวะไตวายในหนู UUO มีลักษณะเป็นเส้นใยคอลลาเจนที่ละเอียดอ่อนซึ่งล้อมรอบท่อที่เกือบจะไม่บุบสลาย

ที่น่าสนใจคือ interstitium ของหนู UUO ไม่เพียงแต่แสดงไฟโบรซิสแบบกระจายเท่านั้น แต่ยังมีเซลล์อักเสบจำนวนมากอีกด้วย เนื่องจากการอักเสบเป็นการตอบสนองต่อการบาดเจ็บ สิ่งสำคัญคือต้องหารือว่าการอักเสบของโฆษณาคั่นระหว่างหน้าเป็นผลมาจากความเสียหายโดยตรงต่อช่องคั่นระหว่างหน้าที่ไม่ขึ้นกับ nephron ข้างเคียงหรือไม่ ดังนั้น การเกิดพังผืดแบบกระจายเป็นผลมาจากโรคไตอักเสบคั่นระหว่างหน้าที่แยกได้โดยไม่มีอาการบาดเจ็บเบื้องต้นที่เนื้อเยื่อบุผิวของไต ซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้ในระยะหลังของความก้าวหน้าของโรคเช่นไตอักเสบ ความแออัดของปัสสาวะภายในระบบเยื่อบุผิวแบบท่อเป็นสาเหตุหลักในแบบจำลอง UUO ที่นำไปสู่ภาวะไฟโบรซิสแบบกระจาย การไหลเวียนของโลหิตในไต และการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึม [27] เนื่องจากทุก ๆ ความแออัดของเนื้อเยื่อทำให้เกิดอาการบวมน้ำที่คั่นระหว่างหน้าโดยรอบ การบาดเจ็บที่บวมน้ำของเนื้อเยื่อคั่นระหว่างไตอาจอธิบายขอบเขตของการอักเสบและการแพร่กระจายของพังผืดในหนู UUO ในที่สุด FAN ที่เป็นแบบจำลองของการบาดเจ็บที่ท่อปฐมภูมิที่มีการฝ่อของท่ออย่างต่อเนื่องโดยไม่ขึ้นกับความเสียหายของไตเรื้อรังทำให้เกิด IF/TA โฟกัสที่โดดเด่นอย่างเท่าเทียมกัน ดังนั้นจึงเน้นย้ำถึงบทบาทของการบาดเจ็บที่ท่อและการฝ่อของท่อสำหรับการพัฒนา IF/TA โฟกัส [28] ในแบบจำลองนี้ ไตที่อยู่ใกล้เคียงจำนวนมากดูเหมือนจะได้รับบาดเจ็บจากความเป็นพิษของท่อโดยตรง นำไปสู่การลีบของท่อไตที่ขยายออกโดยไม่มีความเสียหายของไต

หลังจากการวิเคราะห์โรคไตหลายอย่าง ข้อมูลของเรายังชี้ให้เห็นว่า IF/TA โฟกัสและไฟไฟโบรซิสแบบกระจายดูเหมือนจะมีส่วนทำให้เกิดรอยโรคเรื้อรังในโรคไตในมนุษย์ส่วนใหญ่ Focal IF/TA และ diffuse fifibrosis มักพบใน ANCA GN และเน้นย้ำถึงกลไกที่คาดการณ์ไว้ของการบาดเจ็บที่คั่นระหว่างหน้าโดยตรงซึ่งเป็นสาเหตุของการเกิดพังผืดแบบกระจาย ใน ANCA GN ในฐานะโรคไตที่มีอาการบาดเจ็บที่ไต (การก่อตัวเป็นรูปพระจันทร์เสี้ยว ภาวะเส้นโลหิตตีบไต และการสูญเสียของเนฟรอน) และการบาดเจ็บที่คั่นระหว่างหน้า (เนื่องจากการอักเสบ) เราให้หลักฐานว่าภาวะพังผืดในท่อไตมีความเกี่ยวข้องกับความเสียหายของไต (ขึ้นกับหรือไม่ขึ้นกับการเกิดแผลเป็นในไต) หรือการบาดเจ็บที่คั่นระหว่างหน้าหลัก (นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงสิ่งของคั่นระหว่างหน้าไฟโบรติกแบบกระจาย) [22,38–41] นอกจากนี้ ข้อมูลของเรายังแสดงให้เห็นว่า IF/TA โฟกัสใน ANCA GN มีความสัมพันธ์กับเส้นโลหิตตีบทั่วโลก ส่งผลให้เกิดเส้นโลหิตตีบและไตสูญเสีย [26] ในที่นี้ เราอาจเปิดเผยด้วยว่า focal renal scar แสดงถึงรูปแบบศูนย์กลางของการเกิด fifibrosis ของไต เป็นการยืนยันว่ามีวรรณกรรมมากมายที่อธิบายว่าความเสียหายของไตเรื้อรังนำไปสู่การเสื่อมของ tubule ที่สัมพันธ์กับ tubular atrophy การสูญเสีย nephron จำเพาะนี้ และการซ่อมแซมไตที่ไม่สมบูรณ์ ด้วยรอยแผลเป็นจากการเปลี่ยนโฟกัส [12] ดังนั้น ข้อมูลของเราจึงยืนยันว่า IF/TA ที่มีโฟกัสสัมพันธ์กับการบาดเจ็บที่ไตโดยไม่สามารถย้อนกลับได้ ไม่ว่าจะขึ้นอยู่กับหรือเป็นอิสระจากการบาดเจ็บของไต รูปแบบ IF/TA แบบโฟกัสในการตรวจชิ้นเนื้อของมนุษย์มีต้นกำเนิดที่คล้ายคลึงกัน ซึ่งสะท้อนถึงการซ่อมแซมไต ในทางตรงกันข้าม การเกิดพังผืดแบบกระจายใน ANCA GN มีความเกี่ยวข้องโดยเฉพาะกับการอักเสบของคั่นระหว่างหน้า ส่วนเซมิทินเผยให้เห็นเนื้อเยื่อไฟโบรติกที่มีเส้นใยคอลลาเจนที่จัดเรียงอย่างหลวม ๆ รอบ ๆ ท่อที่เกือบจะสมบูรณ์ซึ่งไม่มีร่องรอยของการฝ่อที่แท้จริง ข้อสังเกต การวิเคราะห์ TEM แสดงให้เห็นการรวมกลุ่มของคอลลาเจนที่จัดวางอย่างเบาบางมากภายในคั่นระหว่างหน้าที่มีการจัดระเบียบอย่างหลวมๆ ซึ่งบ่งชี้ว่ามีการเปลี่ยนแปลงของคั่นระหว่างหน้าที่มีอาการบวมน้ำ เนื่องจาก ANCA GN เป็น vasculitis ที่มีผลต่อหลอดเลือดขนาดเล็ก การอักเสบของสิ่งของคั่นระหว่างหน้าและการเกิดพังผืดแบบกระจายสามารถอธิบายได้เนื่องจาก vasculitis คั่นระหว่างหน้าที่มีการรั่วของเส้นเลือดฝอยตามมา ดังนั้นอาการบวมน้ำและการอักเสบของคั่นระหว่างหน้าทำให้รุนแรงขึ้นเรื่อย ๆ พังผืดคั่นระหว่างหน้า [42]

CISTANCHE จะปรับปรุงการฟอกไต/ไต

ชุดข้อมูล Transcriptome จากช่อง microdissected tubulointerstitial เผยให้เห็นลายเซ็นของคอลลาเจนที่เกี่ยวข้องกับโฟกัส IF/TA ที่เกี่ยวข้องกับการฝ่อของท่อและการกระจายของพังผืดที่ไม่เกี่ยวข้องกับการฝ่อของท่อ ซึ่งหมายความว่า IF/TA โฟกัสและการเกิดพังผืดในไตอาจแตกต่างกันในองค์ประกอบ ECM คอลลาเจนเป็นโปรตีนเส้นใยที่สำคัญในเมทริกซ์นอกเซลล์ คอลลาเจนเป็นองค์ประกอบโครงสร้างหลักของ ECM และให้ความต้านทานแรงดึง ควบคุมการยึดเกาะของเซลล์ สนับสนุนเคมีบำบัดและการย้ายถิ่น และการพัฒนาเนื้อเยื่อโดยตรง [43] จนถึงปัจจุบันมีการอธิบายคอลลาเจน 28 ชนิด คอลลาเจนประเภทหลักที่พบในเนื้อเยื่อเกี่ยวพันคือประเภท I, II, III, V และ XI ในช่อง microdissected tubulointerstitial โฟกัสไฟโบรซิสที่เกี่ยวข้องกับเครื่องหมายของการฝ่อของท่อมีคอลลาเจนประเภท I, III, IV และ V ส่วนใหญ่ ในทางตรงกันข้าม เราระบุความสัมพันธ์ผกผันกับคอลลาเจนประเภท II และ XI ซึ่งหมายความว่าโฟกัส IF/TA และไตกระจาย การเกิดพังผืดอาจแตกต่างกันในลายเซ็นคอลลาเจนที่แตกต่างกัน สุดท้ายนี้ เราแสดงให้เห็นว่าการเกิดพังผืดในไตทั้งหมดใน ANCA GN มีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ของไตในระยะยาวที่แย่ลง ดังที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [22] ที่น่าสนใจก็คือ มีเพียงขอบเขตของการเกิดพังผืดในไตที่โฟกัสเท่านั้นที่มีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ของไต ในทางตรงกันข้าม การเกิดพังผืดในไตไม่สัมพันธ์กับผลลัพธ์ของไตในระยะยาว การสังเกตเหล่านี้บ่งชี้ว่ารูปแบบการเกิดพังผืดที่แตกต่างกันอาจส่งผลต่อการลุกลามของโรคและการตอบสนองต่อการรักษาที่อาจเกิดขึ้น

เมื่อนำมารวมกันแล้ว เราให้หลักฐานว่าการเกิดพังผืดในไตส่วนใหญ่ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับการสูญเสียไตและการเกิดแผลเป็นแทน ซึ่งแสดงถึงการซ่อมแซมเนื้อเยื่อที่ไม่สมบูรณ์ ในทางตรงกันข้าม การเกิดพังผืดแบบกระจายดูเหมือนจะเป็นผลมาจากการอักเสบและการบาดเจ็บของคั่นระหว่างหน้าหลักโดยไม่มีความเสียหายต่อช่องเยื่อบุผิวของไต สิ่งที่น่าสนใจคือ รูปแบบของการเกิดพังผืดทั้งสองแบบมีความสัมพันธ์กับการเสื่อมของการทำงานของไตที่รุนแรงขึ้น ซึ่งหมายความว่าแต่ละรอยโรคไฟโบรติกในคั่นระหว่างหน้ามีส่วนสำคัญต่อผลลัพธ์ ในเวลาเดียวกัน แนวคิดของการสูญเสียเนื้อเยื่อที่ทำหน้าที่ซึ่งนำไปสู่การเกิดพังผืดทดแทนโฟกัสและการเกิดพังผืดแบบกระจายที่อยู่ภายใต้กลไกทางเลือกยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างเป็นระบบในไต อย่างไรก็ตาม มีการรายงานกลไกดังกล่าวในการเกิดพังผืดของหัวใจ การเกิดพังผืดทดแทน (scar fifibrosis) เป็นจุดโฟกัสและเกิดขึ้นหลังจากเนื้อร้ายของ cardiomyocyte เช่น หลังกล้ามเนื้อหัวใจตาย และถือว่าไม่สามารถย้อนกลับได้เพื่อป้องกันการแตกของกล้ามเนื้อหัวใจหลังเกิดกล้ามเนื้อหัวใจตาย [44] ในทางกลับกัน การเกิดพังผืดแบบกระจายมีความเกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายแบบกระจายของคอลลาเจนนอกเซลล์โดยไม่มีเนื้อร้ายของคาร์ดิโอไมโอไซต์และเชื่อกันว่าสามารถย้อนกลับได้ในหลักการ [45–48]

ข้อจำกัดหลักของการศึกษาของเราคือจำนวนที่จำกัดของการตัดชิ้นเนื้อไตในโรคไตบางชนิด การออกแบบย้อนหลัง และความสามารถในการถ่ายโอนแบบจำลองการทดลองของการบาดเจ็บที่ไตมาสู่มนุษย์อย่างจำกัด อย่างไรก็ตาม การค้นพบหลักของเราว่า IF/TA ที่มีโฟกัสและการเกิดพังผืดแบบกระจายเป็นรูปแบบที่เป็นอิสระของการเกิดพังผืดในไตใน ANCA GN (และโรคไตเรื้อรังอื่นๆ) บ่งบอกว่าแต่ละรอยโรคมีลักษณะเฉพาะที่แตกต่างกัน และอาจเป็นกลไกใน ANCA GN นอกจากนี้ การสังเกตเหล่านี้ยังขยายความรู้ในปัจจุบันของเราเกี่ยวกับการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างการอักเสบ การบาดเจ็บของไต และการเกิดพังผืด ซึ่งช่วยให้เข้าใจการตอบสนองต่อการอักเสบได้แม่นยำยิ่งขึ้นและกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ที่อาจเกิดขึ้นเพื่อปรับอาการที่ชัดเจนของการเกิดพังผืดในไต

บทสรุป

โดยสรุป เราให้หลักฐานว่ารูปแบบโฟกัสของการเกิดพังผืดในไตดูเหมือนจะสัมพันธ์กับการสูญเสียไตและการเกิดแผลเป็นจากการเปลี่ยน ในทางตรงกันข้าม รูปแบบการแพร่กระจายของไต การเกิดพังผืดอาจเป็นผลมาจากการอักเสบและการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อคั่นระหว่างหน้าหลัก