ติดต่อ:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche สามารถปรับปรุงการทำงานของภูมิคุ้มกันและมีผลต้านเนื้องอก

เชิงนามธรรม: การเกิดขึ้นของมีภูมิคุ้มกันสารยับยั้งจุดตรวจ (มีภูมิคุ้มกันCheckpoint Inhabitor, ICI) ได้ปรับปรุงอัตราการรอดชีวิตโดยรวมของผู้ป่วยมะเร็งชนิดต่างๆเนื้องอก. อย่างไรก็ตาม ปัญหาของการดื้อต่อการรักษาด้วย ICI ยังคงเป็นอุปสรรคสำคัญที่จำกัดการประยุกต์ใช้ทางคลินิก การดื้อยาเกิดขึ้นจากปัจจัยต่างๆ รวมถึงระดับการแสดงออกของ PD-L1 inเนื้องอกเซลล์เนื้องอกmicroenvironment และโหลดการกลายพันธุ์ของยีนที่กำหนดจุดตั้งค่าของเนื้องอกและภูมิคุ้มกัน

ในปี 2560 นักวิทยาศาสตร์ได้เสนอทฤษฎีเนื้องอกมีภูมิคุ้มกันค่าที่ตั้งไว้ซึ่งเชื่อว่ามีภาวะภูมิคุ้มกันเฉพาะเจาะจงเนื้องอกเนื้อเยื่อ นั่นคือ "จุดตรวจ" คือการรวมกันของปัจจัยกระตุ้นและยับยั้งของโฮสต์และสิ่งแวดล้อมซึ่งกำหนดระดับของมีภูมิคุ้มกันการตอบสนองการต่อต้านเนื้องอกของระบบ การรักษาจะได้ผลก็ต่อเมื่อผลของภูมิคุ้มกันบำบัดเกิน "จุดที่ตั้งไว้"

การศึกษาการจัดลำดับเมทาโนมิกเมื่อเร็วๆ นี้เปิดเผยว่าไมโครไบโอตาในลำไส้เป็นอีกสื่อกลางที่สำคัญของเรื่องนี้เนื้องอกมีภูมิคุ้มกันด่าน. การศึกษาพบว่าการใช้ยาปฏิชีวนะก่อนเริ่มการรักษาด้วย ICI ช่วยลดความหลากหลายของจุลินทรีย์ในลำไส้ในผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็กระยะลุกลาม ซึ่งนำไปสู่ผลลัพธ์การรักษาที่ไม่ดี การใช้จุลินทรีย์ในลำไส้เป็นส่วนเสริมในการบำบัดด้วย ICI ได้กลายเป็นแนวทางใหม่ในการแก้ไขปัญหาการดื้อยาของ ICI

เมื่อวันที่ 14 มกราคม พ.ศ. 2565 ทีมวิจัยที่ประกอบด้วยแคนาดา สวิตเซอร์แลนด์ และฝรั่งเศส ได้ตีพิมพ์บทความเรื่อง "โพลีฟีนอลตามธรรมชาติมีฤทธิ์ต้านเนื้องอกและหลีกเลี่ยงความต้านทานต่อการต่อต้าน PD-1 ผ่านผลกระทบต่อจุลินทรีย์ในลำไส้" ในวารสารที่มีชื่อเสียง Cancer การค้นพบ ( รูปที่ 1) เป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นว่า castalagin ที่แยกได้จาก Camu-camu (CC) เปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้และปรับรูปร่างเนื้องอกmicroenvironment โดยโต้ตอบโดยตรงกับแบคทีเรียในลำไส้ กระตุ้นเนื้องอกเพื่อสร้างการตอบสนองการต่อต้าน PD-1 ที่แข็งแกร่งขึ้นเพื่อเอาชนะปัญหาการดื้อยาได้อย่างมีประสิทธิภาพ

รูปที่ 1 ผลการวิจัย (ที่มา: Cancer Discovery)

คามูผลไม้หรือที่เรียกว่า camme มีถิ่นกำเนิดในป่าฝนของแม่น้ำอเมซอนตอนบนในสาธารณรัฐเปรู มีรูปร่างเหมือนองุ่นและมีเส้นผ่านศูนย์กลางผล 2-3 ซม. ผลเป็นสีม่วงแดงสวยงามเมื่อสุกและเนื้อเกือบขาวโปร่งแสง คามู คามูประกอบด้วยวิตามินซีจากธรรมชาติในปริมาณที่สูงมาก โดยมีปริมาณวิตามินซีมากกว่าส้มถึง 60 เท่า และเชื่อกันว่ามีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและต้านการอักเสบ นอกจากนี้ นักวิทยาศาสตร์ยังพบว่าเมื่อเร็วๆ นี้ คามู คามูยังสามารถเล่นบทบาทพรีไบโอติกในการป้องกันได้ด้วยการเพิ่มความอุดมสมบูรณ์ของ Akkermansia muciniphila และ Bifidobacterium ในลำไส้เพื่อบรรเทาโรคอ้วนและความผิดปกติของการเผาผลาญที่เกี่ยวข้องในหนู

การศึกษานี้พบว่าการรวมกันของ CC และ anti-PD-1 ยับยั้งเนื้องอกเติบโตมากกว่าการรักษาเพียงอย่างเดียว ในรูปแบบเมาส์ของมะเร็งเต้านมที่ดื้อต่อการรักษาด้วยยาต้าน PD-1 การเสริมด้วย CC จะเอาชนะปัญหาการดื้อยาได้ในระดับหนึ่ง จากการสำรวจเพิ่มเติมพบว่าต่อต้าน-เนื้องอกผลของ CC ขึ้นอยู่กับจุลินทรีย์ในลำไส้ และสามารถเพิ่มความหลากหลายของไมโครไบโอมและมีส่วนในการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของไมโครไบโอม นักวิจัยยังพบว่าฤทธิ์ต้านเนื้องอกของ CC ยังขึ้นอยู่กับเซลล์ CD8 บวก T และเกี่ยวข้องกับแบคทีเรียที่สร้างภูมิคุ้มกัน เช่น Ruminococcus กลุ่ม Christensenellaceae R-7 และ Biliophilus Bilophila) และ Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) อย่างมากมาย (รูปที่ 2)

รูปที่ 2 ผลของ CC ต่อองค์ประกอบของจุลินทรีย์และความสัมพันธ์กับฤทธิ์ต้านเนื้องอกของ CD8 บวก T เซลล์ (Credit: Cancer Discovery)

CC ประกอบด้วยสารประกอบมากกว่า 50 ชนิด ซึ่งแต่ละชนิดมีส่วนช่วยในการบำรุงรักษาคุณสมบัติพรีไบโอติก แต่องค์ประกอบใดที่ส่งผลต่อองค์ประกอบของพืชและออกฤทธิ์ต่อต้านเนื้องอกผล? ด้วยความช่วยเหลือของโครมาโตกราฟีของเหลวที่มีประสิทธิภาพสูง การศึกษานี้ระบุโพลีฟีนอลที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพของ CC, เกาลัดเอลลาจิแทนนิน เป็นพื้นฐานระดับโมเลกุลสำหรับ CC ในการออกฤทธิ์ต้านเนื้องอก (รูปที่ 3) เพื่อยืนยันการค้นพบนี้ การศึกษาซ้ำการทดลองข้างต้นกับเกาลัด ellagitannin แสดงให้เห็นว่าเกาลัด ellagitannin เพียงอย่างเดียวสามารถเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ ทำให้เกิดระบบมีภูมิคุ้มกันการตอบสนองและส่งผลต่อ CD8 ​​บวก T เซลล์ จากการสำรวจเพิ่มเติมพบว่า เกาลัด ellagitannin สามารถเอาชนะการดื้อต่อยาต้าน PD-1 ได้ในระดับหนึ่งและฤทธิ์ต้านเนื้องอกเกี่ยวข้องกับความอุดมสมบูรณ์ของรูมิโนค็อกคัส ในระดับโมเลกุล เกาลัด ellagitannin จับกับซองเซลล์ของ Ruminococcus ได้ดีกว่า ทำให้เกิดฤทธิ์ต้านเนื้องอกที่ตามมา

รูปที่ 3 การทดลองการติดฉลากและภาพตัวแทนของเกาลัด ellagitannins ที่ติดฉลากเรืองแสงด้วยแบคทีเรียหลายชนิด (Credit: Cancer Discovery)

การศึกษานี้เป็นครั้งแรกที่พบว่า ellagitannins เกาลัดที่แยกได้จากคามูคามูมีสารต้านมะเร็งผลกระทบโดยปฏิสัมพันธ์โดยตรงกับแบคทีเรียทั่วไป ดังนั้นจึงเปลี่ยนรูปแบบเนื้องอกสิ่งแวดล้อมจุลภาค นอกจากนี้ เกาลัดเอลลาจิแทนนินสามารถสร้างประสิทธิภาพของการรักษาด้วยยาต้าน PD-1 ในรูปแบบพรีคลินิกของการดื้อยาต้าน PD-1 นี่เป็นการศึกษาครั้งแรกที่แสดงให้เห็นถึงการพึ่งพาไมโครไบโอมสารต้านมะเร็งผลของโพลีฟีนอลเดี่ยวในฐานะพรีไบโอติก ปูทางสำหรับการทดลองทางคลินิกในอนาคตโดยใช้เกาลัด ellagitannin เป็นส่วนเสริมของ ICI ในผู้ป่วยมะเร็ง

อันที่จริง กลยุทธ์ในการปรับเปลี่ยนจุลินทรีย์ในลำไส้ผ่านการแทรกแซงของมนุษย์เพื่อเพิ่มภูมิคุ้มกันบำบัดได้รับความสนใจเพิ่มขึ้นจากนักวิจัย ในปี 2015 University of Chicago Ayelet S et al พบว่าการให้ bifidobacteria ในหนูเพียงอย่างเดียวสามารถบรรลุผลในระดับเดียวกับ anti-PD-L1 immunosuppressants และการรวมกันของ bifidobacteria และ anti-PD-L1 antibodies สามารถส่งเสริมขนาดเล็กต่อต้านเนื้องอกภูมิคุ้มกันในหนูเกือบจะยับยั้งมะเร็งผิวหนังของหนูได้อย่างสมบูรณ์ ในปี 2020 นักวิทยาศาสตร์ชาวญี่ปุ่นค้นพบว่าโปรไบโอติกยังถูกใช้เป็นเครื่องมือในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันทางคลินิกของผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็กระยะลุกลาม ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วย Clostridium butyricum MI-YAIRI 588 ระหว่างมีภูมิคุ้มกันการบำบัดการปิดล้อมด่าน ผลการวิจัยพบว่าการรักษาด้วยโปรไบโอติกสัมพันธ์กับการยืดอายุการรอดชีวิตโดยรวม นอกจากนี้ Bifidobacterium K57 ยังแสดงผลการรักษาที่ดีในการบำบัดเสริมฤทธิ์ด้วย PD-1 blocker หรือ oxaliplatin โดยสรุป ในฐานะกลุ่มของโปรไบโอติกที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ โปรไบโอติกมีศักยภาพในการพัฒนาที่ดีในการแทรกแซงพืชในลำไส้เพื่อเพิ่มพูนเนื้องอกภูมิคุ้มกันบำบัด