การกำหนดภาวะหยุดชะงักของ Circadian ในความผิดปกติของระบบประสาท

โรคทางระบบประสาทครอบคลุมกลุ่มอาการจำนวนมากที่มีความหลากหลายทางคลินิกและทางพยาธิวิทยา แต่ยังเชื่อมโยงกันด้วยพยาธิสภาพร่วมกันของโปรตีนที่พับผิด การสะสมของมวลรวมที่ไม่ละลายน้ำจะมาพร้อมกับการสูญเสียเซลล์ประสาทที่อ่อนแออย่างต่อเนื่อง สำหรับผู้ป่วยบางราย อาการจะเน้นไปที่การเคลื่อนไหว (ataxias) ในขณะที่บางรายอาจมีอาการทางสติปัญญาและจิตเวช (ภาวะสมองเสื่อม)

โรคเกี่ยวกับระบบประสาทเป็นกลุ่มของโรคทางระบบประสาทที่พบบ่อย เช่น โรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน โรคฮันติงตัน เป็นต้น การเกิดขึ้นและการพัฒนาของโรคเหล่านี้มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดกับภูมิคุ้มกัน

ประการแรก ภูมิคุ้มกันคือหลักประกันที่สำคัญสำหรับร่างกายให้มีสุขภาพแข็งแรง ระบบภูมิคุ้มกันปกป้องร่างกายจากการติดเชื้อโดยการรับรู้และโจมตีเชื้อโรคที่บุกรุกร่างกาย สุขภาพของระบบภูมิคุ้มกันมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการทำงานปกติของระบบต่างๆ ในร่างกาย

ประการที่สอง การเกิดขึ้นและการพัฒนาของโรคเกี่ยวกับระบบประสาทมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับภูมิคุ้มกัน การศึกษาพบว่าภูมิคุ้มกันสามารถส่งผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและความสามารถในการซ่อมแซมของเซลล์ประสาท ซึ่งมีผลกระทบสำคัญต่อสุขภาพของระบบประสาท ภูมิคุ้มกันที่ลดลงสามารถทำให้ระบบประสาทเสี่ยงต่อเชื้อโรคและการโจมตีของภูมิต้านทานตนเอง ซึ่งอาจนำไปสู่โรคทางระบบประสาทได้

สุดท้ายนี้ มีขั้นตอนต่างๆ ที่เราสามารถทำได้เพื่อเพิ่มภูมิคุ้มกัน รวมถึงป้องกันและชะลอการเกิดและการลุกลามของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท ตัวอย่างเช่น: รักษาวิถีชีวิตที่มีสุขภาพดี เช่น การออกกำลังกายที่เหมาะสม การรับประทานอาหารที่สมดุล ไม่สูบบุหรี่ และไม่ดื่มแอลกอฮอล์ ป้องกันเชื้อโรคอย่างแข็งขัน เช่น การฉีดวัคซีนตามกำหนดเวลา การล้างมือบ่อยๆ เป็นต้น เสริมสร้างการฝึกภูมิคุ้มกัน เช่น วิตามินเสริมที่เหมาะสม รับประทานผักและผลไม้ให้มากขึ้น และรักษาอารมณ์ซู่ฉาง และอื่นๆ

โดยสรุป โรคทางระบบประสาทมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับภูมิคุ้มกัน การปรับปรุงภูมิคุ้มกันอย่างแข็งขันสามารถป้องกันและชะลอการเกิดและการพัฒนาของโรคทางระบบประสาทได้อย่างมีประสิทธิภาพ ฉันเชื่อว่าด้วยความพยายามร่วมกันของเรา เราจะสามารถนำไปสู่อนาคตที่สดใสของสุขภาพทางระบบประสาทได้ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำของเรา Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจากเนื้อบดเป็นสมุนไพรจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของเนื้อสับมาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดในเนื้อสับ เช่น กรดคาร์บอกซิลิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้ผ่านช่องทางต่างๆ

คลิกรู้จักหน่วยความจำระยะสั้นว่าจะปรับปรุงอย่างไร

อาการที่พบบ่อยของโรคทางระบบประสาทคือการหยุดชะงักของวงจรการนอนหลับ/ตื่นซึ่งเกิดขึ้นในช่วงต้นของเส้นทางของโรค และอาจเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการพัฒนาของโรค ในหลายกรณี การหยุดชะงักของจังหวะการนอนหลับและสัญญาณทางสรีรวิทยาจังหวะอื่นๆ ทำให้เกิดความเป็นไปได้ที่ระบบจับเวลาของนาฬิกาชีวภาพจะถูกรบกวนจากความเสื่อมของระบบประสาทในทันที การทบทวนนี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อสรุปหลักฐานที่สนับสนุนสมมติฐานที่ว่าการหยุดชะงักของนาฬิกาชีวภาพเป็นอาการหลักภายในโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาท รวมถึงโรคอัลไซเมอร์ โรคฮันติงตัน และโรคพาร์กินสัน และเพื่อหารือเกี่ยวกับความก้าวหน้าล่าสุดในสาขานี้

การทบทวนนี้อภิปรายถึงหลักฐานที่แสดงว่ากระบวนการทางระบบประสาทอาจรบกวนโครงสร้างและการทำงานของระบบนาฬิกาชีวภาพ และอธิบายวิธีการรักษาโดยอาศัยนาฬิกาชีวภาพตลอดจนการรักษาด้วยยาตามกำหนดเวลา ซึ่งอาจช่วยปรับปรุงอาการต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของระบบประสาทให้ดีขึ้นได้ นอกจากนี้ยังระบุช่องว่างสำคัญในความรู้ของเราด้วย

การแนะนำ

คำว่า "โรคเกี่ยวกับระบบประสาท" (NDD) ครอบคลุมกลุ่มอาการจำนวนมากที่มีความหลากหลายทางคลินิกและทางพยาธิวิทยา ถึงกระนั้น ก็ยังมีชีววิทยาที่ใช้ร่วมกัน เนื่องจากโรคเหล่านี้มีลักษณะพิเศษคือการสะสมของโปรตีนที่พับผิดจนกลายเป็นมวลรวมที่ไม่ละลายน้ำ พร้อมด้วยการสูญเสียเซลล์ประสาทที่ก้าวหน้า การรวมตัวของโปรตีนเหล่านี้เกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ของฮันติงตันในโรคฮันติงตัน (HD); amyloid- และ tau ในโรคอัลไซเมอร์ (AD); และ -synuclein ที่พับผิดในโรคพาร์กินสัน (PD) และความผิดปกติที่เกี่ยวข้อง (1) โรคเหล่านี้มีองค์ประกอบร่วมกันเนื่องจากลักษณะที่เป็นพิษของโปรตีนรวมตัว นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าโปรตีนที่พับผิดสามารถถูกถ่ายทอดจากเซลล์หนึ่งไปยังอีกเซลล์หนึ่งได้ โดยมีมวลรวมที่ทำหน้าที่เป็นแม่แบบทางเคมีสำหรับการก่อตัวของโปรตีนในเซลล์ผู้รับ (2)

การรวมกันของช่องโหว่แบบเลือกสรรและการแพร่กระจายอาจอธิบายได้ว่า NDD มีอิทธิพลต่อเครือข่ายเซลล์ต่างๆ อย่างไร

อาการที่พบบ่อยของ NDD คือการหยุดชะงักของวงจรการนอนหลับ/ตื่น ซึ่งเกิดขึ้นในช่วงแรกของการลุกลามของโรค ในหลายกรณี จังหวะเวลาของการนอนหลับและเครื่องหมายทางสรีรวิทยาเป็นจังหวะถูกรบกวน ซึ่งทำให้มีโอกาสที่ระบบจับเวลาวงจรชีวิตจะถูกรบกวนโดย NDD นาฬิกา circadian เป็นโปรแกรมชั่วคราวที่สร้างโครงสร้างชั่วโมง 24- ในกระบวนการทางชีววิทยาตั้งแต่การแสดงออกของยีนไปจนถึงพฤติกรรม นาฬิกาเซอร์คาเดียนทำงานอัตโนมัติ สร้างจังหวะแม้ไม่มีสัญญาณแวดล้อมในแต่ละวัน และกระจายไปทั่วสมองและร่างกาย ระบบจับเวลารอบเวลาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมประกอบด้วยนาฬิกาส่วนกลางในนิวเคลียสซูปราเคียสมาติก (SCN) ซึ่งรับข้อมูลแสงผ่านวิถีเฉพาะ เช่นเดียวกับข้อมูลเกี่ยวกับสัญญาณแวดล้อมอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง เช่น จังหวะเวลาของอาหาร SCN สื่อสารกับสมองส่วนที่เหลือผ่านช่องทางต่างๆ รวมถึงศูนย์กระตุ้นอารมณ์ ระบบประสาทอัตโนมัติ และแกนไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมหมวกไต (HPA) เมื่อพิจารณาจากวิถีทางเอาท์พุตที่ผสมผสานกันอย่างลงตัว นาฬิกาส่วนกลางจึงสามารถควบคุมจังหวะทั่วร่างกายได้ และเนื้อเยื่อส่วนใหญ่ก็มีนาฬิกาโมเลกุลที่เป็นอิสระจากเซลล์ ผลที่ได้คือโครงสร้างชั่วคราวที่กว้างซึ่งมีอิทธิพลต่อระบบทางชีววิทยาทั้งหมด หลักการสำคัญประการหนึ่งของสนามชีวิตประจำวันก็คือ โครงสร้างชั่วคราวนี้จำเป็นต่อสุขภาพของเรา (3, 4) และการหยุดชะงักของโครงสร้างนี้ส่งผลเสียต่อร่างกายของเรา

ในระดับเซลล์และโมเลกุล กลไกของโมเลกุลจะขับเคลื่อนการถอดรหัสจังหวะของยีนต่างๆ (4) นาฬิกาชีวภาพนี้ขับเคลื่อนการควบคุมชั่วคราวของกระบวนการทางชีววิทยาที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลโปรตีนที่อาจส่งผลกระทบต่อการก่อตัวของมวลรวม (5) เช่นเดียวกับการส่งผ่านโปรตีนที่พับผิด (6) ที่สำคัญ การกวาดล้างโปรตีนที่พับผิดนั้นเกิดจากการนอนหลับผ่านการควบคุมการไหลของน้ำเหลือง (7) ด้วยเหตุผลเหล่านี้ นักวิจัยหลายคน (8, 9) ชอบแบบจำลองแบบสองทิศทางซึ่งพยาธิสภาพของโรคที่กำลังดำเนินอยู่อาจส่งผลต่อจังหวะการเต้นของหัวใจ และจังหวะการเต้นของหัวใจที่ถูกรบกวนอาจเร่งพยาธิวิทยาได้ (รูปที่ 1)

คำว่า "การหยุดชะงักของวงจรชีวิต" ถูกใช้อย่างแพร่หลายในบริบทของ NDD แต่นักวิจัยไม่ได้ให้คำจำกัดความไว้ชัดเจน (10) แม้ว่าจะมีพารามิเตอร์จังหวะสำคัญๆ หลายประการที่ขับเคลื่อนโดยระบบนาฬิกาชีวภาพ (เช่น แอมพลิจูด เฟส คาบ) นักพันธุศาสตร์มุ่งเน้นไปที่ความยาววงจรภายนอกเป็นหลัก และเรามีความเข้าใจโดยละเอียดเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลที่ซ่อนอยู่ เมื่อวัดในสภาวะคงที่ ความยาววงจรที่สร้างโดยระบบจับเวลาวงจรชีวิตนั้นแม่นยำและสามารถวัดปริมาณได้ กล่าวคือ เป็นผลลัพธ์ที่ดีเยี่ยมในการสำรวจโดยกลยุทธ์การกลายพันธุ์และย้อนกลับทางพันธุกรรม (11) ด้วยคำจำกัดความที่แคบที่สุด เราสามารถจำกัดการอภิปรายเกี่ยวกับผู้ป่วยที่เกิดการหยุดชะงักของวงจรชีวิตและแบบจำลองของสัตว์ได้ รวมถึงแอมพลิจูดที่ลดลง การแยกส่วน (การสูญเสียสถานะการนอนหลับ/ตื่นที่รวมไว้ตามปกติ) และการเพิ่มขึ้นของความแปรปรวนแบบวงจรต่อวงจรของจังหวะรายวัน น่าเสียดายที่อาการเหล่านี้มีคำอธิบายอื่นที่เป็นไปได้หลายประการ ตัวอย่างเช่น การลดลงของแอมพลิจูดของจังหวะอาจมีสาเหตุจากข้อบกพร่องในกระบวนการต่างๆ มากมายที่อยู่ด้านล่างของระบบจับเวลาแบบเป็นกลาง นี่เป็นเรื่องที่น่ากังวลเป็นพิเศษในกรณีของ HD และ PD ซึ่งอาการสำคัญคือการหยุดชะงักในเอาท์พุตของมอเตอร์ผ่านวงจรปมประสาทฐาน แม้ว่าเราจะต้องระมัดระวังในการตีความ แต่การหยุดชะงักของรูปแบบพฤติกรรมหรือจังหวะทางสรีรวิทยาชั่วคราวก็เพิ่มความเป็นไปได้ที่จะเกิดการขาดดุลในระบบจับเวลาของนาฬิกาชีวภาพเป็นอย่างน้อย

การขาดดุลที่ขับเคลื่อนด้วย NDD ในระบบจับเวลาวงจรชีวิต

โดยทั่วไปแล้ว ระบบจับเวลานาฬิกาชีวภาพประกอบด้วยทางเดินแสงเข้า นาฬิกากลางที่อยู่ใน SCN และช่องทางออกหลายทาง (รูปที่ 2) นาฬิกาชีวโมเลกุลมีการกระจายอย่างกว้างขวางและควบคุมรูปแบบการถอดรหัสชั่วคราวเฉพาะที่ อาจมีประโยชน์ในการพิจารณาความผิดปกติที่เกิดจาก NDD ที่เป็นไปได้ในแต่ละองค์ประกอบเหล่านี้

การขาดดุลที่ขับเคลื่อนด้วย NDD ในการตรวจจับแสงแบบเป็นกลาง

วงจรแสง/ความมืดรายวัน (LD) เป็นตัวควบคุมพฤติกรรมที่มีประสิทธิภาพผ่านทั้งผลกระทบโดยตรงของแสงและการซิงโครไนซ์ของนาฬิกา circadian ภายนอก (21) แสงถูกตรวจพบโดยเซลล์ปมประสาทรับแสง (ipRGCs) ซึ่งใช้เมลาโนซินเป็นเม็ดสี (22, 23) ipRGC ยังสามารถตอบสนองต่อสัญญาณที่ขับเคลื่อนด้วยแกนและกรวย (24) ipRGC รวมข้อมูลแสงนี้ (25) และส่งการฉายภาพโดยตรงไปยังนาฬิกานาฬิกาเป็นกลาง โดยที่สัญญาณนี้จะซิงโครไนซ์การสั่นของนาฬิกาชีวภาพ ipRGCs ยังรองรับผลกระทบโดยตรงของแสงต่ออารมณ์และการรับรู้ (26, 27)

มีหลักฐานว่าผู้ป่วย PD และ AD มี ipRGC น้อยลงและความซับซ้อนของ dendritic ลดลง (28, 29) การมีส่วนร่วมของแท่ง กรวย และ ipRGC ต่อการสะท้อนแสงของรูม่านตาสามารถประมาณได้โดยการวัดรูม่านตา โดยเฉพาะอย่างยิ่งการตอบสนองของนักเรียนหลังการส่องสว่าง (PIPR) เป็นตัวชี้วัดที่เชื่อถือได้ของฟังก์ชัน ipRGC และถูกบุกรุกในผู้ป่วย PD และ AD (30–32) ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อ AD มีความแปรปรวนอย่างมีนัยสำคัญใน PIPR เมื่อเทียบกับการควบคุมที่ดี แสดงให้เห็นว่าภาพสะท้อนที่เกิดจากแสงนี้สามารถคาดเดาได้ (32, 33) แม้ว่าจะจำเป็นต้องมีการทำงานมากกว่านี้ การทดสอบที่ค่อนข้างง่ายนี้อาจกลายเป็นมาตรการทางคลินิกที่สำคัญสำหรับการหยุดชะงักในเส้นทางการรับแสงเข้าสู่ระบบนาฬิกาชีวภาพ

ในเมาส์รุ่น HD ความเสื่อมของ ipRGC เกิดขึ้นในช่วงต้นของการลุกลามของโรค (34, 35) มีหลายวิธีในการทดสอบว่าแสงส่งผลต่อระบบนาฬิกาชีวภาพอย่างไร บางทีการวัดที่ชัดเจนที่สุดคือขนาดของการเปลี่ยนแปลงระยะที่เกิดจากแสงเมื่อหนูถูกขังไว้ในความมืดตลอดเวลา ที่สำคัญ โมเดล HD แสดงการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในขนาดของความล่าช้าของเฟสที่เกิดจากแสง รวมถึงเวลาที่นานขึ้นในการขึ้นรถไฟใหม่เป็นการเปลี่ยนแปลงในวงจร LD (35–37) โดยรวมแล้ว ข้อมูลพรีคลินิกที่น่าสนใจชี้ให้เห็นว่าแสงที่ส่งไปยังระบบนาฬิกาชีวภาพถูกบุกรุกในรูปแบบ HD สถานการณ์ใน PD และ AD ยังไม่ชัดเจน ข้อมูลพฤติกรรมผสมกัน โดยบางกลุ่มพบว่าไม่มีผลกระทบต่อเส้นทางอินพุตแสงในเมาส์รุ่นที่มีชื่อเสียงสำหรับ PD (38) หรือ AD (39) ในทางกลับกัน เส้นอะโพลีโปโปรตีน E4–น็อคเอาต์ (APOE4-KO) ซึ่งเป็นแบบจำลอง AD แสดงการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในขนาดของการเปลี่ยนเฟสที่เกิดจากแสง (40) เช่นเดียวกับกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นในระหว่างที่มีแสง ระยะของวงจร LD (39, 41) แม้ว่ากลไกอื่นๆ จะเป็นไปได้ แต่ความสามารถของแสงที่ลดลงในการรีเซ็ตนาฬิกาวงจรชีวิตสามารถอธิบายการลดความกว้างของจังหวะภายใต้สภาวะ LD ได้ เช่นเดียวกับการเพิ่มขึ้นของความแปรปรวนของวงจรต่อวงจร

การขาดดุลที่ขับเคลื่อนด้วย NDD ใน SCN

SCN ของไฮโปทาลามัสประกอบด้วยสิ่งที่เรียกว่าเครือข่ายการสั่นหลักซึ่งจำเป็นสำหรับการประสานจังหวะการเต้นของหัวใจทั่วร่างกาย การศึกษาหลายชิ้นได้ศึกษาการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างหลังชันสูตรใน SCN ใน NDD (42–47) การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงจำนวนและขนาดของเซลล์ที่ลดลง เช่นเดียวกับการลดลงของเซลล์เปปไทด์ในลำไส้ที่ออกฤทธิ์ในหลอดเลือด (การแสดงออกแบบ VIP) และเซลล์ที่แสดงออกถึงอาร์จินีน วาโซเพรสซิน (การแสดงออก AVP) ใน SCN การศึกษาที่มีผลกระทบเป็นพิเศษสองสามเรื่องสามารถวัดจังหวะรายวันของผู้รับการทดลองที่มี AD จากนั้นตรวจสอบ SCN ของผู้ป่วยหลังการชันสูตรพลิกศพ การศึกษาครั้งแรกพบว่าการสูญเสียเซลล์ประสาท SCN neurotensin โดยเฉพาะมีความสัมพันธ์กับการสูญเสียกิจกรรมและความกว้างของอุณหภูมิในผู้ป่วย AD (48) งานจากห้องปฏิบัติการ Saper (49) พบว่าความกว้างของจังหวะการเต้นของหัวใจในอาสาสมัครที่มี AD มีความสัมพันธ์กับจำนวนเซลล์ประสาท SCN ที่แสดง VIP AD ยังสัมพันธ์กับระยะ circadian ที่ล่าช้าเมื่อเปรียบเทียบกับวิชาที่มีสุขภาพดีทางสติปัญญา ข้อมูลเหล่านี้ร่วมกันมีความสอดคล้องกับความเป็นไปได้ที่ความเสียหายต่อ SCN นั้นเกิดจากการหยุดชะงักของวงจรชีวิตใน NDD อย่างน้อยก็ในระยะหลังของโรค
มีหลักฐานบางประการเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงทางกายวิภาคของ SCN ในโมเดลเมาส์ของ NDD ตัวอย่างเช่น มีรายงานการลดลงของการแสดงออก VIP ใน SCN ในรุ่น HD (50, 51) นอกจากนี้ ยังมีการลดขนาด SCN ที่กำหนดโดย Nissl ของเพศชาย แต่ไม่ใช่เพศหญิงในรุ่น HD (51) บางทีกรณีที่ชัดเจนที่สุดสำหรับพยาธิวิทยา SCN อาจมาจากการทำงานในแบบจำลอง APOE4-KO (40) ผู้เขียนพบหลักฐานเกี่ยวกับอะไมลอยโดซิสและการสะสมของเอกภาพ รวมถึงการเสื่อมสภาพของไมโตคอนเดรียและไซแนปติกใน SCN กลายพันธุ์ Tauopathy ถูกพบใน SCN ของหนู Tg4510 อายุ (แบบจำลองสำหรับ AD) (52) โดยเน้นถึงความสำคัญของอายุในฐานะตัวแปร ข้อบกพร่องในแบบจำลองเมาส์เหล่านี้ส่วนใหญ่พบในสัตว์อายุน้อยและวัยกลางคน (12 เดือนหรือน้อยกว่า) ในขณะที่ข้อมูลของมนุษย์ล้วนเป็นผลภายหลังการชันสูตรพลิกศพ อาจเป็นไปได้ว่าการขาดดุลในหนูจะเด่นชัดมากขึ้นเมื่อสิ้นสุดอายุขัย

คุณสมบัติที่เป็นลักษณะเฉพาะของเซลล์ประสาท SCN คือ พวกมันสร้างจังหวะการเต้นของหัวใจของกิจกรรมประสาทโดยมีกิจกรรมที่เกิดขึ้นเองในตอนกลางวันสูงกว่าในเวลากลางคืน จังหวะการทำงานของระบบประสาทนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการซิงโครไนซ์ของเซลล์ภายในวงจร SCN เช่นเดียวกับความสามารถของนิวเคลียสในการขับเคลื่อนเอาท์พุตทั่วร่างกาย จังหวะเหล่านี้ในกิจกรรมทางไฟฟ้าของ SCN ได้รับผลกระทบจากอายุ และแสดงให้เห็นการลดลงของแอมพลิจูดและความแปรปรวนที่เพิ่มขึ้นในวัยกลางคน (53) จังหวะการทำงานของระบบประสาท SCN ถูกรบกวนในช่วงต้นของ NDD และมาพร้อมกับการสูญเสียการเปลี่ยนแปลงรายวันตามปกติในศักยภาพของเยื่อหุ้มเซลล์ในเซลล์ประสาท SCN (36, 38, 51, 54) ดังนั้นจึงมีหลักฐานเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาที่ระดับ SCN ในแบบจำลองเมาส์ของ NDD

การเปลี่ยนแปลงที่ขับเคลื่อนด้วย NDD ในเอาต์พุตที่ขับเคลื่อนด้วย SCN

จากการวัดโดย actigraphy ผู้ป่วย NDD จำนวนมากจะแสดงวงจรการนอนหลับ/ตื่นที่กระจัดกระจายเพิ่มขึ้น โดยวัดจากความตื่นตัวที่เพิ่มขึ้นในเวลากลางคืน และการนอนหลับที่เพิ่มขึ้นในตอนกลางวัน (8, 9, 55, 56) วงจรที่ SCN ควบคุมกิจกรรมของหัวรถจักรนั้นยังไม่เป็นที่เข้าใจดีนัก แต่แน่นอนว่าจะผ่านการควบคุมโดปามีนของวงจรปมประสาทฐาน ประชากรเซลล์ในภูมิภาคนี้มีความเสี่ยงต่อพยาธิสภาพที่ขับเคลื่อนโดย PD และ HD การทำความเข้าใจว่า NDD ส่งผลต่อการควบคุมวงจรชีวิตของบริเวณควบคุมมอเตอร์อย่างไรเป็นประเด็นสำคัญสำหรับการวิจัยในอนาคต

เมลาโทนิน. หนึ่งในวงจรวงจรชีวิตที่เข้าใจได้ดีที่สุดคือการควบคุมการหลั่งเมลาโทนินชั่วคราว วงจรที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการหลั่งเมลาโทนินและการทำงานของระบบอัตโนมัติทุกคืนนั้นค่อนข้างชัดเจน (57) ตัวรับเมลาโทนินจะแสดงออกทั่วร่างกาย (58) และมีผลกระทบในวงกว้างต่อระบบทางชีววิทยา SCN เองแสดงตัวรับเมลาโทนินในระดับสูง และปฏิสัมพันธ์ระหว่าง SCN และต่อมไพเนียลก่อให้เกิดวงจรป้อนกลับของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ (59) จากมุมมองทางคลินิก การโจมตีของเมลาโทนินในแสงสลัว (DLMO) สามารถใช้เป็นมาตรการในห้องปฏิบัติการเพื่อกำหนดระยะของวงจรชีวิต (60) โดยทั่วไประดับเมลาโทนินจะถูกวัดในพลาสมาหรือน้ำลาย เนื่องจากจะทำให้สามารถสุ่มตัวอย่างบ่อยครั้งเพื่อกำหนดเฟสได้แม่นยำยิ่งขึ้น

มีรายงานว่าผู้ป่วย HD มีการหลั่งเมลาโทนินในระยะล่าช้า ซึ่งจะล่าช้ามากขึ้นเมื่อมีการลุกลามของโรค (61) การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งบันทึกระดับเมลาโทนินที่ลดลงในผู้ป่วย HD ก่อนปรากฏ (62) โดยมีระดับเมลาโทนินลดลงอีกและมีความก้าวหน้าไปสู่ ​​HD อย่างชัดแจ้ง ในทั้งสองกลุ่ม DLMO ระหว่างผู้รับการทดลองมีความแปรผันมากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม อย่างไรก็ตาม การศึกษาอื่นเกี่ยวกับพาหะอัลลีล HD ไม่พบการเปลี่ยนแปลงใดๆ ใน DLMO แม้แต่ในผู้ที่ตื่นขึ้นทุกคืนมากขึ้น (63) ในผู้ป่วย PD มีหลักฐานว่าการหลั่งเมลาโทนินลดลง แต่สนับสนุนความแตกต่างในระยะ (64–66) ปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนคือยา dopaminergic ที่ใช้ในการรักษา PD ยังส่งผลต่อการหลั่งเมลาโทนินด้วย (67) งานแรกในผู้ป่วย AD พบหลักฐานว่าระดับเมลาโทนินลดลง (65–70) งานล่าสุดพบว่า DLMO ถูกล่าช้าโดยลดขนาดลงในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อย (71) เนื่องจากการวัดสามารถทำได้จากตัวอย่างน้ำลาย การขาดข้อมูลเกี่ยวกับระยะเวลาของการหลั่งเมลาโทนินในผู้ป่วย NDD จึงเป็นเรื่องที่น่าประหลาดใจ สำหรับผู้ป่วยที่มี NDD คงจะน่าสนใจที่จะดูความแปรปรวนภายในวิชาใน DLMO เนื่องจากข้อมูลจากกิจกรรมแนะนำว่าความแปรปรวนในแต่ละวันมีแนวโน้มที่จะสูงกว่าในกลุ่มควบคุม การขาดความรู้ของเราเกี่ยวกับผลกระทบของ NDD ต่อจังหวะของเมลาโทนินขยายไปถึงแบบจำลองเมาส์ เนื่องจากส่วนใหญ่อยู่บนพื้นหลัง C57 จึงไม่ผลิตเมลาโทนินเป็นจังหวะ

อุณหภูมิร่างกายหลัก อุณหภูมิร่างกายหลัก (CBT) เป็นอีกหนึ่งเครื่องหมายที่ยอมรับกันดีของจังหวะการเต้นของหัวใจ ซึ่งสูงในตอนกลางวันและต่ำในตอนกลางคืนในมนุษย์ จังหวะ Circadian ใน CBT ไม่ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของหัวรถจักร แต่ขึ้นอยู่กับ SCN ที่ไม่บุบสลาย (72–74) เส้นโครงเดินทางจาก SCN ไปยังโซนใต้พาราเวนตริคิวลาร์ และเซลล์ประสาทเหล่านี้จำเป็นสำหรับการขับเคลื่อนจังหวะการเต้นของหัวใจของ CBT (75) เทคโนโลยีใหม่ช่วยให้สามารถตรวจวัด CBT ได้อย่างต่อเนื่องผ่านแคปซูลไร้สาย และอาจถึงขั้นอุปกรณ์สวมใส่ที่จะช่วยอำนวยความสะดวกในการวัดค่าในประชากรผู้ป่วย

มีรายงานว่าผู้ป่วย HD ก่อนแสดงอาการมี CBT ในเวลากลางวันที่เพิ่มขึ้น (76) แต่ไม่ได้วัดจังหวะ ใน PD แอมพลิจูดของจังหวะ CBT ลดลงในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของพฤติกรรมการนอนหลับด้วยการเคลื่อนไหวของดวงตาอย่างรวดเร็ว (RBD) และภาวะสมองเสื่อมที่มี Lewy bodies (77) ความสัมพันธ์ระหว่าง RBD และแอมพลิจูดที่ลดลงของจังหวะ CBT ได้รับการเห็นในงานอื่น (78, 79) ใน AD การศึกษาในช่วงต้นพบว่าไม่มีความแตกต่างในความกว้างของจังหวะ CBT แต่ระยะนี้ล่าช้าในวิชาที่มี AD (80) ผู้ป่วยกลุ่มย่อยที่มีความปั่นป่วนออกหากินเวลากลางคืนที่เรียกว่า "พฤติกรรมพระอาทิตย์ตก" จริง ๆ แล้วแสดงจังหวะแอมพลิจูดที่สูงกว่าซึ่งมีการล่าช้าของเฟสด้วย (81) ในการศึกษาที่น่าสังเกตอย่างหนึ่ง CBT ถูกวัดในผู้สูงอายุ แบ่งออกเป็นผู้สูงอายุที่มีสุขภาพดีหรือ AD ที่เป็นไปได้ และกลุ่มตัวอย่างอายุน้อย (82) ผู้เขียนพบว่าแอมพลิจูดของจังหวะการเต้นของหัวใจใน CBT ลดลงในทั้งสองกลุ่มอายุเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มวัยรุ่น มีการพบความล่าช้าของเฟสในวิชา AD ที่เป็นไปได้ แต่ไม่พบในการควบคุมที่ตรงกับอายุ โดยรวมแล้ว ข้อมูลชี้ให้เห็นว่าผู้ป่วยที่มี NDD บางรายแสดงการลดลงของแอมพลิจูดหรือความล่าช้าของเฟสในจังหวะเหล่านี้

สมมติฐานที่ว่าจังหวะของ CBT นั้นยังคงเดิมอยู่ในช่วงต้นของการลุกลามของโรค NDD และจังหวะเหล่านั้นจะทื่อและเปลี่ยนเฟสในระยะต่อมาสามารถทดสอบได้อย่างง่ายดายในการศึกษาในสัตว์ทดลอง ตัวอย่างเช่น การศึกษาระยะยาวอย่างรอบคอบของโมเดลเมาส์ HD พบว่าจังหวะ CBT ที่สมบูรณ์ในช่วงต้นของการลุกลามของโรค และจังหวะเหล่านี้แสดงแอมพลิจูดที่ลดลงและเพิ่มความแปรปรวนของวัฏจักรต่อวงจรเมื่อโรคดำเนินไป (83–85) การศึกษาอื่นใช้การวัดและส่งข้อมูลทางไกลเพื่อวัดจังหวะ CBT ในหนู AD อายุน้อยและวัยกลางคน (3xTgAD) (86) จังหวะ CBT เป็นแบบขั้นสูงในสัตว์อายุน้อย และเมื่อถึงวัยกลางคน จริงๆ แล้วพบว่ามีแอมพลิจูดเพิ่มขึ้น CBT เป็นการวัดเอาต์พุตที่ขับเคลื่อนด้วย SCN มีแนวโน้มที่จะใช้งานน้อยเกินไปในเมาส์รุ่น NDD

คอร์ติซอล การปล่อยคอร์ติซอลออกจากต่อมหมวกไตอยู่ภายใต้การควบคุมของแกน HPA และหลายระดับของแกนนี้อยู่ภายใต้การควบคุมของวงจรชีวิต (59, 87) จังหวะ circadian ที่แข็งแกร่งที่สุดจังหวะหนึ่งคือการหมุนเวียนของคอร์ติซอลซึ่งจะถึงจุดสูงสุดก่อนตื่นนอน ฮอร์โมนนี้อยู่ใกล้พอๆ กับสัญญาณ "ตื่น" สากล และอาจเตรียมร่างกายให้พร้อมสำหรับกิจกรรมที่กำลังจะมาถึง ตัวรับ Glucocorticoid และ Mineralocorticoid มีการแพร่กระจายอย่างกว้างขวาง สิ่งที่น่าสนใจคือไม่พบตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ภายใน SCN ซึ่งบ่งชี้ว่าความเข้มข้นของคอร์ติซอลที่เพิ่มขึ้นทุกวันอาจทำหน้าที่เป็นสัญญาณเอาท์พุตทิศทางเดียวจาก SCN การวัดคอร์ติซอลเป็นกิจวัตร แม้ว่าส่วนใหญ่จะอยู่ในซีรั่ม ซึ่งทำให้การเก็บตัวอย่างบ่อยครั้งทำได้ยาก คอร์ติซอลสามารถวัดได้ในน้ำลาย แต่คาดว่าการตื่นในตอนเช้าจะเกิดขึ้นก่อนตื่น ดังนั้นการเก็บตัวอย่างบ่อยครั้งเพื่อจับจังหวะการเต้นของหัวใจจะรบกวนวงจรการนอนหลับ/ตื่น

แม้จะมีความท้าทายเหล่านี้ มีงานวิจัยหลายชิ้นที่ตรวจสอบผลกระทบของ NDD ต่อจังหวะคอร์ติซอล การศึกษาในช่วงแรกๆ ตรวจสอบการหลั่งคอร์ติซอล 24- ชั่วโมงในผู้ป่วย HD ระยะเริ่มต้นที่ไม่ต้องใช้ยา และพบว่ามีจังหวะของแอมพลิจูดที่สูงกว่าในประชากร HD (61) การศึกษาอื่นพบว่ามีการรบกวนเล็กน้อยหรือไม่รบกวนการหลั่งคอร์ติซอลในตอนเช้าในผู้ให้บริการ HD ที่เกิดขึ้นก่อนเริ่มมีอาการมอเตอร์ (63, 88, 89) มีการรายงานสถานะ HD ในภายหลังเพื่อแสดงความก้าวหน้าในระยะที่คล้ายกับที่เห็นเมื่ออายุมากขึ้น (90) เช่นเดียวกับคอร์ติซอลที่เพิ่มขึ้น (91) ในการศึกษาที่สำคัญ Hartmann และเพื่อนร่วมงาน (92) เปรียบเทียบผู้ป่วย PD และ AD กับกลุ่มควบคุมที่ตรงกับอายุโดยตรง ด้วยการสุ่มตัวอย่าง 24- ชั่วโมงทุกๆ 15 นาที ผู้ป่วย AD และ PD มีความเข้มข้นของคอร์ติซอลในพลาสมารวมสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ ผู้ป่วย PD ยังแสดงแอมพลิจูดที่ลดลงในจังหวะการหลั่งคอร์ติซอล ในขณะที่จังหวะในผู้ป่วย AD ดูเหมือนจะอยู่ในระยะขั้นสูง การศึกษาล่าสุดยังพบว่าผู้ป่วย PD มีความเข้มข้นของคอร์ติซอลในพลาสมารวมเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (93) โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงระยะเวลาของการโจมตีหรือชดเชยคอร์ติซอล อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วย PD หลายราย (41%) แสดงโปรไฟล์คอร์ติซอลเต้นผิดจังหวะ การศึกษาอื่น ๆ พบว่าจังหวะการหลั่งคอร์ติซอลยังคงเหมือนเดิมแม้ในผู้ป่วยที่มีรูปแบบกิจกรรมหยุดชะงัก (94) โดยรวมแล้ว การศึกษาจำนวนมากพบหลักฐานว่ามีคอร์ติซอลเพิ่มขึ้นในผู้ป่วย NDD แต่โดยทั่วไปการหลั่งของจังหวะยังคงไม่เปลี่ยนแปลง

แม้จะมีความท้าทายเหล่านี้ มีงานวิจัยหลายชิ้นที่ตรวจสอบผลกระทบของ NDD ต่อจังหวะคอร์ติซอล การศึกษาในช่วงแรกๆ ตรวจสอบการหลั่งคอร์ติซอล 24- ชั่วโมงในผู้ป่วย HD ระยะเริ่มต้นที่ไม่ต้องใช้ยา และพบว่ามีจังหวะของแอมพลิจูดที่สูงกว่าในประชากร HD (61) การศึกษาอื่นพบว่ามีการรบกวนเล็กน้อยหรือไม่รบกวนการหลั่งคอร์ติซอลในตอนเช้าในผู้ให้บริการ HD ที่เกิดขึ้นก่อนเริ่มมีอาการมอเตอร์ (63, 88, 89) มีการรายงานสถานะ HD ในภายหลังเพื่อแสดงความก้าวหน้าในระยะที่คล้ายกับที่เห็นเมื่ออายุมากขึ้น (90) เช่นเดียวกับคอร์ติซอลที่เพิ่มขึ้น (91) ในการศึกษาที่สำคัญ Hartmann และเพื่อนร่วมงาน (92) เปรียบเทียบผู้ป่วย PD และ AD กับกลุ่มควบคุมที่ตรงกับอายุโดยตรง ด้วยการสุ่มตัวอย่าง 24- ชั่วโมงทุกๆ 15 นาที ผู้ป่วย AD และ PD มีความเข้มข้นของคอร์ติซอลในพลาสมารวมสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ ผู้ป่วย PD ยังแสดงแอมพลิจูดที่ลดลงในจังหวะการหลั่งคอร์ติซอล ในขณะที่จังหวะในผู้ป่วย AD ดูเหมือนจะอยู่ในระยะขั้นสูง การศึกษาล่าสุดยังพบว่าผู้ป่วย PD มีความเข้มข้นของคอร์ติซอลในพลาสมารวมเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (93) โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงระยะเวลาของการโจมตีหรือชดเชยคอร์ติซอล อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วย PD หลายราย (41%) แสดงโปรไฟล์คอร์ติซอลเต้นผิดจังหวะ การศึกษาอื่น ๆ พบว่าจังหวะการหลั่งคอร์ติซอลยังคงเหมือนเดิมแม้ในผู้ป่วยที่มีรูปแบบกิจกรรมหยุดชะงัก (94) โดยรวมแล้ว การศึกษาจำนวนมากพบหลักฐานว่ามีคอร์ติซอลเพิ่มขึ้นในผู้ป่วย NDD แต่โดยทั่วไปการหลั่งของจังหวะยังคงไม่เปลี่ยนแปลง

การขาดดุลที่ขับเคลื่อนด้วย NDD ในกลไกของโมเลกุล

จังหวะในกิจกรรมประสาทใน SCN ถูกขับเคลื่อนโดยลูปป้อนกลับระดับโมเลกุลอิสระของเซลล์ (96, 97) มีหลักฐานว่าการแก่ชราสามารถส่งผลกระทบต่อการแสดงออกของยีนนาฬิกาในเยื่อหุ้มสมองของมนุษย์ การศึกษาโดยละเอียดจากห้องปฏิบัติการของ McClung ใช้ข้อมูลเวลาตายเพื่อตรวจสอบรูปแบบการแสดงออกของยีนชั่วคราวจากเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าของมนุษย์ (17) ผู้เขียนพบว่าผู้สูงอายุได้รบกวนรูปแบบการแสดงออกของ PER1 ในขณะที่การแสดงออกของ PER2 แสดงความก้าวหน้าในระยะหนึ่ง โดยทั่วไป การถอดความของยีนจำนวนมากแสดงการเปลี่ยนเฟสหรือการสูญเสียจังหวะในประชากรสูงอายุ สิ่งที่น่าสนใจคือ กลุ่มย่อยของยีนที่ไม่มีจังหวะในเนื้อเยื่อจากผู้ใหญ่ที่อายุน้อยกว่ากลายเป็นจังหวะในประชากรสูงอายุ ความซับซ้อนในการแสดงออกของยีนประเภทนี้คือสิ่งที่เราคาดหวังจากผู้ป่วย NDD การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งตรวจสอบการแสดงออกของยีนนาฬิกาในเนื้อเยื่อหลังการชันสูตรศพ (สมองส่วนหน้าและต่อมไพเนียล) และพบหลักฐานการเปลี่ยนแปลงในระยะของจังหวะของยีนนาฬิกาในสมองของผู้ป่วย AD เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (16) ในทำนองเดียวกัน รูปแบบจังหวะรายวันในการแสดงออกของยีนนาฬิกาหลายตัวหายไปในต่อมไพเนียลในผู้ป่วย AD (98) ในที่สุด จังหวะเมทิลเลชั่นของ BMAL1 ก็ถูกรบกวนใน AD และสิ่งนี้มีความสัมพันธ์กับพยาธิสภาพของเทา การรบกวนการรับรู้ และความตื่นตัวในชั่วข้ามคืน (99, 100) ผลลัพธ์เหล่านี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่าจังหวะในการแสดงออกของยีนนาฬิกาหยุดชะงักในผู้ป่วย AD แต่จำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมในด้านนี้

การแสดงออกของยีนนาฬิกาสามารถวัดได้จากประชากรเซลล์ส่วนใหญ่ ดังนั้นจึงเป็นไปได้ที่จะดูการเปลี่ยนแปลงในช่วงเวลาและระยะที่เกิดจากโรคในเนื้อเยื่อส่วนปลาย นี่ดูเหมือนจะเป็นกลยุทธ์ที่น่าหวังเป็นอย่างยิ่ง และงานวิจัยชิ้นหนึ่งได้ตรวจสอบการแสดงออกของยีนนาฬิกาในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลายที่นำมาจากผู้ป่วยโรค PD ในระยะเริ่มแรก และค้นพบการสูญเสียจังหวะใน BMAL1 และการแสดงออกของทั้ง PER2 และ REV-ERB ที่เปลี่ยนแปลงไป (93) เพื่อให้อีกตัวอย่างหนึ่ง จังหวะเมทิลเลชั่นของ BMAL1 ได้รับการเปลี่ยนแปลงในไฟโบรบลาสต์จากผู้ป่วย AD (99) การวัดการแสดงออกของยีนนาฬิกาจังหวะจากเนื้อเยื่อส่วนปลายมีข้อดีมากกว่าเนื้อเยื่อหลังการชันสูตรหลายประการ อาจมีข้อจำกัดว่าอย่างน้อยในเนื้อเยื่อบางชนิด ระยะจะได้รับอิทธิพลอย่างมากจากวงจรการป้อน/เร็ว

มีการสำรวจการแสดงออกของยีนนาฬิกาในเมาส์รุ่น HD อย่างละเอียด ในแบบจำลอง R6/2 ที่ได้รับผลกระทบรุนแรงยิ่งขึ้น พบว่ามีการหยุดชะงักของจังหวะ PER2 และ BMAL1 ใน SCN และ striatum ในวิฟ (101) สิ่งที่น่าสนใจคือเมื่อวัดการแสดงออกของยีนนาฬิกาด้วยการเรืองแสงจากสิ่งมีชีวิตที่ขับเคลื่อนด้วย PER2- ผลกระทบหลักอยู่ที่ระยะของจังหวะ ในขณะที่การเรืองแสงจากสิ่งมีชีวิตที่วัดใน SCN ปรากฏค่อนข้างสมบูรณ์ (102, 103) การสังเกตว่าจังหวะการแสดงออกนั้นแย่กว่า ในหลอดทดลอง ในหลอดทดลอง เพิ่มความเป็นไปได้ที่นาฬิกาโมเลกุลใน SCN ค่อนข้างสมบูรณ์ แต่สัญญาณ SCN พิเศษนั้นรบกวนจังหวะ ในวิฟ นอกจากนี้ยังมีงานที่เกี่ยวข้องกับโมเดล AD อีกด้วย ตัวอย่างเช่นใน APOE4 KO รูปแบบ circadian ของการแสดงออกของยีนนาฬิกาหลักใน SCN ถูกรบกวน (40) นอกจากนี้ยังมีหลักฐานเกี่ยวกับจังหวะการหยุดชะงักในการแสดงออกของยีนนาฬิกาภายนอก SCN ในแบบจำลอง AD (52, 104, 105) โดยรวมแล้วข้อมูลการแสดงออกของยีนจากแบบจำลองเมาส์แนะนำว่ามีการซิงโครไนซ์ภายในระหว่าง SCN และนาฬิกาต่อพ่วงใน NDD

กลไกที่เป็นไปได้ที่เป็นสาเหตุของการหยุดชะงักของวงจรชีวิตใน NDD

กลไกของโมเลกุลที่ขับเคลื่อนการสั่นของนาฬิกาชีวภาพจะพบได้ทั่วร่างกาย เซลล์ประสาทและเซลล์เกลียแสดงการสั่นในแต่ละวันซึ่งเป็นโครงสร้างชั่วคราวของการถอดรหัส ชีววิทยาของเซลล์ และคุณสมบัติเครือข่ายของระบบประสาทส่วนกลางหลักทั้งหมดที่ได้รับผลกระทบจาก NDD การวิเคราะห์ทั่วทั้งจีโนมเผยให้เห็นการควบคุม circadian ทั่วโลกเหนือกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางที่สำคัญเชิงหน้าที่ เช่น การถอดรหัส การปรับเปลี่ยนและการเปลี่ยนแปลงของโครมาติน เมแทบอลิซึม การอักเสบ และการส่งสัญญาณของเซลล์ (รูปที่ 3) ดังนั้น ในการพยายามทำความเข้าใจกลไกที่การหยุดชะงักของนาฬิกาชีวภาพสามารถเร่งอาการและพยาธิวิทยาของ NDD ได้ มีวิถีทางไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้หลายประการ (8, 9, 55, 106, 107) และจุดตัดที่มีแนวโน้มดีเป็นพิเศษสามจุดระหว่างจังหวะของนาฬิกาชีวภาพและ NDD จะเป็นช่วงสั้นๆ พิจารณาที่นี่

โปรตีโอสเตซิส

วิถีโปรตีโอสเตซิสควบคุมการสร้างทางชีวภาพ การพับ การค้ามนุษย์ และการย่อยสลายโปรตีน เส้นทางเหล่านี้เกี่ยวข้องใน NDD ซึ่งมีพยาธิสภาพถูกกำหนดโดยการรวมตัวของโปรตีนตราสัญลักษณ์ สมมติฐานทั่วไปคือการแสดงออกอย่างเรื้อรังของโปรตีนที่พับผิดในวัยเด็กนำไปสู่การสะสมของสายพันธุ์และมวลรวมที่พับผิดที่ครอบงำโปรตีโอสเตซิส (108) มีหลักฐานบางประการเกี่ยวกับการควบคุมระบบควบคุมคุณภาพโปรตีนในแต่ละวัน ซึ่งรวมถึงโมเลกุล chaperones ระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซม และวิถีการย่อยสลายอัตโนมัติ-ไลโซโซมในสมอง ตัวอย่างเช่น การวิเคราะห์ภววิทยาของยีนของการถอดเสียงใน SCN พบว่ามีการเพิ่มประสิทธิภาพสำหรับยีนที่เกี่ยวข้องกับการรักษาเสถียรภาพของโปรตีนและการพับที่แสดงออกเป็นจังหวะในเซลล์ประเภทต่างๆ (5) แม้ว่าจะไม่มีการสำรวจค่อนข้างมาก แต่เครือข่ายโปรตีโอสเตซิสมีแนวโน้มที่จะมีความสำคัญในการทำความเข้าใจความเชื่อมโยงระหว่างความผิดปกติของวงจรชีวิตและ NDD ในตับ มีหลักฐานที่ดีเกี่ยวกับการควบคุม circadian ของ autophagy (109) และใน fibroblasts พบว่าจังหวะของการทำงานของ proteasomal (110) นอกจากนี้ โมเลกุลหลายตัว รวมถึงโปรตีนช็อกความร้อน (Hsp70, Hsp90) มีบทบาทสำคัญในการพับและกางโปรตีน (111) การจับ DNA ของปัจจัยการช็อกความร้อน 1 (HSF1) มีจังหวะสูง (112) และขับเคลื่อนการแสดงออกของโปรตีนช็อตความร้อนเมื่อเริ่มมีกิจกรรม มีหลักฐานว่าการควบคุมการตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของความร้อนในร่างกายที่ขึ้นกับ HSF{12}} นั้นบกพร่องในเมาส์รุ่น HD (113) การใช้แบบจำลอง Drosophila HD มีหลักฐานของการจัดระเบียบโปรตีน Hsp70/90 ในการควบคุมการรวมตัวและความเป็นพิษของฮันติงตันกลายพันธุ์ (mHtt) (114) การทดลองเพื่อกำหนดบทบาทของระบบ circadian ในการควบคุมเครือข่ายโปรตีโอสเตซิสในระบบประสาทส่วนกลางดูเหมือนจะเป็นพื้นที่ที่มีแนวโน้มโดยเฉพาะสำหรับการทำงานในอนาคต

มีหลักฐานเพิ่มขึ้นสำหรับการควบคุมการนอนหลับ/ตื่นของการกวาดล้างโปรตีนที่พับผิดในระบบน้ำเหลืองของสมอง ซึ่งเป็นการไหลของของเหลวคั่นระหว่างหน้าแบบ astroglia (7) ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น NDD จะรบกวนการนอนหลับ และมีเหตุผลที่จะเสนอว่าการนอนหลับที่ลดลงจะส่งผลให้การขจัดของเสียในสมองลดลง กิจกรรมของระบบน้ำเหลืองจะสูงในระหว่างการนอนหลับและต่ำในช่วงตื่นตัว (115) มีจังหวะในแต่ละวันทั้งในระดับอะไมลอยด์- (A ) และระดับเอกภาพนอกเซลล์ (116) ข้อโต้แย้งที่ว่าจังหวะเหล่านี้ขับเคลื่อนด้วยการนอนหลับนั้นมาจากการสังเกตว่าการวางยาสลบสามารถเลียนแบบผลกระทบของการนอนหลับได้อย่างรุนแรง (117) ในขณะที่การอดนอนจะเพิ่มการสะสมของคราบจุลินทรีย์ เช่นเดียวกับพยาธิวิทยาเทาว์ (118, 119) นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าการนอนหลับที่หยุดชะงักจะเพิ่มการผลิต A (120) ข้อมูลปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าการนอนหลับสามารถควบคุมทั้งการสร้างและการกำจัด A

แม้ว่าการนอนหลับอาจเป็นตัวขับเคลื่อนโดยตรง แต่ก็มีเหตุผลที่ดีที่จะสงสัยว่าระบบวงจรชีวิตมีส่วนเกี่ยวข้องเช่นกัน ตัวอย่างเช่น การลบ Bmal1 ทำให้เกิดการกระจายตัวของ circadian อย่างรุนแรง ทำให้จังหวะ A ทื่อลงอย่างมีนัยสำคัญ และเพิ่มการสะสมของคราบจุลินทรีย์อะไมลอยด์ในแบบจำลองเมาส์ดัดแปลงพันธุกรรมของ AD (121) นอกจากนี้ ข้อมูลยังชี้ให้เห็นว่าการไหลเข้าของน้ำเหลืองและการกวาดล้างแสดงจังหวะการเต้นของหัวใจสูงสุดในช่วงระยะพักกลางของหนู ที่สำคัญ การสูญเสียช่องทางน้ำอะควาพอริน-4 (AQP4) ซึ่งอยู่เฉพาะที่ปลายหลอดเลือดของแอสโตรไซต์ ช่วยลดความแตกต่างระหว่างกลางวันและกลางคืนของการไหลเข้าของน้ำเหลืองและการระบายน้ำไปยังต่อมน้ำเหลือง (122) ในที่สุด ระบบนาฬิกาชีวภาพจะควบคุมการทำงานของระบบประสาทในหลายภูมิภาคของระบบประสาทส่วนกลาง และจังหวะเหล่านี้อาจส่งผลต่อการสะสมของคราบพลัค

การส่งผ่านโปรตีนที่พับผิด

โปรตีนทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับ NDD จำนวนมากได้รับการถ่ายทอดจากเซลล์สู่เซลล์ผ่านกลไกที่ไม่ชัดเจน การฉีดและการแพร่กระจายของไฟบริล A หรือ -synuclein สังเคราะห์ผ่านวงจรที่กำหนดทางกายวิภาคแนะนำว่าการส่งผ่าน synaptic ของโปรตีนที่พับผิดเกิดขึ้น (2) ระบบ circadian ควบคุมการทำงานของระบบประสาท เช่นเดียวกับการส่งผ่าน synaptic ดังนั้นการหยุดชะงักของระบบ circadian อาจเปลี่ยนแปลงการแพร่กระจายของโปรตีนที่พับผิดผ่านกลไกนี้ งานล่าสุดได้เน้นถึงความสัมพันธ์ระหว่างจังหวะการเต้นของหัวใจ การนอนหลับ และการส่งผ่านซินแนปติกในสมองส่วนหน้าของหนู (6, 123) ในการศึกษาเหล่านี้ ผู้เขียนได้ตรวจสอบการควบคุมการถอดเสียง การแปล และหลังการแปลของโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการส่งผ่าน synaptic ในการเตรียม synaptoneurosome forebrain ตลอดวงจร LD ยีนส่วนใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณซินแนปติกมีจังหวะที่แข็งแกร่งในแต่ละวัน การถอดเสียงเหล่านี้ก่อให้เกิดคลื่นที่คมชัดสองคลื่น โดยมีการถอดเสียงก่อนรุ่งสาง (sleep surge) เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึม และคลื่นที่คาดว่าจะพลบค่ำ (wake surge) เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณซินแนปติก เมื่อหนูอดนอนชั่วคราว การแปลโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณซินแนปติกยังคงเป็นจังหวะ ในขณะที่ยีนที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมถูกระงับ การอดนอนจะยกเลิกวงจรฟอสโฟรีเลชั่นเกือบทั้งหมดในซินแนปโทนโรโซม ผู้เขียนสรุปว่านาฬิกา circadian ควบคุมการถอดรหัสเครือข่ายของยีนที่เกี่ยวข้องกับการถ่ายทอดซินแนปติกโดยตรง และควบคุมการแปลทางอ้อมผ่านสถานะพฤติกรรม ดังนั้นการหยุดชะงักของวงจรการนอนหลับ/ตื่นดังที่เห็นใน NDD คาดว่าจะรบกวนรูปแบบชั่วคราวของกิจกรรมทางไฟฟ้าและการส่งผ่านซินแนปติกที่เห็นในวงจรเยื่อหุ้มสมอง และเปลี่ยนแปลงการส่งผ่านของโปรตีนที่พับผิด

การอักเสบ

ระบบภูมิคุ้มกันประกอบด้วยเครือข่ายที่หลากหลายของเซลล์ เนื้อเยื่อ และอวัยวะ (เช่น เซลล์เม็ดเลือดขาว ม้าม ไธมัส และไขกระดูก) ที่เชื่อมโยงเข้าด้วยกันตามการทำงานและประสานกันตามเวลา รูปแบบการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันชั่วคราวเป็นลักษณะทั่วไป โดยระบบ circadian จะขับเคลื่อนระบบภูมิคุ้มกันที่กระตุ้นการทำงานมากขึ้นเมื่อสิ่งมีชีวิตตื่นตัวและทำให้ร่างกายลดลงในช่วงเวลานอนหลับ (124, 125) ในอวัยวะส่วนปลาย ความเข้าใจของเราเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ของโมเลกุลระหว่างนาฬิกาชีวิตและระบบภูมิคุ้มกันนั้นค่อนข้างก้าวหน้า ตัวอย่างเช่น การตอบสนองของการอักเสบในปอดที่ได้รับความสนใจอย่างมากในช่วงที่เกิดการระบาดของโควิด-19 อยู่ภายใต้การควบคุมของวงจรชีวิต งานล่าสุดมีส่วนเกี่ยวข้องกับ REV-ERB ในฐานะตัวควบคุมที่สำคัญของโรคพังผืดในเซลล์มีเซนไคม์ (126) การศึกษาอื่น ๆ พบหลักฐานที่ชัดเจนว่านาฬิกานาฬิกาโมเลกุลกระตุ้นการแสดงออกหรือการปราบปรามของยีนภูมิคุ้มกัน (127) นอกจากนี้อะซิติเลชั่นเป็นจังหวะหรือเมทิลเลชั่นของฮิสโตนยังควบคุมการถอดรหัสของยีนที่มีการอักเสบ มีหลักฐานว่าโปรตีนนาฬิกานาฬิกาชีวภาพสามารถมีปฏิสัมพันธ์ทางกายภาพโดยตรงกับส่วนประกอบของวิถีการอักเสบที่สำคัญ เช่น สมาชิกของตระกูลโปรตีน NF-κB การเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดระหว่างจังหวะการเต้นของหัวใจและการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันมีแนวโน้มที่จะเพิ่มการปกป้องในช่วงเวลาของวันเมื่อเราออกไปนอกโลก ในขณะเดียวกันก็จำกัดค่าใช้จ่ายในการกระตุ้นมากเกินไปในช่วงเวลานอนหลับ

การอักเสบของระบบประสาทซึ่งวัดโดยการกระตุ้นแอสโตรไซต์และไมโครเกลียแบบเรื้อรัง เชื่อกันว่ามีส่วนสำคัญต่อ NDD (128–130) เช่นเดียวกับเซลล์ประสาท แอสโตรไซต์มีการทำงานของนาฬิกานาฬิกาชีวภาพที่แข็งแกร่ง (131) การลบ BMAL1 เฉพาะสมองทำให้อุปสรรคในเลือดและสมองอ่อนแอลง ทำให้เกิดการสูญเสียเพอริไซต์ แอสโตรลิโอซิส การกระตุ้น microglia และการแสดงออกของยีนอักเสบที่สูงขึ้น (132–134) ในทำนองเดียวกัน microglia มีนาฬิกา circadian ที่ใช้งานได้ และการตอบสนองการอักเสบของ microglia แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงของ circadian (135, 136) หนึ่งในการค้นพบที่สำคัญในพื้นที่นี้คือ BMAL1 KO เฉพาะสมองนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของ microglia อย่างมากและการเสื่อมของไซแนปส์ (137) งานล่าสุดเกี่ยวข้องกับองค์ประกอบนาฬิกา circadian REV-ERB ในฐานะสื่อกลางที่สำคัญของการกระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์และการอักเสบของระบบประสาท ในหนู การลบ Rev-erb ทำให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของจุลชีพที่เกิดขึ้นเองในฮิบโปแคมปัส และการแสดงออกของยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบเพิ่มขึ้น เช่นเดียวกับภาวะแอสโตรลิโอซิสทุติยภูมิ Rev-erb หลัก –/– microglia แสดงฟีโนไทป์ที่ทำให้เกิดการอักเสบและเพิ่มการกระตุ้น NF-κBพื้นฐาน (138) จังหวะรายวันใน phagocytosis ของ microglial synaptic ดูเหมือนจะถูกขับเคลื่อนโดยการแสดงออกของ Rev-erb ดังนั้นการหยุดชะงักของ NDD ในแอสโตรไซต์และไมโครเกลียจึงเป็นกลไกที่การหยุดชะงักของวงจรชีวิตทำให้เกิดการอักเสบในสมอง

งานในอนาคต

ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น มีหลักฐานที่ชัดเจนว่าผู้ป่วยที่มี NDD มีอาการหยุดชะงักในวงจรการนอนหลับ/ตื่น และการสูญเสียการทำงานในระบบนาฬิกาชีวภาพมีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดอาการเหล่านี้ แบบจำลองเมาส์และดรอสโซฟิล่าสรุปความผิดปกติของวงจรชีวิตที่พบในผู้ป่วย และเสนอโอกาสสำหรับการศึกษากลไก การแทรกแซงแบบ Circadian เป็นการทดสอบที่สำคัญของสมมติฐานที่ว่าการหยุดชะงักของ Circadian เป็นองค์ประกอบสำคัญของโรค (139–141) อย่างน้อยที่สุด เราหวังว่าจะสามารถรับมือกับวงจรการนอนหลับ/ตื่นที่ลดลงได้ หากมองในแง่ดีที่สุดคือ เราอาจชะลอการเกิดอาการได้ด้วยการปรับปรุงการควบคุมโปรตีโอสเตซิสในร่างกายหรือลดการอักเสบ แน่นอนว่าอาจเป็นไปได้ที่จะปรับปรุงคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย NDD ได้โดยไม่ต้องเปลี่ยนแปลงพยาธิสภาพหลักของโรค ความท้าทายพิเศษอย่างหนึ่งในประชากรกลุ่มนี้คือความแปรปรวนในระดับสูงในการเปลี่ยนแปลงระบบนาฬิกาชีวภาพ งานนี้ยังอยู่ในช่วงเริ่มต้น (142) เนื่องจากเรายังคงศึกษากลไกของการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างจังหวะเวลาของนาฬิกาชีวภาพและพยาธิวิทยา NDD อย่างไรก็ตาม การบำบัดด้วยแสง การให้อาหาร และการออกกำลังกายตามกำหนดเวลาอาจมีวิธีจัดการ NDD ที่มีต้นทุนต่ำ เมื่อพิจารณาถึงความแตกต่างในอาการที่ผู้ป่วยประสบ กุญแจสู่ความสำเร็จน่าจะอยู่ที่การแบ่งชั้นของอาสาสมัครในการทดลองทางคลินิก เพื่อมุ่งเน้นไปที่ผู้ที่มีแนวโน้มว่าจะได้รับประโยชน์จากการรักษาเฉพาะอย่างมากที่สุด

ตัวอย่างเช่น ด้วยความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับบทบาทของเมลาโนซินในวิถีการรับแสง การแทรกแซงด้วยแสงที่ส่งเสริมการกระตุ้นเมลาโนซินในระหว่างวันในขณะที่ลดขนาดในเวลากลางคืนให้เหลือน้อยที่สุดนั้นมีแนวโน้มที่ดีมาก แสงแบบไดนามิกประเภทนี้สามารถปรับปรุงการนอนหลับในเวลากลางคืน และลดภาวะซึมเศร้าและความปั่นป่วนในผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมที่อาศัยอยู่ในสภาพแวดล้อมที่มีการควบคุม (143) การศึกษานี้มุ่งเน้นไปที่กลุ่มย่อยของผู้ป่วยสูงอายุที่ประสบปัญหาการนอนหลับผิดปกติ ในการทำงานในอนาคต PIPR สามารถใช้เป็นหน้าจอเพื่อแยกวัตถุที่มีการตรวจจับแสง circadian ที่ถูกบุกรุก ในทำนองเดียวกัน การใช้สารทางเภสัชวิทยาตามเวลาที่กำหนดซึ่งควบคุมการส่งสัญญาณของเมลาโทนิน ฮิสตามีน โอเรซิน หรือกลูโคคอร์ติคอยด์ เสนอวิธีที่จะใช้ประโยชน์จากยาที่มีอยู่แล้วได้มากขึ้น เวลาในการจ่ายยาอาจปรับให้เหมาะสมเพื่อเพิ่มดัชนีการรักษาให้สูงสุด (144–146) ตัวอย่างเช่น การรักษาด้วยยาทุกคืนที่เพิ่มระดับฮีสตามีนช่วยปรับปรุงมาตรการด้านพฤติกรรมหลายอย่างในเมาส์รุ่น HD (147) สุดท้าย มีสารทางเภสัชวิทยาประเภทใหม่ๆ ที่ออกฤทธิ์โดยตรงต่อระบบจับเวลาของนาฬิกาชีวภาพ ตัวอย่างเช่น แม้ว่าจะจำเป็นต้องมีการทำงานอีกมาก แต่โมเลกุลขนาดเล็กที่เสริมประสิทธิภาพนาฬิกา เช่น โนบิเลติน ซึ่งเป็นฟลาโวนอยด์ในส้ม ก็ได้ถูกเสนอเพื่อใช้ในการรักษา NDD (148, 149) นอกจากนี้ มีรายงานว่าผู้ชำนาญ REV-ERB เพิ่มความตื่นตัวและลดการนอนหลับตลอดจนพฤติกรรมคล้ายความวิตกกังวลในหนู (150, 151) หากต้องการพูดคุยอย่างสมจริงเกี่ยวกับการแพทย์แบบเป็นกลาง (4) เราจำเป็นต้องมีชุดเครื่องมือทำงานที่เราสามารถนำมาใช้เพื่อรักษาจังหวะการเต้นของหัวใจที่ไม่สม่ำเสมอ กระจัดกระจาย และไม่สม่ำเสมอ ซึ่งเราเห็นในผู้ป่วย NDD จำนวนมาก

ปราศรัยถึง: Christopher S. Colwell, Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Intellectual and Developmental Disabilities Research Center, David Geffen School of Medicine, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, California 90095, USA อีเมล์: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com