Cytomegalovirus ภูมิคุ้มกัน การอักเสบ และความสามารถทางปัญญาในผู้สูงอายุ

เชิงนามธรรม:

การลดจำนวนผู้เสียชีวิตทางเศรษฐกิจและสังคมจากความเจ็บป่วยทางร่างกายและจิตใจที่เกี่ยวข้องกับอายุจำเป็นต้องมีความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับปัจจัยที่ส่งผลต่อการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี แม้ว่าปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม วิถีชีวิต และพันธุกรรมจำนวนมากส่งผลต่อการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี การศึกษานี้กล่าวถึงอิทธิพลของการติดเชื้อไซโตเมกาโลไวรัส (CMV) และภูมิคุ้มกันต่อการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับอายุและความสามารถในการรับรู้ ผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพแข็งแรงอายุ 70-90 ปีได้รับคัดเลือกให้เข้าร่วมการศึกษาในอนาคตเพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างภูมิคุ้มกันต่อต้าน CMV เครื่องหมายของการอักเสบ การวัดพื้นฐานของความสามารถทางปัญญา และการเปลี่ยนแปลงของความสามารถทางปัญญาในช่วง 18 เดือน การตอบสนองของร่างกายและระดับเซลล์ต่อ CMV ระดับของตัวบ่งชี้การอักเสบ และความสามารถทางปัญญาถูกวัดเมื่อเข้ารับการศึกษา โดยมีการวัดความสามารถทางปัญญาซ้ำในอีก 18 เดือนต่อมา เปรียบเทียบกลุ่มย่อย CMV-seropositive และ -seronegative และประเมินความสัมพันธ์ระหว่างภูมิคุ้มกันต่อต้าน CMV เครื่องหมายของการอักเสบ และความสามารถในการรับรู้ ผู้เข้าร่วม 28 คนจากทั้งหมด 39 คนมี CMV-seropositive และ 2 คนมีการตอบสนองของ CD8 บวก T เซลล์ที่จำเพาะต่อ CMV ซึ่งบ่งชี้ถึงการพองตัวของหน่วยความจำภูมิคุ้มกัน CMV

ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญสำหรับเครื่องหมายของการอักเสบหรือการวัดความสามารถทางปัญญาระหว่างกลุ่ม และคะแนนความรู้ความเข้าใจเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในช่วง 18 เดือน ความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่างเครื่องหมายของการอักเสบและคะแนนความรู้ความเข้าใจกับการเชื่อมต่อระหว่างระดับแอนติบอดีต่อต้าน CMV, แฟร็กทัลไคน์, ความสามารถทางปัญญา และคะแนนภาวะซึมเศร้า ชี้ให้เห็นถึงจุดสนใจสำหรับการศึกษาในอนาคต

มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างเครื่องหมายการอักเสบและระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ในกลุ่ม การอักเสบเป็นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อสิ่งเร้าภายนอก เซลล์ภูมิคุ้มกันปล่อยปัจจัยการอักเสบหลายชนิด เช่น ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก (TNF- ), อินเตอร์ลิวคิน (IL-6, IL-1) ฯลฯ ปัจจัยการอักเสบเหล่านี้สามารถส่งเสริมการอักเสบ ปฏิกิริยาดำเนินต่อไป ตัวบ่งชี้การอักเสบระหว่างกลุ่มหมายถึงสารชีวโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบของร่างกาย เช่น C-reactive protein, procalcitonin และอัตราการตกตะกอนของเม็ดเลือดแดง การกำหนดตัวบ่งชี้การอักเสบเหล่านี้สามารถสะท้อนถึงระดับและความรุนแรงของการตอบสนองการอักเสบ และช่วยในการประเมินความก้าวหน้าและการพยากรณ์โรค กล่าวโดยสรุป ความสัมพันธ์ระหว่างตัวบ่งชี้การอักเสบและระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์นั้นมีอิทธิพลซึ่งกันและกันและการสนับสนุนซึ่งกันและกัน ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งในการป้องกัน การวินิจฉัย และการรักษาโรค ดังนั้น จากมุมมองนี้ เราต้องใส่ใจกับการปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเราในชีวิตประจำวันของเรา Cistanche เป็นหนึ่งในรายการที่สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกัน Cistanche ประกอบด้วยสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพหลายชนิด เช่น โพลีแซคคาไรด์ เห็ดสองชนิด และฮวงหลี่ เป็นต้น ส่วนผสมเหล่านี้สามารถกระตุ้นเซลล์ต่างๆ ของระบบภูมิคุ้มกันและเพิ่มกิจกรรมภูมิคุ้มกันได้

คลิก ประโยชน์ต่อสุขภาพของ cistanche

คำสำคัญ:

ไซโตเมกาโลไวรัส; ภูมิคุ้มกัน; การอักเสบ; อายุ; ความรู้ความเข้าใจลดลง; แฟร็กทัลไคน์

1. บทนำ

การสูงวัยอย่างมีสุขภาพดีเป็นเป้าหมายทางเศรษฐกิจและสังคมที่เร่งด่วนมากขึ้นเรื่อยๆ ซึ่งได้แรงหนุนส่วนใหญ่จากการเปลี่ยนแปลงทางประชากรทั่วไปไปสู่ประชากรสูงอายุมากขึ้น [1] ความเจ็บป่วยที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น โรคอัลไซเมอร์ มะเร็ง โรคหัวใจและหลอดเลือด และเบาหวานชนิดที่ 2 ก่อให้เกิดภาระหลายด้านต่อบุคคล ครอบครัว ระบบการดูแลสุขภาพ และสังคม [2] ปัญหาสุขภาพจิต เช่น ภาวะซึมเศร้า ความวิตกกังวล และการลดลงของความรู้ความเข้าใจ ทำให้เกิดความท้าทายเพิ่มเติมในการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี [3] แม้ว่าความเสื่อมทางสรีรวิทยาและความรู้ความเข้าใจบางอย่างเมื่ออายุมากขึ้นอาจเป็นสิ่งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ แต่ปัจจัยแวดล้อมและปฏิสัมพันธ์หลายอย่างมีอิทธิพลต่อการก้าวสู่ความเสื่อมถอย มีหลักฐานมากมายที่แสดงว่าภูมิหลังของการอักเสบเรื้อรังระดับต่ำแย่ลง (เรียกว่าการอักเสบ) จะเพิ่มความเสี่ยงของการพัฒนาความเจ็บป่วยทางร่างกายและจิตใจที่เกี่ยวข้องกับอายุ [4,5]

ในบริบทนี้ การสะสมของเซลล์ชราภาพมีความเชื่อมโยงกับสุขภาพที่เสื่อมลงตามวัย [6,7] เซลล์ชราภาพเกิดขึ้นหลังจากการแบ่งเซลล์อย่างกว้างขวางหรือการได้รับรังสี ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน สารพิษ หรือการดูถูกจากสิ่งแวดล้อมอื่นๆ เซลล์ที่ได้รับผลกระทบได้รับฟีโนไทป์ของการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP) ที่จำเพาะต่อเซลล์ ซึ่งมักแสดงลักษณะเฉพาะด้วยการปลดปล่อยไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ เช่น อินเตอร์ลิวคิน-6 (IL-6) [8] การแก่ตัวของระบบภูมิคุ้มกันเองอาจกระตุ้นหรือส่งเสริมการอักเสบ ทั้งสองโดยมีส่วนสร้างเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ชราภาพ และเนื่องจากความสามารถในการเฝ้าระวังที่มีประสิทธิภาพลดลง โดยการอดทนต่อความคงอยู่ของพวกมันมากขึ้น ดังนั้นการอักเสบที่ไม่ได้รับการแก้ไขสามารถเริ่มต้นและเผยแพร่วงจรอุบาทว์ของการแก่ของระบบภูมิคุ้มกันและการชราภาพของเซลล์ภูมิคุ้มกันซึ่งนำไปสู่การอักเสบมากขึ้น

ปัจจัยแวดล้อมทั่วไปอย่างหนึ่งที่เป็นตัวเร่งให้ระบบภูมิคุ้มกันแก่เร็วขึ้นคือการติดเชื้อไซโตเมกาโลไวรัส (CMV) ซึ่งเป็นไวรัสเริมในมนุษย์ที่พบได้ทั่วไป [9] แม้ว่า CMV จะสร้างการติดเชื้อเรื้อรังอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ แต่ก็ยังคงแฝงตัวอยู่และไม่มีอาการในบุคคลที่มีสุขภาพดี [10] อย่างไรก็ตาม ตลอดอายุของการติดเชื้อ ผู้สูงอายุที่ติดเชื้อ CMV ส่วนหนึ่งมีการขยายตัวที่ผิดปกติของ CD8 บวกทีเซลล์ที่มีปฏิกิริยาต่อ CMV ซึ่งแสดงออกในลักษณะฟีโนไทป์ของภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับโปรไฟล์ความเสี่ยงของภูมิคุ้มกัน (IRP) [11] ฟีโนไทป์ที่เป็นลักษณะเฉพาะประกอบด้วยความถี่ที่เพิ่มขึ้นของทีเซลล์ที่มีความแตกต่างขั้นสุดท้าย (CD57 บวก ) ทีเซลล์, อัตราส่วน CD4 บวก /CD8 บวกทีเซลล์กลับด้าน (<1.0), and reduced B cell numbers [12]. The IRP is functionally reflected in lesser mitogen-induced T-cell proliferation in vitro, poor in vivo vaccine responsiveness, and accelerated all-cause mortality [13]. This age-related phenomenon is uniquely associated with CMV infection, prompting a range of studies exploring the relationship between CMV infection and healthy aging [14–19].

แม้จะมีความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างการติดเชื้อ CMV และความชราของระบบภูมิคุ้มกัน แต่ก็ไม่มีมติเป็นเอกฉันท์ว่าการติดเชื้อ CMV เกี่ยวข้องกับการอักเสบมากขึ้นหรือเพิ่มความเสี่ยงสำหรับการพัฒนาความเจ็บป่วยที่เกี่ยวข้องกับอายุก่อนหน้านี้หรือเด่นชัดมากขึ้นหรือไม่ เนื่องจาก IRP ถูกกำหนดโดยคุณสมบัติที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อ CMV เราจึงตั้งคำถามว่าคุณลักษณะบางอย่างของภูมิคุ้มกันต่อต้าน CMV เองแทนที่จะตอบสนองแบบเฉียบพลันต่อการเปิดใช้งาน CMV ใหม่ อาจเกี่ยวข้องกับการอักเสบหรือความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นหรือเร่งขึ้นสำหรับอายุ- โรคที่เกี่ยวข้อง ระดับแอนติบอดีต่อต้าน CMV ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับสุขภาพที่บกพร่องและการทำงานด้านความรู้ความเข้าใจที่ลดลงในอาสาสมัครที่อายุมาก และการทำงานด้านความรู้ความเข้าใจที่ลดลงในผู้ใหญ่ที่ไม่ใช่ผู้สูงอายุ [20,21] การเชื่อมโยงทางกลไกระหว่างภูมิคุ้มกัน antiCMV และการลดลงของความรู้ความเข้าใจยังคงเป็นการคาดเดา แต่การตอบสนองของเอฟเฟกต์ต้าน CMV ต้านการอักเสบที่สะสมตลอดชีวิตและคงอยู่ตลอดช่วงเวลาแฝงของไวรัสอาจมีบทบาทเนื่องจากความรู้ความเข้าใจที่ลดลงและภาวะซึมเศร้าที่ตามมานั้นเคยเชื่อมโยงกับการอักเสบ [22] ].

ในการศึกษานี้ในบุคคลที่มีอายุมากกว่า 70 ปี เราวัดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อ CMV และตัวบ่งชี้การอักเสบในพลาสมาหลายตัวเมื่อเข้ารับการศึกษา จากนั้นจึงจัดชุดการทดสอบทางจิตประสาทที่ได้มาตรฐาน 2 ครั้ง ห่างกัน 18 เดือน เพื่อประเมินสถานะการรับรู้เมื่อเริ่มเข้ามาและการเปลี่ยนแปลงในการรับรู้ สถานะมากกว่า 18 เดือน จุดมุ่งหมายคือเพื่อสำรวจความเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่างการติดเชื้อ CMV ภูมิคุ้มกันต่อต้าน CMV การอักเสบ และการลดลงของความรู้ความเข้าใจในประชากรสูงอายุ สมมติฐานทั่วไปของเราคือภูมิคุ้มกันต่อต้าน CMV ที่ขยายตัวจะเกี่ยวข้องกับการอักเสบที่เพิ่มขึ้นและการขาดดุลทางปัญญา

2. วัสดุและวิธีการ

2.1. วิชาศึกษาและการประมวลผลตัวอย่าง

Newfoundland and Labrador Health Research Ethics Authority ให้การอนุมัติทางจริยธรรมสำหรับการศึกษานี้ ผู้เข้าร่วมได้รับคัดเลือกพร้อมจดหมายเชิญจากสำนักงานของผู้ปฏิบัติงานครอบครัวที่ให้บริการลูกค้าผู้สูงอายุในสัดส่วนที่สูง เกณฑ์การยกเว้นสำหรับการศึกษารวมถึงการวินิจฉัยภาวะสมองเสื่อม ประวัติปฏิกิริยาเชิงลบต่อการสุ่มตัวอย่างเลือด การติดเชื้อเฉียบพลัน หรือโรคภูมิคุ้มกันที่ทราบในปัจจุบัน บุคคลที่มีคุณสมบัติเหมาะสมที่ตอบกลับจะได้รับการติดต่อจากเจ้าหน้าที่วิจัย และหากพวกเขาแสดงความสนใจ จะมีการนัดหมายการเยี่ยมชมครั้งแรก

ได้รับความยินยอมในการเข้าร่วมการศึกษาในระหว่างการเยี่ยมชมครั้งนี้ และการทดสอบทางจิตวิทยาดำเนินการโดยบุคลากรที่ผ่านการฝึกอบรม ตัวอย่างเลือดทั้งหมดถูกเก็บในเครื่องแวคิวเทนเนอร์กรดซิเตรตเดกซ์โทรสขนาด 10 มล. โดยการเจาะเลือดที่ปลายแขนใกล้กับเวลาของการทดสอบทางจิตวิทยาเบื้องต้น พลาสมาถูกรวบรวมหลังจากการปั่นแยกเลือดครบส่วนเป็นเวลา 10 นาทีที่ 500× g และแยก PBMC ออกจากส่วนของเซลล์โดยการแยกเกรเดียนต์ความหนาแน่นของ Ficoll Hypaque (VWR Scientific, Mississauga, ON, แคนาดา) พลาสมาถูกแช่แข็งทันทีที่อุณหภูมิ −80 ◦C และเก็บ PBMC ในของเหลว N2 ในตัวกลางแช่แข็งที่ประกอบด้วย 90 เปอร์เซ็นต์ของซีรั่มลูกวัวในครรภ์ (FCS) จาก Invitrogen, Carlsbad, CA, USA และ 10 เปอร์เซ็นต์ dimethyl sulfoxide (DMSO) จาก Sigma -Aldrich, St. Louis, MO, USA, จนกระทั่งใช้งาน

2.2. Anti-CMV IgG ELISA

แอนติบอดีต่อ CMV ถูกวัดด้วย ELISA ภายในบริษัทที่ตรวจสอบแล้วตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [23] โดยสังเขป พลาสมาถูกเจือจาง 1:500 ด้วยน้ำเกลือบัฟเฟอร์ฟอสเฟต (PBS) และบ่มเป็นเวลา 90 นาทีในหลุมที่ซ้ำกันของอิมมูลอน-2 ไมโครไทเทอร์ จาน (VWR Scientific) เคลือบด้วยไลเซทจากเซลล์ MRC-5 ที่ติดเชื้อหรือไม่ติดเชื้อ CMV (ATCC® CCL-171™) ตรวจพบการจับแอนติบอดีด้วยคอนจูเกต IgG-horseradish peroxidase ของแพะที่ต่อต้านมนุษย์ (Jackson ImmunoResearch Labs, West Grove, PA, USA) ตามด้วยสารตั้งต้น tetramethylbenzidine (Sigma-Aldrich) และความแตกต่างของความหนาแน่นของแสง (OD) ที่ 405 นาโนเมตรระหว่างหลุม เคลือบด้วย Lysate ของเซลล์ MRC-5 ที่ติดเชื้อ CMV กับเซลล์ที่ไม่ติดเชื้อถูกวัดบนเครื่องอ่าน Biotek synergy HT ELISA และบันทึก

2.3. การวัดเครื่องหมายการอักเสบ

ชุดเครื่องมือ ELISA เชิงพาณิชย์ถูกใช้เพื่อตรวจวัดสารที่วิเคราะห์ต่อไปนี้ในพลาสมาตามคำแนะนำของผู้ผลิต ชุดวัดค่า IL-1 (ช่วง=2.00–200.00 pg/mL), IL-6 (ช่วง {{ 6}}.00–200.00 pg/mL) และ tumor necrosis factor (TNF)- (ช่วง=4.00–500.00 pg/mL) มาจาก eBioscience ซานดิเอโก แคลิฟอร์เนีย สหรัฐอเมริกา ชุดตรวจวัดแฟร็กทัลไคน์ (ช่วง=0.2–10 ng/mL) และ C-reactive protein (CRP) (ช่วง=15.60–1000.00 pg/mL) เป็น จาก R&D Systems, Minneapolis, MN, USA ช่วงความไวครอบคลุมระดับที่เกี่ยวข้องทางสรีรวิทยา เช่น พลาสมาถูกเติมอย่างเรียบร้อยในการทดสอบ ยกเว้นการทดสอบ CRP ที่พลาสมาถูกเจือจาง 1:10,000 ด้วย PBS การวัดทั้งหมดดำเนินการซ้ำกับหลุมควบคุมที่มีเฉพาะ PBS รวมอยู่ในการทดสอบแต่ละครั้ง ค่า OD ในหลุมควบคุมถูกหักออกจากค่าทดสอบทั้งหมดเพื่อปรับพื้นหลัง วัดค่าการดูดซับที่ 450 นาโนเมตรบนเครื่องอ่าน Biotek synergy HT ELISA และเส้นโค้งมาตรฐานถูกสร้างขึ้นตามที่ระบุโดยคำแนะนำของผู้ผลิตชุดอุปกรณ์

2.4. การวัดการตอบสนองของ CD8 เฉพาะ CMV บวกทีเซลล์

ผู้เข้าร่วมการศึกษาได้รับการทดสอบการตอบสนองของ CD8 บวกทีเซลล์ต่อ CMV pp65 และโปรตีนระยะแรกเริ่มทันที-1 (IE-1) โดยใช้ชุดของเปปไทด์ที่ทับซ้อนกัน (Peptivator, Miltenyi Biotec, San Diego, CA, USA) การแบ่งส่วน 2 × 106 PBMC ในอาหารเลี้ยงเซลล์เม็ดเลือดขาว 1 มล. (RPMI 1640 กับ FCS 10 เปอร์เซ็นต์, 100 IU/mL เพนิซิลลิน , 100 µg/mL streptomycin, 2 mM L-glutamine, 10 mM HEPES buffer solution, และ 2.0 × 10−5 M 2-mercaptoethanol จาก Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) ถูกกระตุ้นด้วย เปปไทด์ CMV-pp65 (0.5 µg/mL) และ IE-1 (0.5 µg/mL) รวมกันเป็นเวลา 60 นาทีที่ 37 ◦C (5 เปอร์เซ็นต์ CO2) จากนั้น Brefeldin A (Sigma-Aldrich) ถูกเติมลงในความเข้มข้นสุดท้ายที่ 10.0 µg/mL และ PBMC ถูกทิ้งไว้อีก 4 ชั่วโมงก่อนที่จะทำการย้อมสีสำหรับตัวทำเครื่องหมายพื้นผิวและสารอินเตอร์ฟีรอน-แกมมาภายในเซลล์ (IFN-) เซลล์ถูกล้างสองครั้งในโฟลว์ไซโตเมทรีบัฟเฟอร์ซึ่งประกอบด้วย PBS ที่มี NaN3 0.2 เปอร์เซ็นต์, กรดเอทิลีนไดอามีนเตตระอะซีติก 5 มิลลิโมลาร์ (EDTA, Sigma-Aldrich) และ FCS 0.5 เปอร์เซ็นต์ จากนั้นย้อมด้วยฟลูออเรสซีนไอโซไทโอไซยาเนต-คอนจูเกตแอนติ-ฮิวแมน CD3, โคลน BW264/56 และเพอริดินินคลอโรฟิลล์โปรตีนคอนจูเกตแอนติ-ฮิวแมน CD8, โคลน BW135/80, (Miltenyi Biotec) เป็นเวลา 20 นาทีที่ 4 ◦ซ ตัวอย่างถูกเก็บไว้ในที่มืด และหลังจากล้างอีกครั้งด้วยโฟลว์บัฟเฟอร์ เซลล์จะได้รับการแก้ไขและซึมผ่านด้วย InsideStain (Miltenyi Biotec) ตามคำแนะนำของผู้ผลิต จากนั้นย้อมด้วย allophycocyanin-conjugated anti-human IFN- โคลน 4S.83 (eBioscience) .

2.5. การทดสอบทางประสาทวิทยา

แบตเตอรี่แบบทำซ้ำได้สำหรับการประเมินสถานะทางประสาทวิทยา (RBANS) ถูกนำมาใช้เพื่อประเมินการทำงานของความรู้ความเข้าใจพื้นฐานและอาจเป็นไปได้ว่าความรู้ความเข้าใจลดลงในผู้เข้าร่วมการศึกษา [24] RBANS เป็นแบตเตอรี่ของการทดสอบที่บริหารจัดการแยกกันซึ่งช่วยให้สามารถประเมินความสามารถในโดเมนการรับรู้ทั้งห้า ได้แก่ หน่วยความจำทันที หน่วยความจำล่าช้า ความสามารถด้านการมองเห็น/เชิงโครงสร้าง ภาษา และความสนใจ RBANS ได้รับการจัดการเมื่อเข้าสู่การศึกษาและประมาณ 18 เดือนหลังจากนั้น บุคคลที่ผ่านการฝึกอบรมอย่างเหมาะสมจะจัดการและทำคะแนนการทดสอบ

2.6. อารมณ์

Geriatric Depression Scale (GDS) ใช้เพื่อประเมินอาการทางอารมณ์ของผู้เข้าร่วมในช่วงเริ่มต้นและติดตามผล 18-เดือน GDS เป็นมาตรการรายงานตนเองซึ่งประกอบด้วยคำถามใช่/ไม่ใช่ 30 ข้อ (https://doi.org/10.1300/J018v01n01_06 (เข้าถึงเมื่อ 1 มิถุนายน 2021))

2.7. การวิเคราะห์ทางสถิติ

การวิเคราะห์ทางสถิติดำเนินการโดยใช้ Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA) การกระจายข้อมูลแบบปกติได้รับการประเมินโดยการทดสอบ Shapiro–Wilk ซึ่งแสดงการเบี่ยงเบนจากภาวะปกติในกรณีส่วนใหญ่ ดังนั้น ข้อมูลจึงแสดงด้วยค่ามัธยฐาน ± พิสัยระหว่างควอไทล์ (IQR) และค่ามัธยฐานของกลุ่มเมื่อเปรียบเทียบโดยการทดสอบ Mann–Whitney แบบไม่ใช้พารามิเตอร์ ความสัมพันธ์ถูกใช้เพื่อประเมินความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปรโดยใช้เมทริกซ์สหสัมพันธ์ของสเปียร์แมน สำหรับการทดสอบสหสัมพันธ์ของแมนน์-วิทนีย์และสเปียร์แมน ค่า p < 0.05 ถือว่ามีนัยสำคัญ ไม่มีการแก้ไขสำหรับการทดสอบหลายรายการเมื่อคำนวณค่า p

3. ผลลัพธ์

3.1. วิชาเรียน

บุคคลสามสิบเก้าคน (ชาย 15 คน หญิง 24 คน) อายุระหว่าง 70 ถึง 90 ปีที่ลงทะเบียนในการศึกษานี้ (ตารางที่ 1) มีการเก็บตัวอย่างเลือดทั้งหมดในเวลาที่ลงทะเบียน และวัดแอนติบอดีในพลาสมาต่อ CMV เพื่อระบุสถานะการติดเชื้อ CMV ของอาสาสมัครทั้งหมด ระดับพลาสมาของไซโตไคน์หลายชนิดและตัวบ่งชี้การอักเสบอื่น ๆ ก็ถูกวัดในตัวอย่างพื้นฐานนี้เช่นกัน การทดสอบแอนติบอดีต่อต้าน CMV พบว่าอาสาสมัคร 28 คนเป็น CMV-seropositive และ 11 คน (ชาย 5 คน หญิง 6 คน) มี CMV-seropositive (รูปที่ 1A)

For 36 subjects, including 25 of the 28 CMV-seropositive subjects, CD8+ T cell responses against the immunodominant CMV proteins pp65 and IE-1 were measured. Two of the 25 CMV-seropositive subjects tested, 1 male and 1 female, had CMV-specific CD8+ T cell responses involving >10 เปอร์เซ็นต์ของประชากร CD8 บวกกับทีเซลล์ (รูปที่ 1B) ซึ่งเป็นความถี่ที่บ่งชี้ถึงการพองตัวของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันของซีเอ็มวีทีเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับ IRP การทดสอบทางจิตวิทยาที่ได้มาตรฐานนั้นดำเนินการใกล้กับเวลาที่ลงทะเบียนและประมาณ 18 เดือนหลังจากนั้น อาสาสมัคร 5 ใน 39 คนเก็บตัวอย่างเลือดที่รายการการศึกษา (สาม CMV-seropositive, สอง CMV-seronegative) หายไปเพื่อติดตามผลก่อนที่จะมีการทดสอบทางจิตวิทยาชุดที่สอง

3.2. พลาสมามาร์กเกอร์ของการอักเสบ

วัดระดับของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบในพลาสมา IL-1 , IL-6 และ TNF- ร่วมกับ chemokine fractalkine (CX3CL1) และ CRP โปรตีนระยะเฉียบพลันโดยใช้ชุด ELISA เชิงพาณิชย์ อาสาสมัครเพียงเล็กน้อยในกลุ่ม CMV-seropositive และ -seronegative มีระดับของตัวบ่งชี้การอักเสบเหล่านี้สูงกว่าช่วงปกติ แต่ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มในระดับมัธยฐานของเครื่องหมายการอักเสบใดๆ (รูปที่ 2) ดังนั้นในกลุ่มผู้สูงอายุกลุ่มเล็กๆ นี้ เราจึงไม่เห็นหลักฐานของการอักเสบที่เพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ CMV หรือการพองตัวของหน่วยความจำ CD8 บวก T เซลล์ที่จำเพาะกับ CMV มีความสัมพันธ์โดยตรงอย่างมีนัยสำคัญระหว่างขนาดของการตอบสนองของร่างกายและ CD8 บวกทีเซลล์เทียบกับ CMV (p=0.036) ในขณะที่ขนาดของการตอบสนอง CD8 บวกทีเซลล์เฉพาะ CMV มีความสัมพันธ์เชิงลบกับระดับของ IL ทั้งสอง{ {16}} (p=0.031) และ TNF- (p=0.049)

เมื่อพิจารณาเฉพาะบุคคลที่ติดเชื้อ CMV ระดับ IL-1 สัมพันธ์โดยตรงกับระดับ TNF- (p=0.03) และระดับ IL-6 สัมพันธ์โดยตรงกับระดับ fractalkine (p {{ 6}}.001). ขนาดของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายที่จำเพาะต่อ CMV สัมพันธ์โดยตรงกับระดับแฟร็กทัลไคน์ (p=0.018) และขนาดของการตอบสนองของ CD8 บวกกับทีเซลล์ที่จำเพาะต่อ CMV มีความสัมพันธ์เชิงลบกับระดับของ TNF- (p {{ 14}}.011). ระดับของ CRP ไม่สัมพันธ์กับเครื่องหมายบ่งชี้การอักเสบอื่นๆ ความสัมพันธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่ากระบวนการที่เป็นอิสระและพึ่งพากันหลายกระบวนการ บางอย่างอาจเกี่ยวข้องกับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อ CMV ส่งผลต่อสภาพแวดล้อมการอักเสบในผู้สูงอายุ

3.3. การทดสอบทางจิตวิทยา

ชุดการทดสอบทางจิตวิทยามาตรฐาน RBANS ดำเนินการโดยบุคลากรที่ผ่านการฝึกอบรมกับอาสาสมัคร 39 คนในหรือรอบ ๆ การเข้าศึกษา (t1) และ 34 วิชาในเวลาประมาณ 18 เดือนหลังจากเข้ารับการศึกษา (t2) คะแนนถูกจัดเรียงและเปรียบเทียบค่ามัธยฐานระหว่างกลุ่มของ CMV seropositive และ CMV-seronegative ที่จุดเวลาทั้งสอง (รูปที่ 3–6) ไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มที่มีคะแนนจากการทดสอบทางประสาทจิตวิทยา ณ เวลาใดเวลาหนึ่ง การเปลี่ยนแปลงที่สังเกตได้ในช่วงติดตามผล 18-เดือนโดยทั่วไปถือว่าเล็กน้อยและคล้ายคลึงกันระหว่างกลุ่ม เนื่องจากมีการเสนอความสัมพันธ์ระหว่างอายุที่ไม่แข็งแรงและการอักเสบ เราจึงประเมินความสัมพันธ์ระหว่างระดับของเครื่องหมายบ่งชี้การอักเสบและคะแนนที่ได้รับในการทดสอบมาตรฐานประเภทต่างๆ อายุมีความสัมพันธ์ผกผันกับระดับ IL-1 (p=0.01) และ TNF- (p=0.031) แต่สัมพันธ์โดยตรงกับระดับ fractalkine (p=0 0039).

ที่ t1 ระดับ TNF สัมพันธ์โดยตรงกับ RBANS ทั้งหมด (p=0.031), หน่วยความจำทันที (ImMem) (p=0.006), visuospatial/constructional (V/C) (p=0.022) และคะแนนหน่วยความจำล่าช้า (DeMem) (p=0.025) ในทางตรงกันข้าม ระดับแฟร็กทัลไคน์มีความสัมพันธ์แบบผกผันกับคะแนน ImMem (p=0.01) ที่เวลา 2 มีความสัมพันธ์โดยตรงของระดับ TNF- กับผลรวม RBANS (p=0.026), ภาษา (p=0.025) และคะแนน DeMem (p=0.02 ). ระดับ Fractalkine สัมพันธ์ผกผันกับผลรวม RBANS (p=0.0374), ImMem (p=0.0145) และคะแนน DeMem (p=0.0196) เมื่อพิจารณาเฉพาะอาสาสมัคร CMV-seropositive ระดับ IL-1 สัมพันธ์ผกผัน (p=0.043) และระดับ fractalkine สัมพันธ์โดยตรงกับอายุ (p=0.025) ระดับ TNF- สัมพันธ์โดยตรงกับผลรวม RBANS (p=0.049) และคะแนน ImMem (p=0.005) ที่ t1 และผลรวม RBANS (p=0.047) และคะแนน DeMem (p=0.029) ที่ t2 ระดับ Fractalkine สัมพันธ์ผกผันกับ ImMem ที่ t1 (p=0.033) และ t2 (p=0.007) รวมทั้ง RBANS ทั้งหมด (p=0.022) และคะแนน DeMem ( p=0.008) ที่ t2 ระดับ Fractalkine สัมพันธ์โดยตรงกับคะแนนภาวะซึมเศร้าในผู้สูงอายุ (GDS) ที่ t2 (p < 0.041) ในกลุ่มอาสาสมัครที่มี CMV-seropositive ระดับแอนติบอดีต้าน CMV มีความสัมพันธ์กับ GDS ที่ t1 (p=0.024) และ t2 (p=0.011) ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้หลายอย่างระหว่างการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อ CMV สภาพแวดล้อมที่มีการอักเสบ และสถานะทางจิตประสาทของผู้สูงอายุ (รูปที่ 7A-D)

4. การอภิปราย

ในการศึกษาบุคคลสูงอายุ (70-90 ปี) นี้ เราพิจารณาซีเอ็มวีซีโรสเตตัสและวัดลักษณะภูมิคุ้มกันของร่างกายและเซลล์ต่อซีเอ็มวีในผู้ที่มีซีเอ็มวี-ซีโรโพสิทีฟ เพื่อประเมินระดับพื้นหลังของการอักเสบ เรายังวัดตัวบ่งชี้การอักเสบในพลาสมาต่างๆ เนื่องจากโดยทั่วไปแล้ว IL-6 ถือเป็นตัวกระตุ้นการอักเสบที่สำคัญของพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุ เราจึงวัด IL-6 ร่วมกับ IL-1P และ INF-a ซึ่งมีคุณสมบัติที่ทับซ้อนกันหลายอย่าง รวมถึง การเหนี่ยวนำของ CRP โปรตีนระยะเฉียบพลันซึ่งถูกวัดด้วย (251. Fractalkine ถูกวัดเนื่องจากความสัมพันธ์กับความเป็นพิษต่อระบบประสาทและการควบคุมเซลล์ microglial และเนื่องจากการแสดงออกของตัวรับไวรัสที่ใช้งานได้สำหรับ fractalkine บน monocytes ที่ติดเชื้อ CMV แฝง ( 26-28) ​​ความสามารถในการรับรู้และการลดลงถูกวัดด้วยชุดการทดสอบทางจิตประสาทที่เป็นมาตรฐานซึ่งดำเนินการที่รายการศึกษา (t1) และทำซ้ำอีก 18 เดือนต่อมา (t2)

แม้ว่าไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มของ CMV-seropositive และ CMV-seronegative ในระดับมัธยฐานของเครื่องหมายของการอักเสบ คะแนนการทดสอบความรู้ความเข้าใจ หรือการเปลี่ยนแปลงของคะแนนการทดสอบในช่วง 18 เดือน เราสังเกตเห็นความสัมพันธ์ที่สำคัญหลายอย่างที่รับประกันการตรวจสอบเพิ่มเติมในวงกว้างมากขึ้น การศึกษา ในแง่ของความสัมพันธ์ระหว่างภูมิคุ้มกันต่อต้าน CMV และเครื่องหมายของการอักเสบ การตอบสนองของ CD8 บวก T เซลล์ CMV เฉพาะมีความสัมพันธ์เชิงลบกับระดับของทั้ง IL-1B และ TNF-a ภายในกลุ่ม CMV-seropositive ระดับ IL{8}}B สัมพันธ์โดยตรงกับระดับ TNF-a ในขณะที่ระดับ Il -6 สัมพันธ์โดยตรงกับระดับแฟร็กทัลไคน์ ขนาดของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายเฉพาะ CMV ยังสัมพันธ์โดยตรงกับระดับของแฟร็กทัลไคน์

น่าแปลกที่ระดับ CRP ไม่สัมพันธ์กับตัวบ่งชี้การอักเสบอื่นๆ ก่อนหน้านี้ Interleukin-6 ถูกพิจารณาว่าเป็นเครื่องหมายของการอักเสบ [29,30] และในกลุ่มตัวอย่างของเรา ระดับของ chemokine fractalkine มีความสัมพันธ์กับระดับของ IL-6 และระดับของ anti-CMV ภูมิคุ้มกันของร่างกาย อายุสัมพันธ์ผกผันกับระดับ IL-1 และ TNF- แต่สัมพันธ์โดยตรงกับระดับแฟร็กทัลไคน์

ความสัมพันธ์ที่ไม่ลงรอยกันระหว่างคะแนนในการทดสอบ RBANS และตัวบ่งชี้การอักเสบที่แตกต่างกันยังชี้ให้เห็นว่าเส้นทางการอักเสบทั้งหมดไม่เกี่ยวข้องกับการลดลงของความรู้ความเข้าใจอย่างเท่าเทียมกัน อย่างน้อยที่สุดก็ไม่ได้อยู่ในกลุ่มการศึกษาขนาดเล็กนี้ ที่ t1 ระดับ TNF- สัมพันธ์โดยตรงกับคะแนนรวม RBANS, หน่วยความจำทันที (ImMem), visuospatial/constructional (V/C) และคะแนนหน่วยความจำล่าช้า (DeMem)

ในทางตรงกันข้าม ระดับ fractalkine สัมพันธ์ผกผันกับคะแนน ImMem ณ เวลา 2 ระดับ TNF สัมพันธ์โดยตรงกับคะแนนรวม ภาษา และคะแนน DeMem ของ RBANS ในทางตรงกันข้าม ระดับ fractalkine มีความสัมพันธ์แบบผกผันกับคะแนนรวมของ RBANS, ImMem และ DeMem สำหรับผู้ป่วยที่ติดเชื้อ CMV ระดับ fractalkine สัมพันธ์โดยตรงกับอายุและตรงกันข้ามกับ ImMem ที่ t1 และ t2 เช่นเดียวกับผลรวมของ RBANS และคะแนน DeMem ที่ t2 ระดับ Fractalkine สัมพันธ์โดยตรงกับคะแนนภาวะซึมเศร้าของผู้สูงอายุ (GDS) ที่ t2 และในกลุ่มอาสาสมัครที่มี CMV-seropositive ระดับแอนติบอดีต่อต้าน CMV ยังมีความสัมพันธ์กับ GDS ที่ t1 และ t2

ความสัมพันธ์ที่แนะนำโดยข้อมูลที่รวบรวมที่นี่จะต้องได้รับการยืนยันในการศึกษาเพิ่มเติม แต่ความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้ที่ระบุระหว่างระดับ fractalkine ภูมิคุ้มกันของร่างกายต่อต้าน CMV และการลดลงของความรู้ความเข้าใจที่เกี่ยวข้องกับอายุเป็นที่สนใจและสอดคล้องกับบทบาทที่เสนอสำหรับ fractalkine ในการควบคุมการอักเสบของระบบประสาท Fractalkine แสดงออกอย่างสูงโดยเซลล์ประสาท และจับกับตัวรับ CX3CR1 เฉพาะของมันบนเซลล์เกลีย ทำหน้าที่ให้พวกมันอยู่ในสถานะนิ่งและไม่อักเสบ [28] โมโนไซต์และสารตั้งต้นของโมโนไซต์ที่ติดเชื้อ CMV แฝงแสดงโปรตีนที่เข้ารหัส CMV ซึ่งเลียนแบบ CX3CR1 และไกล่เกลี่ยเคมีของเซลล์ที่ติดเชื้อ CMV ไปยังบริเวณที่มีความเข้มข้นของแฟร็กทัลไคน์สูงกว่า [27]

ในขณะที่เบื้องต้น การเชื่อมต่อระหว่างกันของระดับแอนติบอดีต่อต้าน CMV (มองว่าเป็นตัวบ่งชี้ตัวแทนสำหรับความถี่ในการเปิดใช้งาน CMV) ระดับแฟร็กทัลไคน์ และคะแนนภาวะซึมเศร้าในผู้สูงอายุมีนัยยะในบริบทของการเชื่อมโยงกลไกที่เป็นไปได้ระหว่างภาวะซึมเศร้าและการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ CMV เรื้อรังและ การเปิดใช้งานซ้ำของ CMV ตลอดชีวิต ก่อนหน้านี้มีรายงานความสัมพันธ์ระหว่างระดับแอนติบอดีต่อต้าน CMV และการขาดความรู้ความเข้าใจในการศึกษาของวัยกลางคนที่อาศัยอยู่กับการติดเชื้อไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ (PLWH) และในผู้สูงอายุ [20,21,31,32] ในการตั้งค่าของการติดเชื้อเอชไอวี ผลกระทบของ CMV ต่อระบบภูมิคุ้มกันมีทั้งแบบเร่งและเกินจริง โดยเน้นความเกี่ยวข้องของการติดเชื้อ CMV และสถานะภูมิคุ้มกันต่อต้าน CMV ต่ออายุที่แข็งแรงของ PLWH [33–35]

ความยากลำบากประการหนึ่งในการศึกษาความเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับอายุคือเวลาที่ต้องใช้ในการตอบคำถามที่เกิดขึ้นอย่างมีประสิทธิภาพ เราเห็นหลักฐานเชิงปริมาณเล็กน้อยของการลดลงของความรู้ความเข้าใจในช่วง 18 เดือนในการศึกษาของเรา ซึ่งอาจแนะนำว่านี่เป็นกรอบเวลาที่สั้นเกินไปที่จะตั้งคำถามเหล่านี้ ตรงกันข้ามกับการศึกษาก่อนหน้านี้ที่มีอาสาสมัครมากกว่า 500 คน เราไม่ได้สังเกตความแตกต่างที่มีนัยสำคัญระหว่างกลุ่ม CMV-seropositive และ -seronegative กับการทดสอบ RBANS แต่ละรายการหรือ RBANS ทั้งหมด [21] การวัดประสิทธิภาพความรู้ความเข้าใจทั่วโลกเป็นการวัดอย่างต่อเนื่องและจัดประเภทความบกพร่องทางสติปัญญาเป็นโครงสร้างแบบแบ่งขั้วอาจลดจำนวนการเปรียบเทียบได้ เนื่องจากนี่เป็นการศึกษาเชิงสำรวจ เราจึงไม่ได้แก้ไขการทดสอบหลายครั้ง ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงในการระบุความเกี่ยวข้องบางอย่างอย่างผิดพลาดว่ามีนัยสำคัญ การค้นพบที่มีนัยสำคัญบางอย่างจำเป็นต้องมีการทำซ้ำในการศึกษาขนาดใหญ่ เราเลือกเครื่องหมายการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับความรู้ความเข้าใจที่ลดลงหรือกลไกที่เชื่อมโยงกับความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทสำหรับการตรวจสอบ [26,36,37] กลไกที่อยู่ภายใต้ความสัมพันธ์ระหว่างการอักเสบเรื้อรังและการรับรู้ที่ลดลงยังคงเป็นการคาดเดา แต่มีการเสนอการสูญเสียปริมาตรของฮิปโปแคมปัสและการกระตุ้นไมโครเกลีย [38,39] ยังคงเป็นไปได้ว่าการอักเสบส่งผลต่อการรับรู้โดยอ้อมผ่านผลเสียทั่วไปต่อสุขภาพและการทำงานทางจิตสังคม

ปัญหาอื่นๆ ยังจำกัดอำนาจในการแยกแยะผลกระทบที่เกี่ยวข้องกับอายุและอิทธิพลของภูมิคุ้มกันต่อต้าน CMV เนื่องจากการออกแบบการศึกษาเกี่ยวข้องกับการรับสมัครอาสาสมัครที่ตอบสนองต่อจดหมายที่เป็นลายลักษณ์อักษรที่แจกจ่ายที่สำนักงานแพทย์ของตนอย่างอิสระ จึงอาจมีการนำอคติในการเลือกโดยธรรมชาติสำหรับอาสาสมัครที่มีการศึกษาสูงที่มีคุณสมบัติทางปัญญาที่มั่นคง สิ่งนี้ยังจำกัดการรับสมัครโดยรวม และการสูญเสียบุคคลห้าคนในการติดตามก็มีความสำคัญ นอกจากนี้ยังอาจเบี่ยงเบนไปสู่การรับสมัครอาสาสมัคร CMV-seronegative เนื่องจากอาสาสมัคร 11/39 คนที่มีอายุมากกว่า 75 ปีเป็น CMV-seronegative เป็นสัดส่วนที่สูงกว่าที่คาดไว้ แม้ว่าข้อมูลที่มีความหมายสามารถรวบรวมได้ในการศึกษาที่เน้นเรื่องเล็ก เช่น การศึกษานี้ แต่ควรรวมไว้ในกรอบของการศึกษาระยะยาวของการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี ซึ่งจำนวนผู้เข้าร่วมและศักยภาพในการรวบรวมข้อมูลระยะยาวมีมากกว่า

5. สรุปผลการวิจัย

ภายในกลุ่มของผู้สูงอายุนี้ ไม่มีรูปแบบทั่วไปของการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันต่อต้าน CMV หรือการลดลงของความรู้ความเข้าใจที่เกี่ยวข้องกับอายุ ซึ่งบ่งชี้ว่าความสัมพันธ์นั้นซับซ้อน ความไม่ลงรอยกันระหว่างระดับ fractalkine และระดับของตัวบ่งชี้การอักเสบอื่น ๆ ในแง่ของความสัมพันธ์ของพวกเขากับภูมิคุ้มกันต่อต้าน CMV คะแนนภาวะซึมเศร้าในผู้สูงอายุ และปัญหาความรู้ความเข้าใจในผู้สูงอายุ การวิเคราะห์ของพวกเขา

ผลงานของผู้เขียน:

การศึกษานี้คิดขึ้นโดย MG และ JH ห้องปฏิบัติการทั้งหมดรวมถึงการประมวลผลตัวอย่าง, ELISA และการวัดการตอบสนองของ CD8 บวกทีเซลล์เทียบกับ CMV ดำเนินการโดย NF ข้อมูลการทดสอบทางจิตวิทยาถูกรวบรวมและวิเคราะห์โดย JH, MG วิเคราะห์ข้อมูลทั้งหมดและร่างต้นฉบับ ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและยอมรับต้นฉบับฉบับที่จัดพิมพ์แล้ว

เงินทุน:

งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนวิจัยจาก Newfoundland and Labrador Center for Applied Health Research #2014-03 ถึง JH และ MG

คำชี้แจงของคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน:

การศึกษานี้ได้รับการอนุมัติจาก Newfoundland and Labrador Health Research Ethics Authority และดำเนินการตามคำแนะนำของ Canadian Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Human ตามคำประกาศของเฮลซิงกิ ได้รับความยินยอมที่ได้รับการบอกกล่าวสำหรับการเจาะเลือดครบส่วนและการทดสอบทางประสาทจิตวิทยา

คำชี้แจงความยินยอมที่ได้รับการบอกกล่าว:

ได้รับความยินยอมจากทุกวิชาที่เกี่ยวข้องในการศึกษา

คำชี้แจงความพร้อมใช้งานของข้อมูล:

ชุดข้อมูลที่ใช้และ/หรือวิเคราะห์ในระหว่างการศึกษาปัจจุบันมีให้จากผู้เขียนที่เกี่ยวข้องตามคำขอที่สมเหตุสมผล

กิตติกรรมประกาศ:

ผู้เขียนขอขอบคุณผู้เข้าร่วมการศึกษาทุกท่านที่เต็มใจเข้าร่วมในการศึกษาวิจัยครั้งนี้

ผลประโยชน์ทับซ้อน:

ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

อ้างอิง

1. Kanasi, E.; อัยลวราปู, ส.; Jones, J. ประชากรสูงวัย: ประชากรศาสตร์และชีววิทยาของการสูงวัย ปริทันต์วิทยา 2000 2016, 72, 13–18. [ครอสรีฟ]

2. ฮาซรา นอร์ทแคโรไลนา; รูดิซิลล์ ซี; Gulliford, M. ปัจจัยกำหนดค่าใช้จ่ายด้านการดูแลสุขภาพในผู้สูงอายุ: อายุ ความเจ็บป่วยร่วม การทุพพลภาพ หรือความใกล้เคียงกับความตาย? เออ เจฮีล อีคอน. 2017, 19, 831–842. [ครอสรีฟ]

3. บอร์สัน เอส; บาร์เทล เอสเจ ; โคเลนด้า, ซีซี; Gottlieb, จีแอล; Meyers, B. การวิจัยบริการสุขภาพจิตผู้สูงอายุ: แผนกลยุทธ์สำหรับประชากรสูงอายุ: รายงานของกลุ่มงานบริการสุขภาพของสมาคมจิตเวชศาสตร์ผู้สูงอายุแห่งอเมริกา เช้า. เจ. เกเรียต จิตเวชศาสตร์ 2544, 9, 191–204. [ครอสรีฟ]

4. เบย์ลิส ด.; บาร์ตเลตต์ ดีบี; พาเทล เอชพี; Roberts, HC เข้าใจว่าเราอายุเท่าไร: ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการอักเสบ ลองเยฟ รักษา. 2013, 2, 1–8. [ครอสรีฟ]

5. ฮาวครอฟต์, ทีเค; คัมปิซี, เจ; หลุยส์ กิกะไบต์ ; สมิธ มอนแทนา; ฉลาด บี; วิส-โคเรย์ ที.; ออกัสติน ค.ศ. ; แมคเอลฮานีย์ เจอี ; โคฮันสกี้ อาร์.; Sierra, F. บทบาทของการอักเสบในโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ ผู้สูงอายุ 2013, 5, 84–93. [ครอสรีฟ] [PubMed]

6. เบเกอร์, ดีเจ; วิชเชค, ที.; Tchkonia, T.; Lebrasseur, เอ็นเค; พระเกศา, บีจี; ฟาน เดอ สลูอิส, บี; เคิร์กแลนด์ เจแอล ; Van Deursen, JM การกวาดล้างเซลล์ชราภาพที่เป็นบวก p16Ink4a ช่วยชะลอความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุ ธรรมชาติ 2011, 479, 232–236. [ครอสรีฟ]

7. เนย์เลอร์ RM; เบเกอร์, ดีเจ; Van Deursen, JM Senescent Cells: เป้าหมายใหม่ในการรักษาสำหรับผู้สูงอายุและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ คลิน. ฟาร์มาคอล เธอ 2555, 93, 105–116. [ครอสรีฟ] [PubMed]

8. Coppé, J.-P.; Desprez, P.-Y.; Krtolica, A.; Campisi, J. ฟีโนไทป์ของสารคัดหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ: ด้านมืดของการปราบปรามเนื้องอก แอนนู พระอาจารย์ปฐล. เมค โรค 2553, 5, 99–118. [ครอสรีฟ]

9. สตาร์ราส, เอสเอ; ดอลลาร์ เซาท์แคโรไลนา ; แรดฟอร์ด กิโลวัตต์ชั่วโมง; แฟลนเดอร์ส, ดับบลิว; ผ่านอาร์; Cannon, MJ Seroprevalence of Cytomegalovirus Infection in the United States, 1988-1994. คลิน. ติดเชื้อ โรค 2549, 43, 1143–1151. [ครอสรีฟ] [PubMed]

10. เอเมรี่, วีซี; รับมือ, AV; เวน เอฟ ; กอร์, ง.; Griffiths, PD พลวัตของการจำลองแบบ Human Cytomegalovirus ใน Vivo เจ ประสบการณ์ ยา 2542, 190, 177–182. [CrossRef] 11. ฟาน เดอ เบิร์ก, PJ; ฟาน สติจน์, อ.; เทน แบร์ก, ไอเจ ; van Lier, RA ลายนิ้วมือที่เหลือจากการติดเชื้อไซโตเมกาโลไวรัสในช่องทีเซลล์ของมนุษย์ เจ. คลิน. วิโรล. 2551, 41, 213–217. [ครอสรีฟ] [PubMed]

12. วิคบี้ อ.; นิลส์สัน บีโอไอ ; ฟอร์ซีย์ อาร์; ทอมป์สัน เจ; Strindhall, J.; ลอฟเกรน เอส; Ernerudh เจ; Ernerudh, G.; เฟอร์กูสัน เอฟ; Johansson, V. ฟีโนไทป์ของความเสี่ยงทางภูมิคุ้มกันมีความสัมพันธ์กับ IL-6 ในขั้นสุดท้ายที่ลดลง: ผลการวิจัยจากการศึกษาระยะยาวของภูมิคุ้มกัน NONA ของสวีเดนเกี่ยวกับการทำงานในช่วงท้ายของชีวิต เมค นักพัฒนาผู้สูงอายุ 2549, 127, 695–704. [ครอสรีฟ] [PubMed]

13. Strindhall, J.; นิลส์สัน บีโอไอ ; ลอฟเกรน เอส.; Ernerudh เจ; Pawelec, G.; โยฮันส์สัน บี; Wikby, A. ไม่มีข้อมูลความเสี่ยงทางภูมิคุ้มกันในบุคคลที่มีอายุครบ 100 ปี: ผลการวิจัยจากการศึกษาระยะยาวเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันของ NONA ของสวีเดน ประสบการณ์ เจอรอนตอล. 2550, 42, 753–761. [ครอสรีฟ]

14. Hadrup, เอสอาร์; Strindhall, J.; Kollgaard, T.; เสรีเมธ, ท.; โยฮันส์สัน บี; Pawelec, G.; โยฮันส์สัน บี; Wikby, A. การศึกษาระยะยาวของ CD8 T เซลล์ที่ขยายตัวแบบโคลนเผยให้เห็นการหดตัวของละครที่ทำนายการตายและจำนวนที่เพิ่มขึ้นของ T เซลล์ที่ผิดปกติของลูกค้า-filovirus เฉพาะในผู้สูงอายุ เจ.อิมมูนอล. 2549, 176, 2645–2653. [ครอสรีฟ]

15. ฟาน เดอ เบิร์ก, PJ; ฮิวทิงก์, KM; ราเบะ, ร.; มินนี่ อาร์ซี; หนุ่ม SL; van Donselaar-van der Pant, KA; เบเมลแมน เอฟเจ ; ฟาน เลียร์ เรเน่, อ.; สิบ Berge, IJ Human cytomegalovirus เจติดเชื้อ โรค 2553, 202, 690–699. [ครอสรีฟ] [PubMed]

16. แวส บี; ปาสเกต์ อ.; Wallemacq, P.; เรซซูก เอ็น; เมคูอาร์ เอช; โอลิเวียร์ เพนซิลเวเนีย; เลแกรนด์, D.; เมธี ซี; ฟาน พ็อตเทลเบิร์ก จี; Degryse, J. การศึกษา BELFRAIL (BFC80 plus ): การศึกษากลุ่มประชากรตามกลุ่มประชากรตามอนาคตของผู้สูงอายุในเบลเยียม BMC ผู้สูงอายุ 2010, 10, 39. [CrossRef]

17. โรเบิร์ตส์ อีที; ฮาน, มินนิโซตา; ดาวด์ เจ; Aiello, AE Cytomegalovirus ระดับแอนติบอดี การอักเสบ และการเสียชีวิตของผู้สูงอายุชาวละตินติดตามผลมากกว่า 9 ปี เช้า. J. ระบาดวิทยา 2010, 172, 363–371. [ครอสรีฟ]

18. ซาฟวา GM; ปาชนิโอ, อ.; คอล, บี; มอร์แกน เค; ฮัพเพิร์ต เอฟเอ ; เบรย์น ซี; Moss, PAH Medical Research Council Cognitive Function and Aging Study การติดเชื้อ Cytomegalovirus มีความสัมพันธ์กับอัตราการตายที่เพิ่มขึ้นในประชากรสูงอายุ เอจจิ้ง เซลล์ 2013, 12, 381–387. [ครอสรีฟ]

19. Spyridopoulos, I.; Martin-Ruiz, C.; ฮิลเกนส์, ซี; ยาเดการ์ฟาร์ เมน ; ไอแซค เจ; แจ็คเกอร์ ซี; เคิร์กวูด TBL ; Von Zglinicki, T. CMV seropositivity และ T-cell senescence ทำนายการตายของหลอดเลือดหัวใจที่เพิ่มขึ้นใน octogenarians: ผลลัพธ์จากการศึกษา Newcastle 85 plus เอจจิ้ง เซลล์ 2015, 15, 389–392. [ครอสรีฟ]

20. เวสโควินี อาร์; เบียซินี, ซี; เทเลร่า เออาร์ ; Basaglia ม.; สเตลล่า, อ.; มากาลินี, ฉ.; บูชี่, แอล; มอนติ, ด.; ลาซซารอตโต, ที.; มอนเต้ PD; และอื่น ๆ การตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อต้านเซลล์นอกเซลล์อย่างเข้มข้นต่อไซโตเมกาโลไวรัสของมนุษย์ในผู้ที่มีอายุมากที่มีสุขภาพบกพร่องและสถานะการรับรู้และการทำงาน เจ.อิมมูนอล. 2553, 184, 3242–3249. [ครอสรีฟ]

21. ดิคเคอร์สัน เอฟ.; สตอลลิงส์, ซี; โอริโกนี, อ.; Katsafanas, E.; Schweinfurth, แอลเอ; อำมหิต, ซีแอล; Yolken, R. ความสัมพันธ์ระหว่างระดับแอนติบอดีของไซโตเมกาโลไวรัสและการทำงานของความรู้ความเข้าใจในผู้ใหญ่ที่ไม่ใช่ผู้สูงอายุ กรุณาหนึ่ง 2014, 9, e95510 [ครอสรีฟ] 

22. โครก เจ; เบนรอส, เมนรอส; ยอร์เกนเซ่น, MB; เวสเทอราเจอร์, ล.; เอลฟ์วิง บี; Nordentoft, M. ความสัมพันธ์ระหว่างอาการซึมเศร้า การทำงานของสมอง และการอักเสบในโรคซึมเศร้า ภูมิคุ้มกันพฤติกรรมสมอง 2014, 35, 70–76. [ครอสรีฟ] [PubMed]

23. ฮีธ เจ; นิวฮุค เอ็น; โกเมา, อี.; กล้าหาญ ม.; ฟัดจ์, น.; Grant, M. NKG2C บวก CD57 บวก Natural Killer Cell Expansion Parallels Cytomegalovirus-Specific CD8 บวก T Cell Evolution สู่การชราภาพ เจ.อิมมูนอล. ความละเอียด 2016, 2016, 1–8. [ครอสรีฟ] [PubMed]

24. แรนดอล์ฟ ซี; เทียร์นีย์ เอ็มซี; มอร์, อี.; Chase, TN แบตเตอรี่ที่ทำซ้ำได้สำหรับการประเมินสถานะทางประสาทวิทยา (RBANS): ความถูกต้องทางคลินิกเบื้องต้น เจ. คลิน. ประสบการณ์ ประสาท 2541, 20, 310–319. [ครอสรีฟ]

25. ฟรานเชสชี, ซี; Campisi, J. การอักเสบเรื้อรัง (การอักเสบ) และการมีส่วนร่วมที่อาจเกิดขึ้นกับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ เจ. เกรอนทอล. เอ ไบโอล. วิทย์ ยา วิทย์ 2014, 69 (ภาคผนวก 1), S4–S9. [ครอสรีฟ]

26. ลิมาโทลา ซี; ลอโร ซี; คาตาลาโน ม.; ซิออตติ, มอนแทนา; เบอร์ทอลลินี, ซี; ดิ แองเจลันโตนิโอ เอส; ราโกซซิโน, ด.; Eusebi, F. Chemokine CX3CL1 ปกป้องเซลล์ประสาทของหนูฮิปโปแคมปัสจากความเป็นพิษต่อสารก่อมะเร็งที่อาศัยกลูตาเมต เจ. นิวโรอิมมูนอล. 2548, 166, 19–28. [ครอสรีฟ]

27. เบสเซอร์, พีเอส; โลรองต์, แอล; Virelizier, J.-L.; Michelson, S. Human Cytomegalovirus Chemokine Receptor Gene US28 ถูกถ่ายทอดใน THP{3}} Monocytes ที่ติดเชื้อในระยะแฝง เจ. วิโรล. 2544, 75, 5949–5957. [ครอสรีฟ] [PubMed]

28. ฟินเนอร์รัน ดีเจ; Nash, KR Neuroinflammation และการส่งสัญญาณ fractalkine ในโรคอัลไซเมอร์ J. การอักเสบของระบบประสาท 2019, 16, 1–8. [ครอสรีฟ] [PubMed]

29. ฟรานเชสชี, ซี; โบนาเฟ, ม.; วาเลนซิน เอส; โอลิวิเอรี เอฟ; เดลูก้า ม.; ออตตาเวียนี, อี.; De Benedictis, G. Inflamm-aging. มุมมองวิวัฒนาการเกี่ยวกับภูมิคุ้มกัน แอน นิวยอร์กอคาเดมี วิทย์ 2543, 908, 244–254. [ครอสรีฟ]

30. วาสโต เอส.; แคนดอร์, G.; บาลิสเตรรี ซีอาร์; คารูโซ ม.; Colonna-Romano, G.; กริมัลดี ส. ส.; ลิสตี เอฟ.; นุซโซ, ด.; ลีโอ, ง.; Caruso, C. เครือข่ายการอักเสบในวัยชรา โรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ และอายุยืน เมค นักพัฒนาผู้สูงอายุ 2550, 128, 83–91. [ครอสรีฟ]

31. Letendre, S.; ภารตี อ.; เปเรซ-วาเลโร, I.; แฮนสัน บี; แฟรงคลิน ดี; วูดส์ เอสพี; จิอาเนลลา เอส; Faria de Oliveira, ม.; ฮีตัน อาร์เค; แกรนท์ ฉัน; และอื่น ๆ ความเข้มข้นของ Anti-Cytomegalovirus Immunoglobulin G ที่สูงขึ้นนั้นสัมพันธ์กับประสิทธิภาพการรับรู้ทางระบบประสาทที่แย่ลงในระหว่างการรักษาด้วยยาต้านไวรัสแบบกด คลิน. ติดเชื้อ โรค 2018, 67, 770–777. [ครอสรีฟ]

32. บัลเลอการ์ด, วี.; Pedersen เคเค; Pedersen, ม.; เบรนด์สตรัป พี; เคิร์กบี เอ็น; บุส เอเอส ; ไรเดอร์ LP; เกอร์ทอฟต์ เจ; Nielsen, SD Cytomegalovirus-Specific CD4 บวกกับการตอบสนองของ T-cell และระดับ CMV-IgG มีความเกี่ยวข้องกับความบกพร่องทางระบบประสาทในผู้ติดเชื้อเอชไอวี เจ. ได้มา. ภูมิคุ้มกันบกพร่อง ซินโดรม 2018, 79, 117–125. [ครอสรีฟ]

33. เนเกอร์, ด.; มาร์ติน เจเอ็น ; ซินแคลร์ อี.; ล่า พีดับบลิว ; บังสเบิร์ก ดีอาร์; เฮชต์, เอฟ.; ซื่อ พี; แมคคูน เจ.เอ็ม. ; Deeks, SG CytomegalovirusSpecific T Cells ยังคงอยู่ที่ระดับที่สูงมากในระหว่างการรักษาด้วยยาต้านไวรัสระยะยาวของโรคเอชไอวี กรุณาหนึ่ง 2010, 5, e8886 [ครอสรีฟ] [PubMed]

34. ฟรีแมน, ม.ล.; มัดด์ เจซี ; ชีฟ ซีแอล ; ยูเนส เอส.เอ.; Panigrahi, S.; ซิก เอสเอฟ ; ลี SA; ล่า พีดับบลิว ; น้ำเต้า, LH; จิอาเนลลา เอส; และอื่น ๆ การขยายตัวของ CD8 T-Cell และการอักเสบที่เชื่อมโยงกับการติดเชื้อ CMV ในการติดเชื้อ HIV ที่รักษาด้วย ART คลิน. ติดเชื้อ โรค 2558, 62, 392–396. [ครอสรีฟ]

35. บาร์เร็ตต์ แอล; ฟัดจ์, นิวเจอร์ซีย์; เฮลธ์, เจเจ ; Grant, MD ภูมิคุ้มกันของ Cytomegalovirus และ CD8 ที่สมบูรณ์พร้อมการเพิ่มจำนวนเซลล์ T ในการติดเชื้อไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ที่ได้รับการรักษา คลิน. ติดเชื้อ โรค 2016, 62, 1467–1468. [ครอสรีฟ]

36. ดอนซิส อีเจ; Tronson, NC การปรับเปลี่ยนการเรียนรู้และความจำโดยไซโตไคน์: กลไกการส่งสัญญาณและผลที่ตามมาในระยะยาว นิวโรบิล เรียนรู้. เมม 2557, 115, 68–77. [ครอสรีฟ]

37. แบรดเบิร์น เอส; ซาร์กินสัน เจ; Murgatroyd, C. Association of Peripheral Interleukin-6 กับการลดลงของความรู้ความเข้าใจทั่วโลกในผู้ใหญ่ที่ไม่เป็นโรคสมองเสื่อม: การวิเคราะห์เมตาของการศึกษาในอนาคต ด้านหน้า. ประสาทสูงอายุ 2018, 9, 438 [CrossRef]

38. ชาห์, พีเจ; เอ็บไมเออร์, เคพี ; กลาบัส MF; Goodwin, GM Cortical grey matter ลดลงที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้า unipolar เรื้อรังที่ดื้อต่อการรักษา บร. เจ. จิตเวชศาสตร์ 2541, 172, 527–532. [ครอสรีฟ] [PubMed]

39. สเตอร์ตซ์, แอล; มากัลฮาเอส, พี.วี.; Kapczinski, F. โรคอารมณ์สองขั้วเป็นภาวะอักเสบหรือไม่? ความเกี่ยวข้องของการเปิดใช้งาน microglial สกุลเงิน ความคิดเห็น จิตเวชศาสตร์ 2013, 26, 19–26. [ครอสรีฟ] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com