ติดต่อ:jerry.he@wecistanche.com

Tarek Benameur1t,Raffaella Soleti2, plus t◎,Maria Antonietta Panaro3,Maria Ester La Torre4,Vincenzo Monda45, Giovanni Messina 4 and Chiara Porro 4,*⑤

1 ภาควิชาชีวการแพทย์ วิทยาลัยแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยคิงไฟซาล

Al-Ahsa 31982, ซาอุดีอาระเบีย; tbenameur@kfu.edu.sa

2Univ Angers, Universite de Nantes, Inserm, CRCINA, SFR ICAT, F-49800 Angers, ฝรั่งเศส;

raffaella.soleti@univ-angers.fr

3เทคโนโลยีชีวภาพและชีวเภสัช ภาควิชาชีววิทยาศาสตร์ University of Bari, 70125 Bari, Italy;

mariantonietta.panaro@uniba.it

4 ภาควิชาเวชศาสตร์คลินิกและการทดลอง University of Foggia,71121 Foggia, Italy;

esterlatorre@unifg.it (ละลาย); mondavincenzo@gmailcom(VM);Giovanni.messina@unifg it(GM)5 Unit of Dietetic and Sports Medicine, Section of Human Physiology, Department of Experimental Medicine,

Luigi Vanvitelli University of Campania, 81100 Naples, Italy สารบรรณ: chiara.porro@unifg.it t ผู้เขียนเหล่านี้มีส่วนสนับสนุนงานนี้อย่างเท่าเทียมกัน

Cistanche มีฤทธิ์ต่อต้านริ้วรอย

เชิงนามธรรม: สารอาหารและประโยชน์ที่เป็นไปได้ของสารอาหารเหล่านี้เป็นสาขาวิชาใหม่ด้านการแพทย์แผนปัจจุบันสำหรับผลกระทบเชิงบวกต่อสุขภาพ Curcumin ซึ่งเป็นสารประกอบโพลีฟีนอลสีเหลืองที่สกัดจากสายพันธุ์ Curcuma longa มีการใช้กันอย่างแพร่หลายในยาอายุรเวทแบบดั้งเดิมเพื่อป้องกันและเปรียบเทียบโรคต่างๆ โดยพิจารณาจากสารต้านอนุมูลอิสระ, ภูมิคุ้มกัน, ต้านการอักเสบ, ต่อต้านจุลินทรีย์, ป้องกันหัวใจ, ไตป้องกัน, ป้องกันตับ, ต่อต้านเนื้องอกและคุณสมบัติต้านไขข้อ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การตรวจสอบเคอร์คูมินมุ่งเน้นไปที่การประยุกต์ใช้กับโรคชราและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ การแก่ชราเป็นกระบวนการทางสรีรวิทยาที่การทำงานของเซลล์ลดลงเนื่องจากสิ่งเร้าภายในหรือภายนอก ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเป็นหนึ่งในสาเหตุที่สำคัญที่สุดของการแก่ชราและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ นอกจากนี้ ความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุหลายอย่าง เช่น มะเร็ง การอักเสบของระบบประสาท และการติดเชื้อ เกิดจากการอักเสบเรื้อรังของระบบระดับต่ำ เคอร์คูมินที่ทำหน้าที่เกี่ยวกับโปรตีนที่แตกต่างกันสามารถตัดกันทั้งความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบ ในสมอง เคอร์คูมินสามารถปรับการอักเสบที่เกิดจากไมโครเกลียได้ ในที่สุด ในเนื้องอกในสมอง เคอร์คูมินสามารถลดการเติบโตของเนื้องอกได้โดยการยับยั้งการทำงานของเทโลเมอเรส รีวิวนี้เน้นที่ต่อต้านริ้วรอยบทบาทของเคอร์คูมินเน้นกลไกต่อต้านความชราในสมอง นอกจากนี้ยังมีการกล่าวถึงสูตรใหม่เพื่อเพิ่มการดูดซึมของเคอร์คูมิน

คำสำคัญ: เคอร์คูมิน; ฟลาโวนอยด์ธรรมชาติ ต่อต้านริ้วรอย; การอักเสบของระบบประสาท; เทโลเมียร์เรส; สารต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ

1. บทนำ

ทุกวันนี้ อายุขัยของมนุษย์เพิ่มขึ้น และการศึกษาเกี่ยวกับชีววิทยาการสูงวัยกำลังมองหาการชี้แจงกระบวนการทางชีวเคมีและพันธุกรรมที่นำไปสู่การแก่ชราเมื่อเวลาผ่านไป และเพื่อหากลยุทธ์ใหม่ในการรับมือกับกระบวนการนี้

การแก่ชราเป็นกระบวนการที่มีการเสื่อมถอยของหน้าที่ทางสรีรวิทยาที่ไม่สามารถย้อนกลับได้และก้าวหน้า การสูญเสียนี้อาจนำไปสู่โรคที่เกี่ยวข้องกับอายุที่สำคัญที่สุด เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด ความผิดปกติของกล้ามเนื้อและกระดูกและข้ออักเสบ โรคทางระบบประสาท และมะเร็ง [1]

มีการระบุกลไกการชราภาพที่แตกต่างกัน รวมถึงความไม่เสถียรของจีโนม การทำให้เทโลเมียร์สั้นลง การเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติกส์ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การเสื่อมสภาพของเซลล์ การเสื่อมสภาพของเซลล์ต้นกำเนิด และการสื่อสารระหว่างเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไป [2]

ในช่วงหลายปีที่ผ่านมามีการศึกษาวิจัยมากมายเกี่ยวกับโภชนาการและผลกระทบต่อสุขภาพ งานวิจัยหลายชิ้นรายงานว่าอาหารที่อุดมไปด้วยสารต้านอนุมูลอิสระและการต่อต้านการอักเสบอาจลดการลดลงของความรู้ความเข้าใจที่เกี่ยวข้องกับอายุและความเสี่ยงของการเกิดโรคเกี่ยวกับระบบประสาทต่างๆ

Curcumin เป็นโพลีฟีนอลในอาหารจากธรรมชาติที่สกัดจาก Curcuma longa Linn ซึ่งมีคุณสมบัติทางชีวภาพและทางเภสัชวิทยาที่แตกต่างกัน ได้แก่สารต้านอนุมูลอิสระและต่อต้านริ้วรอย[3]. ชื่อทางเคมีของเคอร์คูมินคือ 1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-hepta-1,6-diene-3,{{ 9}}ไดโอนที่มีสูตรเคมีของ C12H20O6; มันถูกสร้างขึ้นโดยวงแหวนอะโรมาติกสองวงที่มีหมู่เมทอกซีฟีนอลิก kinked ด้วยสายโซ่คาร์บอนเชิงเส้น มีมอยอิตี , -ไม่อิ่มตัว -diketone [4] (รูปที่ 1)

รูปที่ 1 โครงสร้างทางเคมีของเคอร์คูมิน

Curcumin เช่นเดียวกับโพลีฟีนอลอื่น ๆ มีกิจกรรม pleiotropic เนื่องจากความสามารถในการโต้ตอบกับโปรตีนหลายชนิด เคอร์คูมินสามารถกระตุ้นการตอบสนองของเซลล์ต่อสิ่งเร้าภายนอก นอกจากนี้ เคอร์คูมินยังควบคุม miRNA ที่แตกต่างกันและมีส่วนร่วมในการเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติกในเซลล์ [5]

การแก่ชราเป็นหนึ่งในปัจจัยเสี่ยงสำหรับเนื้องอกบางประเภท และอัตรามะเร็งจะสูงขึ้นในผู้สูงอายุเมื่อเทียบกับกลุ่มอายุที่น้อยกว่า

ปัจจัยที่แตกต่างกันสามารถอธิบายความเชื่อมโยงระหว่างมะเร็งกับการแก่ชราได้: ในระหว่างกระบวนการชราภาพ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและความเสียหายของ DNA ที่เพิ่มขึ้นและการเสื่อมสภาพของเซลล์จะเพิ่มขึ้น การทำงานของภูมิคุ้มกันลดลงอย่างต่อเนื่องในผู้สูงอายุ และการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อการพัฒนาของเนื้องอกอาจล้มเหลว [6]

ในการทบทวนนี้ เป้าหมายของเราคือการอธิบายต่อต้านริ้วรอยคุณสมบัติของเคอร์คูมินในสมองโดยทำหน้าที่กระตุ้นโปรตีนเป้าหมายต่างๆสารต้านอนุมูลอิสระและฤทธิ์ต้านการอักเสบ การปรับ microglia neuroprotection และทำหน้าที่สุดท้ายกับ Telomerase เพื่อยับยั้งการลุกลามของมะเร็ง นอกจากนี้ เราจะวิเคราะห์วิธีเอาชนะข้อจำกัดบางประการของการใช้เคอร์คูมินทางคลินิกที่แสดงโดยการดูดซึมที่ไม่ดี ความสามารถในการละลายต่ำ และความเสถียรที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างที่ไม่ชอบน้ำด้วยกลยุทธ์ทางเทคโนโลยีชีวภาพที่เป็นนวัตกรรมใหม่ เช่น แนวทางการนำส่งนาโน

2. ชีววิทยาของกระบวนการชราภาพ เครื่องหมายรับรองคุณภาพ และไบโอมาร์คเกอร์

การแก่ชราเป็นกระบวนการที่ซับซ้อนซึ่งได้มาจากปฏิสัมพันธ์ของเหตุการณ์ต่างๆ รวมถึงการสุ่ม สิ่งแวดล้อม พันธุกรรม และ/หรืออีพีเจเนติกที่รบกวนการทำงานของร่างกาย [7,8] การแก่ชรามีลักษณะเฉพาะโดยการทำงานทางสรีรวิทยาที่ลดลงซึ่งส่งผลต่อสิ่งมีชีวิตส่วนใหญ่ ซึ่งได้รับการสนับสนุนจากการเปลี่ยนแปลงภายในวิถีทางโมเลกุลและเป็นปัจจัยเสี่ยงที่ลึกซึ้งที่สุดสำหรับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุก่อนกำหนดจำนวนมาก นอกจากนี้ อายุยังสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงหลายแง่มุมที่เกี่ยวข้องกับทุกระดับขององค์กรในร่างกายมนุษย์ ซึ่งรวมถึงความผิดปกติของระบบประสาท กล้ามเนื้อและกระดูก เมตาบอลิซึม หลอดเลือดหัวใจ ความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน และมะเร็งที่อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อความตาย [1,9,10] ในบรรดาการเสื่อมสภาพของเซลล์และระดับโมเลกุลที่อธิบายโดยทั่วไป ลักษณะเด่นคือความไม่เสถียรของจีโนม, การเสื่อมสภาพของเทโลเมียร์, การเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติก, การสูญเสียโปรตีโอสตาซิส, การรับสารอาหารที่ไม่ได้รับการควบคุม, ความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย, การเสื่อมสภาพของเซลล์, การสื่อสารระหว่างเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไป และการทำงานของสเต็มเซลล์ลดลง [2,11–13 ]. อันที่จริง ศักยภาพในการสร้างและซ่อมแซมเนื้อเยื่อจำนวนมากลดลงตามอายุ เนื่องจากความสามารถของเซลล์ต้นกำเนิดหลายเซลล์ในการซ่อมแซมเนื้อเยื่อลดลง [14] ดังนั้นการปลูกถ่ายการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในวัยสูงอายุจะถูกประนีประนอม แม้จะมีข้อมูลที่มีอยู่แล้ว แต่ก็ไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดว่าการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุล ระดับเซลล์ หรือทางสรีรวิทยาใดเป็นตัวขับเคลื่อนที่สำคัญที่สุดของกระบวนการชราภาพและ/หรือผลกระทบต่อกันและกันอย่างไร [15,16]

แม้จะมีลักษณะเด่น/เครื่องหมายของความชราที่อนุรักษ์ไว้อยู่ แต่ผลที่ตามมาของการแก่ชราอาจแตกต่างกันไปไม่เพียงแต่ในเนื้อเยื่อแต่ละชิ้นเท่านั้น แต่ยังรวมถึงในแต่ละบุคคลด้วย แม้ว่าสาเหตุระดับโมเลกุลต่างๆ ของการแก่ชราที่มีปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนสูงจะอธิบายไว้ในวรรณกรรม แต่การทำความเข้าใจกลไกพื้นฐานสำหรับวิถีทางต่างๆ ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้

3. บทบาทของสารต้านอนุมูลอิสระของเคอร์คูมิน

มีการอธิบายอย่างกว้างขวางว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นได้เปลี่ยนแปลงโครงสร้างและหน้าที่ของลิปิด โปรตีน และกรดนิวคลีอิก ทำให้เกิดการสะสมของโปรตีนที่ผิดปกติและลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน DNA ของนิวเคลียสและไมโตคอนเดรียที่เสียหายทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและการตายของเซลล์โดยเฉพาะ [17,18] ในทางกลับกัน ความผิดปกติเหล่านี้ไม่เพียงแต่เร่งกระบวนการชราของร่างกายเท่านั้น แต่ยังนำไปสู่การพัฒนาของความผิดปกติทั้งเรื้อรังและความเสื่อมที่หลากหลาย เช่น โรคทางระบบประสาท (โรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน) ภาวะสมองเสื่อม มะเร็ง หลอดเลือด โรคอ้วน โรคเบาหวาน โรคหลอดเลือด โรคกระดูกพรุน โรคเมตาบอลิซึม และวัยชรา [19,20]

อันที่จริง ความเสียหายที่เกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเป็นเครื่องหมายรับรองคุณภาพที่สำคัญของอายุ และถือเป็นองค์ประกอบสำคัญของเส้นทางการก่อโรคของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุหลายโรค รวมทั้งสถานะของโรค [21] นอกจากนี้ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันยังเกิดจากความไม่สมดุลระหว่างการผลิตออกซิเจนชนิดปฏิกิริยา (ROS) ในเซลล์และเนื้อเยื่อ และความสามารถของระบบชีวภาพในการล้างพิษผลิตภัณฑ์ปฏิกิริยาเหล่านี้ [22] ที่สำคัญ กระบวนการชราภาพอาจแก้ไขได้ด้วยกลยุทธ์ด้านสิ่งแวดล้อม เภสัชวิทยา และโภชนาการ [23]

ที่น่าสังเกตคือ การตรวจสอบบทบาทของสารธรรมชาติ เช่น เคอร์คูมินหรืออนุพันธ์ที่มีความเข้มข้นสูงสารต้านอนุมูลอิสระศักยภาพที่จะต่อต้านความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันดูเหมือนจะเป็นมาตรการป้องกันที่มีประสิทธิภาพต่อการแก่ชราที่เชื่อมโยงกับอนุมูลอิสระ [24] (ตารางที่ 1) นี้จะให้แนวทางที่ชัดเจนสำหรับการรักษาที่มีศักยภาพที่สามารถส่งเสริมการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี

การศึกษาจำนวนมากเน้นถึงผลในการป้องกันของเคอร์คูมินต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและไนโตรเซทีฟในแบบจำลองเซลล์และสัตว์หลายแบบ ผลกระทบนี้เกิดขึ้นได้จากการลดระดับของมาลอนไดอัลดีไฮด์ (MDA) โปรตีนคาร์บอนิล ไทออล และไนโตรไทโรซีน [25] นอกจากนี้ เคอร์คูมินยังกระตุ้นการทำงานของซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส (SOD) และคาตาเลสที่สำคัญสารต้านอนุมูลอิสระเอ็นไซม์ของกลไกการป้องกันต่ออนุมูลอิสระที่เกิดขึ้นระหว่างปฏิกิริยาเมแทบอลิซึม [26]

ความเครียดออกซิเดชันสามารถลดลงได้ด้วยกลยุทธ์หลักสามประการ: (1) ลดการสัมผัสกับปัจจัยแวดล้อม (2) ลดความเครียดออกซิเดชันโดยรักษาเสถียรภาพในการผลิตพลังงานและประสิทธิภาพ (3) การเพิ่มภายนอกและภายนอกสารต้านอนุมูลอิสระระดับ [27]. การออกกำลังกายเป็นหนึ่งในกลยุทธ์เหล่านี้ที่ทราบกันดีว่าสามารถรับมือกับผลกระทบด้านลบของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการชะลอความแก่ได้ อันที่จริง การออกกำลังกายในระดับปานกลางถึงหนักอย่างน้อย 5 วันต่อสัปดาห์ ควบคู่ไปกับการใช้ชีวิตที่เหมาะสมเป็นองค์ประกอบสำคัญในการต่อต้านความเป็นพิษและผลร้ายของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่มีต่อสุขภาพโดยเพิ่มขึ้นสารต้านอนุมูลอิสระระดับ [28]. นอกจากนี้ ยังมีรายงานว่าการออกกำลังกายในระดับปานกลางและสม่ำเสมอสามารถรักษาโรคในวัยชราและลดความเสี่ยงของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุได้เป็นจำนวนมาก แม้จะมีผลกระทบที่ส่งเสริมสุขภาพ แต่การออกกำลังกายเพียงครั้งเดียวสามารถเพิ่มการเผาผลาญอาหาร ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบ และความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อทันทีหลังจากออกกำลังกาย [29]

สูตรอาหารเสริมได้รับการแสดงว่ามีต่อต้านริ้วรอยบทบาทและการบริโภคของพวกเขาขอแนะนำเป็นการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระเครื่องมือพร้อมกับการออกกำลังกายอย่างต่อเนื่องและเพียงพอ [30,31] เนื่องจากโครงสร้างทางเคมีของมัน เคอร์คูมินจึงได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นสัตว์กินขยะที่ยอดเยี่ยมของ ROS และสปีชีส์ไนโตรเจนที่มีปฏิกิริยา (RNS) [32] และสามารถลดหรือป้องกันความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการทำลายล้างที่เกิดจากการออกกำลังกายโดยการปรับเอนไซม์ GSH, catalase และ SOD และการยับยั้งเอนไซม์ที่สร้าง ROS เช่น lipoxygenase/cyclooxygenase และ xanthine hydrogenase/oxidase [31] สิ่งนี้ได้ตอกย้ำความเชื่อมั่นของเราว่าเคอร์คูมินเป็นอาหารเสริมสีทองซึ่งมีศักยภาพที่พิสูจน์แล้วในการป้องกัน/ชะลอการเกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ [33,34]

การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมดำเนินการมากกว่าหรือเท่ากับ 4 สัปดาห์ในการตรวจสอบผลของการเสริมเคอร์คูมินต่อไบโอมาร์คเกอร์ความเครียดออกซิเดชัน ซึ่งรวมถึงกิจกรรมกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส (GPX) ในเม็ดเลือดแดง ความเข้มข้นของ MDA ในซีรัม และกิจกรรม SOD ได้แสดงให้เห็นการลดลงของระดับการหมุนเวียนของ MDA และ กิจกรรม SOD เพิ่มขึ้นอย่างมาก ผลการลดลงนี้สังเกตได้จากปริมาณเคอร์คูมินที่มากกว่าหรือเท่ากับ 600 มก./วัน [35]

หลักฐานจำนวนมากบ่งชี้ว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันช่วยส่งเสริมพัฒนาการของการแก่ของรังไข่และความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ รวมถึงการหดสั้นของเทโลเมียร์ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การตายของเซลล์ และการทำลายล้าง ส่งผลให้ความดกของไข่ตามอายุลดลงในมนุษย์และสัตว์ที่หลากหลาย [36] เคอร์คูมินมีผลป้องกันในรังไข่ที่เกี่ยวข้องกับกลไกหลายอย่าง [37] ผลกระทบและกลไกเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับกลไกต่อไปนี้: (1) บรรเทาการบาดเจ็บจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของรังไข่ เพิ่มปัจจัยนิวเคลียร์-อีริทรอยด์-2-ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง 2 (Nrf2), heme oxygenase-1(H2O-1) ระดับ , SOD และ SOD1 ในขณะที่ลดการผลิต ROS และระดับ MDA (2) ลดระดับของ caspase-3 และ -9; และ (3) เป็นสารต้านการแทรกซึม ซึ่งลดระดับของเครื่องหมายการแทรกซึม เช่น CRP, TNF- และ IL-6 การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าเคอร์คูมินเป็นตัวปรับความเครียดออกซิเดชันอาจเป็นตัวแทนของการรักษาเพื่อชะลอการแก่ของรังไข่ [37–42]

ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น การแก่ชรานั้นสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและหน้าที่ของอวัยวะต่างๆ ดังนั้นการเสื่อมสภาพของไตจึงเป็นกระบวนการที่มีหลายปัจจัยและซับซ้อนซึ่งมีลักษณะเฉพาะโดยการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาและการทำงานหลายอย่าง ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการเสื่อมสภาพของไต ได้แก่ เทโลเมียร์สั้นลง วงจรหยุดทำงาน การอักเสบเรื้อรัง การกระตุ้นระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน-อัลโดสเตอโรน ลดลงสารต้านอนุมูลอิสระความสามารถและการพัฒนาของ glomerular fibrosis เคอร์คูมินแสดงฤทธิ์ทางชีวภาพและเภสัชวิทยาที่มีศักยภาพต่อสุขภาพไต [43] การสูงวัยเป็นปัจจัยเสี่ยงที่เป็นอิสระซึ่งเพิ่มโอกาสในการพัฒนาโรคหัวใจและหลอดเลือดซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดแดงและการพัฒนาของความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือด [44] อีกหนึ่งความหวังต่อต้านริ้วรอยศักยภาพของการเสริมเคอร์คูมินแสดงให้เห็นในชายสูงอายุวัยกลางคนที่มีสุขภาพดีและสตรีวัยหมดประจำเดือน อันที่จริง 12 สัปดาห์ของการใช้เคอร์คูมินช่วยปรับปรุงการทำงานของเอ็นโดทีเลียลของหลอดเลือดแดงที่มีความต้านทานโดยการเพิ่มการดูดซึม NO และลดความเครียดจากการเกิดออกซิเดชันของหลอดเลือด สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญของเคอร์คูมินในการรักษาบุผนังหลอดเลือดให้แข็งแรงตามวัย ซึ่งเป็นองค์ประกอบพื้นฐานในการป้องกันภาวะหลอดเลือดแข็งและโรคหลอดเลือดแดง [45] การศึกษาอื่นให้การสนับสนุนเพิ่มเติมเกี่ยวกับบทบาทของเคอร์คูมินที่เกี่ยวข้องกับความชราในผู้ป่วยที่เสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดโดยการลดระดับ LDL-โคเลสเตอรอลและไตรกลีเซอไรด์ในซีรัม [46] การพิจารณาผลประโยชน์ระยะยาวของเคอร์คูมินในผู้ป่วยโรคหัวใจและหลอดเลือดหรือมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคหลอดเลือดหัวใจตีบดูเหมือนจะเป็นช่องทางการวิจัยที่มีแนวโน้มดี การแก่เร็วขึ้นซึ่งเกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันส่งผลให้อายุขัยยืนยาวและมีความอ่อนไหวต่ออายุขัยแตกต่างกัน ในการวิจัยก่อนหน้านี้ พบว่าเคอร์คูมินช่วยยืดอายุของแบบจำลองผลไม้ fly (Drosophila melanogaster) ผ่านการเสริมสร้างกิจกรรม SOD [47] การค้นพบนี้ได้รับการยืนยันโดยข้อมูลอื่น ๆ ซึ่งการตอบสนองต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเฉพาะทางเพศที่เกิดจากเคอร์คูมิน ซึ่งรวมถึงการป้องกันจากไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของแมลงหวี่เมลาโนกาสเตอร์ นี้อาจขึ้นอยู่กับการแสดงออกของยีนและสนับสนุนบทบาทต่อต้านริ้วรอยของเคอร์คูมินในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับเพศ [48] เคอร์คูมินอยู่ในกลุ่มของสาร hormetic ที่ทำให้ Nrf2 เสถียรและเพิ่มการแสดงออกของ H2O-1 Curcumin กระตุ้นเส้นทาง Nrf2 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ เช่น thioredoxin reductase, Hsp70, sirtuins [49–52] นอกจากนี้ ผลการศึกษาอื่นรายงานว่าเคอร์คูมินเพิ่มการทำงานของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระหลายชนิด เช่น โปรตีนไทออล ไทออลที่ไม่ใช่โปรตีน GPx และ SOD ในสุนัขที่เลี้ยงด้วยเคอร์คูมินในวันที่ 30 เมื่อเทียบกับสุนัขควบคุม นอกจากนี้ การบริโภคเคอร์คูมินช่วยกระตุ้นความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระในซีรัมของสุนัข และทำให้ระดับ ROS ลดลง เคอร์คูมินปรับปรุงสุขภาพสัตว์ โดยเน้นเป็นพิเศษในการกระตุ้นระบบต้านอนุมูลอิสระและหลักฐานของฤทธิ์ต้านการอักเสบ สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าเคอร์คูมินให้ผลดีต่อการเจริญเติบโต สุขภาพ และผลที่ตามมาในการชะลอความแก่ [53]

การเสริมเคอร์คูมินร่วมกับการออกกำลังกายเป็นประจำอาจชะลอความชรา และ/หรือป้องกันการเปลี่ยนแปลงการทำงานและโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับอายุที่เกิดจากความเครียดออกซิเดชันและความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุ โดยรวมแล้ว การค้นพบเหล่านี้ช่วยเสริมศักยภาพของสารต้านอนุมูลอิสระของเคอร์คูมินต่อการทำงานของอวัยวะในสุขภาพในบริบทของความชรา (ดูรูปที่ 2) ควรมีการตรวจสอบเพิ่มเติมเพื่อไขเป้าหมายโมเลกุลที่แน่นอนและเส้นทางการส่งสัญญาณที่รับผิดชอบต่อผลของสารต้านอนุมูลอิสระของเคอร์คูมินในประชากรมนุษย์ที่แตกต่างกัน

4. บทบาทต่อต้านการอักเสบของเคอร์คูมิน

การอักเสบเป็นสาเหตุสำคัญประการหนึ่งของความชรา ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับกระบวนการรักษาที่บกพร่อง [54] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การอักเสบระดับต่ำเชื่อว่ามีส่วนสำคัญต่อกระบวนการชราภาพ และส่งผลให้การทำงานของอวัยวะหลายอย่างลดลงตามวัยต่างๆ [55,56] สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษคือ การแก่ชรานั้นมีลักษณะเฉพาะด้วยระดับการไหลเวียนของเลือดที่เพิ่มขึ้นของผู้ไกล่เกลี่ยที่ป้องกันการบุกรุก ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่า "การก่อกวน"

นอกจากนี้ จุลินทรีย์ในลำไส้และอาหารยังแสดงให้เห็นการกระตุ้นให้เกิดการอักเสบในระดับต่ำ ผลการวิจัยล่าสุดชี้ให้เห็นถึงการแทรกแซงด้านอาหาร รวมถึงการเสริมเคอร์คูมิน ซึ่งเป็นกลยุทธ์ในการต่อสู้กับการทำลายล้าง สิ่งที่น่าสนใจคือ คุณสมบัติในการปรับอายุและผลที่เป็นประโยชน์ต่อร่างกายของเคอร์คูมินได้แสดงให้เห็นในแบบจำลองเซลล์และสัตว์ต่างๆ รวมถึง C. elegans, Drosophila และหนูเมาส์ ตามที่กล่าวไว้อย่างชัดเจนข้างต้น พบว่าเคอร์คูมินสามารถยืดอายุขัยและอายุขัยได้ ส่วนใหญ่ขัดขวางวิถีทางเดินปัสสาวะที่เกี่ยวข้องมากที่สุด NF-kB [57] (ตารางที่ 1)

นอกจากหลักฐานที่มีเอกสารเป็นอย่างดีซึ่งสนับสนุนคุณสมบัติทางชีวภาพมากมายของเคอร์คูมินในการยับยั้งการอักเสบที่ขึ้นกับสัญญาณ NF-kB [34,58] มีการอธิบายความหมายเพิ่มเติมอีกประการหนึ่งในการลดความรุนแรงของการอักเสบ อันที่จริง เคอร์คูมินแสดงให้เห็นว่าปรับฟีโนไทป์สารคัดหลั่งที่เกี่ยวข้องกับความชราภาพ (SASP) ซึ่งกำหนดลักษณะเฉพาะของเซลล์ชราภาพและก่อให้เกิดการอักเสบ [59,60]

ที่น่าสนใจคือ การรักษาเซลล์ที่มีเคอร์คูมินในระยะสั้นในระยะสั้นทำให้ระดับของไซโตไคน์ที่สร้างภูมิคุ้มกันบกพร่องที่หลั่งออกมา เช่น IL-8 ในเซลล์อายุน้อยปกติ [61] ยิ่งไปกว่านั้น ปริมาณเคอร์คูมินที่ลดลงได้เพิ่มการผลิตเซอร์ทูอิน กล่าวคือ ดีอะซิติเลสที่ขึ้นกับ NAD และเซอร์ทูอิน 1 ลดการสร้างความเสียหายโดยการยับยั้งการส่งสัญญาณ NF- kB [62] เป็นที่เชื่อกันว่าเคอร์คูมินออกแรงในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยาและบริบทของเซลล์ต่อกิจกรรมโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ SASP

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติซ้ำๆ เมื่อเวลาผ่านไป [63] ส่งผลให้เกิดการพัฒนาของการสร้างความเสียหาย ในการตั้งค่าเหล่านี้ ทั้งภาระที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ชราภาพในช่วงอายุมากขึ้นและการกระตุ้นมากเกินไปของมาโครฟาจเมื่อเวลาผ่านไปสามารถมีบทบาทสำคัญในกระบวนการสร้างความเสียหายได้

รายงานล่าสุดของการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมซึ่งดำเนินการระหว่างปี 2551-2563 แสดงให้เห็นว่าเคอร์คูมินไม่เพียงแต่ปรับสารต้านอนุมูลอิสระสถานะ แต่ยังคืนค่าปริมาณ คุณภาพ และสถานะการทำงานของเมตาบอลิซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ข้อมูลนี้สนับสนุนข้อมูลอื่นๆ ที่แสดงการต่อต้านการแทรกซึม อิมมูโนทรอปิก และ . บางส่วนสารต้านอนุมูลอิสระกิจกรรมของสารสกัดจากขมิ้นชัน ในหลอดทดลอง และในร่างกาย มีรายงานถึงความเกี่ยวข้องเพิ่มเติมของเคอร์คูมินในการปรับการเสื่อมสภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุโดยการลดระดับ CRP ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยาในแบบจำลองของหนู นอกจากนี้ ระดับ MDA และ NO เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในสัตว์ที่เลี้ยงด้วยเคอร์คูมิน [64] สิ่งนี้ทำให้ความเชื่อของเราแข็งแกร่งขึ้นว่าเคอร์คูมินชะลอกระบวนการชราโดยการยับยั้งดัชนีการเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับอายุ

นอกจากบทบาทของเส้นทางการส่งสัญญาณ NF-kB ในกระบวนการ inflammatory แล้ว ยังพบว่าระดับการหมุนเวียนของ MCP-1 เพิ่มขึ้นตามอายุและถือเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่อาจมีอายุมากขึ้น [65–67] ที่น่าสนใจคือ ฤทธิ์ต้านการทำลายเลือดของเคอร์คูมินได้แสดงให้เห็นแล้วว่าครอบคลุมการยับยั้ง MCP-1 [33] ผลการต่อต้านการฉีดเข้าร่างกายอื่นๆ เกี่ยวข้องกับการปรับลดสารไกล่เกลี่ยในการฉีด เช่น กิจกรรมของ COX-2, lipoxygenase, iNOS, MAPK, JAK และการยับยั้งการผลิต TNF-, IL-1, -2, {{ 12}}, -8 และ -12, ปัจจัยยับยั้งการย้ายถิ่นของมาโครฟาจ (MIF) [66]

ผลการศึกษาล่าสุดพบว่าเคอร์คูมินไม่เพียงแต่กระตุ้นสารต้านอนุมูลอิสระระบบและปฏิกิริยาออกซิเดชันที่ลดลงในสุนัข แต่ยังลดจำนวนเม็ดเลือดขาวด้วย ซึ่งแสดงให้เห็นผลการต่อต้านการอักเสบที่ไม่รุนแรงในสุนัขที่เลี้ยงด้วยเคอร์คูมิน 30 มก./ตัว/วัน [53] สิ่งเหล่านี้ยืนยันการค้นพบก่อนหน้านี้ [67] โดยสังเกตว่าลูกแกะที่เลี้ยงด้วยเคอร์คูมินมีเม็ดเลือดขาว นิวโทรฟิล และลิมโฟไซต์รวมที่ต่ำกว่า มีรายงานผลกระทบที่คล้ายคลึงกันในหนูที่ได้รับเคอร์คูมิน 50 และ 400 มก./กก. ซึ่งบ่งชี้ว่ามีผลดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัดต่อสุขภาพและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน [68] สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงความสำคัญของเคอร์คูมินในการย้อนกลับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งทั้งสองมีบทบาทสำคัญในการเยียวยาสุขภาพและส่งผลให้ชะลอความชราลง (ดูรูปที่ 2)

5. บทบาทการป้องกันระบบประสาทของเคอร์คูมิน

อายุขั้นสูงถือเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจและโรคทางระบบประสาท ความชราของเซลล์กระตุ้นการหลั่งของโปรอินflammatory cytokines ที่ทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังโดยไม่คำนึงถึงการกระตุ้นของระบบภูมิคุ้มกัน ปรากฏการณ์ของการทำลายระบบเรื้อรังที่มาพร้อมกับความชรานี้เรียกว่า 'การทำให้เสื่อม' ส่งผลให้เสียชีวิตและความรู้ความเข้าใจลดลง [69–73] ในบรรดาคุณสมบัติหลายประการเคอร์คูมินยังเป็นที่รู้จักสำหรับกิจกรรมต่อต้านโปรตีนรวมและป้องกันระบบประสาทที่ช่วยปรับปรุงการพยากรณ์โรคของ โรคทางระบบประสาทที่เราได้กล่าวถึงก่อนหน้านี้ [4,74] (ตารางที่ 1)

อย่างไรก็ตาม อุปสรรคสำคัญสำหรับการส่งเคอร์คูมินไปยังสมองคืออุปสรรคเลือดสมอง (BBB) ​​[75] ศักยภาพในการใช้งานทางคลินิกของนาโนเคอร์คูมินกำลังเกิดขึ้น และสามารถเอาชนะอุปสรรคในการรักษาของเคอร์คูมินอิสระ และบรรเทาความผิดปกติของเซลล์และอวัยวะที่เกี่ยวข้องกับความชรา [76]

การแก่ชราสามารถเปลี่ยนแปลงไมโครไบโอมในลำไส้ได้อย่างมากและนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงที่เป็นอันตรายต่อแกนลำไส้และสมอง [77] รวมถึงสัญญาณต่อมไร้ท่อ สารอาหาร ภูมิคุ้มกันและประสาทระหว่างลำไส้และสมองผ่านระบบประสาทในลำไส้ (ENS) และเป็นผลต่อระบบประสาทส่วนกลางหลายระบบ (CNS) ความผิดปกติเช่นเส้นโลหิตตีบหลายเส้น, ภาวะซึมเศร้า, ความวิตกกังวล [78] นอกเหนือจากการพัฒนาของความผิดปกติของความเสื่อมต่างๆ รวมทั้ง AD, PD, การเสื่อมของระบบหลายระบบ (MSA), neuromyelitis optica (NMO) และเส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic (ALS) [79] เมื่อเราอายุมากขึ้น การรบกวนเหล่านี้อาจถูกกระตุ้นทางอ้อมด้วย จากภาวะสุขภาพ ความต้องการยาที่เพิ่มขึ้น เช่น NSAIDs ยาปฏิชีวนะ และภาวะทุพโภชนาการ [80,81] เนื่องจากแกนลำไส้-สมองเชื่อมโยงกับการเสื่อมของระบบประสาท เคอร์คูมินจึงให้ผลในการป้องกันระบบประสาทต่อความผิดปกติของระบบประสาทโดยฟื้นฟูการทำงานของอุปสรรคในลำไส้และไมโครไบโอมในลำไส้ที่แข็งแรง [82]

การตรวจสอบผลกระทบของเคอร์คูมินต่อสมองของหนูที่เป็นโรคเบาหวานได้แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยสารเคอร์คูมินหรือเคอร์คูมินแบบอะนาล็อก A13 ช่วยลดการอักเสบโดยการยับยั้งวิถีทางที่ยอมรับได้ของ NF-kB p65 และลดระดับของ TNF- และค็อกซ์-2ในสมองของหนูที่เป็นเบาหวาน เปลือกนอก Curcumin และ A13 ลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันโดยการเพิ่มกิจกรรมของ SOD และลดระดับ MDA malondialdehyde ในสมองของหนูเบาหวาน [83] ผลการวิจัยเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงความสำคัญของผลการป้องกันระบบประสาทของเคอร์คูมินต่อความเสียหายของสมองในหนูที่เป็นเบาหวานโดยควบคุมทั้งการอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน สิ่งนี้สอดคล้องกับการค้นพบก่อนหน้านี้ที่แสดงเคอร์คูมินเพื่อลดการแสดงออกของ mRNA ของ NF-kB และ TLR4 อย่างมีนัยสำคัญ และแสดงผลการป้องกันต่อความเป็นพิษต่อระบบประสาทของกลูตาเมตในหนูเผือกเพศผู้ [84]

ที่น่าสนใจ การศึกษาอื่นที่วิเคราะห์ผลกระทบของการป้องกันระบบประสาทของเคอร์คูมินต่อการแก่ของสมองที่เกิดจาก D-galactose ในหลอดทดลอง และในร่างกาย เปิดเผยว่าต่อต้านริ้วรอยผลกระทบจากการควบคุมการสูญเสียเซลล์ประสาท การตายของเซลล์ในเซลล์ประสาท D-galactose และการแสดงออกของเอนไซม์ต่อต้านอนุมูลอิสระ [85].

นอกจากนี้ เคอร์คูมินยังปรับปรุงความยาวของเซลล์ประสาทและความชราภาพของเซลล์ที่ควบคุมการแสดงออกของ p16 และ p21 และการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของสารต้านอนุมูลอิสระเอนไซม์ ซึ่งรวมถึง SOD-1, GPX-1 และคาตาเลส การบริหารเคอร์คูมินช่วยปรับปรุงความบกพร่องทางสติปัญญาและยับยั้งการตายของเซลล์ในเปลือกสมองโดยปรับลดการแสดงออกของโพลีเมอเรสของ Bax และ poly (ADP-ribose) และเพิ่มการแสดงออกของ Bcl-2 [86] ในโรคเกี่ยวกับระบบประสาท เช่น AD, PD, ALS, microglia มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน, ความไม่สมดุลของรีดอกซ์ และการเกิด neuroinflamation ไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นแสดงโดยฟีโนไทป์เชิงฟังก์ชัน M1 (โปรอินflammatory) และ M2 (ต้านการแทรกซึม) ที่อิงตามโมเลกุลพื้นผิวและโปรไฟล์การแสดงออกของไซโตไคน์ ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติต่างๆ แสดงคุณสมบัติในการรักษาบนไมโครเกลีย และช่วยป้องกันโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท พวกมันกระทำโดยการยับยั้งการโพลาไรซ์ของไมโครเกลียและการผลิตตัวกลางในการติดเชื้อ ใน microglia เคอร์คูมินทำหน้าที่กับเป้าหมายระดับโมเลกุลที่แตกต่างกัน เคอร์คูมินยับยั้ง NF-kB ที่เหนี่ยวนำโดย LPS และโปรตีนแอคติเวเตอร์-1 (AP-1) การจับดีเอ็นเอในเซลล์ไมโครเกลียของ BV2 [87] ซึ่งส่งผลให้ตัวกลางไกล่เกลี่ยลดลง Peroxisome proliferation-activated receptor-y (PPARy) เป็นปัจจัยการถอดรหัสและโปรตีนตัวรับนิวเคลียร์ที่ควบคุมการตอบสนองของ inflammatory ใน microglia, astrocytes [88] และเมื่อเปิดใช้งาน PPARy จะยับยั้งการผลิตไซโตไคน์ proinflammatory และเส้นทาง inflammatory โดยผูกการตอบสนองของ peroxisome proliferator องค์ประกอบ [88] เคอร์คูมินกระตุ้น PPARy ซึ่งลดการผลิตไซโตไคน์ NF-kB ในรูปแบบเมาส์ของ AD ในสายพันธุ์ของเซลล์ปฐมภูมิในหนูแรทฮิปโปแคมปัลและแอสโตรไซต์ปฐมภูมิ [89] นอกจากนี้ กลุ่มของเรายังพบว่าเคอร์คูมินยับยั้งการตอบสนองของการฉีดในเซลล์ microglial ที่เหนี่ยวนำโดย LPS โดยการปรับลดวิถีการส่งสัญญาณ PI3K/Akt [90,91] และ JAK/STAT/SOCS [92] นอกจากนี้ เคอร์คูมินยังชักนำสารไกล่เกลี่ยในการต่อต้านการฉีด เช่น HO-1/NRF-2 ซึ่งช่วยลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการเกิดเส้นประสาท [93] การรักษาด้วยเคอร์คูมินช่วยปรับปรุงการสูญเสียและการเสื่อมสภาพของเซลล์ประสาท ในขณะเดียวกันก็ยับยั้งการเสื่อมสภาพของเซลล์และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันด้วยการเพิ่มการควบคุมสารต้านอนุมูลอิสระการแสดงออกของเอนไซม์ในเซลล์ SY5Y ที่เกิดจาก RA [94] สอดคล้องกับการค้นพบที่อธิบายข้างต้น ผลของการป้องกันของเคอร์คูมินต่อความบกพร่องทางสติปัญญาได้แสดงให้เห็นในแบบจำลองการบกพร่องทางสติปัญญาที่เกิดจากโรคเบาหวาน/ภาวะเลือดคั่งเกินในสมองแบบเรื้อรัง นอกจากนี้ การรักษาด้วยเคอร์คูมินช่วยลดการตายของเซลล์ประสาทและยับยั้งการสร้างเซลล์ประสาทที่เกิดจากการกระตุ้นไมโครเกลีย [95] ผลการป้องกันเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการปรับของตัวรับการกระตุ้นที่แสดงออกบนวิถีของเซลล์มัยอีลอยด์ 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB การรักษาด้วยเคอร์คูมินช่วยลดการเกิดไพรอพโทซิสที่ขึ้นกับโปรตีน nod-like receptor 3 (NLRP3) [95]. เนื่องจากมีรายงานว่าไพรอพโทซิสที่ขึ้นกับ NLRP3- เกี่ยวข้องกับการลุกลามของโรคทางระบบประสาท ผลลัพธ์นี้ชี้ให้เห็นว่าเคอร์คูมินอาจมีประโยชน์ในฐานะกลยุทธ์ทางเภสัชวิทยาสำหรับโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับผลที่มีแนวโน้มของเคอร์คูมินในการป้องกันการสูญเสียเส้นประสาทและการลดลงของความรู้ความเข้าใจที่เกี่ยวข้องกับอายุ [96]

ตารางที่ 1. คุณสมบัติของเคอร์คูมิน.

6. Curcumin และ Telomerase ในสมอง

ROS ทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน หรือที่รู้จักว่าเป็นปัจจัยที่อาจส่งผลต่อกระบวนการชรา ซึ่งเกิดขึ้นจากความเสียหายที่เกิดจากผลิตภัณฑ์ของการเผาผลาญพลังงานในไมโตคอนเดรีย [97] และส่งผลให้เทโลเมียร์สั้นลง

เทโลเมอเรสมีอยู่ในสิ่งมีชีวิตยูคาริโอตเกือบทั้งหมด และได้รับการศึกษาครั้งแรกในโปรโตซัวโดยอลิซาเบธ แบล็กเบิร์น ผู้ได้รับรางวัลโนเบล ความสำคัญต่อสุขภาพของมนุษย์ในระหว่างการพัฒนา การแก่ตัวลง และมะเร็งในไม่ช้าก็ปรากฏชัด [98]

Telomers เป็นลำดับ DNA ที่ทำซ้ำ ๆ ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดีซึ่งอยู่ที่ส่วนท้ายของโครโมโซม ซึ่งควบคุมการจำลองแบบของเซลล์และมีส่วนในการรักษาเสถียรภาพของโครโมโซม

เทโลเมอร์จะลดลง 50–200 เบสหลังจากการแบ่งเซลล์ในแต่ละรอบ เมื่อเทโลเมียร์ยาวถึงขีดสุด เซลล์ก็จะชราภาพ การแบ่งเซลล์จะแสดงเทโลเมอเรส ซึ่งเป็นเอ็นไซม์ไรโบนิวคลีโอโปรตีนที่สังเคราะห์และยืด DNA เทโลเมอร์ [99]

เทโลเมอเรสของมนุษย์ประกอบด้วยหน่วยย่อยสองหน่วย: ส่วนประกอบ RNA ของเทเลโมเมอเรสของมนุษย์ (hTR หรือที่เรียกว่า hTERC) และเทเลโมเมอเรสรีเวิร์สทรานสคริปเทสของมนุษย์ (hTERT) hTR ประกอบขึ้นโดยเทมเพลต RNA ที่ประกอบกับส่วนที่ยื่นออกมา 3/ ของเทโลเมียร์ [100] hTERT ทำหน้าที่เป็นหน่วยย่อยของตัวเร่งปฏิกิริยาที่เพิ่ม telomeric DNA ไปยังส่วนที่ยื่น 3/ [101,102]

ระดับการแสดงออกของ hTERT mRNA มีความสัมพันธ์สูงกับกิจกรรมเทโลเมอเรสในเซลล์ [103] ซึ่งบ่งชี้ว่า hTERT เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการทำงานของเทโลเมอเรส ดังนั้น จะเป็นประโยชน์ในการศึกษากลไกที่อยู่ภายใต้การควบคุม hTERT เพื่อใช้ประโยชน์จากเทโลเมอเรสในการวินิจฉัยและรักษาโรคมะเร็ง

เทโลเมอเรสมีอยู่ใน ~90 เปอร์เซ็นต์ของเซลล์มะเร็งและเนื้อเยื่อเนื้องอก ซึ่งแสดงให้เห็นว่าพวกมันมีส่วนทำให้เกิดการงอกขยายอย่างไม่สิ้นสุดของเซลล์มะเร็ง [104] เคอร์คูมินแสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ยับยั้งเทโลเมียร์ และทำให้เทโลเมียร์สั้นลงและการตายของเซลล์ในเซลล์เนื้องอกในสมอง เคอร์คูมินกระตุ้นการยับยั้งการเจริญเติบโตและการหยุดวงจรของเซลล์ที่ G2/M ในเซลล์เม็ดเลือดและมะเร็งไกลโอบลาสโตมา [105]

ในมะเร็งประเภทต่างๆ พบว่าเคอร์คูมินเลือกเซลล์เป้าหมายที่แสดงออกถึงเอนไซม์เทโลเมอเรส ทำให้เซลล์เหล่านี้เสี่ยงต่อความเป็นพิษต่อเซลล์ที่เกิดจากเคอร์คูมินมากขึ้น ที่สำคัญ การศึกษาดังกล่าวเผยให้เห็นว่าการกระทำที่ซับซ้อนและหลากหลายของเคอร์คูมิน และประสิทธิภาพของมันอาจขึ้นอยู่กับชนิดเซลล์ที่ใช้ การศึกษาระยะยาวเกี่ยวกับเซลล์เนื้องอกในสมองชี้ให้เห็นถึงการใช้เคอร์คูมินเป็นตัวเสริมสำหรับการรักษามะเร็ง การลดขนาดเทโลเมียร์ทำให้เซลล์ไตเสื่อมและนำไปสู่การเสื่อมสภาพของไต

คอว์และเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นว่าเคอร์คูมินยับยั้งการทำงานของเทโลเมอเรสในเซลล์เนื้องอกในสมองซึ่งสัมพันธ์กับการลดระดับ hTERT การรักษาด้วยเคอร์คูมินจะทำให้เทโลเมียร์สั้นลงอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์เนื้องอกในสมอง ซึ่งบ่งชี้ถึงการใช้งานทางคลินิกที่เป็นไปได้ของสารเคอร์คูมินในการยับยั้งเทโลเมียร์และการใช้เคอร์คูมินในการรักษามะเร็งแบบเสริม [105] ในทางตรงกันข้าม ในเซลล์ปกติ เคอร์คูมินช่วยเพิ่มความสามารถในการมีชีวิตโดยทำหน้าที่เกี่ยวกับเทโลเมอเรส เมื่อเซลล์ถูกกระตุ้นด้วยโมเลกุลที่เป็นพิษ การศึกษาที่ดำเนินการกับเซลล์ SK-N-SH ที่รักษาด้วย A 1–42, เคอร์คูมิน และ Cur1 ปรับปรุงความมีชีวิตของเซลล์ Normally, hTERT ถูกยับยั้งโดย A 1–42; เทโลเมียร์ที่สั้นลงไม่สามารถฟื้นฟูความยาวได้ จึงมีเซลล์ apoptotic จำนวนมาก การรักษาด้วยเคอร์คูมินและ Cur1 สามารถจับกับ A 1-42 และทำให้เป็นพิษต่อระบบประสาท ดังนั้น การแสดงออกของ hTERT จึงถูกควบคุม ทำให้เทโลเมียร์สั้นลง และจำนวนเซลล์เพิ่มขึ้น ไม่พบการควบคุม hTERT ในเคอร์คูมินหรือเซลล์ SK-N-SH ที่บำบัดด้วย Cur1 โดยไม่มีการรักษา A 1–42 ที่นำไปสู่ข้อสรุปว่าเคอร์คูมินและ Cur1 ไม่มีผลต่อการควบคุม hTERT ในเซลล์ปกติ [16] ที่สำคัญ การกระทำของเคอร์คูมินมีความซับซ้อนและแตกต่างกัน และประสิทธิภาพของมันอาจขึ้นอยู่กับชนิดเซลล์ที่ใช้ในการศึกษา การศึกษาระยะยาวเกี่ยวกับเซลล์เนื้องอกในสมองได้เน้นย้ำถึงการใช้เคอร์คูมินในการรักษามะเร็งแบบเสริม

7. กลยุทธ์ Nanodelivery ใหม่เพื่อเพิ่มกิจกรรมทางเภสัชวิทยาของ Curcumin

เพื่อเพิ่มความสามารถในการละลาย ความคงตัว การดูดซึม และกิจกรรมของเคอร์คูมิน พบกลยุทธ์ทั่วไปในการวิจัยที่แตกต่างกัน: การห่อหุ้ม

กลุ่มวิจัยหลายกลุ่มแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงของเคอร์คูมินที่ห่อหุ้มเมื่อเปรียบเทียบกับโมเลกุลอิสระ มีการใช้ nanocarriers หลักสองประเภท: nanocarriers สังเคราะห์และธรรมชาติ

สารสังเคราะห์นาโนชนิดต่างๆ ได้รับการพัฒนาเพื่อส่งเคอร์คูมิน ได้แก่ สูตรเคอร์คูมินที่มีไขมันเป็นส่วนประกอบ (ไลโปโซม อนุภาคนาโนที่เป็นของแข็งและของเหลว สารพาลิพิดที่มีโครงสร้างระดับนาโน) และสูตรเคอร์คูมินที่มีโพลีเมอร์เป็นส่วนประกอบหลัก (ไมเซลล์ อนุภาคนาโนโพลีเมอร์ คอนจูเกตโพลีเมอร์) (สำหรับการทบทวนดู) [96,107]).

เนื่องจากความสมบูรณ์ของงานที่เน้นไปที่กลยุทธ์โดยใช้สูตรเคอร์คูมินสังเคราะห์เหล่านี้ เราจะสรุปกลยุทธ์เพียงสองกลยุทธ์ที่ใช้สำหรับการจัดส่งระดับนาโน (ดูรูปที่ 3) ไว้ด้านล่าง

ไลโปโซมเป็นระบบที่ประกอบด้วยไบเลเยอร์เดี่ยวหรือหลายชั้นที่ทำจากฟอสโฟลิปิดซึ่งดักจับโมเลกุลที่ชอบน้ำ ไลโปฟิลิก และแอมฟิฟิลิค [108] การปรับเปลี่ยนโครงสร้างแบบธรรมดานี้ได้รับการอธิบายอย่างละเอียด เช่น ไลโปโซมที่มีชั้นผิวของพอลิเอทิลีนไกลคอล ไลโปโซม theragnostic ที่มีสารภาพ และไลโปโซมที่มีลิแกนด์เป้าหมายเฉพาะ [109] ในหลอดทดลอง liposomal curcumin ส่งผลให้เกิดการยับยั้งการแพร่กระจายโดยขึ้นกับความเข้มข้น การเหนี่ยวนำของการตายของเซลล์ และการยับยั้งการเคลื่อนที่ของเซลล์มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก [110] นอกจากนี้ ยังไม่พบความเป็นพิษที่แสดงให้เห็นได้ในแบบจำลองปลาม้าลาย และเนื้องอกจะถูกยับยั้งหลังการรักษาด้วยไลโปโซมที่ห่อหุ้มด้วยเคอร์คูมิน [110]

รูปที่ 3 ระบบเคอร์คูมินที่ห่อหุ้มในสมอง

นอกจากนี้, การลดลงของความผิดปกติที่สังเกตได้ในโรค neurodegenerative ได้รับการพิสูจน์โดยใช้อนุภาคเคอร์คูมินไขมันที่เป็นของแข็ง. การรักษาอนุภาคเคอร์คูมินที่เป็นของแข็งแบบเฉียบพลันจะให้ผลในการต้านแอมีลอยด์ ต้านการแทรกซึม และป้องกันระบบประสาทมากกว่าเคอร์คูมินอิสระในรูปแบบเมาส์ของโรคอัลไซเมอร์ [111] ในรูปแบบสัตว์เดียวกัน อนุภาคไขมันเคอร์คูมินที่เป็นของแข็งลดคราบพลัคอะไมลอยด์และการตายของเซลล์ประสาท ป้องกันการสูญเสียกระดูกสันหลังส่วนเดนไดรต์ และคงไว้ซึ่งเครื่องหมายก่อนและหลังการสังเคราะห์ ควบคู่ไปกับการปรับปรุงผลลัพธ์ด้านพฤติกรรมบางส่วน [112]

ไมเซลล์เป็นอนุภาคคอลลอยด์ขนาดนาโนที่ประกอบเองได้ โดยมีแกนที่ไม่ชอบน้ำและเปลือกที่ชอบน้ำ [113] มีการแสดงให้เห็นว่าไมเซลล์เคอร์คูมินเป็นสูตรน้ำที่ฉีดเข้าเส้นเลือดดำที่ดีเยี่ยมของเคอร์คูมิน สูตรนี้สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของมะเร็งลำไส้ผ่านการยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่และการฆ่าเซลล์มะเร็งโดยตรง [114]

นอกจากนี้ยังพบว่า nanomicelles ที่บรรจุเคอร์คูมินช่วยยับยั้งการลุกลามของ AD ที่ลดการสร้างโปรตีนและยับยั้งการสร้างอะไมลอยโดเจเนซิสผ่านกระบวนการไกลเคชั่นอันเนื่องมาจากการปลดปล่อยเคอร์คูมิน จึงป้องกันการก่อตัวและการสะสมของเส้นใยอะไมลอยด์และไกลเคชั่น ผลกระทบนี้ยังคงอยู่โดยประสิทธิภาพที่สูงขึ้นของไมเซลล์ที่บรรจุเคอร์คูมินเนื่องจากการย่อยสลายหรือไฮโดรไลซิสของพวกมัน และต่อมามีการปลดปล่อยเคอร์คูมินออกมาเป็นสารต้านอนุมูลอิสระตัวแทน [115]

ในการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ซึ่งประเมินผลเปรียบเทียบของเคอร์คูมินธรรมดากับอนุภาคนาโนเคอร์คูมิน—ไลโปโซมเคอร์คูมิน (LCC) บนแบบจำลองหนูทดลองของ Gentamicin ที่เหนี่ยวนำให้เกิดพิษต่อไต พบว่า LCC มีประสิทธิภาพมากกว่า ที่น่าสนใจคือ LCC ได้ปรับปรุงพารามิเตอร์ของความเครียดออกซิเดชันทั้งหมด: MDA, NO, ความเค้นออกซิเดชันทั้งหมด เมื่อนำมารวมกัน เคอร์คูมินแสดงผลการปรับปรุงที่ขึ้นกับขนาดยาต่อพารามิเตอร์ความเครียดออกซิเดชันในพลาสมา/สารต้านอนุมูลอิสระความจุ ระดับ MMP-2 และ -9 และพารามิเตอร์การทำงานของไตในแบบจำลองความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจาก Gentamicin [116]

ในบรรดาอนุภาคนาโนตามธรรมชาติ เอ็กโซโซมถูกใช้เป็นระบบนำส่งยาที่มีประสิทธิภาพ [117,118] Exosomes อยู่ในตระกูลถุงน้ำนอกเซลล์และถูกปลดปล่อยออกจากเซลล์โดยกระบวนการเอ็กโซไซโทซิสหลังจากการสุกของร่างกายหลายถุง องค์ประกอบของโปรตีน ลิปิด และกรดนิวคลีอิกช่วยให้พวกเขาสามารถเป็นสื่อกลางในการสื่อสารระดับเซลล์ Exosomes มีคุณสมบัติที่แท้จริงในการเข้ากันได้ทางชีวภาพ และไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงใดๆ นอกจากนี้ขนาดที่เล็กยังช่วยให้ข้ามสิ่งกีดขวางทางชีววิทยาและเพื่อหลีกหนีจากระบบภูมิคุ้มกัน พวกมันสามารถจับโมเลกุลที่ไม่ชอบน้ำ เช่น ยา ช่วยในการขนส่ง การดูดซึม และการดูดซึม [117] แท้จริงแล้ว exosomes สามารถถูกจัดการเพื่อสร้าง exosome ที่ห่อหุ้มด้วยสาร curcumin-encapsulated สองกลยุทธ์ของการห่อหุ้มแบบพาสซีฟเป็นไปได้: (i) การบำบัดเซลล์ด้วยเคอร์คูมินและการแยกเอกโซโซมที่ถูกปลดปล่อยออกมา (เอ็กโซโซมที่บรรจุโหลด) และ (ii) บรรจุเคอร์คูมินในเอกโซโซม (เอกโซโซมที่เตรียมไว้แล้ว)

เคอร์คูมินสามารถประกอบเข้าในเยื่อหุ้มไขมันของเอ็กโซโซมได้ด้วยตัวเองโดยปฏิกิริยาระหว่างหางที่ไม่ชอบน้ำกับยาที่ไม่ชอบน้ำ การใส่เข้าไปใน lipid bilayer ช่วยป้องกันเคอร์คูมินจากการย่อยสลาย [119]

ผลการรักษาของ exosomes ที่โหลดด้วยเคอร์คูมินได้รับการพิสูจน์ครั้งแรกในบริบทของการทำลายล้าง [119] เคอร์คูมินที่ห่อหุ้มเพิ่มความสามารถในการละลาย ความคงตัว และการดูดซึมของเคอร์คูมิน และการส่งมอบเคอร์คูมินที่เพิ่มขึ้นไปยังโมโนไซต์ที่ถูกกระตุ้น ด้วยเหตุนี้ ระบบการนำส่งยาแบบใหม่นี้จึงรับประกันการปกป้องหนูจากภาวะช็อกจากการติดเชื้อที่เกิดจาก LPS [119]

การศึกษาอื่น ๆ แสดงให้เห็นผลที่เป็นประโยชน์ของ exosomes ที่เกิดขึ้นจากการรักษาเซลล์ชนิดต่างๆ ด้วยเคอร์คูมิน มีการแสดงให้เห็นว่าเคอร์คูมินส่งเสริมการหลั่ง exosome ในรูปแบบของการด้อยค่าในการค้าคอเลสเตอรอลภายในเซลล์ [120] อันที่จริง เอ็กโซโซมที่ถูกโหลดจากเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่บำบัดด้วยเคอร์คูมินลดการเติบโตของเซลล์ลิวคีมิก [121] เช่นเดียวกับการสร้างเส้นเลือดใหม่ของเนื้องอกโดยการลดการย้ายถิ่นของเซลล์บุผนังหลอดเลือด การแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์หลอดเลือด-1 และการลดลงของเหมือนเส้นเลือดฝอย โครงสร้าง [122].

ในทำนองเดียวกัน exosomes จากเซลล์มะเร็งตับอ่อนและจากมะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กที่รักษาด้วยเคอร์คูมินมีคุณสมบัติต้านมะเร็ง [123,124]

Exosomes จากเซลล์บุผนังหลอดเลือดสมองของหนูที่ได้รับการรักษาด้วยเคอร์คูมินเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนทางแยกและการซึมผ่านของเซลล์บุผนังหลอดเลือดดีขึ้น ผลที่เป็นประโยชน์ของ exosomes เหล่านี้ก็เนื่องมาจากความสามารถในการลดความเครียดออกซิเดชันที่บุผนังหลอดเลือด [125]

เอ็กโซโซมที่บรรจุเคอร์คูมินได้รับการดูแลในช่องปากในแบบจำลองโรคที่เกิดจากการฉีด 3 แบบ แบบจำลองการทำลายสมองที่เกิดจาก LPS สมองอักเสบจากภูมิคุ้มกันแบบทดลอง และแบบจำลองเนื้องอกในสมอง GL26 ที่ได้รับการปกป้องจากการทำลายของสมองที่เกิดจาก LPS ความก้าวหน้าของ myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide ชักนำ autoimmune encephalomyelitis และมีการชะลอการเจริญเติบโตของเนื้องอกในสมองอย่างมีนัยสำคัญในแบบจำลองเนื้องอก GL26 โดยไม่มีผลข้างเคียงที่สังเกตได้ [126]

นอกจากนี้ ยังพบศักยภาพในการรักษาของ exosomes เซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนที่บรรจุเคอร์คูมินในการฟื้นฟูระบบประสาทและหลอดเลือดหลังการบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืนในหนู การรักษาด้วย exosomes เหล่านี้ก่อให้เกิดผลกระทบที่เป็นประโยชน์มากมาย ซึ่งรวมถึงคะแนนทางระบบประสาทที่ลดลง ปริมาณของกล้ามเนื้อหัวใจตาย อาการบวมน้ำ การอักเสบ และโรคหลอดเลือดในสมอง [127]

เอ็กโซโซมที่ได้มาจากเซลล์แกรนูโลซาควายที่บำบัดด้วยเคอร์คูมินบรรเทาการสร้างสาร LPS ซึ่งเป็นสื่อกลางโดยการลดการแสดงออกของไซโตไคน์ในช่องปากและฟื้นฟู 17- การผลิตเอสตราไดออล [128]

เมื่อเร็ว ๆ นี้ exosomes ได้รับการออกแบบสำหรับการนำส่งเปปไทด์เพื่อการรักษาและเคอร์คูมินไปยังปอดในปอดโดยการสูดดม [129,130] exosomes เหล่านี้เพิ่มการนำส่งเคอร์คูมินและไซโตไคน์โปรอินflammatory ในเซลล์ที่ถูกกระตุ้นด้วย LPS ในรูปแบบสัตว์ของ ALI พวกเขายังเพิ่มประสิทธิภาพการนำส่งของเคอร์คูมิน ลดการทำลายในปอด

การศึกษาทั้งหมดชี้ให้เห็นว่าเคอร์คูมินที่ห่อหุ้มอาจถือได้ว่าเป็นเครื่องมือที่ยอดเยี่ยมสำหรับการรักษาโรคต่างๆ โดยเพิ่มการดูดซึมและประสิทธิภาพของเคอร์คูมินโดยไม่มีผลข้างเคียงที่สังเกตได้

8. บทสรุป

การค้นพบกลยุทธ์ใหม่เพื่อเปรียบเทียบความชราและโรคที่เกี่ยวข้องกับความชราเป็นเป้าหมายสำคัญของการวิจัยสมัยใหม่ ในมุมมองของเรา เคอร์คูมินเป็นหนึ่งในตัวเลือกที่ดีที่สุดในการบรรลุเป้าหมายนี้ด้วยคุณสมบัติต้านไวรัส สิ่งสำคัญคือต้องเน้นว่า Curcumin ปราศจากความเป็นพิษที่มีนัยสำคัญใดๆ ในการศึกษาพรีคลินิกและทางคลินิกเกือบทั้งหมด และมีการตรวจสอบเพียงเล็กน้อยที่รายงานผลกระทบด้านลบของเคอร์คูมิน นอกจากนี้ ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติอาจเป็นแหล่งที่ปลอดภัย ปลอดภัย และเชื่อถือได้ในการค้นหายาที่รับผิดชอบในการควบคุมโรคระบาดในปัจจุบัน และแม้ว่าจะยังไม่มีการรายงานผลที่เป็นประโยชน์ของเคอร์คูมินต่อ SARS-CoV-2 เคอร์คูมินมีผลทางคลินิกที่มีประโยชน์บางอย่างที่อาจมีประสิทธิภาพในการจัดการอาการของผู้ป่วยที่ติดเชื้อโควิด-19 อันที่จริงเคอร์คูมินสามารถปรับเหตุการณ์ของการเข้าสู่เซลล์ SARS-CoV-2 การจำลองแบบ และน้ำตกระดับโมเลกุลที่แสดงผลกระทบทางพยาธิสรีรวิทยาของโควิด-19 เนื่องจากคุณสมบัติที่สำคัญและดีต่อสุขภาพ เราคิดว่าการเสริมอาหารที่มีเคอร์คูมินอาจเป็นแนวทางที่เหมาะสมในการป้องกันโรคจำนวนมากและปรับปรุงคุณภาพชีวิต

ในการตรวจสอบนี้เราได้อธิบายต่อต้านริ้วรอยศักยภาพของเคอร์คูมินโดยเฉพาะในการป้องกันและรักษาโรคทางสมอง ในรูปแบบต่างๆ (1) โดยทำหน้าที่เกี่ยวกับโปรตีนเป้าหมายที่แตกต่างกัน (2) โดยการกระตุ้นสารต้านอนุมูลอิสระและฤทธิ์ต้านการติดเชื้อ (3) โดยการปรับ microglia neuroprotection และ (4) โดยทำหน้าที่เกี่ยวกับเทโลเมียร์เพื่อยับยั้งการลุกลามของมะเร็ง

สูตรใหม่ของเคอร์คูมินที่กล่าวถึงในการทบทวนนี้อาจช่วยปรับปรุงการดูดซึมและความเสถียรของสารประกอบธรรมชาติ, เพิ่มขึ้นต่อต้านริ้วรอยศักยภาพ.

ด้านสุดท้ายนี้เกี่ยวกับต่อต้านริ้วรอยพลังของเคอร์คูมินอาจเพิ่มช่วงของการใช้ทางเภสัชวิทยาของโพลีฟีนอลสีเหลือง และมีประโยชน์ต่อการตรวจสอบเพิ่มเติมในแบบจำลองในร่างกาย เช่นเดียวกับในการตรวจทางคลินิก

ผลงานของผู้เขียน: ผู้เขียนทั้งหมดที่อยู่ในรายการได้มีส่วนสนับสนุนที่สำคัญ โดยตรง และทางปัญญาแก่งานและอนุมัติให้ตีพิมพ์ ซีพีออกแบบการทบทวนและควบคุมดูแลและแก้ไขต้นฉบับฉบับสุดท้ายของเนื้อหาทางปัญญาอย่างละเอียดถี่ถ้วน TB, RS, MAP, MELT, VM, GM มีส่วนในการออกแบบบทวิจารณ์และร่างต้นฉบับ ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและตกลงที่จะตีพิมพ์ต้นฉบับแล้ว

เงินทุน: งานวิจัยนี้ไม่ได้รับเงินทุนจากภายนอก

คำชี้แจงของคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน: ไม่เกี่ยวข้อง

คำชี้แจงความยินยอมที่ได้รับแจ้ง: ไม่เกี่ยวข้อง

คำชี้แจงความพร้อมใช้งานของข้อมูล: ข้อมูลที่นำเสนอในการศึกษานี้มีให้ตามคำขอจากผู้เขียนที่เกี่ยวข้อง

ความขัดแย้งทางผลประโยชน์: ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ทับซ้อน

ความพร้อมของตัวอย่าง: ตัวอย่างของสารประกอบไม่สามารถหาได้จากผู้เขียน