การครอสทอล์คระหว่างเส้นทางการซ่อมแซม DNA ที่แตกต่างกันมีส่วนทำให้เกิดโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท ตอนที่ 1

สรุปง่ายๆ:

การสัมผัสกับปัจจัยภายนอกและสิ่งแวดล้อมอย่างต่อเนื่องทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและความเสียหายของ DNA ความผิดปกติของสมองที่พบไม่บ่อยซึ่งเกิดจากข้อบกพร่องในการซ่อมแซม DNA และการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA (DDR) แสดงให้เห็นว่าความล้มเหลวในการประมวลผลความเสียหายของ DNA อาจนำไปสู่การเสื่อมของระบบประสาท

ความสัมพันธ์ระหว่างความเสียหายของ DNA และความทรงจำเป็นหัวข้อที่ดึงดูดความสนใจจากนักวิจัยเป็นอย่างมาก เมื่ออายุขัยของมนุษย์เพิ่มขึ้นและสภาพแวดล้อมในการดำรงชีวิตเปลี่ยนแปลงไป ผลกระทบของความเสียหายของ DNA ก็เพิ่มมากขึ้น อย่างไรก็ตาม เราสามารถเข้าใจการก่อตัวและการบำรุงรักษาความทรงจำของมนุษย์ได้ดีขึ้นโดยการสำรวจความสัมพันธ์ระหว่างความเสียหายของ DNA และความทรงจำ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงคุณภาพชีวิตของเรา

จากการวิจัย การเกิดความเสียหายของ DNA นั้นเกี่ยวข้องกับปัจจัยต่างๆ เช่น ความชรา รังสีอัลตราไวโอเลต และการสัมผัสกับสารเคมี ปัจจัยเหล่านี้สามารถทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในเบสใน DNA ซึ่งส่งผลต่อการแสดงออกของยีนและการสังเคราะห์โปรตีน และส่งผลต่อการทำงานปกติของร่างกาย ในการวิจัยสาขานี้ นักวิทยาศาสตร์ได้พบว่าความเสียหายของ DNA อาจส่งผลต่อความจำของมนุษย์ การวิจัยเชิงทดลองเบื้องต้นได้ยืนยันความสัมพันธ์ระหว่างความเสียหายของ DNA และความทรงจำของมนุษย์ การวิจัยเพิ่มเติมพบว่าร่างกายของเราสามารถซ่อมแซมตัวเองได้ กล่าวคือ การซ่อมแซม DNA หาก DNA เสียหาย ร่างกายจะปรับการแสดงออกของยีนโดยอัตโนมัติเพื่อซ่อมแซมและป้องกันการสูญเสียความจำ การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่าความสามารถในการซ่อมแซมตนเองของร่างกายมีผลกระทบอย่างมากต่อความจำของเราด้วย

นอกจากนี้ ปัจจัยต่างๆ เช่น การรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพ การออกกำลังกายในระดับปานกลาง และการผ่อนคลาย ก็สามารถช่วยลดการเกิดความเสียหายของ DNA ได้เช่นกัน ดังนั้นเราจึงสามารถลดผลกระทบของความเสียหายของ DNA ที่มีต่อความจำได้โดยการปรับเปลี่ยนวิถีชีวิตบางอย่าง การรักษานิสัยการใช้ชีวิตที่ดีสามารถช่วยให้ร่างกายซ่อมแซมตัวเองได้และป้องกันการสูญเสียความทรงจำ

โดยสรุป จริงๆ แล้วมีความสัมพันธ์กันระหว่างความเสียหายของ DNA และความทรงจำของมนุษย์ แต่ในชีวิตสมัยใหม่ เราอาจไม่สามารถหลีกเลี่ยงความเสียหายของ DNA ได้อย่างสมบูรณ์ ดังนั้นเราจึงจำเป็นต้องรักษาทัศนคติเชิงบวกและใช้มาตรการบางอย่างเพื่อลดผลกระทบจากความเสียหายของ DNA ด้วยวิธีนี้เท่านั้นที่เราสามารถปกป้องความทรงจำของเราได้ดีขึ้นและเพลิดเพลินไปกับชีวิตที่มีความสุขและมีสุขภาพดียิ่งขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำของเรา และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche เป็นยาจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ซึ่งสามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี

คลิกรู้จักหน่วยความจำระยะสั้นว่าจะปรับปรุงอย่างไร

ในการทบทวนนี้ เรานำเสนอกลไกที่เชื่อมโยง DDR กับการเสื่อมของระบบประสาทในความผิดปกติเหล่านี้ และหารือเกี่ยวกับความเกี่ยวข้องของกลไกเหล่านี้สำหรับโรคทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับอายุ (NDDs) ที่พบบ่อย

นอกจากนี้เรายังเน้นข้อมูลเชิงลึกล่าสุดเกี่ยวกับ crosstalk ระหว่าง DDR และกระบวนการเซลลูลาร์อื่น ๆ ที่ทราบว่าถูกรบกวนระหว่าง NDD

เชิงนามธรรม:

ความสมบูรณ์ของจีโนมได้รับการดูแลโดยการซ่อมแซม DNA และการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA (DDR) ข้อบกพร่องในยีนซ่อมแซม DNA บางตัวทำให้เกิดโรคทางระบบประสาทเสื่อมแบบก้าวหน้าที่หายากจำนวนมาก (NDD) เช่น ความผิดปกติของมอเตอร์ตา โรคฮันติงตัน (HD) และการสูญเสียกระดูกสันหลังส่วนกระดูกสันหลัง ( สคเอ)

มีการเสนอความผิดปกติหรือความผิดปกติของ DDR เพื่อนำไปสู่ ​​NDD ที่พบบ่อย เช่น โรคพาร์กินสัน (PD) โรคอัลไซเมอร์ (AD) และเส้นโลหิตตีบด้านข้าง Amyotrophic (ALS)

ที่นี่เรานำเสนอกลไกที่เชื่อมโยง DDR กับการเสื่อมของระบบประสาทใน NDD ที่หายากซึ่งเกิดจากข้อบกพร่องใน DDR และหารือเกี่ยวกับความเกี่ยวข้องสำหรับโรคทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับอายุทั่วไป

นอกจากนี้เรายังเน้นข้อมูลเชิงลึกล่าสุดเกี่ยวกับ crosstalk ระหว่าง DDR และกระบวนการเซลลูลาร์อื่น ๆ ที่ทราบว่าถูกรบกวนระหว่าง NDD

เราเปรียบเทียบจุดแข็งและข้อจำกัดของระบบโมเดลที่สร้างขึ้นเพื่อจำลอง NDD ของมนุษย์ ตั้งแต่ C. elegans และโมเดลเมาส์ ไปจนถึงโมเดล 3 มิติที่ใช้สเต็มเซลล์ขั้นสูง

คำสำคัญ: การเสื่อมของระบบประสาท; การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น พาร์ป; เอแอลเอส; อัลไซเมอร์;พาร์กินสัน; ซีแก๊สต่อย; การอักเสบของระบบประสาท

1. บทนำ

หน่วยพื้นฐานของร่างกายเรา คือ เซลล์ ซึ่งต้องเผชิญกับความเครียดในรูปแบบต่างๆ อยู่ตลอดเวลา แม้ว่าโดยทั่วไปแล้วสมองจะได้รับการปกป้องจากปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมหลายชนิด แต่สภาวะความเครียดภายนอกและภายนอกบางอย่างก็สร้างความเสียหายต่อสารพันธุกรรม (DNA)

สารทำลาย DNA ภายนอกเป็นผลพลอยได้จากการเผาผลาญของเซลล์ตามปกติ ผลที่ตามมาของอัตราการใช้ออกซิเจนและกิจกรรมการเผาผลาญที่สูง เซลล์สมองต้องรับภาระสูงต่อสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) ที่โจมตี DNA โดยการออกซิไดซ์ฐานและกระดูกสันหลังของมัน

กัวนีนเบส DNA มีศักยภาพในการออกซิเดชันต่ำที่สุด มีความไวต่อการเกิดออกซิเดชันสูง [1] ดังนั้น ผลิตภัณฑ์ออกซิเดชันของ DNA 8-oxo-7,8-dihydro20-deoxyguanosine (8-oxoG) ที่สำคัญและได้รับการศึกษาดีที่สุดจึงเป็นหนึ่งในผลิตภัณฑ์ที่พบบ่อยที่สุด ตัวชี้วัดทางชีวภาพที่ใช้สำหรับปฏิกิริยาออกซิเดชั่น [2]

การปนเปื้อนของไฮโดรไลติกเป็นอีกสาเหตุหนึ่งของความเสียหายของ DNA ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา ซึ่งนำไปสู่การสูญเสียฐาน DNA และการเปลี่ยนแปลงฐาน [3,4] ยิ่งไปกว่านั้น สารด้านสิ่งแวดล้อมจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับพิษต่อระบบประสาทและการพัฒนาของโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม (NDD) [5] เช่น โลหะหนัก (Pb, Cd, As, Hg, Cu, Zn และ Fe) และยาฆ่าแมลง (1-เมทิล-4-ฟีนิล-1,2,3,6-เตตระไฮโดรไพริดีน ( MPTP), พาราควอต, ดีลดริน, โรทีโนน) กระตุ้นให้เกิดความเสียหายของ DNA ผ่านการสร้าง ROS ตัวอย่าง Rotenone และ MPTP จะแยกสายโซ่การถ่ายโอนอิเล็กตรอนของไมโตคอนเดรียโดยการยับยั้งไมโตคอนเดรียคอมเพล็กซ์ I [6]

มีสองกลยุทธ์หลักในการปกป้อง DNA: การป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระและการซ่อมแซม DNA มีหลักฐานมากมายที่แสดงว่าสิ่งแรกมีความสำคัญต่อสุขภาพของเส้นประสาท และการทดลองทางคลินิกหลายชิ้นมีเป้าหมายที่จะเพิ่มหรือกระตุ้นความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระ

การสูงวัยเป็นหนึ่งในปัจจัยเสี่ยงหลักสำหรับโรคทางระบบประสาทส่วนใหญ่ รวมถึงโรคอัลไซเมอร์ (AD) และโรคพาร์กินสัน (PD) [7,8] จุดเด่นของการสูงวัย ได้แก่ ความไม่แน่นอนของจีโนม การเสื่อมสภาพของเทโลเมียร์ การเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติกส์ การสูญเสียโปรตีโอสเตซิส การตรวจจับสารอาหารที่ไม่ได้รับการควบคุม ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การชราภาพของเซลล์ ความอ่อนล้าของเซลล์ต้นกำเนิด และการสื่อสารระหว่างเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไป [9]

กระบวนการทางชีววิทยาเหล่านี้ส่วนใหญ่อาจมีส่วนทำให้เกิด NDD ทั้งทางตรงและทางอ้อม ตัวอย่างเช่น ความเสียหายที่ลุกลามต่อทั้ง DNA นิวเคลียร์และ DNA ไมโตคอนเดรีย (mtDNA) สัมพันธ์กับการแก่ชรา นิวเคลียส DNA ที่เสียหายยังสามารถนำไปสู่การกระตุ้นนิวเคลียสเพื่อส่งสัญญาณไมโตคอนเดรีย (NM) การส่งสัญญาณ NM ยังเกี่ยวข้องกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น (ผ่านการสร้างและการสะสม ROS) ซึ่งท้ายที่สุดอาจส่งผลต่อ NDD [10]

แม้ว่าความเสียหายของ DNA ออกซิเดชั่นจะเชื่อว่าส่งเสริมกระบวนการชราและมีส่วนทำให้เกิดโรคของ NDD หลายชนิด [11] แต่การทำงานของการปกป้องระบบประสาทของการซ่อมแซม DNA นั้นยังไม่ชัดเจน การพิสูจน์แนวคิดที่ว่าการซ่อมแซม DNA มีความสำคัญต่อสุขภาพสมองนั้นเกิดจากการมี NDD ที่หายากหลายชนิด ซึ่งมีสาเหตุมาจากข้อบกพร่องในการซ่อมแซม DNA หรือการส่งสัญญาณการตอบสนองความเสียหายของ DNA (DDR) เช่น apraxia ของตา, โรคฮันติงตัน (HD) และการสูญเสียสมองน้อยและ spinocerebellar บางอย่าง ( สคเอ) [12]

โดยทั่วไป การส่งสัญญาณ DDR จะถูกเปิดใช้งานเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA การส่งสัญญาณ DDR ดาวน์สตรีมของเอนไซม์ส่วนกลางรวมถึงการกลายพันธุ์ของ Ataxia Telangiectasia (ATM), การกลายพันธุ์ของ Ataxia Telangiectasia และที่เกี่ยวข้องกับ Rad3- (ATR) และโปรตีนไคเนสที่ขึ้นกับ DNA (DNA-PK)

DDR มีความซับซ้อนสูงและเชื่อมโยงถึงกัน และวิถีการทำงานที่แม่นยำนั้นขึ้นอยู่กับประเภทของความเสียหายของ DNA ประเภทเซลล์ และระยะวัฏจักรของเซลล์ โดยทั่วไป วัตถุประสงค์ของ DDR มีสามประการ: (i) เพื่อตรวจจับและซ่อมแซมความเสียหายของ DNA (ii) เพื่อประสานการตอบสนองของเซลล์ต่อความเสียหายของ DNA ผ่านการเปิดใช้งานน้ำตกเซลล์ที่ซับซ้อน และ (iii) เพื่อกระตุ้นการหยุดวัฏจักรของเซลล์หรือการตายของเซลล์หาก จำเป็น (เราอ้างถึงบทวิจารณ์ล่าสุด [13])

การจัดเรียงนี้ทำได้โดยเซ็นเซอร์ความเสียหายของ DNA ซึ่งหลังจากเปิดใช้งาน จะชักนำให้เกิดการส่งสัญญาณต่อเนื่องโดยมีเป้าหมายโดยตรงที่ส่งเสริมองค์ประกอบหลายอย่างของเซลล์ตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA เช่น ATM ฟอสโฟรีเลท H2A.X แวเรียนต์ฮิสโตน (gH2AX) ซึ่งมีความสำคัญสำหรับการเดินสายการถอดรหัสใหม่และ การสรรหาโปรตีนซ่อมแซมโทโครมาติน

จากเป้าหมาย ATM จำนวนมาก p53 เป็นตัวควบคุมหลักของวัฏจักรของเซลล์ ซึ่งเมื่อฟอสโฟรีเลชั่นนำไปสู่การจับกุม G1 [14] และการกระตุ้นการถอดรหัสของโปรอะพอพโทติคโปรตีน [15]

ที่นี่เราให้ภาพรวมของเส้นทางการซ่อมแซม DNA ที่เกี่ยวข้องใน NDD นอกจากนี้เรายังจะหารือเกี่ยวกับ crosstalk ระหว่างเส้นทางการซ่อมแซม DNA ที่แตกต่างกันและบทบาทของพวกเขาในกระบวนการเซลล์อื่น ๆ ที่ทราบกันว่าส่งผลต่อการลุกลามของ NDD ทั่วไปบางชนิด

ในที่สุดเราจะหารือเกี่ยวกับระบบแบบจำลองที่สามารถใช้เพื่อทำให้เราเข้าใกล้ความเข้าใจบทบาทกลไกและศักยภาพในการรักษาที่เป็นไปได้ของการซ่อมแซม DNA ใน NDD ที่เกี่ยวข้องกับอายุ

2. กลไกการตอบสนองและซ่อมแซมความเสียหายของ DNA

เซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีโปรแกรม DDR ที่ซับซ้อนสูงซึ่งประสานการตอบสนองของเซลล์ต่อความเสียหายของ DNA [16] กลไกการซ่อมแซม DNA หลักหกประการรวมอยู่ใน DDR (รูปที่ 1)

ในจำนวนนี้ การกลับรายการโดยตรง (DR) การซ่อมแซมการตัดตอนนิวคลีโอไทด์ (NER) การซ่อมแซมการตัดตอนฐาน (BER) และการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน (MMR) จะกำจัดฐานที่เสียหายและไม่ตรงกัน วิถีการซ่อมแซมการแตกหักแบบเกลียวคู่ (DSBR) รวมถึงการต่อปลายที่ไม่คล้ายคลึงกัน (NHEJ) และการรวมตัวใหม่แบบโฮโมโลกัส (HR) [17]

NER เป็นหนึ่งในวิถีการซ่อมแซม DNA ที่หลากหลายที่สุด และสามารถจัดการกับรอยโรคได้หลากหลาย เช่น DNA adducts ขนาดใหญ่ที่เกิดจากการสัมผัสกับสารก่อมะเร็งต่อสิ่งแวดล้อม [18] BER จะแก้ไขฐาน DNA ที่เสียหายเป็นหลักซึ่งไม่ทำให้เกิดการบิดเบือนโครงสร้างที่สำคัญใน DNA [19] โปรตีน BER ยังมีความสำคัญต่อการซ่อมแซมการแตกหักของเส้นเดี่ยว (SSB)

MMR แก้ไขลูปการแทรก/การลบขนาดเล็กหรือนิวคลีโอไทด์ที่จับคู่ไม่ถูกต้อง [20] BER ถือเป็นกลไกหลักในการต่อต้านความเสียหายของ DNA ของไมโตคอนเดรีย [21]

วิถีทาง NER, MMR และ DSBR ที่เป็นที่ยอมรับไม่ทำงานในไมโตคอนเดรียเนื่องจากเอนไซม์สำคัญจำนวนมากไม่ได้ถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในไมโตคอนเดรีย อย่างไรก็ตาม โปรตีนแต่ละตัวจะพบได้ในไมโตคอนเดรีย เช่น โปรตีน NER Cockayne Syndrome group B (CSB) และ Xeroderma PigmentosumGroup D Protein (XPD) [22,23]

ยังคงต้องแสดงให้เห็นว่ามีการใช้เส้นทางการซ่อมแซม DNA นอกเหนือจากการทำงานของ BER ในไมโตคอนเดรียหรือกลยุทธ์อื่น ๆ เพื่อให้แน่ใจว่ามีการบำรุงรักษา DNA ของไมโตคอนเดรียหรือไม่ ฝ่ายทรัพยากรบุคคลซ่อมแซมการแตกหักแบบ double-strand (DSB) และการเชื่อมขวางของ DNA แบบ interstrand เนื่องจาก HR ต้องการโครมาทิดน้องสาวเป็นต้นแบบในการซ่อมแซม จึงจำกัดอยู่เพียงระยะ S และ G2 ของวัฏจักรเซลล์ และด้วยเหตุนี้จึงถือเป็น "เส้นทางการซ่อมแซม DNA ที่ซื่อสัตย์"

ในทางตรงกันข้าม NHEJ ไม่ต้องการความคล้ายคลึงและสามารถปิดผนึกการแตกหักที่ปลายทื่อได้โดยตรง ดังนั้น NHEJ จึงทำงานตลอดวัฏจักรของเซลล์ [25,26] เนื่องจาก NHEJ ไม่ได้ใช้เทมเพลตสำหรับการซ่อมแซม และอาจเกี่ยวข้องกับการตัดแต่งปลายเพื่อเตรียมการตกชั้น [27] จึงมีความเสี่ยงที่การกลายพันธุ์จะเกิดขึ้น NHEJ จึงถูกเรียกว่า "มีแนวโน้มที่จะเกิดข้อผิดพลาด" [28]

เช่นเดียวกับ DNA นิวเคลียร์ DNA ของไมโตคอนเดรียยังสัมผัสกับสารภายนอกและจากภายนอก นอกเหนือจากการซ่อมแซม DNA แล้ว DDR ยังเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณที่ประสานการตอบสนองของเซลล์ต่อความเสียหายของ DNA (ดู [29] หรือ [30] สำหรับการตรวจสอบล่าสุด) . ATM, ATR และ DNA-PK ประสานเส้นทางการส่งสัญญาณ DDR ดาวน์สตรีมโดยฟอสโฟรีเลชั่นเอนไซม์หลายร้อยตัว

ทั้งหน่วยย่อยตัวเร่งปฏิกิริยา ATM และ DNA-PK (DNA-PKcs) ถูกกระตุ้นเพื่อตอบสนองต่อการแยกตัวของ DNA double-strand (DSB) [13] ผ่านคอมเพล็กซ์เซ็นเซอร์ DNAdamage ที่แตกต่างกัน

หลังจากเปิดใช้งานโดย MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) คอมเพล็กซ์ ATM ฟอสโฟรีเลทโปรตีน DDR ดาวน์สตรีมหลายตัวตามที่อธิบายไว้ข้างต้น [31–35] อย่างไรก็ตาม ATM ยังกระตุ้นโปรตีนหลายชนิดที่ทำงานในวิถีเซลล์อื่นๆ อีกด้วย Forexample, ATM ยังเป็นตัวควบคุมของ mitophagy, การตอบสนองต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และการส่งสัญญาณอินซูลิน [36,37] DNA-PKcs ถูกกระตุ้นโดย Ku70/Ku80-DNA complex และจำเป็นสำหรับ NHEJ [13,38]

ด้วยการมีส่วนร่วมใน NHEJ DNA-PKcs มีบทบาทในการสร้างเซลล์เม็ดเลือดขาวและการสร้างความแตกต่างของเซลล์ประสาท และยังทำหน้าที่ในการซ่อมแซม DNA หลังการบูรณาการในกรณีของการติดเชื้อไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์-1 (HIV-1) [38–40] .

ในระหว่างการพัฒนาลิมโฟไซต์ DSB ถูกสร้างขึ้นในอิมมูโนโกลบูลินและตำแหน่งตัวรับทีเซลล์เพื่อสร้างความหลากหลายของตัวรับภูมิคุ้มกันโดย V(D)J และการรวมตัวใหม่ของคลาสสวิตช์ DNA-PK mediatedNHEJ จำเป็นต้องซ่อมแซม DSB เหล่านี้สำหรับการเข้าร่วมตัวกลางการรวมตัวใหม่ของ V(D)J [39]

ปัจจัย NHEJ (รวมถึง DNA-PK) ยังมีบทบาทสำคัญในการซ่อมแซม DSB ที่เกิดขึ้นระหว่างการสร้างความแตกต่างของเซลล์ต้นกำเนิดของระบบประสาท การกลายพันธุ์เฉพาะใน DNA-PKcs ส่งผลต่อการซ่อมแซม NHEJ และอาจนำไปสู่ข้อบกพร่องทางระบบประสาทอย่างลึกซึ้ง [40,41]

ATR มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับ ATM และ DNA-PKcs [13] ATR ถูกกระตุ้นโดย DNA สายเดี่ยวที่ยืดยาวซึ่งเคลือบด้วย Replication Protein A (RPA) และความเครียดทางจีโนมหลายประเภท รวมถึงทางแยกการจำลองและการถอดรหัสที่หยุดชะงัก

ดังนั้น นอกเหนือจากบทบาทในการเปิดใช้งานจุดตรวจ DNAdamage แล้ว ATR ยังทำหน้าที่ในการจำลอง DNA ที่ไม่ถูกรบกวน [42]

3. NDD ที่เกี่ยวข้องกับกลไกการซ่อมแซม DNA ที่มีข้อบกพร่อง

ข้อบกพร่องในโปรตีนซ่อมแซม DNA ทำให้เกิดโรคหายากหลายชนิดที่มีการเสื่อมของระบบประสาทซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของฟีโนไทป์ทางคลินิก ความผิดปกติที่พบไม่บ่อยเหล่านี้ทำให้เกิดแนวคิดทั่วไปที่ว่าการเสื่อมของระบบประสาทอาจเป็นผลมาจากข้อบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ใน APTX, PNKP หรือ XRCC1 (ยีนซ่อมแซมการแตกหักของสายเดี่ยว (SSBR) ทั้งหมด) เชื่อมโยงกับ ularmotor apraxia [12] ในขณะที่ข้อบกพร่องใน TDP1 (ยีน SSBR) สามารถนำไปสู่ ​​SCA ที่มี axonalneuropathy [44]

ในทำนองเดียวกัน การกลายพันธุ์ในยีน DSBR MRE11 และโปรตีนเซ็นเซอร์ DNAdamage หลัก ATM และ ATR สามารถทำให้เกิดการสูญเสียสมองน้อยได้ [13,45] ยิ่งไปกว่านั้น การซ่อมแซม DNA ยังเกี่ยวข้องกับการควบคุมความยาวของ CAG ซ้ำในความผิดปกติซ้ำของบางไตรนิวคลีโอไทด์ เช่น HD และ SCA บางอย่าง [46]

การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (GWAS) ในผู้ป่วย HD จำนวน 4,000 รายได้แสดงให้เห็นยีน DDR หลายรูปแบบ โดยเฉพาะในยีน MMR [47] ยังต้องมีการชี้แจงอีกมากเกี่ยวกับกลไกที่เกี่ยวข้อง แต่มีการแนะนำโปรตีน MMR และ BER เพื่อสร้าง DNA ตัวกลางที่ทำหน้าที่เป็นแม่แบบสำหรับการขยายตัว [48,49]

สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนโดยส่วนขยาย CAGrepeat ที่ถูกยกเลิกในโมเดลเมาส์ที่มีข้อบกพร่อง MMR (เช่น Msh2, Msh3, Mlh1 หรือ Mlh3knockout) หรือ BER ที่มีข้อบกพร่อง (เช่น Ogg1 หรือ Neil1 knockout) ของ HD

การลดทอนของการขยายตัวซ้ำของโซมาติกหรือเจิร์มไลน์นั้นมาพร้อมกับการปรับปรุงฟีโนไทป์ที่คล้าย HD ในบางกรณี [50] ซึ่งสนับสนุนบทบาทโดยตรงของเอนไซม์ซ่อมแซม DNA ในการควบคุมความเสถียรของการทำซ้ำ CAG ในทางกลับกัน มีการเสนอว่าCAG- โปรตีนที่มีส่วนประกอบซ้ำ ซึ่งการขยายตัวซ้ำทำให้เกิดความผิดปกติทางระบบประสาท ทำหน้าที่ในการซ่อมแซม DNA: ตัวอย่าง ได้แก่ โปรตีน Huntingtin (HTT) ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ของยีน Huntingtin ที่กลายพันธุ์ในรูปแบบ HD ซึ่งได้รับการคัดเลือกโดย AT ไปยังบริเวณที่เกิดความเสียหายของ DNA [51] ในทำนองเดียวกัน ATXN3 ทำให้เกิดภาวะ spinocerebellar ataxia 3 (SCA3) มีปฏิสัมพันธ์กับ RAD2ЗA/B ซึ่งเป็นผู้เล่นสำคัญใน NER [51]

นอกจากนี้ยังพบว่า ATXN3 กลายพันธุ์แยก PNKP ออกไปนอกนิวเคลียส และทำให้ความสามารถในการซ่อมแซม DNA ลดลง [52] เมื่อเร็ว ๆ นี้ การเชื่อมโยงทางอ้อมอื่นระหว่างการซ่อมแซม DNA และ NDD แสดงให้เห็นในโรค SpinalMotor Atrophy (SMA) ซึ่งเกิดจากการลบหรือการกลายพันธุ์ในการอยู่รอดของยีน motor neuron1 ($ MN1)

โรคนี้เกิดขึ้นในวัยเด็ก ทำให้เกิดความเสื่อมของเซลล์ประสาทสั่งการ ส่งผลให้กล้ามเนื้อลีบ แขนขาไม่สมมาตร และเสียชีวิต [53] ในผู้ป่วย SMA ไฟโบรบลาสต์ปฐมภูมิและเซลล์ประสาท SMA ที่ไม่แบ่งตัว ระดับต่ำนำไปสู่การขาด DNA-PKes ซึ่งทำให้ NHE บกพร่อง ] และทำให้เกิดการสะสมของ R-loops ความเสียหายของ DNA และการเสื่อมของระบบประสาท [54]

ในทางกลับกัน การแสดงออกของยีนที่เพิ่มขึ้นของการอยู่รอดของเซลล์ประสาทสั่งการ (SMN2, สำเนาที่สองของ SMN1) [54,55] และการแสดงออกนอกมดลูกของ SMN1 ช่วยลด R-loops, ฟื้นฟูระดับ DNA-PKcs และเพิ่ม NHE] การซ่อมแซม DNA ที่เป็นสื่อกลางด้วยการเสื่อมของเส้นประสาทที่ลดลง [ 54,55].

รายงานเหล่านี้และรายงานที่คล้ายกันระบุว่าเส้นทางการซ่อมแซม DNA อาจมีส่วนช่วยโดยตรงหรือโดยอ้อมต่อ NDD

บทบาทเชิงสาเหตุที่เป็นไปได้สำหรับความเสียหายของ DNA และการซ่อมแซม DNA ในการเกิดโรคของ NDD ที่พบบ่อยและการโจมตีช้านั้นไม่ค่อยได้รับการยอมรับมากนัก แม้ว่าข้อบกพร่องจะเกิดขึ้นในฐานะผู้กระทำผิดที่เป็นไปได้ในโรคเช่น AD, PD และ amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (รูป 2).

รูปที่ 2 โปรตีนการตอบสนองความเสียหายของ DNA (DDR) ทั่วไปเกี่ยวข้องกับ NDD ต่างๆ Venndiagram แสดงถึงโปรตีน DDR ที่เชื่อมโยงกับ NDD ต่างๆ โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ รูปที่ 2

โปรตีนตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA (DDR) ทั่วไปเกี่ยวข้องกับ NDD ต่างๆ Venndiagram แสดงถึงโปรตีน DDR ที่เชื่อมโยงกับ NDD ต่างๆ โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ (AD) จะแสดงอยู่ในวงกลมสีน้ำเงิน โรคพาร์กินสัน (PD) เป็นสีส้ม โรคอะไมโอโทรฟิค แลเทอรีสเกลอโรซิส (ALS) เป็นสีเขียว โรคฮันติงตัน (HD) เป็นสีชมพู และภาวะ ataxia telangiectasia (AT) เป็นสีม่วง

APE1, OGG1 และ POL เกี่ยวข้องกับทั้ง AD และ PD พยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับโปรตีน TDP ที่เกี่ยวข้องกับ ALS-43 พบได้ทั้งใน AD และ PD BRCA1 เกี่ยวข้องกับ ALS และ AD Ataxia Telangiectasiamutated (ATM) มีการควบคุมผิดปกติใน AD, PD, HD และ AT

โพลี [ADP-ribose] โพลีเมอเรส 1 (PARP1) ปรากฏขึ้นตามความเกี่ยวข้องโดยทั่วไปใน AD, PD, ALS, HD และ AT ตัวเลขถูกสร้างขึ้นโดยใช้ซอฟต์แวร์เมตาชาร์ต

3.1. โรคอัลไซเมอร์

โรคอัลไซเมอร์ (AD) เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่พบบ่อยที่สุด โดยเป็นสาเหตุของโรคสมองเสื่อมทั่วโลกถึง 60-70% [56] AD มีลักษณะพิเศษคือความบกพร่องทางการรับรู้ที่ก้าวหน้ามากขึ้น ความสามารถในการตัดสินใจที่บกพร่อง การรบกวนพฤติกรรม และการสูญเสียความทรงจำทีละน้อยที่นำไปสู่ภาวะสมองเสื่อม [57]

โรคนี้นำเสนอลักษณะทางระบบประสาทที่สำคัญสองประการ ได้แก่ นอกเซลล์ A ซึ่งสะสมเป็นแผ่นนิวริติกหรืออะไมลอยด์ และเส้นใยประสาทเส้นใยพันกัน (NFT) ซึ่งประกอบด้วย TAU ที่รวมตัวกันสูง [57]

AD ถือเป็นโรคที่เกิดจากหลายปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างปัจจัยภายใน (อายุ พันธุกรรม) และปัจจัยภายนอก (วิถีชีวิต อาหาร สิ่งแวดล้อม) [58–60] AD อาจเป็นได้ทั้งแบบครอบครัวโดยมีการกลายพันธุ์ในยีน APP, APOE, PSEN1 และ PSEN2 [61–63] หรือประปรายซึ่งคิดเป็นมากกว่า 90% ของกรณีทั้งหมด SporadicAD เป็นโรคที่เกิดจากหลายสาเหตุ [64] โดยมีส่วนสนับสนุนอย่างมากต่อ APOE [65,66]

ความเสียหายของ DNA หลายประเภท เช่น DSB, SSB และ 8-oxoG ถูกตรวจพบใน ADbrains [67–71] การแสดงออกและกิจกรรมที่ลดลงของโปรตีน DDR จำนวนมาก (ATM, BRCA1 และ DNA-PK) มีความสัมพันธ์กับพยาธิวิทยาของ AD [72–74]

ในทำนองเดียวกันการแสดงออกของยีน BER เช่น OGG1 และ NEIL1 จะลดลงใน AD [75–77] ยีน BER อีกตัวหนึ่งคือ DNAPolymerase (POL) ซึ่งมีการแสดงออกลดลงในช่วงชราภาพและวัย [78,79] นอกจากนี้ยังแนะนำให้มีบทบาทบางอย่างใน AD เนื่องจากการลดกิจกรรมการเติม DNA-gap ในความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อย (MCI) และ AD สมองมาพร้อมกับการแสดงออกของ POL ที่ลดลง [76]

อย่างต่อเนื่อง หนู AD ดัดแปรพันธุกรรมที่มีการลดระดับทางพันธุกรรมของ Pol (Pol +/−) แสดงให้เห็นความจำบกพร่องและความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก เพิ่มการตายของเซลล์ประสาท และการสะสมความเสียหายของ DNA [80] การศึกษาทั้งหมดนี้บ่งชี้ว่ามีความสัมพันธ์ระหว่าง AD และการซ่อมแซม DNA ที่ไม่มีประสิทธิภาพ อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อสร้างความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุโดยตรงระหว่างคนทั้งสอง

For more information:1950477648nn@gmail.com