การตีความกลไก HIF-PHI อย่างสมบูรณ์

โรคไตเรื้อรัง (CKD) ได้กลายเป็นโรคเรื้อรังที่สำคัญที่เป็นอันตรายต่อจีนและโลก ข้อมูลล่าสุดระบุว่าจำนวนผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังในจีนเกิน 82 ล้านคน [1] เนื่องจากอาการทางคลินิกที่พบบ่อยของผู้ป่วยโรคไต โรคโลหิตจางไม่เพียงแต่เป็นภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญของโรคไต แต่ยังเป็นโรคร่วมร่วมด้วย การเกิดขึ้นและพัฒนาการของมันส่งผลร้ายแรงต่อสุขภาพของผู้ป่วยโรคไต คุณภาพชีวิตยังส่งเสริมการลุกลามของโรคไตและเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจและการเสียชีวิต [2]

คลิกเพื่อ Cistanche สำหรับโรคไต

ในอดีต สารกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดง (ESA) และธาตุเหล็กถูกนำมาใช้ทางคลินิกเป็นหลักในการรักษาโรคโลหิตจางในไต อย่างไรก็ตาม อัตราการปฏิบัติตามฮีโมโกลบินของผู้ป่วยยังคงต่ำ และมีความจำเป็นเร่งด่วนในการพัฒนายาที่มีประสิทธิภาพและสะดวกยิ่งขึ้นในการปฏิบัติงานทางคลินิก ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การพัฒนาที่ประสบความสำเร็จของตัวยับยั้งแฟกเตอร์โพรลิล ไฮดรอกซีเลส (HIF-PHI) ที่ไม่สามารถกระตุ้นภาวะขาดออกซิเจน ได้นำทิศทางใหม่มาสู่วงการนวัตกรรมยารักษาภาวะโลหิตจางในไตทั่วโลกหลังผ่านไป 30 ปี และเปิดศักราชใหม่ของการรักษาโรคโลหิตจางสำหรับโรคไตวายเรื้อรัง ผู้ป่วย. ยุค.

สถานการณ์ย่ำแย่และจำเป็นต้องปรับปรุงการรักษาที่ได้มาตรฐาน

ภาวะโลหิตจางในไตหมายถึงภาวะโลหิตจางที่เกิดจากโรคไตต่างๆ ที่นำไปสู่การผลิตอีริโธรปัวอิติน (EPO) ไม่เพียงพอโดยสัมบูรณ์หรือสัมพันธ์กันไม่เพียงพอ และสารพิษจากยูรีมิกที่ส่งผลต่อการผลิตและอายุขัยของเซลล์เม็ดเลือดแดง เป็นเวลานานแล้วที่อุบัติการณ์ของโรคโลหิตจางในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังในประเทศของฉันสูงกว่าในประชากรทั่วไปอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อการทำงานของไตของผู้ป่วยลดลง ความชุกของโรคโลหิตจางในไตจะเพิ่มขึ้น และระดับของโรคโลหิตจางก็แย่ลงเช่นกัน ความชุกโดยรวมของโรคโลหิตจางในผู้ป่วย CKD ที่ไม่ได้ฟอกไตในประเทศของฉันคือ อัตราคือ 28.5%-72.0% และความชุกของโรคโลหิตจางในผู้ป่วยไตวายเรื้อรังยังสูงถึง 91.6%{{ 7}}.2%[2]

แม้ว่าจำนวนผู้ป่วยโรคโลหิตจางจะยังคงสูง แต่สถานะการวินิจฉัยทางคลินิกและการรักษาโรคโลหิตจางในไตในประเทศจีนยังคงไม่เป็นไปในทิศทางที่ดี ตาม "แนวปฏิบัติทางคลินิกสำหรับการวินิจฉัยและการรักษาโรคโลหิตจางไตในประเทศจีน" [2] เป้าหมายฮีโมโกลบิน (Hb) สำหรับการรักษาผู้ป่วยคือ Hb มากกว่าหรือเท่ากับ 110 กรัม/ลิตร แต่ไม่เกิน 130 กรัม/ลิตร อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษาในปี 2016 [3] แสดงให้เห็นว่าในบรรดาผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังชาวจีนที่ไม่ฟอกไตจำนวน 2,420 ราย ผู้ป่วยโรคโลหิตจางเพียง 39.8% เท่านั้นที่ได้รับการรักษาด้วย EPO และ 27.1% ของผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยธาตุเหล็ก หลังการรักษา ค่า Hb สูงถึง 110~120 กรัม/ ผู้ป่วยเพียง 8.2% เท่านั้นที่เป็น L ซึ่งแสดงให้เห็นว่ายังมีช่องทางที่ดีสำหรับการปรับปรุงในการวินิจฉัยและการรักษาโรคโลหิตจางในไตในประเทศจีน

สาเหตุของภาวะที่กลืนไม่เข้าคายไม่ออกทางคลินิกนี้อาจเป็นเพราะในด้านหนึ่ง แพทย์มีการประเมินโรคโลหิตจางในไตอย่างเป็นระบบไม่เพียงพอและการใช้ยาอย่างไม่สมเหตุสมผล ในทางกลับกัน ยารักษาโรคแบบดั้งเดิมก็มีข้อจำกัดบางประการ เช่น การดูดซึมและการใช้ธาตุเหล็กในช่องปากไม่ดี อัตราการตอบสนองระยะยาวและอัตราเป้าหมายต่ำไม่เพียงพอ [12,13]; การใช้ ESA ในปริมาณสูงอาจส่งผลให้ความดันโลหิต โรคหลอดเลือดสมอง และเพิ่มความเสี่ยงต่อการลุกลามของเนื้องอก และยิ่งให้ยาสูง ความเสี่ยงก็จะยิ่งสูงขึ้น [14]

ดังนั้น การกำหนดมาตรฐานการวินิจฉัยและการรักษาโรคโลหิตจางในไตและการส่งเสริมการใช้ยาอย่างสมเหตุสมผลในผู้ป่วยโรคโลหิตจางในไตจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งในการปรับปรุงสถานะทางคลินิก นอกจากนี้ การบำบัดด้วย ESA และธาตุเหล็กซึ่งเป็นการรักษาทางคลินิกแบบดั้งเดิมสำหรับโรคโลหิตจางในไต ไม่สามารถควบคุมเส้นทางของโรคโลหิตจางในไตได้หลายวิถีอย่างครอบคลุม การพัฒนายาด้วยกลไกที่เป็นนวัตกรรมใหม่ที่สามารถรักษาโรคโลหิตจางในไตได้อย่างมีประสิทธิภาพและสะดวก ถือเป็นปัญหาทางคลินิกเร่งด่วนเช่นกัน คำถาม.

กลไกรางวัลโนเบล การตีความเส้นทาง HIF อย่างเต็มรูปแบบ

ปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน (HIF) ไม่ใช่เรื่องใหม่สำหรับชุมชนวิชาการ ในช่วงต้นทศวรรษ 1990 [15] มีการค้นพบ HIF ในเซลล์มะเร็งตับที่เป็นพิษ ในปี 2019 นักวิทยาศาสตร์สามคนได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์จากผลงานที่โดดเด่นในการค้นพบและชี้แจง "การตรวจจับและการปรับตัวของออกซิเจนในเซลล์"

เนื่องจากปัจจัยการถอดรหัสเชิงซ้อนไดเมอริกที่สำคัญในร่างกายมนุษย์ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมเซลล์และประสิทธิภาพการขนส่งออกซิเจน HIF จึงประกอบด้วยหน่วยย่อย (HIF-) และหน่วยย่อย (HIF-) [16] มันกระตุ้นเซลล์เป้าหมายโดยการเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณดาวน์สตรีม การแสดงออกของยีน รวมถึงการสร้างเม็ดเลือดแดง กระบวนการสร้างเส้นเลือดใหม่ ฯลฯ HIF มีอยู่ทั่วไปในร่างกายภายใต้สภาวะที่เป็นพิษและรักษาสภาวะสมดุลของสภาพแวดล้อมภายในของร่างกาย มีความสำคัญทางชีวภาพที่สำคัญในกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิสรีรวิทยา เช่น เนื้องอก โรคโลหิตจาง การตอบสนองต่อการอักเสบ หัวใจขาดเลือดและสมอง และการพัฒนาของตัวอ่อน

นักวิชาการพบว่า HIF-1 เริ่มต้นการแสดงออกของยีนในสภาพแวดล้อมที่เป็นพิษ และเมื่อเซลล์เปลี่ยนไปสู่สภาวะที่เป็นพิษมากเกินไป ปริมาณของ HIF-1 จะลดลงอย่างรวดเร็ว (ดูรูปที่ 2) เนื่องจากในสภาพแวดล้อมที่เป็นพิษปกติ โปรตีนของยีนกดเนื้องอกที่พบได้ทั่วไปในกลุ่มอาการฮิปเปล-ลินเดา (VHL) จับกับ HIF-1 ซึ่งเป็นส่วนประกอบของ HIF และควบคุมการแพร่กระจายและการย่อยสลายของมัน [17] การวิจัยเพิ่มเติมพบว่าในสภาพแวดล้อมที่เป็นพิษปกติ อะตอมของออกซิเจนจะรวมกับอะตอมไฮโดรเจนของโพรลีนโดยมีส่วนร่วมของโพรลิลไฮดรอกซีเลส (PHD) เพื่อสร้างกลุ่มไฮดรอกซิล เมื่อโพรลีนนี้ถูกลบออก HIF- การแพร่หลายของ 1 จะถูกยับยั้ง [18]

ภายใต้สภาวะที่เป็นพิษ กิจกรรมของ PHD จะถูกยับยั้ง โดยจะเพิ่มระดับ HIF-1 และส่งเสริมการควบคุม EPO และปัจจัยอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง นักวิทยาศาสตร์พบว่ายา HIF-PHI สามารถจำลองการตอบสนองทางสรีรวิทยาของร่างกายในระหว่างภาวะขาดออกซิเจน ยับยั้งกิจกรรมของ PHD รักษาระดับ HIF ให้คงที่ กระตุ้นการแสดงออกของ HIF อย่างรวดเร็วและย้อนกลับได้ และส่งเสริมการก่อตัวของ dimers ที่เสถียรระหว่าง HIF- และ HIF - . กระตุ้น HIF และกระตุ้นการแสดงออกของยีนเป้าหมาย ส่งเสริมการผลิต EPO ภายนอก ควบคุมการแสดงออกของตัวรับ EPO ส่งเสริมการดูดซึมธาตุเหล็กในลำไส้เล็กส่วนต้น ปรับปรุงการดูดซึมธาตุเหล็กและการใช้ประโยชน์ของธาตุเหล็ก ส่งเสริมการสร้างเม็ดเลือดแดงอย่างมีประสิทธิภาพ และด้วยเหตุนี้จึงทำให้ภาวะโลหิตจางดีขึ้น

การวิจัยสนับสนุนว่าการเปิดใช้งาน HIF อาจเป็นประโยชน์

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาเชิงสังเกตก่อนหน้านี้ [20] ที่เปรียบเทียบผลลัพธ์ของผู้ป่วย CKD ในพื้นที่สูงและพื้นที่ระดับความสูงต่ำ และประเมินผลลัพธ์ภาวะโลหิตจางของผู้ป่วย CKD ในสี่หมวดหมู่ระดับความสูง รวมถึงอัตราการใช้ ESA และอาหารเสริมธาตุเหล็ก และสัดส่วนของผู้ป่วยที่ใช้สิ่งเหล่านี้

ผลการศึกษาพบว่าเมื่อเปรียบเทียบกับพื้นที่ระดับความสูงต่ำ (0-1499 ฟุตเหนือระดับน้ำทะเล) สัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับ ESA และการบำบัดด้วยธาตุเหล็กในพื้นที่ระดับความสูง (ระดับความสูงมากกว่าหรือเท่ากับ 4,500 ฟุต) ลดลง 13.9% และ 10.1% ตามลำดับ และจำนวนผู้ป่วยโดยเฉลี่ยในพื้นที่สูงที่มีระดับ Hb สูงขึ้น ในแง่ของปริมาณยา ผู้ป่วยที่อยู่บนพื้นที่สูงใช้ยา ESA ในขนาดที่ต่ำกว่า ในขณะที่ปริมาณธาตุเหล็กไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ ผลลัพธ์นี้ชี้ให้เห็นว่าแม้จะมีการใช้ ESA ต่ำกว่าในผู้ป่วยที่ระดับความสูง แต่ค่า Hb ที่สูงขึ้นที่พวกเขาได้รับนั้นไม่ได้เกิดจากการรักษาด้วยธาตุเหล็กทางหลอดเลือดดำที่เพิ่มขึ้น

เป็นมูลค่าการกล่าวขวัญว่านักวิจัยพบความสัมพันธ์ที่เพิ่มขึ้นแบบซ้ำซากจำเจระหว่างระดับความสูงที่สูงขึ้นและอุบัติการณ์ที่ต่ำกว่าของภาวะตอบสนองต่ำของ ESA อุบัติการณ์ของการตอบสนองต่ำของ ESA ในผู้ป่วยที่มีระดับความสูงนั้นต่ำกว่าในผู้ป่วยที่ระดับความสูงต่ำกว่าเกือบ 50% (3.5% เทียบกับ 7.6%) ตามลำดับ ดัชนีความต้านทาน EPO เฉลี่ยและค่ามัธยฐาน (ERI) ค่อยๆ ลดลงตามระดับความสูงที่เพิ่มขึ้น

นักวิจัยแนะนำว่าผลการรักษาภาวะโลหิตจางที่ดีขึ้นในผู้ป่วยที่ระดับความสูงสูงและผู้ที่อยู่ระดับความสูงต่ำ อาจเนื่องมาจากผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นจากการกระตุ้น HIF ที่ระดับความสูงสูง การเปิดใช้งาน HIF จากภายนอกจะเพิ่มการสังเคราะห์ EPO โดยการระดมเหล็กจากแหล่งกักเก็บ ซึ่งช่วยลดความจำเป็นในการใช้ยารักษาโรคโลหิตจางในผู้ป่วยของการศึกษาวิจัยที่อาศัยอยู่ในพื้นที่สูง

สรุป

การวินิจฉัยและการรักษาโรคโลหิตจางในไตที่ได้มาตรฐานในประเทศจีนถือเป็นปัญหาทางคลินิกที่สำคัญซึ่งจำเป็นต้องแก้ไขอย่างเร่งด่วนมาโดยตลอด อย่างไรก็ตาม การเกิดภาวะโลหิตจางในไตนั้นเกิดจากปัจจัยหลายประการ การเสริม ESA และ/หรือธาตุเหล็กเพียงอย่างเดียวไม่สามารถควบคุมและแก้ไขปัญหาต่างๆ ได้อย่างครอบคลุม HIF-PHI ซึ่งมีกลไกหลายอย่าง สามารถส่งเสริมการผลิตความเข้มข้นทางสรีรวิทยาของ EPO จากภายนอก กระตุ้นให้เกิดการสร้างเม็ดเลือดแดง และรักษาระดับ EPO [21] ปัจจุบัน ได้รับการแนะนำโดยแนวทาง/ฉันทามติหลายประการสำหรับการรักษาโรคโลหิตจางที่ไต [2,21, ยี่สิบสอง] เราเชื่อว่าการเกิดขึ้นและการใช้ยานวัตกรรม HIF-PHI ทางคลินิกที่ได้มาตรฐานจะสามารถนำทางเลือกและประโยชน์ใหม่ๆ มาสู่ผู้ป่วยโรคโลหิตจางในไตได้!

Cistanche รักษาโรคไตได้อย่างไร?

ซิสแทนเช่เป็นยาสมุนไพรจีนโบราณที่ใช้มานานหลายศตวรรษในการรักษาภาวะสุขภาพต่างๆ ได้แก่ไตโรค- ได้มาจากลำต้นแห้งของซิสแทนเช่ทะเลทรายซึ่งเป็นพืชพื้นเมืองในทะเลทรายของจีนและมองโกเลีย ส่วนประกอบหลักที่ใช้งานอยู่ของ cistanche คือฟีนิลธานอยด์ไกลโคไซด์, เอชินาโคไซด์, และแอกทีโอไซด์ซึ่งพบว่ามีผลประโยชน์ในเรื่องไตสุขภาพ.

โรคไตหรือที่เรียกว่าโรคไตหมายถึงภาวะที่ไตทำงานไม่ถูกต้อง ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดการสะสมของของเสียและสารพิษในร่างกาย นำไปสู่อาการและภาวะแทรกซ้อนต่างๆ Cistanche อาจช่วยรักษาโรคไตได้หลายกลไก

ประการแรก พบว่า Cistanche มีคุณสมบัติขับปัสสาวะ ซึ่งหมายความว่าสามารถเพิ่มการผลิตปัสสาวะและช่วยกำจัดของเสียออกจากร่างกาย ซึ่งสามารถช่วยแบ่งเบาภาระของไตและป้องกันการสะสมของสารพิษได้ โดยการส่งเสริมการขับปัสสาวะ cistanche อาจช่วยลดความดันโลหิตสูง ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยของโรคไต

นอกจากนี้ cistanche ยังแสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระอีกด้วย ความเครียดจากการเกิดออกซิเดชันซึ่งเกิดจากความไม่สมดุลระหว่างการผลิตอนุมูลอิสระและการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระของร่างกาย มีบทบาทสำคัญในการลุกลามของโรคไต ช่วยต่อต้านอนุมูลอิสระและลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น จึงช่วยปกป้องไตจากความเสียหาย ฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์ที่พบในซิสแทนชี่มีประสิทธิภาพอย่างยิ่งในการขจัดอนุมูลอิสระและยับยั้งการเกิดออกซิเดชันของไขมัน

นอกจากนี้ cistanche ยังพบว่ามีฤทธิ์ต้านการอักเสบอีกด้วย การอักเสบเป็นอีกปัจจัยสำคัญในการพัฒนาและการลุกลามของโรคไต คุณสมบัติต้านการอักเสบของ Cistanche ช่วยลดการผลิตไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ และยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของเส้นทางการอักเสบ ซึ่งช่วยบรรเทาอาการอักเสบในไต

นอกจากนี้ cistanche ยังแสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกันอีกด้วย ในโรคไต ระบบภูมิคุ้มกันอาจถูกควบคุมผิดปกติ ทำให้เกิดการอักเสบมากเกินไปและความเสียหายของเนื้อเยื่อ Cistanche ช่วยควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยการปรับการผลิตและกิจกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น ทีเซลล์และมาโครฟาจ การควบคุมภูมิคุ้มกันนี้จะช่วยลดการอักเสบและป้องกันความเสียหายต่อไตเพิ่มเติม

นอกจากนี้ ยังพบว่าซิสทานชี่ช่วยปรับปรุงการทำงานของไตโดยส่งเสริมการสร้างท่อไตใหม่พร้อมกับเซลล์ เซลล์เยื่อบุผิวท่อไตมีบทบาทสำคัญในการกรองและการดูดซึมกลับของเสียและอิเล็กโทรไลต์ ในโรคไต เซลล์เหล่านี้อาจได้รับความเสียหาย ส่งผลให้การทำงานของไตเสียหาย ความสามารถของ Cistanche ในการส่งเสริมการงอกใหม่ของเซลล์เหล่านี้ช่วยฟื้นฟูการทำงานของไตอย่างเหมาะสมและปรับปรุงสุขภาพไตโดยรวม

นอกจากผลโดยตรงต่อไตแล้ว ยังพบว่าน้ำซิสตานช์ยังมีผลดีต่ออวัยวะและระบบอื่นๆ ในร่างกายอีกด้วย แนวทางด้านสุขภาพแบบองค์รวมนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อโรคไต เนื่องจากภาวะนี้มักส่งผลกระทบต่ออวัยวะและระบบต่างๆ che ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีผลในการป้องกันตับ หัวใจ และหลอดเลือด ซึ่งมักได้รับผลกระทบจากโรคไต ด้วยการส่งเสริมสุขภาพของอวัยวะเหล่านี้ cistanche ช่วยปรับปรุงการทำงานของไตโดยรวมและป้องกันภาวะแทรกซ้อนเพิ่มเติม

โดยสรุป cistanche เป็นยาสมุนไพรจีนโบราณที่ใช้รักษาโรคไตมานานหลายศตวรรษ ส่วนประกอบออกฤทธิ์มีฤทธิ์ในการขับปัสสาวะ สารต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ กระตุ้นภูมิคุ้มกัน และฟื้นฟู ซึ่งช่วยปรับปรุงการทำงานของไตและปกป้องไตจากความเสียหายเพิ่มเติม ซิสทานชี่มีผลดีต่ออวัยวะและระบบอื่นๆ ทำให้เป็นแนวทางการรักษาโรคไตแบบองค์รวม