การเปรียบเทียบการให้ยาครั้งเดียวและซ้ำๆ กันของเซลล์มะเร็งมีเซนไคม์จากสายสะดือของมนุษย์ในแบบจำลองหนูเมาส์ของแบคทีเรียโพลิไมโครเบียล

สรุป

Mesenchymal stromal cells (MSCs) ช่วยแก้ไขภาวะติดเชื้อก่อนการรักษาทางคลินิกและการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ (SAAKI) แต่การทดลองทางคลินิกของ MSCs แบบฉีดครั้งเดียวไม่ได้บ่งชี้ถึงประสิทธิภาพที่แข็งแกร่ง การศึกษานี้ตรวจสอบผลการปรับภูมิคุ้มกันของผลิตภัณฑ์ MSC แบบใหม่ (ซีดี362-เลือก MSCs ที่ได้รับจากสายสะดือของมนุษย์ [hUC-MSCs]) ในหนูเมาส์ endotoxemia และแบบจำลองการติดเชื้อในกระแสเลือดจากจุลินทรีย์ ในขั้นต้น หนูเมาส์ได้รับ lipopolysaccharide (LPS) ในช่องท้อง (ip) ตามด้วย hUC-MSCs หรือพาหะนำยาในปริมาณ ip เดียว ถัดไป หนูได้รับการเจาะและเจาะปากมดลูก (CLP) ตามด้วยปริมาณ hUC-MSCs ทางหลอดเลือดดำ (iv) ที่ 4 ชั่วโมงหรือ 4 และ 28 ชั่วโมง การวิเคราะห์รวมถึงการตรวจซีรัม/พลาสมาของดัชนีทางชีวเคมี สารไกล่เกลี่ยการอักเสบ และ AKI biomarker NGAL; โฟลว์ไซโตเมทรีหลายสีของแมโครฟาจทางช่องท้อง (LPS) และประชากรย่อยของเซลล์ภูมิคุ้มกันภายในไต (CLP) และมิญชวิทยา/อิมมูโนฮิสโตเคมีของไต (CLP) ที่ 72 ชั่วโมงหลังการฉีด LPS hUC-MSCs ลดตัวกลางการอักเสบในซีรั่มและอัตราส่วน M1/M2 ในช่องท้องของแมคโครฟาจ ปริมาณ hUC-MSC ซ้ำ ๆ แต่ไม่ใช่ครั้งเดียวที่บริหารที่ 48 ชั่วโมงหลัง CLP ส่งผลให้ความเข้มข้นของซีรั่มของผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบลดลง, NGAL ในพลาสมาลดลงและการกลับรายการของการพร่องที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อของ T เซลล์ภายในไตและประชากรย่อยของเซลล์ไมอีลอยด์ การวิเคราะห์การจัดกลุ่มแบบลำดับขั้นของการวิเคราะห์ซีรั่ม/พลาสมาทั้งหมด 48-h แสดงให้เห็นถึงการรวมกลุ่มบางส่วนของสัตว์ hUC-MSC CLP ที่ได้รับยาซ้ำกับกลุ่ม Sham แต่ไม่ได้เปิดเผยลายเซ็นที่ชัดเจนของการตอบสนองต่อการรักษา สรุปได้ว่าต้องใช้ปริมาณซีดีซ้ำ362-hUC-MSCs ที่เลือกเพื่อปรับเหตุการณ์ภูมิคุ้มกัน/การอักเสบในระบบและเฉพาะที่ในภาวะติดเชื้อจากจุลินทรีย์และ SA-AKI ความแปรปรวนระหว่างบุคคลและการขาดผลกระทบของการบริหาร MSC ขนาดเดียวในแบบจำลอง CLP นั้นสอดคล้องกับข้อสังเกตจนถึงปัจจุบันจากการทดลองทางคลินิกระยะแรก

คำหลัก

การบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน · เซลล์เมเซนไคมอลสโตรมัล · เวชศาสตร์ฟื้นฟู · ภาวะติดเชื้อ · การอักเสบ · การบำบัดด้วยเซลล์

คลิกที่นี่เพื่อซื้อผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร Cistanche

การแนะนำ

แบคทีเรียมีลักษณะเฉพาะคือความผิดปกติของอวัยวะที่คุกคามถึงชีวิต เนื่องจากการตอบสนองของโฮสต์ที่ไม่เป็นระเบียบต่อการติดเชื้อที่เกิดจากแบคทีเรีย เชื้อรา ไวรัส และพยาธิ [1] ในแต่ละปี ภาวะพิษเหตุติดเชื้อส่งผลกระทบต่อผู้คนเกือบ 50 ล้านคนทั่วโลก ซึ่งมักนำไปสู่ผลร้ายแรงต่อระบบและการบาดเจ็บของอวัยวะ รวมถึงการบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน (AKI) ส่งผลให้เสียชีวิตประมาณ 11 ล้านคน [2, 3] เซลล์ Mesenchymal stromal (MSC) เป็นเซลล์หลายเซลล์ที่มีคุณสมบัติปรับภูมิคุ้มกันได้กว้างขวาง ซึ่งสามารถแยกได้จากเนื้อเยื่อต่างๆ [4] ปัจจุบัน เป็นที่ทราบกันดีว่า MSC นำเสนอการบำบัดด้วยการปรับโรคที่เป็นไปได้สำหรับภาวะติดเชื้อและ AKI ที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ (SA-AKI) [5, 6] การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้หลายชิ้นโดยใช้หนูและหนู cecal ligation and puncture (CLP), lipopolysaccharide (LPS) หรือแบบจำลองเยื่อบุช่องท้องอักเสบในอุจจาระ แสดงให้เห็นว่าการบริหารระบบของ MSC มีศักยภาพในการลดการอักเสบ ต่อต้านการติดเชื้อแบคทีเรีย และปรับปรุงการซ่อมแซมเนื้อเยื่อที่บาดเจ็บใน ภาวะติดเชื้อ [7–11] รวมถึง SA-AKI, [10, 12–15] โดยปรับสมดุลระหว่างสภาวะต้านการอักเสบและต้านการอักเสบ

การทดลองเมื่อเร็วๆ นี้ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพแข็งแรงยืนยันว่าการให้ยาฉีดเข้าเส้นเลือดดำ (iv) เชิงป้องกันด้วย 4 × 106 MSC/กก. มีผลกระตุ้นภูมิคุ้มกันในระยะแรกต่อการตอบสนองของโฮสต์ต่อ LPS [16] นอกจากนี้ การให้ allogeneic MSC แก่ผู้ป่วยที่มีภาวะช็อกจากการติดเชื้อ (NCT01849237, NCT02421484 และ NCT02328612) และกลุ่มอาการหายใจลำบากเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ (NCT01775774) แสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและความทนทานที่ดีในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 [16–19] แม้จะมีผลลัพธ์ที่น่ายินดีเหล่านี้ Galstyan et al. ยังรายงานด้วยว่าการให้ iv MSC เพียงครั้งเดียวไม่ได้ป้องกันการเสียชีวิตจากความผิดปกติของอวัยวะที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ ทำให้มีความเป็นไปได้ที่อาจจำเป็นต้องเพิ่มขนาดยาเพื่อให้ได้ประโยชน์ทางคลินิกที่มีนัยสำคัญ [17] การทดลองระยะที่ 2 ที่ไม่ติดเชื้อเมื่อเร็วๆ นี้ (NCT01602328) ซึ่งการให้ allogeneic MSC เพียงครั้งเดียวถูกส่งภายในหลอดเลือดไปยังผู้ป่วยที่มี AKI ปลอดเชื้อหลังการผ่าตัดบายพาสหัวใจและปอดก็ล้มเหลวในการแสดงให้เห็นถึงผลประโยชน์ต่อความผิดปกติของอวัยวะและการรอดชีวิตของผู้ป่วยแม้ว่าจะมีแนวโน้มที่ดีก็ตาม ผลการทดลองก่อนคลินิกและระยะที่ 1 [20] การให้ยาซ้ำๆ ในช่วงเริ่มต้นของการติดเชื้อและกลุ่มอาการอักเสบเฉียบพลันอื่นๆ อาจเพิ่มหรือขยายผลการปรับโรคของ MSC ยังคงอยู่ภายใต้การตรวจสอบในระดับพรีคลินิกและการแปล นอกจากนี้ ความรู้ที่ไม่ครบถ้วนเกี่ยวกับกลไกการออกฤทธิ์ การตอบสนองต่อขนาดยา และดัชนีทางคลินิกที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการบริหาร MSC ในภาวะติดเชื้อจะจำกัดศักยภาพในการออกแบบการทดลองที่ประสบความสำเร็จ [5, 21, 22]

ในการศึกษาปัจจุบัน เราได้ทำการตรวจสอบก่อนการตรวจทางคลินิกเกี่ยวกับผลต้านการอักเสบของ MSC (hUC-MSC) จากสายสะดือของมนุษย์ที่เลือกโดยซีดี362-ในแบบจำลองหนูของภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด hUC-MSC ที่เลือกเครื่องหมายพื้นผิวนี้เป็นผลิตภัณฑ์การรักษาแบบใหม่ที่ได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคปอดบวมจากแบคทีเรียและภาวะติดเชื้อเมื่อให้ยาตั้งแต่เนิ่นๆ หลังจากเริ่มมีอาการ [23, 24] ในฐานะที่เป็นผลิตภัณฑ์ยาที่ใช้ในการวิจัยระดับคลินิก (IMP) ปัจจุบัน hUC-MSC อยู่ระหว่างการทดลองระยะที่ 1/2 ในผู้ป่วยที่มีอาการหายใจลำบากเฉียบพลันระดับปานกลางถึงรุนแรง (ARDS) เนื่องจากโควิด-19 (NCT03042143) และในหลายๆ โรคแพ้ภูมิตัวเองอักเสบ (โพลาไรซ์) เรามีวัตถุประสงค์เพื่อแสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการต้านการอักเสบของ hUC-MSC ขนาดเดียวในแบบจำลองหนูของ LPS- และ CLP ที่ทำให้เกิด endotoxemia/polymicrobial sepsis [25, 26] และในขั้นหลังเพื่อตรวจสอบว่าการให้ hUC-MSC ครั้งที่สองในระหว่าง การเกิดโรคในระยะแรกทำให้เกิดผลประโยชน์มากขึ้นหรือบ่อยขึ้นต่อการอักเสบของระบบและการบาดเจ็บเฉพาะอวัยวะ ตัวอย่างโดย SA-AKI

ซิสแทนเช ตูบูโลซา

วัสดุและวิธีการ

1. เซลล์

สารต้าน CD362 บวก hUC-MSC ที่เลือกไว้ได้รับการเพาะเลี้ยงจากเนื้อเยื่อสายสะดือของมนุษย์ที่มีแหล่งที่มาอย่างมีจริยธรรมซึ่งได้รับจาก Tissue Solutions Ltd. (กลาสโกว์ สหราชอาณาจักร) การแยกปฐมภูมิและการขยายวัฒนธรรมของ CD362 บวกกับ hUC-MSC ได้ดำเนินการตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [19, 23, 27] ขวดแก้วที่เก็บรักษาด้วยการแช่เย็น (1 × 107 ใน 1 มล.) ของแอนติ-CD362 บวก -hUC-MSC ที่เลือกไว้ถูกละลายและถ่ายโอนไปยัง 9 มล. ของน้ำเกลือบัฟเฟอร์ฟอสเฟต (PBS) หลังจากการวิเคราะห์ที่มีชีวิต/ตายไม่ว่าจะด้วยสีย้อมสีน้ำเงินแบบทริปแพนหรือเครื่องนับเซลล์อัตโนมัติ (NucleoCounter® NC-200™, Chemometec A/S, เดนมาร์ก) จำนวนเซลล์ที่ต้องการถูกอัดเป็นก้อนผ่านการหมุนเหวี่ยงที่ 400×g เป็นเวลา 5 นาที และ เซลล์ถูกแขวนลอยใหม่ใน 100 ul ของน้ำเกลือปราศจากเชื้อสำหรับการฉีดเข้าช่องท้อง (ip) หรือ iv

2. ขั้นตอนสัตว์

ขั้นตอนในสัตว์ทั้งหมดดำเนินการภายใต้ใบอนุญาต (หมายเลข 255/17) จาก Animal Experimentation Ethical Committee มหาวิทยาลัยบาร์เซโลนา และอยู่ภายใต้การอนุญาต (AE19125/P082 และ AE19125/P066) จาก Health Products Regulatory Authority ประเทศไอร์แลนด์ และได้รับการอนุมัติ โดยคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัยการดูแลสัตว์ NUI Galway ขั้นตอนทั้งหมดดำเนินการในสถานเลี้ยงสัตว์ที่ได้รับใบอนุญาตที่ NUI Galway และมหาวิทยาลัยบาร์เซโลนา

สำหรับแบบจำลอง LPS ของภาวะเอนโดท็อกซีเมีย ใช้หนูเพศผู้ C57BL/6 ตัวอายุ 10-12 สัปดาห์จาก Charles River Ltd., Kent สหราชอาณาจักร หนูถูกฉีด ip ด้วย LPS 5 ไมโครกรัม/กรัม (LPS 0111:B4, หมายเลขแค็ตตาล็อก L2630, Sigma Aldrich, UK) ในน้ำเกลือปราศจากเชื้อ 100 ul หนูถูกเลี้ยงเป็นกลุ่ม 3-5 ตัว/กรง ในระหว่างการศึกษาในกรงที่มีอากาศถ่ายเท การฉีดไอพีเดี่ยวขนาด 2.5 × 105 hUC-MSC หรือปริมาตรเท่ากันของกระสายยา (น้ำเกลือปราศจากเชื้อ) ถูกบริหารให้ 4 ชั่วโมงหลังการฉีด LPS สัตว์เหล่านี้ได้รับการติดตามทุก 4 ชั่วโมงจนกระทั่งสิ้นสุดการศึกษาโดยใช้ใบบันทึกความทุกข์และมาตรการสนับสนุนตามโปรโตคอลที่กำหนดไว้ล่วงหน้า การุณยฆาตอย่างมีมนุษยธรรมดำเนินการที่จุดสิ้นสุดของการทดลองที่กำหนดไว้หรือก่อนหน้านั้น หากสัตว์มีค่าเกินเกณฑ์คะแนนความรุนแรงที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ในช่วงเวลาของนาเซียเซีย สารคัดหลั่งในช่องท้องถูกรวบรวมสำหรับการวิเคราะห์โฟลว์ไซโตเมทรีโดยการจับ PBS ปลอดเชื้อ 5 มล. เข้าและออกจากโพรงช่องท้องอย่างระมัดระวัง

การผูกและการเจาะปากมดลูก (CLP) ดำเนินการกับหนูอายุ {{0}} สัปดาห์ C57BL/6 ตัว (Charles River Ltd., UK) หนูได้รับ buprenorphine {{1{{20}}}}.1 มก./กก. (Richter Pharma AG, ออสเตรีย) ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง 25-30 นาที ก่อนทำหัตถการ และได้รับการดมยาสลบด้วย 1.{{8 }} เปอร์เซ็นต์ isoflurane (ที่มี O2 ไหล 0.5 ลิตร/นาที) ที่ NUI Galway หรือกับ Anesketin (100 มก./มล.; Dechra Veterinary Products SLU, สเปน) และ Rampun (20 มก./มล.; Bayer, เยอรมนี) ที่มหาวิทยาลัยบาร์เซโลนา ช่องท้องส่วนล่างถูกโกนและทำความสะอาดด้วยคลอร์เฮกซิดีน 4 เปอร์เซ็นต์หรือโพวิโดน-ไอโอดีน และผ่าแนวตั้ง 1 ซม. ตามแนวกึ่งกลาง ลำไส้ใหญ่ส่วนปลายถูกทำให้ภายนอกและ 50 เปอร์เซ็นต์ส่วนปลายถูกผูกมัดโดยใช้ไหมเย็บ 4.0- 6.0 M วัสดุในซีแคลถูกปล่อยออกมาโดยการเจาะ 'ทะลุและทะลุ' ด้วยเข็มวัด 21-และอุจจาระหยดหนึ่งไหลออกมาก่อนที่จะใส่ซีคัมกลับเข้าไปในโพรงช่องท้องและเย็บปิดกล้ามเนื้อและผิวหนัง หนูที่ผ่าตัดด้วยแสมมีขั้นตอนที่เหมือนกัน ได้แก่ การเปิดเยื่อบุช่องท้องและเปิดลำไส้ แต่ไม่มีการผูกมัดและการทะลุของซีคัม หนูได้รับ Gelofusine 0.5 มล. (Braun Melsungen AG, เยอรมนี) โดยการหยอดไอพีก่อนปิดแผล การสนับสนุนหลังการผ่าตัดประกอบด้วย buprenorphine เจือจางที่ให้ทางใต้ผิวหนัง (sc) ทุก 8-12 ชั่วโมง จนถึงจุดสิ้นสุดที่กำหนดไว้ล่วงหน้า (48 หรือ 72 ชั่วโมงสำหรับการทดลองแต่ละรายการ) การบริหารให้ 1 × 106 hUC-MSC หรือปริมาตรเทียบเท่าของกระสายยา (น้ำเกลือปราศจากเชื้อ) ถูกดำเนินการ iv ผ่านทางหลอดเลือดดำส่วนหางที่ 4 ชั่วโมงหรือ 4 และ 28 ชั่วโมงหลังจาก CLP การตรวจสอบและการสนับสนุนบ่อยครั้งดำเนินการตามโปรโตคอลที่ได้รับอนุมัติตามหลักจริยธรรม การุณยฆาตอย่างมีมนุษยธรรมดำเนินการที่จุดสิ้นสุดของการทดลองที่กำหนดไว้หรือก่อนหน้านั้น หากสัตว์มีค่าเกินเกณฑ์คะแนนความรุนแรงที่กำหนดไว้ล่วงหน้า

ปริมาณเซลล์สำหรับแบบจำลองสัตว์ทั้งสองที่ใช้สำหรับการศึกษาได้รับการคัดเลือกตามรายงานก่อนหน้าของฤทธิ์ต้านการอักเสบของ MSC ในมนุษย์ในแบบจำลองที่คล้ายคลึงกัน [9, 13, 14, 28, 29] ขนาดกลุ่มสำหรับการศึกษา LPS ถูกเลือกเชิงประจักษ์ตามรายงานก่อนหน้าที่เกี่ยวข้องสำหรับแบบจำลองนี้ [30, 31] ขนาดกลุ่มสำหรับการศึกษา CLP ถูกกำหนดสำหรับผลลัพธ์หลักของพลาสมา NGAL ที่ 24 ชั่วโมงหลังการผ่าตัด ใช้ข้อมูลจากการทดลองนำร่อง ขนาดตัวอย่างสัตว์ 9 ตัวต่อกลุ่มคำนวณเพื่อให้พลังงาน 90 เปอร์เซ็นต์โดยสมมติว่าระดับนัยสำคัญ 5 เปอร์เซ็นต์ และการทดสอบแบบสองด้าน (http://www.3rs-reduction.co.uk/html /6__กำลัง_และ_ตัวอย่าง_size.html) ใช้อัตราการออกจากงานที่คาดไว้ที่ 10 เปอร์เซ็นต์เพื่อเลือกขนาดกลุ่มสุดท้ายของ n=10

สารสกัดจากซิสแตนช์

3. การเก็บตัวอย่างเลือดและการจัดหาเนื้อเยื่อ

ตัวอย่างเลือดดำที่มีปริมาตรสูงสุด 20 ไมโครลิตรถูกดึงเป็นระยะๆ จากหางและหลอดเลือดดำบนใบหน้าโดยเทคนิคปลอดเชื้อโดยใช้เข็มวัด 25-21 และถูกเก็บลงในหลอดที่บรรจุเฮปาริน (VWR International, ดับลิน, ไอร์แลนด์) เก็บตัวอย่างเลือดปลายทางโดยการเจาะหัวใจในช่วงเวลาของนาเซียเซีย เซรั่มถูกรวบรวมในหลอดขนาดเล็กที่มีเซรั่มเจลและตัวกระตุ้นการแข็งตัว (ซาร์สเต็ดท์ เว็กซ์ฟอร์ด ไอร์แลนด์) ตัวอย่างพลาสมาและซีรัมเตรียมโดยการปั่นแยกที่ 10,000×g เป็นเวลา 10 นาที ตัวอย่างซีรั่มถูกเก็บไว้ที่ −80 องศาและวิเคราะห์ค่าพารามิเตอร์ทางชีวเคมีในภายหลังโดย NationWide Laboratories (แลงคาเชียร์ สหราชอาณาจักร) ม้าม ปอด ไต และตับถูกผ่าทันทีหลังการุณยฆาต

4. การตรวจทางภูมิคุ้มกัน

ความเข้มข้นของ lipocalin (NGAL) ที่เกี่ยวข้องกับ neutrophil gelatinase ในพลาสมาถูกวัดปริมาณด้วยชุดพัฒนา ELISA ของเมาส์ Lipocalin-2/NGAL Duo-Set (R&D Systems, Minneapolis, MI, USA) ตามโปรโตคอลที่แนะนำของผู้ผลิต (รายละเอียดในวิธีการเพิ่มเติม ). สำหรับการวัดปริมาณไซโตไคน์และคีโมไคน์แบบทวีคูณในซีรัม ใช้มาตรฐานไซโตไคน์ของเมาส์ Bio-Plex Pro 23-plex assay (Bio-Rad, Accuscience) ตามคำแนะนำของผู้ผลิต ตัวอย่างถูกวิเคราะห์ด้วยระบบ ELISA แบบมัลติเพล็กซ์ Bioplex 200 (BioRad, Accuscience)

5. การให้คะแนนแบบกึ่งปริมาณของเนื้อเยื่อไต

วิเคราะห์ส่วนที่เปื้อนของไตด้วยวิธีปิดตาด้วยกล้องจุลทรรศน์แบบแสงที่กำลังขยาย 40 เท่า โดยใช้กล้องจุลทรรศน์สนามสว่าง Olympus BX43 (Olympus, Center Valley, PA) และซอฟต์แวร์ IS TCapture (Tucsen Photonics Co., Fujian, China) สำหรับไตแต่ละข้าง จะมีการจับภาพส่วนที่ไม่ทับซ้อนกันของส่วนที่เปื้อนสีจำนวน 20 ข้าง และผู้สังเกตการณ์ตาบอดให้คะแนนบริเวณที่มีรอยเปื้อนเป็นบวกสำหรับ (A) การขยายตัวของท่อ การหล่อ และเนื้อร้าย (PAS) และ (B) การแสดงออกของ NGAL [32] การให้คะแนนดำเนินการในระดับการให้คะแนนแบบกึ่งปริมาณ 0-4 (รายละเอียดในวิธีการเสริม) คะแนนเฉลี่ยคำนวณสำหรับไตแต่ละข้าง และผลลัพธ์สุดท้ายแสดงเป็นค่าเฉลี่ยกลุ่ม ± SD

ผงซิสแตนช์

การอภิปราย

ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดและภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อย SA-AKI เป็นความท้าทายด้านสาธารณสุขที่สำคัญ เนื่องจากขาดการรักษาที่มีประสิทธิภาพอย่างต่อเนื่องและผลลัพธ์ที่น่าผิดหวังจากการทดลองทางคลินิกระยะสุดท้าย [2, 3] การศึกษาก่อนการรักษาหลายชิ้นล่าสุดได้รายงานผลลัพธ์ที่บ่งชี้ว่า MSC ของแหล่งต่างๆ และผลิตภัณฑ์ของพวกเขามีผลในเชิงบวกต่อความรุนแรงของโรคและการรอดชีวิตในรูปแบบการติดเชื้อและ AKI [7, 8, 11–15] อย่างไรก็ตาม ประโยชน์ทางคลินิกของ MSC ในภาวะติดเชื้อและ SA-AKI ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ด้วยข้อมูลที่จำกัดจากผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์ [5] จนถึงปัจจุบัน การทดลองทางคลินิกได้บันทึกว่าการให้ยา MSC แบบฉีดเข้าเส้นเลือดดำขนาดเดียวในการให้ยา LPS ภาวะติดเชื้อ และ ARDS นั้นปลอดภัยและเป็นไปได้ [16–19] แต่ไม่ได้ลดการเสียชีวิตอย่างเปิดเผยจากความล้มเหลวของอวัยวะที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ [17] . ในการศึกษานี้ เราเปรียบเทียบผลของการให้ยา iv ครั้งเดียวและสองครั้งของผลิตภัณฑ์การรักษา MSC ของมนุษย์ที่มีลักษณะเฉพาะ (ซีดี362- เลือก hUC-MSC) ในแบบจำลอง CLP ของเมาส์ของภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดจากจุลินทรีย์ ในขั้นต้นเพื่อให้สอดคล้องกับผลลัพธ์ที่รายงานเมื่อเร็ว ๆ นี้สำหรับผลิตภัณฑ์ MSC เดียวกันนี้ในแบบจำลองหนูของโรคปอดบวมจากแบคทีเรียและการติดเชื้อ [23, 24] เรายืนยันศักยภาพในการบริหาร hUC-MSC ในระยะแรกเพื่อปรับการอักเสบของระบบที่เกิดจาก LPS ในหนู อย่างไรก็ตาม ในรูปแบบ CLP ของเมาส์ของการติดเชื้อในกระแสเลือดแบบโพลีไมโครเบียล ผลลัพธ์ของเราระบุว่าการให้ hUC-MSC ครั้งเดียวที่ฉีดเข้าหลอดเลือดดำเป็นเวลา 4 ชั่วโมงหลังจากการเหนี่ยวนำให้เกิดเยื่อบุช่องท้องอักเสบในอุจจาระไม่ได้ส่งผลดีที่ชัดเจนต่อการอักเสบในระบบหรือการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อเฉพาะอวัยวะ (ไต) ในทางตรงกันข้าม การให้ hUC-MSC ครั้งที่สองใน 24 ชั่วโมงต่อมา ส่งผลให้เกิดสัญญาณหลายอย่างของการอักเสบที่ดีขึ้นและการบาดเจ็บของไตภายใน 48 ชั่วโมงหลังจากเริ่มมีอาการของภาวะติดเชื้อ อย่างไรก็ตามเรื่องนี้ ผลประโยชน์ของการอยู่รอดสำหรับสูตรยาสองเท่าไม่ได้แสดงให้เห็น ผลลัพธ์ของเราเน้นย้ำถึงความสำคัญของการทำการศึกษาในร่างกายของผลิตภัณฑ์การรักษาของ MSC ในรูปแบบต่างๆ และการรายงานผลลัพธ์ทั้งทางบวกและทางลบก่อนการรักษาทางคลินิก เพื่อให้ข้อมูลการแปลทางคลินิกและการออกแบบการทดลองดีขึ้น เมื่อนำมารวมกัน ผลลัพธ์ของเรายังแสดงหลักฐานว่าผลประโยชน์ที่จำกัดหรือขาดหายไปของผลิตภัณฑ์ MSC ต้านการอักเสบในโดสเดียวในระยะเริ่มต้นในการทดลองติดเชื้ออาจถูกเอาชนะอย่างน้อยบางส่วนโดยการให้ยาซ้ำ

ในแบบจำลอง LPS ของเมาส์ การให้ยา hUCMSC ขนาดเริ่มต้นเพียงครั้งเดียวจะปรับระดับระบบของทั้งผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบโดยธรรมชาติและแบบปรับตัวได้เป็นเวลาอย่างน้อย 72 ชั่วโมง แม้ว่าจะไม่มีผลกระทบต่อคะแนนความรุนแรงและการรอดชีวิตอย่างชัดเจน การวิเคราะห์ฟีโนไทป์ของแมคโครฟาจในช่องท้องแสดงหลักฐานว่าการบริหาร hUC-MSC นั้นสัมพันธ์กับผลการปรับภูมิคุ้มกันในท้องถิ่นที่คาดการณ์ไว้ - การบิดเบือนของแมคโครฟาจไปสู่โพลาไรเซชัน M2 ซึ่งเชื่อมโยงกับการแก้ไขการบาดเจ็บจากการอักเสบและการส่งเสริมการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ [29, 35] และ มีแนวโน้มที่จะเป็นสื่อกลางโดยการสนทนาข้าม MSC กับเซลล์ไมอีลอยด์ประจำถิ่น [36] แท้จริงแล้ว การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้รายงานว่าการปรับภูมิคุ้มกันเพื่อการรักษาโดย MSC ในการตั้งค่าของภาวะติดเชื้ออาจขึ้นอยู่กับการทำลายเซลล์โดยเซลล์ไมอีลอยด์ (โมโนนิวเคลียร์ฟาโกไซต์) ซึ่งจะได้รับการกระตุ้นทางเลือกซึ่งส่งผลให้มีการผลิต IL-10 และยาต้านพาราไซรินอื่นๆ ผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบ [7, 27, 37]. แม้ว่าจะเป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะพิจารณาว่าประโยชน์ของการปรับภูมิคุ้มกันนั้นเพิ่มขึ้นหรือไม่โดยการให้ hUC-MSCs ในปริมาณซ้ำหลังจากการบริหาร LPS เราให้เหตุผลว่าแบบจำลองการทดลองซึ่งสะท้อนถึงภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดที่พัฒนาดีขึ้นจะมีความเกี่ยวข้องทางคลินิกมากกว่า ดังนั้น เมื่อมีการยืนยันฤทธิ์ทางชีวภาพของ hUC-MSC ในหนูโดยใช้การบริหารให้ LPS แบบจำลอง CLP ของหนูจึงถูกใช้สำหรับการระบุลักษณะของผลต้านการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับการให้ยาซ้ำๆ และการหาปริมาณของผลเฉพาะไตของ hUC-MSC ในการตั้งค่าของภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดจากจุลินทรีย์ และ SA-AKI ในมือของเรา แบบจำลองนี้มีความสัมพันธ์กับการติดเชื้อในกระแสเลือดที่มีความรุนแรงปานกลาง (ประมาณร้อยละ 70 ร้อยละ 50 และร้อยละ 40 รอดชีวิตที่ 48, 96 และ 168 ชั่วโมงตามลำดับในสัตว์ที่ไม่ได้รับการรักษา) โดยไม่มีภาวะตับและไตล้มเหลวอย่างเปิดเผย การสังเกตของเราสำหรับแบบจำลอง ซึ่งรวมถึงอัตราการตายและแนวโน้มในค่าพารามิเตอร์ของตับในซีรั่มและอัลบูมินนั้นสอดคล้องกับการทำโปรไฟล์ CLP ของเมาส์ที่ครอบคลุมมากที่รายงานโดย Li et al [38] ซึ่งบันทึกอุณหภูมิร่างกาย ความดันโลหิต และอัตราการเต้นของหัวใจที่ลดลงในช่วง 48 ชั่วโมงแรกหลังการทำ CLP ที่น่าสนใจ ในขณะที่ Li et al. บันทึกการเพิ่มขึ้นของครีเอตินินในเลือดและยูเรียไนโตรเจนในเลือดที่ 8 และ 16 ชั่วโมงหลังการทำ CLP ผลลัพธ์ของพวกเขาบ่งชี้ว่าตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการทำงานของไตเหล่านี้ลดลงสู่ระดับปกติ (หรือต่ำกว่าปกติ) ภายใน 48 ชั่วโมง - อาจสะท้อนถึงผลกระทบที่เปลี่ยนแปลงของเมแทบอลิซึม/มวลกล้ามเนื้อที่เปลี่ยนแปลงไป ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเหล่านี้ในขณะที่แบบจำลองดำเนินไป [38] สอดคล้องกับสิ่งนี้ การวิเคราะห์ซีรั่ม/พลาสมาและเนื้อเยื่อไตที่ 48 ชั่วโมงบ่งชี้ถึงการอักเสบของระบบและการตอบสนองต่อการบาดเจ็บของไตอย่างมีนัยสำคัญ โดยไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนของความเสียหายจากการขาดเลือด/เนื้อร้าย การวิเคราะห์ครั้งหลังนี้ให้หลักฐานที่ชัดเจนที่สุดสำหรับผลกระทบแบบมอดูเลตของสูตร hUCMSC แบบเพิ่มขนาดยาสองครั้งต่อความรุนแรงของภาวะติดเชื้อจากจุลินทรีย์จำนวนมากเมื่อเปรียบเทียบกับการให้แบบฉีดครั้งเดียว ซึ่งตรงกันข้ามกับผลลัพธ์ที่รายงานเมื่อเร็วๆ นี้ในแบบจำลอง CLP ของหนู [24] ซึ่งแยกไม่ออก จากกลุ่ม CLP ที่บำบัดด้วยน้ำเกลือในทุกดัชนีที่ตรวจสอบ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง NGAL ไบโอมาร์คเกอร์ AKI ที่เกี่ยวข้องกับทางคลินิกได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นตัวจำแนกความรุนแรงของการติดเชื้อและผลการรักษาที่มีค่าในแบบจำลองนี้ และอาจเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สำคัญสำหรับการทดลองทางคลินิกในอนาคตของการบำบัดด้วยเซลล์ในภาวะติดเชื้อและ SA-AKI [33, 39 ].

ผลลัพธ์ของเราสำหรับผลกระทบของ iv MSC ต่อการอยู่รอดในสัตว์ขนาดเล็กรุ่นของการติดเชื้อนั้นตรงกันข้ามกับรายงานอื่น ๆ [28, 40] แต่โดยเฉพาะอย่างยิ่งคือสอดคล้องกับผลกระทบที่สังเกตได้จาก allogeneic MSCs ในการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ [5, 16– 18, 41]. ในเรื่องนี้ เราจะเน้นถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของการมีอคติในการตีพิมพ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การตีพิมพ์แบบเลือกผลลัพธ์ที่สะท้อนถึงผลในเชิงบวก ในฐานะตัวขับเคลื่อนที่สำคัญของความคาดหวังที่ไม่สมจริงสำหรับประสิทธิภาพของสูตรยา MSC ขนาดเดียวและการรักษาขั้นสูงอื่น ๆ ในระยะแรกของการรักษา คำแปล [42]. อันที่จริง Sun et al. ในการวิเคราะห์อภิมานเมื่อเร็วๆ นี้ของการศึกษาในสัตว์ 29 ชิ้นเกี่ยวกับประสิทธิภาพของการรักษา MSC ในภาวะติดเชื้อ ตรวจพบความลำเอียงในสิ่งพิมพ์ที่สำคัญและการขาดความชัดเจนเกี่ยวกับปริมาณเซลล์ที่เหมาะสมในรายงานก่อนการรักษาเหล่านี้ [43] อย่างไรก็ตาม เรายังรายงานการค้นพบในเชิงบวกที่โดดเด่น ซึ่งอาจช่วยให้บรรลุเป้าหมายการแปลสำหรับ UC-MSCs ในภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดหรือโรคที่มีการอักเสบเฉพาะระบบและอวัยวะอื่นๆ เช่น AKI, ตับ หรือโรคระบบทางเดินหายใจ ในทั้งสองแบบจำลอง การเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลเหล่านี้บ่งบอกถึงปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนของ hUC-MSC กับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของ Th1 และ Th2 ผลกระทบดังกล่าวต่อการกระตุ้นการทำงานของเซลล์ T-effector และความสมดุลของฟีโนไทป์ของ T helper อาจมีบทบาทสำคัญในการปรับเปลี่ยนระยะเฉียบพลันของการติดเชื้อ เนื่องจากการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยไม่ได้ตั้งใจและควบคุมไม่ได้ส่งผลให้ไซโตไคน์หมุนเวียนในระดับสูงมีส่วนทำให้หลายอวัยวะล้มเหลว [44] และในกรณีของ T-cells อาจตามมาด้วยการตายแบบอะพอพโทซิสอย่างกว้างขวางและภูมิคุ้มกันบกพร่องตามมา [45] นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าการบริหาร MSC อาจลดการอักเสบของเนื้อเยื่อเฉพาะที่โดยการควบคุมภาวะธำรงดุลของไซโตไคน์และลดการสัญจรของเซลล์ภูมิคุ้มกันเข้าสู่อวัยวะต่างๆ [44] เพื่อให้สอดคล้องกับสิ่งนี้ การวิเคราะห์เชิงปริมาณของเราของประชากรเซลล์ภูมิคุ้มกันภายในไต 48 ชั่วโมงหลังจากการติดเชื้อที่เกิดจาก CLP เผยให้เห็นข้อบกพร่องที่เกิดจากการติดเชื้อที่ส่งผลกระทบต่อทั้งเอฟเฟกต์โดยธรรมชาติและแบบปรับตัว รวมถึงการสูญเสีย T เซลล์เชิงลบสองเท่าซึ่งเพิ่งได้รับรายงาน เพื่อตอบสนองต่อ AKI ล่วงหน้า [46] โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับสัตว์ที่ได้รับ hUC-MSC ที่ได้รับการรักษาด้วย hUC-MSC สองครั้งแต่ไม่ใช่ขนาดเดียว มีหลักฐานการย้อนกลับของการลดลงของเซลล์ภูมิคุ้มกันในไต เนื่องจากแนวโน้มที่คล้ายกันยังพบในปอดและม้าม ผลลัพธ์ของเราบ่งชี้ถึงศักยภาพในการให้ยา MSC ซ้ำๆ เพื่อแก้ไขการลดลงของเซลล์ภูมิคุ้มกันในวงกว้างจากอวัยวะที่ไม่ใช่น้ำเหลืองและน้ำเหลือง ซึ่งเป็นแง่มุมของภาวะติดเชื้อที่เชื่อมโยงกับการเสียชีวิตที่ตามมาเนื่องจาก การติดเชื้อทุติยภูมิ [47, 48]. จากการสังเกตเพิ่มเติมของการตายของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นในเซลล์ CD45 บวกกับ intrarenal ในสัตว์ CLP ที่ไม่ได้รับการรักษา เป็นไปได้ว่าสิ่งนี้สะท้อนให้เห็นถึงผลกระทบโดยตรงหรือโดยอ้อมของ hUC-MSC เพื่อลดความผิดปกติของไมโทคอนเดรียและการส่งสัญญาณแบบอะพอพโทติค [49–51] อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการทดลองที่มุ่งเน้นมากขึ้นเพื่ออธิบายกลไกทั้งหมดโดยการบริหารให้ MSC อย่างเป็นระบบรักษาจำนวนเซลล์ไมอีลอยด์และ/หรือลิมฟอยด์ในภาวะติดเชื้อ และเพื่อตรวจสอบว่าพวกมันสามารถนำไปใช้ประโยชน์ในการรักษาโรคได้หรือไม่

แคปซูล Cistanche

ด้วยความแปรปรวนโดยธรรมชาติ เราและคนอื่นๆ สังเกตด้วยผลลัพธ์แต่ละรายการสำหรับโมเดล CLP ของเมาส์ เราตั้งสมมติฐานว่าการวิเคราะห์การจัดกลุ่มตามลำดับชั้นของการอ่านข้อมูลเชิงปริมาณสำหรับช่วงของผู้ไกล่เกลี่ยที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบที่หมุนเวียนที่ 48 ชั่วโมงจะช่วยกำหนด "ลายเซ็นตอบกลับ" ที่โดดเด่นยิ่งขึ้น ในบรรดาสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วย MSC แม้ว่าร้อยละ 60 ของกลุ่มที่ได้รับยาสองครั้งจะจับกลุ่มกันในรูปแบบที่แยกพวกเขาออกจากกลุ่มที่ได้รับโดสเดี่ยวและไม่ได้รับการรักษาส่วนใหญ่ และอยู่ใกล้กับกลุ่มหลอกลวงมากขึ้น แต่ก็ไม่สามารถระบุโปรไฟล์การปรับโรคแบบหลายการวิเคราะห์ที่ชัดเจนได้ วิธีการวิเคราะห์องค์ประกอบหลัก (PCA) ให้ข้อสรุปที่คล้ายกัน (ไม่แสดงข้อมูล) ควรรับทราบว่าไม่สามารถรับข้อมูลจากสัตว์ที่ไม่สามารถอยู่รอดได้ถึง 48 ชั่วโมง และเป็นไปได้ว่าการวิเคราะห์ ณ เวลาก่อนหน้าหนึ่งจุดหรือมากกว่านั้นอาจให้การแยกผู้ตอบสนอง/ผู้ไม่ตอบสนองที่ชัดเจนยิ่งขึ้น อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์นี้เน้นย้ำถึงความซับซ้อนของการแปรผันระหว่างบุคคลซึ่งมีอยู่ในแบบจำลองสัตว์ของภาวะติดเชื้อและเซลล์บำบัด แม้จะให้ความสนใจอย่างใกล้ชิดกับหลักการของการออกแบบการทดลองที่ดี [52, 53] และนั่นสะท้อนถึงความท้าทายที่คล้ายกันที่พบในการประยุกต์ใช้ทางคลินิกของ การรักษาแบบใหม่เพื่อภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด [18, 20, 41, 54, 55]

ควรยอมรับข้อจำกัดบางประการของการศึกษา ในตอนแรก เราได้มุ่งเน้นไปที่การตรวจสอบผลกระทบในร่างกายของซีดี362-ที่เลือก hUC-MSC เนื่องจากผลิตภัณฑ์เซลล์นี้อยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิกสำหรับโรคที่เกิดจากการอักเสบอื่นๆ รวมถึง COVID{3}}ที่เกี่ยวข้องกับ ARDS การออกแบบการศึกษานี้กีดกันการได้รับข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลเปรียบเทียบในการติดเชื้อและ SA-AKI ของผลิตภัณฑ์เซลล์ที่ทดสอบกับ hUC-MSC ที่ไม่ได้เลือกหรือกับ MSC ที่ได้มาจากไขกระดูกหรือเนื้อเยื่ออื่นๆ ประการที่สอง เนื่องจากขนาดเซลล์ที่ใช้ถูกเลือกตามการศึกษาก่อนหน้านี้เกี่ยวกับฤทธิ์ต้านการอักเสบของ MSC ในหนู จึงไม่สามารถระบุได้ว่าการให้จำนวนเซลล์ที่สูงหรือต่ำหลายครั้งจะให้ประโยชน์มากกว่ากัน ในที่สุด เนื่องจากขนาดกลุ่มสำหรับการทดลองแบบจำลอง CLP ถูกขับเคลื่อนเพื่อจัดการกับผลกระทบของ hUC-MSC ต่อตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีการอักเสบทั้งระบบของความรุนแรงของการติดเชื้อ/ SA-AKI จึงเป็นไปได้ที่ขนาดกลุ่มที่ใหญ่ขึ้นจะกำหนดผลกระทบของปริมาณซ้ำได้ชัดเจนยิ่งขึ้น การอยู่รอด ในขณะที่ประเด็นเหล่านี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นในการทดลองทางคลินิกก่อนการรักษาตามลำดับที่สอดคล้องกับพารามิเตอร์หลักที่จำเป็นสำหรับการออกแบบการทดลองทางคลินิกที่เหมาะสมที่สุด ผลลัพธ์ที่เรานำเสนอในที่นี้สนับสนุนการมุ่งเน้นอย่างต่อเนื่องในสูตรยาต้านการอักเสบ MSC แบบหลายขนาดในภาวะติดเชื้อและ ซา-อากิ

อ้างอิง

1. นักร้อง, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M., Bellomo, R., Bernard, GR, Chiche, JD, Coopersmith, CM, Hotchkiss , RS, Levy, MM, Marshall, JC, Martin, GS, Opal, SM, Rubenfeld, GD, van der Poll, T., Vincent, JL, & Angus, DC (2016) คำจำกัดความที่เป็นเอกฉันท์ระหว่างประเทศฉบับที่สามสำหรับภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดและภาวะช็อกจากการติดเชื้อในกระแสเลือด (ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด-3) วารสารสมาคมการแพทย์อเมริกัน, 315(8), 801–810 https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2. Hoste, EA, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honore, PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, AM, Lavrentieva, A., Mehta, RL, Palevsky, P., Roessler, E., Ronco, C., et al. (2558). ระบาดวิทยาของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันในผู้ป่วยวิกฤต: การศึกษา AKI-EPI ข้ามชาติ เวชศาสตร์ผู้ป่วยหนัก, 41(8), 1411–1423. https://doi.org/ 10.1007/s00134-015-3934-7

3. Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR, Colombara, DV, Ikuta, KS, Kissoon, N., Finfer, S., Fleischmann-Struzek, C ., Machado, FR, Reinhart, KK, Rowan, K., Seymour, CW, Watson, RS, West, TE, Marinho, F., Hay, SI และอื่นๆ (2563). อุบัติการณ์และการเสียชีวิตจากการติดเชื้อในกระแสเลือดระดับโลก ระดับภูมิภาค และระดับชาติ 1990-2017: การวิเคราะห์ภาระการศึกษาโรคทั่วโลก มีดหมอ, 395(10219), 200–211. https://ดอย. org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

4. Arutyunyan, I. , Elchaninov, A. , Makarov, A. , & Fatkhudinov, T. (2016) สายสะดือเป็นแหล่งในอนาคตสำหรับการรักษาด้วยเซลล์ต้นกำเนิดจากเนื้อเยื่อชั้นใน สเต็มเซลล์อินเตอร์เนชั่นแนล, 2559, 6901286 https://doi.org/10.1155/2016/6901286

5. Fazekas, B. และ Grifn, MD (2020) การบำบัดด้วยเซลล์ Mesenchymal stromal สำหรับการบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน: ความคืบหน้าในทศวรรษที่ผ่านมา ไต อินเตอร์เนชั่นแนล, 97(6), 1130–1140. https://doi.org/10. 1016/j.kint.2019.12.019

6. Hickson, LJ, Herrmann, SM, McNicholas, BA, & Grifn, MD (2021) ความคืบหน้าในการประยุกต์ใช้ทางคลินิกของเซลล์ mesenchymal stromal และการบำบัดแบบสร้างใหม่ด้วยการควบคุมโรค: ตัวอย่างจากสาขาโรคไต ไต360, 2(3), 542–557. https://doi.org/10.34067/kid.0005692020

7. Weiss, ARR, Lee, O., Eggenhofer, E., Geissler, E., Korevaar, SS, Soeder, Y., Schlitt, HJ, Geissler, EK, Hoogduijn, MJ, & Dahlke, MH (2020) ผลกระทบที่แตกต่างกันของ msc ที่ไม่ได้รับความร้อน, secretome-deficient และ msc ที่ออกฤทธิ์ทางเมตาบอลิซึมในภาวะติดเชื้อและการปลูกถ่ายหัวใจ allogeneic สเต็มเซลล์, 38(6), 797–807. https://doi.org/10.1002/stem.3165

8. Jerkic, M., Gagnon, S., Rabani, R., Ward-Able, T., Masterson, C., Otulakowski, G., Curley, GF, Marshall, J., Kavanagh, BP, & Lafey, JG (2020). เซลล์ stromal mesenchymal จากสายสะดือของมนุษย์ช่วยลดภาวะติดเชื้อในระบบบางส่วนโดยเพิ่มการฆ่าแบคทีเรียในช่องท้องขนาดมหึมาผ่านการเหนี่ยวนำ heme oxygenase-1 ในหนู วิสัญญีวิทยา, 132(1), 140–154. https://doi.org/10.1097/ ALN.0000000000003018

9. Wu, KH, Wu, HP, Chao, WR, Lo, WY, Tseng, PC, Lee, CJ, Peng, CT, Lee, MS, & Chao, YH (2016) การแสดงออกแบบอนุกรมเวลาของการส่งสัญญาณแบบโทลไลต์รีเซพเตอร์ 4 ในหนูติดเชื้อที่ได้รับการรักษาด้วยเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ ช็อก, 45(6), 634–640. https://ดอย. org/10.1097/SHK.0000000000000546

10. Chang, CL, Leu, S., Sung, HC, Zhen, YY, Cho, CL, Chen, A., Tsai, TH, Chung, SY, Chai, HT, Sun, CK, Yen, CH, & Yip , ฮ่องกง (2555). ผลกระทบของเซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal ที่ได้มาจาก apoptotic adipose ต่อการลดทอนความเสียหายของอวัยวะและลดอัตราการตายในกลุ่มอาการติดเชื้อในกระแสเลือดของหนูที่เกิดจากการเจาะและ ligation ของลำไส้ใหญ่ วารสารเวชศาสตร์แปล, 10, 244 https://doi. org/10.1186/1479-5876-10-244

11. Hall, SR, Tsoyi, K., Ith, B., Padera Jr., RF, Lederer, JA, Wang, Z., Liu, X., & Perrella, MA (2013) เซลล์ Mesenchymal stromal ปรับปรุงการอยู่รอดระหว่างการติดเชื้อในกรณีที่ไม่มี heme oxygenase-1: ความสำคัญของนิวโทรฟิล สเต็มเซลล์, 31(2), 397–407. https://doi.org/10.1002/stem.1270

12. Zhang, G., Zou, X., Huang, Y., Wang, F., Miao, S., Liu, G., Chen, M., & Zhu, Y. (2016). ถุงนอกเซลล์ที่ได้มาจากเซลล์ Mesenchymal stromal ป้องกันการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันผ่านการต้านออกซิเดชั่นโดยการเพิ่ม nrf2 / กำลังกระตุ้นในหนู การวิจัยไตและความดันโลหิต, 41(2), 119–128. https://doi.org/10. 1159/000443413

13. Luo, CJ, Zhang, FJ, Zhang, L., Geng, YQ, Li, QG, Hong, Q., Fu, B., Zhu, F., Cui, SY, Feng, Z., Sun, XF , & เฉิน, XM (2014). เซลล์ต้นกำเนิดจากเยื่อหุ้มเซลล์ช่วยแก้ไขการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อในหนู ช็อต, 41(2), 123–129. https://ดอย. org/10.1097/SHK.0000000000000080

14. Condor, JM, Rodrigues, CE, Sousa Moreira, R., Canale, D., Volpini, RA, Shimizu, MH, Camara, NO, Noronha Ide, L., & Andrade, L. (2016) การรักษาด้วยสเต็มเซลล์จากเยลลี่จาก Wharton ของมนุษย์ช่วยลดการบาดเจ็บของไตที่เกิดจากการติดเชื้อ การบาดเจ็บของตับ และความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือด Stem Cells Translational Medicine, 5(8), 1048–1057. https://doi.org/10.5966/sctm. 2015-0138

15. Zullo, JA, Nadel, EP, Rabadi, MM, Baskind, MJ, Rajdev, MA, Demaree, CM, Vasko, R., Chugh, SS, Lamba, R., Goligorsky, MS, & Ratliff, BB (2015 ). สารคัดหลั่งของเซลล์ต้นกำเนิดบุผนังหลอดเลือดแบบไฮโดรเจลและเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์สั่งการโพลาไรเซชันของมาโครฟาจในเอนโดท็อกซีเมีย Stem Cells Translational Medicine, 4(7), 852–861. https://doi.org/10. 5966/ตรม.2014-0111

16. Perlee, D., van Vught, LA, Scicluna, BP, Maag, A., Lutter, R., Kemper, EM, van 't Veer, C., Punchard, MA, Gonzalez, J., Richard, MP , Dalemans, W., Lombardo, E., de Vos, AF, & van der Poll, T. (2018) การฉีดเข้าเส้นเลือดดำของเซลล์ต้นกำเนิดจากไขมัน mesenchymal ของมนุษย์จะปรับเปลี่ยนการตอบสนองของโฮสต์ต่อ lipopolysaccharide ในมนุษย์: การทดลองแบบสุ่ม, ตาบอดเดี่ยว, กลุ่มคู่ขนาน, กลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก สเต็มเซลล์, 36(11), 1778–1788. https:// doi.org/10.1002/stem.2891

17. Gennadiy Galstyan, PM, Parovichnikova, E. , Kuzmina, L. , Troitskaya, V. , Gemdzhian, E. , & Savchenko, V. (2018) ผลลัพธ์ของนักบินศูนย์เดี่ยวสุ่มการทดลองทางคลินิกของรัสเซียเกี่ยวกับเซลล์ mesenchymal stromal ในผู้ป่วยที่มีภาวะช็อกจากภาวะติดเชื้อนิวโทรฟิลอย่างรุนแรง (RUMCESS) International Journal Blood Research and Disorders, 5(1), 33. https://doi.org/10.23937/2469-5696/1410033

18. McIntyre, LA, Stewart, DJ, Mei, SHJ, Courtman, D., Watpool, I., Granton, J., Marshall, J., Dos Santos, C., Walley, KR, Winston, BW, Schlosser, K., Fergusson, DA, & Canadian Critical Care Trials Group, & Canadian Critical Care Translational Biology Group. (2561). การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันระดับเซลล์สำหรับภาวะช็อกจากการติดเชื้อ การทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 197(3), 337–347. https://doi.org/10. 1164/rccm.201705-1006อค

19. Matthay, MA, Calfee, CS, Zhuo, H., Thompson, BT, Wilson, JG, Levitt, JE, Rogers, AJ, Gotts, JE, Wiener-Kronish, JP, Bajwa, EK, Donahoe, MP, McVerry , BJ, Ortiz, LA, Exline, M., Christman, JW, Abbott, J., Delucchi, KL, Caballero, L., McMillan, M., et al. (2562). การรักษาด้วย allogeneic mesenchymal stromal cells สำหรับกลุ่มอาการหายใจลำบากเฉียบพลันระดับปานกลางถึงรุนแรง (การศึกษาเริ่มต้น): การทดลองแบบสุ่มเพื่อความปลอดภัยในเฟส 2a Lancet Respiratory Medicine, 7(2), 154–162. https://doi.org/10. 1016/S2213-2600(18)30418-1

20. Swaminathan, M., Staford-Smith, M., Chertow, GM, Warnock, DG, Paragamian, V., Brenner, RM, Lellouche, F., FoxRobichaud, A., Atta, MG, Melby, S., Mehta, RL, Wald, R., Verma, S., Mazer, CD, & นักวิจัย, A.-A. (2561). Allogeneic mesenchymal stem cells สำหรับการรักษา AKI หลังการผ่าตัดหัวใจ วารสาร American Society of Nephrology, 29(1), 260–267. https://doi.org/10.1681/ASN.2016101150

21. Gotts, JE และ Matthay, MA (2018) การบำบัดด้วยเซลล์ในภาวะติดเชื้อ ใกล้เข้ามาอีกก้าว American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 197(3), 280–281. https://doi.org/10.1164/rccm. 201710-2068ศศ

22. Griffin, MD และ Swaminathan, S. (2020). บทบรรณาธิการ: นวัตกรรมทางชีววิทยาและยาเพื่อกำหนดเป้าหมายการอักเสบของไต พรมแดนเภสัชวิทยา 11, 38 https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00038

23. Horie, S., Masterson, C., Brady, J., Loftus, P., Horan, E., O'Flynn, L., Elliman, S., Barry, F., O'Brien, T. , Lafey, JG และ O'Toole, D. (2020). CD362( บวก ) เซลล์ mesenchymal stromal ที่ได้มาจากสายสะดือสำหรับ e โรคปอดอักเสบจากเชื้อโคไล: ผลกระทบของขนาดยา ทางเดินอาหาร การเก็บรักษาด้วยการแช่แข็ง และการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ การวิจัยและการบำบัดด้วยสเต็มเซลล์, 11(1), 116. https://doi.org/10.1186/s13287-020-01624-8

24. Gonzalez, H., Keane, C., Masterson, CH, Horie, S., Elliman, SJ, Higgins, BD, Scully, M., Lafey, JG, & O'Toole, D. (2020) CD362(บวก) เซลล์ mesenchymal stromal ที่ได้มาจากสายสะดือจะลดทอนภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดที่เกิดจากจุลินทรีย์จำนวนมากซึ่งเกิดจาก ligation และการเจาะในช่องท้อง วารสารวิทยาศาสตร์โมเลกุลนานาชาติ, 21(21). https://doi.org/10.3390/ijms21218270

25. Lewis, AJ, Seymour, CW และ Rosengart, MR (2016) โมเดล murine ปัจจุบันของภาวะติดเชื้อ การติดเชื้อจากการผ่าตัด, 17(4), 385–393. https://doi.org/10.1089/sur.2016.021

26. รีมิก, DG, & Ward, PA (2005) การประเมินแบบจำลองเอนโดทอกซินสำหรับการศึกษาภาวะติดเชื้อ ช็อต, 24 (เสริม 1), 7–11 https:// doi.org/10.1097/01.shk.0000191384.34066.85

27. de Witte, SFH, Luk, F., Sierra Parraga, JM, Gargesha, M., Merino, A., Korevaar, SS, Shankar, AS, O'Flynn, L., Elliman, SJ, Roy, D. , Betjes, MGH, Newsome, PN, บ้าน, CC และ Hoogduijn, MJ (2018) การปรับภูมิคุ้มกันโดยเซลล์ stromal mesenchymal ในการรักษา (MSC) ถูกกระตุ้นผ่าน phagocytosis ของ msc โดยเซลล์ monocytic สเต็มเซลล์, 36(4), 602–615. https:// doi.org/10.1002/stem.2779

28. Zhao, X., Liu, D., Gong, W., Zhao, G., Liu, L., Yang, L., & Hou, Y. (2014). โพลิแกนด์ 3 ตัวที่มีลักษณะคล้ายตัวรับค่าโทร (I: C) ปรับปรุงการทำงานของภูมิคุ้มกันและผลการรักษาของเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ต่อภาวะติดเชื้อโดยการยับยั้งเมียร์-143 สเต็มเซลล์, 32(2), 521–533. https://doi.org/10.1002/stem.1543

29. Nemeth, K. ลีลาวณิชกุล, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., Robey, PG, ลีลาวณิชกุล, K., Koller, BH, Brown, JM, Hu, X., Jelinek, I., Star, RA, & Mezey, E. (2009) เซลล์สโตรมัลของไขกระดูกลดภาวะติดเชื้อผ่านทางพรอสตาแกลนดิน E(2) ซึ่งขึ้นอยู่กับการตั้งโปรแกรมใหม่ของมาโครฟาจโฮสต์เพื่อเพิ่มการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-10 ยาธรรมชาติ, 15(1), 42–49. https://doi.org/10.1038/nm.1905

30. Fletcher, AL, Elman, JS, Astarita, J., Murray, R., Saeidi, N., D'Rozario, J., Knoblich, K., Brown, FD, Schildberg, FA, Nieves, JM, Heng , TS, Boyd, RL, Turley, SJ, & Parekkadan, B. (2014). การปลูกถ่ายเซลล์ไฟโบรบลาสติกเรติคูลาร์ของต่อมน้ำเหลืองแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพการรักษาที่แข็งแกร่งในภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดในหนูที่มีอัตราการตายสูง การแพทย์การแปลวิทยาศาสตร์, 6(249), 249ra109. https:// doi.org/10.1126/scitranslmed.3009377

31. Gonzalez-Rey, E., Anderson, P., Gonzalez, MA, Rico, L., Buscher, D., & Delgado, M. (2009). เซลล์ต้นกำเนิดจากผู้ใหญ่ของมนุษย์ที่ได้มาจากเนื้อเยื่อไขมันช่วยป้องกันอาการลำไส้ใหญ่บวมและการติดเชื้อในกระแสเลือด ไส้, 58(7), 929–939. https://doi.org/10.1136/gut.2008. 168534

32. Kaucsar, T., Godo, M., Revesz, C., Kovacs, M., Mocsai, A., Kiss, N., Albert, M., Krenacs, T., Szenasi, G., & Hamar, ป.(2559). อัตราส่วน lipocalin ที่เกี่ยวข้องกับปัสสาวะ / พลาสมาของนิวโทรฟิลเจลาติเนสเป็นตัวบ่งชี้ที่ละเอียดอ่อนและเฉพาะเจาะจงของการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันแบบไม่แสดงอาการในหนู กรุณาหนึ่ง, 11(1), e0148043. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0148043

33. Park, HK, Kim, S., Lee, S.-S., Kim, H.-J., Ahn, H.-S., Song, JY, Um, T.-H., Cho, C .-R., Jung, H., Koo, H.-K., Sim, YS, Song, J.-U., & Park, J.-H. (2558). NGAL ในพลาสมาช่วยในการทำนายการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันในผู้ป่วยติดเชื้อหรือไม่: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมาน วารสารระบบทางเดินหายใจแห่งยุโรป, 46(suppl 59), PA2148. https://doi.org/10.1183/13993003.congr ess-2015.PA2148

34. Koeze, J., van der Horst, ICC, Keus, F., Wiersema, R., Dieperink, W., Kootstra-Ros, JE, Zijlstra, JG, & van Meurs, M. (2020) lipocalin ที่เกี่ยวข้องกับ neutrophil gelatinase ในพลาสมาเมื่อเข้ารับการรักษาในหอผู้ป่วยหนักเป็นตัวทำนายความก้าวหน้าของการบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน วารสารคลินิกโรคไต, 13(6), 994–1002. https://ดอย. org/10.1093/ckj/sfaa002

35. ลี KY (2019) โพลาไรเซชัน M1 และ M2 ของมาโครฟาจ: บทวิจารณ์ขนาดเล็ก วิทยาศาสตร์การแพทย์และวิศวกรรมชีวภาพ, 2(1), 1–5. https://doi.org/10.30579/mbse.2019.2.1.1

36. Eggenhofer, E., Luk, F., Dahlke, MH และ Hoogduijn, MJ (2014) ชีวิตและชะตากรรมของสเต็มเซลล์มีเซนไคม์ พรมแดนในวิทยาภูมิคุ้มกัน 5, 148 https://doi.org/10.3389/fmmu.2014.00148

37. Luk, F., de Witte, SF, Korevaar, SS, Roemeling-van Rhijn, M., Franquesa, M., Strini, T., van den Engel, S., Gargesha, M., Roy, D. , Dor, FJ, Horwitz, EM, de Bruin, RW, Betjes, MG, Baan, CC และ Hoogduijn, MJ (2016) เซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal ที่ไม่ทำงานจะรักษาความสามารถในการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน เซลล์ต้นกำเนิดและการพัฒนา 25(18), 1342–1354 https://doi.org/10.1089/scd. 2559.0068

38. Li, JL, Li, G., Jing, XZ, Li, YF, Ye, QY, Jia, HH, Liu, SH, Li, XJ, Li, H., Huang, R., Zhang, Y., & วัง เอช. (2018). การประเมินไบโอมาร์คเกอร์ที่เกี่ยวข้องกับภาวะติดเชื้อทางคลินิกในแบบจำลองหนูติดเชื้อ วารสารการวิจัยทางการแพทย์นานาชาติ, 46(6), 2410–2422. https://doi.org/10.1177/0300060518764717

39. Cai, L., Rubin, J., Han, W., Venge, P., & Xu, S. (2010). ต้นกำเนิดของรูปแบบโมเลกุลหลายรูปแบบในปัสสาวะของ HNL/NGAL วารสารทางคลินิกของ American Society of Nephrology, 5(12), 2229– 2235 https://doi.org/10.2215/CJN.00980110

40. Capcha, JMC, Rodrigues, CE, Moreira, RS, Silveira, MD, Dourado, P., Dos Santos, F., Irigoyen, MC, Jensen, L., Garnica, MR, Noronha, IL, Andrade, L. , & โกเมส SA (2020).

41. Schlosser, K., Wang, JP, Dos Santos, C., Walley, KR, Marshall, J., Fergusson, DA, Winston, BW, Granton, J., Watpool, I., Stewart, DJ, McIntyre, LA, Mei, SHJ, & Canadian Critical Care Trials, G., & the Canadian Critical Care Translational Biology, G. (2019). ผลของการรักษาเซลล์ต้นกำเนิดจากเยื่อหุ้มเซลล์ต่อระดับไซโตไคน์ในระบบในการทดลองความปลอดภัยในการเพิ่มขนาดยาระยะที่ 1 ของผู้ป่วยช็อกจากการติดเชื้อ เวชบำบัดวิกฤต, 47(7), 918– 925 https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000003657

42. ฟาน ไรน์-โบราเวอร์, FCC, Gremmels, H., Fledderus, JO, & Verhaar, MC (2018) ลักษณะของเซลล์ Mesenchymal stromal และศักยภาพในการฟื้นฟูในโรคหัวใจและหลอดเลือด: นัยสำหรับการบำบัดด้วยเซลล์ การปลูกถ่ายเซลล์, 27(5), 765–785. https://doi.org/10.1177/0963689717738257

43. Sun, XY, Ding, XF, Liang, HY, Zhang, XJ, Liu, SH, Bing, H., Duan, XG และ Sun, TW (2020) ประสิทธิภาพของการรักษาด้วยเซลล์ต้นกำเนิดจากเนื้อเยื่อชั้นในสำหรับภาวะติดเชื้อ: การวิเคราะห์อภิมานของการศึกษาพรีคลินิก การวิจัยและการบำบัดด้วยสเต็มเซลล์, 11(1), 214. https://doi.org/ 10.1186/s13287-020-01730-7

44. Laroye, C., Gibot, S., Reppel, L., & Bensoussan, D. (2017). บทวิจารณ์โดยสังเขป: เมเซนไคมอล สโตรมาล/สเต็มเซลล์: การรักษาแบบใหม่สำหรับภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดและภาวะช็อกจากการติดเชื้อ? สเต็มเซลล์, 35(12), 2331–2339. https:// doi.org/10.1002/stem.2695

45. Brady, J., Horie, S., & Lafey, JG (2020) บทบาทของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวในภาวะติดเชื้อ การทดลองยาสำหรับผู้ป่วยหนัก, 8(ภาคผนวก 1), 20. https://doi.org/10.1186/s40635-020-00309-z

46. ​​Martina, MN, Noel, S., Saxena, A., Bandapalle, S., Majithia, R., Jie, C., Arend, LJ, Allaf, ME, Rabb, H., & Hamad, AR (2016 ). แอลฟา-เบต้า ที เซลล์ที่มีประจุลบเป็นสองเท่าจะตอบสนองต่อ Aki ในระยะแรก และพบได้ในไตของมนุษย์ วารสาร American Society of Nephrology, 27(4), 1113–1123 https://doi.org/10.1681/ ASN.2014121214

47. Hotchkiss, RS, Tinsley, KW, Swanson, PE, Schmieg Jr., RE, Hui, JJ, Chang, KC, Osborne, DF, Freeman, BD, Cobb, JP, Buchman, TG, & Karl, IE (2544) ). การตายของเซลล์ที่เกิดจากแบคทีเรียทำให้เกิดการพร่องอย่างลึกซึ้งของ B และ CD4 บวก T ลิมโฟไซต์ในมนุษย์ วารสารวิทยาภูมิคุ้มกัน, 166(11), 6952–6963. https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.11.6952

48. Condotta, SA, Cabrera-Perez, J., Badovinac, VP, & Grifth, TS (2013) ภูมิคุ้มกัน T-cell-mediated และบทบาทของ TRAIL ในการกดภูมิคุ้มกันที่เกิดจากการติดเชื้อ บทวิจารณ์ที่สำคัญในวิทยาภูมิคุ้มกัน 33(1), 23–40 https://doi.org/10.1615/critrevimmunol.20130 06721

49. Khosrojerdi, A., Soudi, S., Hosseini, AZ, Eshghi, F., Shafee, A., & Hashemi, SM (2021) ผลภูมิคุ้มกันและการรักษาของเซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal ต่อความผิดปกติของอวัยวะในภาวะติดเชื้อ ช็อต, 55(4), 423–440. https://doi.org/10.1097/SHK0000000000 001644

50. Nie, P., Bai, X., Lou, Y., Zhu, Y., Jiang, S., Zhang, L., Tian, ​​N., Luo, P., & Li, B. (2021) . เซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal จากสายสะดือของมนุษย์ช่วยลดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการตายของเซลล์ในโรคไตจากเบาหวานโดยการกระตุ้น Nrf2 การวิจัยและการบำบัดด้วยสเต็มเซลล์, 12(1), 450 https://doi.org/10.1186/s13287-021-02447-x

51. dos Santos, CC, Murthy, S., Hu, P., Shan, Y., Haitsma, JJ, Mei, SH, Stewart, DJ, & Liles, WC (2012) การวิเคราะห์เครือข่ายของการตอบสนองการถอดรหัสที่เกิดจากการรักษาเซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal ของการติดเชื้อในการทดลอง วารสารพยาธิวิทยาอเมริกัน, 181(5), 1681–1692 https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.08.009

52. ฟอน Kortzfeisch, VT, Karp, NA, Palme, R., Kaiser, S., Sachser, N., & Richter, SH (2020). ปรับปรุงการทำซ้ำในการวิจัยสัตว์โดยแบ่งประชากรที่ทำการศึกษาออกเป็น 'การทดลองย่อย' หลายรายการ รายงาน Scientifc, 10(1), 16579 https://doi.org/10 1038/วินาที41598-020-73503-4

53. Tanavde, V., Vaz, C., Rao, MS, Vemuri, MC, & Pochampally, RR (2015) การวิจัยโดยใช้เซลล์ต้นกำเนิด/สโตรมัลมีเซนไคมอล: ตัวชี้วัดคุณภาพในการพัฒนาวัสดุอ้างอิง ไซโตเทอราพี, 17(9), 1169–1177. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2015. 07.008

54. Pickkers, P., Heemskerk, S., Schouten, J., Laterre, PF, Vincent, JL, Beishuizen, A., Jorens, PG, Spapen, H., Bulitta, M., Peters, WH และ van แดร์ โฮเวน, JG (2012) Alkaline phosphatase สำหรับการรักษาอาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันที่เกิดจากภาวะติดเชื้อ: การทดลองแบบสุ่มตัวอย่างแบบ double-blind placebo-controlled การดูแลผู้ป่วยวิกฤต, 16(1), R14. https://doi.org/10.1186/cc11159

55. Pickkers, P., Mehta, RL, Murray, PT, Joannidis, M., Molitoris, BA, Kellum, JA, Bachler, M., Hoste, EAJ, Hoiting, O., Krell, K., Ostermann, M ., Rozendaal, W., Valkonen, M., Brealey, D., Beishuizen, A., Meziani, F., Murugan, R., de Geus, H., Payen, D., et al. (2561). ผลของ recombinant alkaline phosphatase ต่อ 7-day creatinine clearance ในผู้ป่วยที่มีการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ: การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม The Journal of American Medical Association, 320(19), 1998– 2009. https://doi.org/10.1001/jama.2018.14283

Barbara Fazekas1 · Senthilkumar Alagesan2 · Luke Watson2 · Olivia Ng1,2 · Callum M. Conroy1,2 · Cristina Català3 · Maria Velascode Andres3 · Neema Negi1 · Jared Q. Gerlach4 · Sean O. Hynes5,6 · Francisco Lozano3,7,8 · Stephen J. Elliman2 · Matthew D. Grifn1,9,10

1 สถาบันเวชศาสตร์ฟื้นฟูที่ CÚRAM Center for Research in Medical Devices, School of Medicine, National University of Ireland Galway, Galway, Ireland

2 Orbsen Therapeutics Ltd., Galway, ไอร์แลนด์

3 Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, บาร์เซโลนา, สเปน

4 Glycoscience Group, National Center for Biomedical Engineering Science, National University of Ireland Galway, Galway, Ireland

5 สาขาวิชาพยาธิวิทยา, คณะแพทยศาสตร์, มหาวิทยาลัยแห่งชาติไอร์แลนด์, กัลเวย์, กัลเวย์, ไอร์แลนด์

6 ภาควิชาจุลพยาธิวิทยา, Galway University Hospitals, Galway, Ireland

7 Servei d'Immunologia, Hospital Clínic de Barcelona, ​​บาร์เซโลนา, สเปน

8 Department de Biomedicina, Universitat de Barcelona, ​​บาร์เซโลนา, สเปน

9 แผนกโรคไต, Saolta University Health Care Group, Galway University Hospitals, Galway, Ireland

10 National University of Ireland Galway, REMEDI, Biomedical Sciences, Corrib Village, Dangan, Galway H91 TK33, Ireland