Coccidioides Immitis และ Posadasi ทบทวนชีววิทยา จีโนม พยาธิกำเนิด และภูมิคุ้มกันของโฮสต์

หากต้องการเรียนรู้ข้อมูลเพิ่มเติมกรุณาติดต่อdavid.wan@wecistanche.com

บทคัดย่อ

ภูมิคุ้มกันโรคค็อกซิดิออยส์และ C. posadas เป็นเชื้อรา dimorphic ที่ทำให้เกิดโรคได้สูงสองชนิดซึ่งพบได้เฉพาะในพื้นที่แห้งแล้งของโลกใหม่ รวมถึงภูมิภาคจากเท็กซัสตะวันตกไปจนถึงแคลิฟอร์เนียตอนใต้และตอนกลางในสหรัฐอเมริกาที่เป็นสาเหตุของโรคบิดบิด (หรือที่เรียกว่า Valley Fever) ในพื้นที่ที่มีถิ่นอาศัยสูง เช่น แอริโซนาตอนใต้ ผู้อยู่อาศัยระยะยาวถึง 50 เปอร์เซ็นต์ติดเชื้อ ข้อมูลใหม่เกี่ยวกับพันธุศาสตร์ของเชื้อรานิเวศวิทยาระบาดวิทยาและปฏิสัมพันธ์ระหว่างเชื้อก่อโรคและโฮสต์เริ่มใช้ได้ อย่างไรก็ตาม ความเข้าใจของเราในบางแง่มุมของ coccidioidomycosis ยังไม่สมบูรณ์ รวมถึงขอบเขตของความแปรปรวนทางพันธุกรรมของเชื้อรา ยีนที่เกี่ยวข้องกับความรุนแรง และการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนในช่วงวัฏจักรชีวิตไดมอร์ฟิคของสิ่งมีชีวิตนั้นสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงจากราที่มีชีวิตอิสระไปเป็นทรงกลมกาฝาก น่าเสียดายที่ความพยายามในการพัฒนาวัคซีนหน่วยย่อยที่มีประสิทธิภาพยังไม่เกิดขึ้น แม้ว่าจะมีการพัฒนาวัคซีนป้องกันเชื้อราที่มีชีวิตสองชนิดแล้วก็ตาม

ประวัติบทความ ได้รับ 13 เมษายน 2018 ยอมรับ 31 กรกฎาคม 2018

คำสำคัญ เชื้อรา; Cocidioides;cocidioidomycosis;พฟิสซึ่ม; ทรงกลมจีโนม; transriptome ภูมิคุ้มกัน; วัคซีน

คลิกที่นี่เพื่อเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ Cistanche

บทนำ

Coccidioidomycosis เป็นที่รู้จักครั้งแรกว่าเป็นโรคติดเชื้อที่แพร่กระจายร้ายแรงถึงชีวิตเมื่อ 120 ปีก่อน แต่สาเหตุของเชื้อราได้รับการระบุเพียงสองทศวรรษต่อมา และสเปกตรัมดิจิตอลเต็มรูปแบบของโรคไม่เป็นที่รู้จักอีก 40 ปีหลังจากนั้น [1] ในทศวรรษที่ผ่านมา มีความก้าวหน้าในความเข้าใจของเราเกี่ยวกับการป้องกันภูมิคุ้มกันในหนูและมีความคืบหน้าเล็กน้อยในการสร้างวัคซีนป้องกัน ความก้าวหน้าในวิธีการระดับโมเลกุลถูกนำมาใช้เพื่อชี้แจงอนุกรมวิธานของเชื้อโรค ระบาดวิทยาของเชื้อโรคจากเชื้อราเฉพาะถิ่นที่มีความสำคัญในระดับภูมิภาค ไดมอร์ฟิค และเพื่อเปรียบเทียบการแสดงออกของยีนเชื้อราในสัณฐานวิทยาที่แตกต่างกัน ยังคงเป็นเรื่องยากที่จะสร้างการกลายพันธุ์ที่ตรงเป้าหมายและแม่นยำในเชื้อโรคเหล่านี้ ซึ่งจำกัดความสามารถของเราในการระบุปัจจัยที่ก่อให้เกิดความรุนแรง และเพื่อให้เข้าใจอย่างถ่องแท้ว่าเชื้อราเปลี่ยนจากเชื้อราไปเป็นโครงสร้างปรสิตที่ซับซ้อนและเป็นเอกลักษณ์ (ทรงกลม) ซึ่งเป็นรูปแบบที่ใช้ ภายในโฮสต์ ความรู้ในปัจจุบันของเราเกี่ยวกับปัญหาเหล่านี้จะกล่าวถึงในการพิจารณาคัดเลือกนี้

อนุกรมวิธาน

สายพันธุ์ Coccidioides เป็นเชื้อราภายในกลุ่ม Ascomycete, Eurotiomycetes class และ Onygenales order[2,3] คำสั่งนี้รวมถึงจุลชีพก่อโรคของมนุษย์ไดมอร์ฟิคหลายชนิดที่สามารถก่อให้เกิดโรคที่แพร่กระจายในโฮสต์ปกติทางภูมิคุ้มกันวิทยา ซึ่งรวมถึงฮิสโตพลาสมาแคปซูลParacoccidioidesเอสพีพี และบลาสโตไมเซส เอสพีพี เชื้อราโมโนมอร์ฟิค Aspergillus fumigatus ซึ่งเป็นเชื้อก่อโรคฉวยโอกาสก็พบตามลำดับนี้เช่นกัน พบสปีชีส์ที่ไม่ก่อโรคหลายชนิดแต่มีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดภายในลำดับนี้ด้วย (รูปที่ 1) Coccidioides และ C. posada มีลักษณะทางสัณฐานวิทยาเหมือนกันและโปรตีนที่คาดการณ์ไว้มีความคล้ายคลึงกันมากกว่า 90 เปอร์เซ็นต์ [2] ไม่สามารถแยกแยะได้โดยการทดสอบทางซีรั่ม แต่ทั้งสองชนิดสามารถแยกแยะได้ด้วยพันธุกรรมความหลากหลายและมีรายงานความแตกต่างบางประการในลักษณะการเจริญเติบโต [4.5].C. posadas มีขนาดประชากรที่ใหญ่กว่า ซึ่งมีความหลากหลายมากกว่า C. [6]. ความแตกต่างที่ใหญ่ที่สุดระหว่างทั้งสองสายพันธุ์คือการกระจายทางภูมิศาสตร์ C พบมากในพื้นที่ทะเลทรายของแคลิฟอร์เนียตอนกลางและตอนใต้ (รวมถึงบาจาแคลิฟอร์เนีย) ในขณะที่ C. posadas มักพบในพื้นที่ทะเลทรายของเนวาดา แอริโซนา นิวเม็กซิโก เวสต์เท็กซัส เม็กซิโก และอเมริกากลางและอเมริกาใต้โดยนัยว่า อุปสรรคทางภูมิศาสตร์ที่สำคัญในช่วงเวลาที่สายพันธุ์แตกต่างจากบรรพบุรุษร่วมกัน [6] การทับซ้อนกันทางภูมิศาสตร์ระหว่างสองสายพันธุ์ยังเกิดขึ้นในแคลิฟอร์เนียตอนใต้และบาจาแคลิฟอร์เนีย [7] ทั้งสองชนิดมีประชากรย่อยที่กระจุกตัวอยู่ภายในพื้นที่ทางภูมิศาสตร์ที่เล็กกว่า [8]

รูปที่ 1 ต้นไม้สายวิวัฒนาการของเชื้อราไดมอร์ฟิคที่เป็นเชื้อโรคในมนุษย์ ญาติสนิทสองสามคนที่ไม่ใช่เชื้อก่อโรคหลักแบบไดมอร์ฟิคจะแสดงเพื่อเปรียบเทียบ (ไม่เน้นสีแทน) คำสั่งซื้อจะแสดงทางด้านขวาของชื่อในกล่อง สิ่งมีชีวิตภายในแต่ละ Order จะถูกบรรจุไว้ด้วยกัน ข้อมูลสายวิวัฒนาการได้มาโดยใช้เครื่องมืออนุกรมวิธาน NCBI และต้นไม้ถูกสร้างขึ้นโดยใช้ฟิลิป-3.695

นิเวศวิทยา

ค็อกซิดิออยเดส sp. เติบโตในดินทะเลทรายที่แห้งแล้งและเป็นด่างในแคลิฟอร์เนีย แต่ดินนั้นซับซ้อนมาก [9] และลักษณะของดินที่ปนเปื้อนอาจแตกต่างกันไปตามภูมิภาคต่างๆ[10] จนถึงขณะนี้ ยังไม่พบลักษณะทางกายภาพ ชีวภาพ และเคมีชุดใดแบบหนึ่งที่อธิบายสถานที่ทั้งหมดที่พบสิ่งมีชีวิต และแม้แต่ใน "ไซต์" เดียว เชื้อราก็กระจายอย่างไม่สม่ำเสมอในดินด้วยเหตุผลที่ไม่ชัดเจน มีหลักฐานบางอย่างเกี่ยวกับความสำคัญของซากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมขนาดเล็กที่ติดเชื้อในดินการล่าอาณานิคม[7] ซึ่งอาจอธิบายการฟื้นตัวที่ไม่แน่นอนจากตัวอย่างดินแม้ในสถานที่ที่มีการระบาดเพียงเล็กน้อย [1l] แต่ไม่น่าเป็นไปได้ที่สัตว์ที่ติดเชื้อจะมีความจำเป็นสำหรับการตั้งรกรากในดิน [12,13] นอกจากซากสัตว์ในโพรง มีแนวโน้มว่าจะมีอาหารเหลือที่สัตว์นำเข้ามาในโพรง จีโนมของ Coccidioides เผยให้เห็นการขยายตัวของเอนไซม์โปรตีโอไลติก ซึ่งได้รับการตีความว่าเป็นหลักฐานทางอ้อมว่าเชื้อราใช้โปรตีน (ซากสัตว์) เป็นแหล่งคาร์บอนในสิ่งแวดล้อมเฉพาะ เนื่องจากเป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าสัตว์ฟันแทะในทะเลทรายขนาดเล็ก เช่น หนูจิงโจ้มักมี cocci - แกรนูโลมาดิจิทัลในปอด [11] การกู้คืนสิ่งมีชีวิตจากดินโดยการเพาะเลี้ยงอาจเป็นเรื่องยาก [14] การกู้คืนสิ่งมีชีวิตโดยการฉีดวัคซีนหนูนั้นมีความละเอียดอ่อนมากกว่า แต่เทคโนโลยีนั้นก็มีข้อจำกัดเช่นกัน [151. พบดีเอ็นเอของ Coccidioides ในตัวอย่างดินเพียงเล็กน้อยจากพื้นที่เฉพาะถิ่นในบาจาแคลิฟอร์เนียและแอริโซนา แม้โดยการทดสอบที่มีความละเอียดอ่อนเช่น PCR [12,15] แต่วิธีการใหม่อาจเพิ่มความไวและความจำเพาะของการตรวจจับดีเอ็นเอ [16] การปลูก C. จากดินในหุบเขา San Joaquin Valley ของรัฐแคลิฟอร์เนียได้ง่ายกว่าในบริเวณใกล้เคียงกับพื้นที่ที่ทราบว่ามนุษย์ติดเชื้อ [7,1ll,14] การตรวจจับสิ่งมีชีวิตจากชั้นบรรยากาศนั้นยากกว่าการค้นพบมันในดิน แม้ว่าการพัฒนาเทคนิคใหม่ ๆ เมื่อเร็ว ๆ นี้อาจช่วยเพิ่มความไวในการตรวจหา DNA ของเชื้อราที่เป็นละออง [17]

ระบาดวิทยา

ประมาณว่า 30-50 เปอร์เซ็นต์ของผู้คนในพื้นที่ที่มีโรคเฉพาะถิ่นสูงติดเชื้อ ตามที่ตรวจพบโดยการทดสอบโรคบิดในผิวหนัง [18] การประมาณการเหล่านี้อิงตามข้อมูลเก่าเนื่องจากรีเอเจนต์ทดสอบผิวหนังไม่พร้อมใช้งานมานานหลายทศวรรษและไม่มีขนาดใหญ่มีการศึกษาทางระบาดวิทยาตั้งแต่ล่าสุดมีสารทดสอบผิวทรงกลม สิ่งสำคัญคือต้องจำไว้ว่าพื้นที่เฉพาะถิ่นนั้นรวมถึงเขตเมืองของฟีนิกซ์ ทูซอน ลอสแองเจลิส และซานดิเอโก ดังนั้นจึงไม่ต้องเดินทางไปยังทะเลทรายเปิดเพื่อทำสัญญากับโรคบิด แม้ว่าการขยายตัวของเมืองอาจช่วยลดความเสี่ยงของการติดเชื้อโดยการลดพื้นที่ผิวของดินที่ปนเปื้อน แต่ยังเพิ่มจำนวนผู้ที่อาจติดเชื้อจากโรคข้ออักเสบในอากาศที่เกิดจากกิจกรรมที่รบกวนดิน เช่น การก่อสร้างและแผ่นดินไหว [19] ,20]. นอกจากนี้ สปอร์ที่เกิดจากลมจากพื้นที่เฉพาะถิ่นสามารถแพร่เชื้อสู่คนและสัตว์ได้หลายไมล์จากพื้นที่เฉพาะถิ่น [21]Coccidioidesมีความทนทานต่อเกลือ ดังนั้นพวกมันจึงสามารถอยู่รอดได้ในน่านน้ำชายฝั่ง และสิ่งนี้สามารถอธิบายได้ว่าพวกมันสามารถแพร่เชื้อสู่สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในทะเลได้อย่างไร[7,22] อุบัติการณ์ของการติดเชื้อในมนุษย์ที่รายงานนั้นแตกต่างกันไปเล็กน้อยในแต่ละปี อาจเป็นเพราะรูปแบบสภาพอากาศ ฤดูหนาวที่เปียกชื้นดูเหมือนจะสัมพันธ์กับจำนวนผู้ติดเชื้อที่มากขึ้นในเดือนต่อๆ มา [23] นอกจากนี้ มีแนวโน้มโดยรวมต่อจำนวนการติดเชื้อตามอาการที่เพิ่มขึ้นในช่วง 10 ปีที่ผ่านมา [23,24] แม้ว่าสาเหตุของการเกิดอุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้นนี้จะยังไม่ได้รับการยืนยันอย่างสมบูรณ์ แต่ในรัฐแอริโซนามีคนที่อ่อนแอกว่า (รวมถึงผู้สูงอายุ) ที่ย้ายจากพื้นที่ที่ไม่ใช่เฉพาะถิ่นไปยังพื้นที่เฉพาะถิ่นซึ่งเป็นคำอธิบายที่เป็นไปได้ แม้ว่าจำนวนประชากรในหุบเขาตอนกลางของแคลิฟอร์เนียจะไม่เพิ่มขึ้นในลักษณะเดียวกัน แต่จำนวนคดีในเขตชานเมืองลอสแองเจลีสเคาน์ตี้ก็เพิ่มขึ้นอย่างมากตามการขยายตัวของเมือง [18] นอกจากนี้ เรือนจำใหม่หลายแห่งยังถูกสร้างขึ้นในช่วงกลางของการระบาด พื้นที่ในหุบเขา San Joaquin ส่งผลให้อัตราการโจมตีสูงอย่างไม่อาจยอมรับได้ในหมู่นักโทษและเจ้าหน้าที่รักษาความปลอดภัย [25] เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการวินิจฉัยการติดเชื้อ C. จำนวนเล็กน้อยในพื้นที่แห้งแล้งในรัฐวอชิงตันทางตะวันออก สิ่งมีชีวิตต่าง ๆ ถูกแยกออกจากตัวอย่างดินที่มีการติดเชื้อ ซึ่งอยู่ห่างออกไปหลายพันไมล์ทางเหนือของพื้นที่เฉพาะถิ่นที่รู้จักที่ใกล้ที่สุดในแคลิฟอร์เนีย [26] ดินและไอโซเลตของมนุษย์เหมือนกัน แต่มีความแตกต่างทางพันธุกรรมจากไอโซเลตของ C.

มีการทบทวนอาการทางคลินิกของ coccidioidomycosis ล่าสุดจำนวนหนึ่งซึ่งมีข้อมูลทางคลินิกโดยละเอียด [18,27,28]อาการทางปอดเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดที่ผู้ป่วยต้องการความช่วยเหลือทางการแพทย์ แต่คาดว่ามีเพียง 30-50 เปอร์เซ็นต์ของการติดเชื้อที่มีอาการ[18] แม้ว่าการติดเชื้อส่วนใหญ่จะไม่ได้รับการวินิจฉัย แต่ผู้ป่วยนอกจำนวนมากในรัฐแอริโซนามีสาเหตุมาจาก coccidioi-domycosis[29] โรคปอดบวมร่วมเกือบทั้งหมดจำกัดตัวเอง แม้ในกรณีที่ผู้ป่วยมีภาวะแทรกซ้อนนอกปอด แต่ในบางกรณี โรคปอดบวมสามารถคงอยู่เป็นเวลาหลายสัปดาห์ถึงหลายเดือน [27,29] ในกรณีอื่น ๆ อาจมีแกรนูโลมาตกค้างหรือ ฟันผุที่มีผนังบางซึ่งคงอยู่นานหลังจากแก้ไขปอดบวม

ผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องน้อยกว่า 5 เปอร์เซ็นต์พัฒนาโรคที่แพร่กระจาย [21,30] นอกเหนือจากการกดภูมิคุ้มกันที่ไม่สบายหรือเกิดจากยาแล้ว ความเสี่ยงของการแพร่กระจายของโรคยังได้รับอิทธิพลอย่างมากจากปัจจัยที่เป็นโฮสต์ เช่น ไตรมาสที่ 3 ของการตั้งครรภ์และวัยชรา [30,31] เชื้อชาติยังเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญสำหรับการเผยแพร่ ในการศึกษาจำนวนมาก คนที่อธิบายตัวเองว่าเป็นชาวแอฟริกัน-อเมริกันมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคที่แพร่ระบาดมากกว่าคนเชื้อสายยุโรป 2-10 เท่า แม้ว่าจะไม่พบความแตกต่างที่ชัดเจนในการเปิดเผย (เช่น เกิดขึ้นในเรือนจำและใน ฐานทัพทหาร)[18,25.32]. ชาวฟิลิปปินส์มีแนวโน้มที่จะแพร่เชื้อมากกว่า [33] ยีนและกลไกเบื้องหลังความโน้มเอียงทางชาติพันธุ์ต่อการเผยแพร่ยังไม่ได้รับการจัดตั้งขึ้น

จีโนม

ลำดับดีเอ็นเอของเชื้อ C.immitis ที่แยกได้หลายตัวและ C. posadas ที่แยกได้จำนวนมากได้รับการพิจารณาแล้ว [8,34] มีบ้างการผสมพันธุ์ระหว่างสองสายพันธุ์ [6,35] การจัดลำดับของการแยกทางคลินิกจำนวนมากในรัฐแอริโซนาพบว่าเกือบทั้งหมดเป็นสายพันธุ์ที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมของ C post [8] กลุ่มแยกจากพื้นที่ทูซอนและฟีนิกซ์มีความแตกต่างทางพันธุกรรม การศึกษาเปรียบเทียบดินที่แยกได้จากฟีนิกซ์กับพืชที่แยกได้จากผู้ป่วยในพื้นที่เดียวกัน พบว่าสิ่งแปลกปลอมในสิ่งแวดล้อมมีความหลากหลายทางพันธุกรรมมากกว่าเชื้อที่แยกได้จากทางคลินิก แต่ไม่มีหลักฐานว่ามีกลุ่มย่อยของสายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคที่อาจอธิบายอุบัติการณ์การติดเชื้อที่เพิ่มขึ้นใน พื้นที่นั้น [6,34].

จีโนมของ Coccidioides spp. คือ 28-29 เมกะเบส (Mb) อย่างน้อยสี่โครโมโซมได้รับการระบุโดยเครื่องไฟฟ้าที่เป็นเนื้อเดียวกันที่ยึดตามรูปร่างด้วยไฟฟ้าค้นหาเจลอิเล็กโตรโฟรีซิส [36] จีโนมเป็นแบบเดี่ยวและไม่มีการตรวจพบการผสมพันธุ์ภายในหรือระหว่างสปีชีส์ แม้ว่าจะมีการเข้ารหัสยีนสำหรับฟังก์ชันการผสมพันธุ์[2] และการรวมยีนเกิดขึ้น [35] จีโนมประมาณ 18 เปอร์เซ็นต์ประกอบด้วย DNA ที่ซ้ำกัน ค็อกซิดิออยเดส sp. ดูเหมือนว่าจะมีกลไกการกลายพันธุ์ที่เหนี่ยวนำให้เกิดซ้ำเพื่อควบคุมการเพิ่มจำนวนของทรานสโปซอน [35] พบทั้งดีเอ็นเอและทรานสโพซอนแบบรีพีทเทอร์มินอล ยิปซีซึ่งเป็น transposon คล้าย retrovirus ซึ่งพบได้ทั่วไปในเชื้อราเป็น transposon ชนิดที่พบได้บ่อยที่สุด พบทรานสโปซอนบ่อยขึ้นในบริเวณจีโนมที่มียีนโครงสร้างน้อย และมักพบในกลุ่ม [37] ทรานสโพซอนส่วนใหญ่เสื่อมสภาพและไม่มีโดเมนทั้งหมดที่จำเป็นสำหรับการขนย้าย มีหลักฐานบางอย่างที่แสดงว่า C. transposons มีความเกี่ยวข้องอย่างพิเศษกับยีนที่เข้ารหัสโปรตีนฟอสโฟรีเลชั่น นอกจากนี้ ยีน C. จำนวนมากที่ขนาบข้างด้วย transposon superfamilies ก็แสดงออกได้ไม่ดี [37] สิ่งที่น่าสนใจก็คือ การทดสอบ PCR ที่ได้รับอนุญาตจาก FDA ใหม่สำหรับการระบุสิ่งมีชีวิตในตัวอย่างทางคลินิกและการดัดแปลงใหม่ของการทดสอบนั้นที่มีทั้งความละเอียดอ่อนและเฉพาะเจาะจงสำหรับใช้กับการทดสอบเป้าหมายของตัวอย่างดิน กำหนดเป้าหมายไปยังทรานสโปซอนย้อนยุคที่เหมือนโคเปียซึ่งมีอยู่ในจำนวนสำเนาสูงในจีโนม [16]

ตระกูลยีนที่เข้ารหัสกิจกรรมของฟอสโฟทรานสเฟอเรส โปรตีนไคเนส และโปรตีเอส ซึ่งรวมถึงซับไทเลสและเคราติเนส ถูกขยายใน Coccidioides spp. เมื่อเทียบกับสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกันอย่างใกล้ชิด [3] นี่แสดงให้เห็นว่า Coccidioides spp. อาจเชี่ยวชาญในการเจริญเติบโตของโปรตีนนอกเหนือจากคาร์โบไฮเดรต มีเกือบ 800 ยีนที่มีลักษณะเฉพาะของ Coccidioides spp. และบางส่วนได้รับการถ่ายทอดเป็นพิเศษในทรงกลม (ดูด้านล่าง)

พฟิสซึ่ม

เชื้อก่อโรคจากเชื้อราหลักทั้งหมด ยกเว้น Cryptococcus spp. มีลักษณะเป็นไดมอร์ฟิคจากความร้อน เติบโตเป็นราในดิน และสร้างความแตกต่างให้กับยีสต์หรือทรงกลมภายในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ค็อกซิดิออยเดส sp. เติบโตเป็นไมซีเลีย (รา) ในดินและก่อตัวเป็นสปอร์ที่เรียกว่าอาร์โธโคนิเดียภายในไมซีเลียมเมื่อโตเต็มที่ (รูปที่ 2)อาร์โทรโคนิเดียจะถูกปล่อยออกมาเมื่อดินที่ปนเปื้อนถูกรบกวน และแต่ละชนิดมีศักยภาพที่จะก่อตัวเป็นไมซีเลียมใหม่ได้หากมันตกลงสู่ดิน หรือทรงกลมหากติดเชื้อในสัตว์ที่อ่อนแอ ความสามารถในการสร้างทรงกลมจากอาร์โทรโคนิเดียเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการทำให้เกิดโรค Arthroconidia ปัดเศษขึ้นและกลายเป็นทรงกลมที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะโดยการเจริญเติบโตแบบไอโซโทรปิก การเจริญเติบโตของลูกทรงกลมเกี่ยวข้องกับการบวมตามเส้นรอบวงของสิ่งมีชีวิตและการแบ่งนิวเคลียสและไซโทพลาสซึมแบบซิงโครนัสเพื่อเติมเต็มทรงกลมด้วยเอนโดสปอร์ 2-4 ไมครอนหลายร้อยตัว เมื่อลูกทรงกลมที่โตเต็มที่แตกออก เอนโดสปอร์เหล่านั้นจะถูกปลดปล่อยออกมา และแต่ละอันมีศักยภาพที่จะก่อตัวเป็นทรงกลมอีกอันหนึ่ง การแยกเอนโดสปอร์ไปเป็นทรงกลมที่เจริญเต็มที่จะใช้เวลาประมาณ 4-6 วัน ในร่างกาย ดังนั้นจำนวนของสเฟียรูลจึงเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว การเปลี่ยนแปลงจากอาร์โทรโคนิเดียไปเป็นทรงกลมเมื่อปลูกในตัวกลางที่กำหนดต้องเปลี่ยนอุณหภูมิจาก 25 องศาเป็น 37 องศา และการเพิ่มขึ้นของ CO ในบรรยากาศเป็น 10-14 เปอร์เซ็นต์ [38] สันนิษฐานว่าสภาวะคล้ายคลึงกันทำให้เกิดการพัฒนาเป็นทรงกลม ในร่างกาย แต่ก็มีหลักฐานว่าการสัมผัสกับนิวโทรฟิลสามารถกระตุ้นอาร์โทรโคนิเดียให้กลายเป็นทรงกลมได้ (39) ในโพรงปอดร่วมเรื้อรังซึ่งไม่มีนิวโทรฟิลบางครั้งอาจเห็นการพลิกกลับ กับรูปแบบยิปซั่มที่มีอาการบวมที่ดูเหมือนจะเป็นการพยายามทำแท้งเพื่อสร้างทรงกลม [40]

รูปที่ 2 Mvcelia ที่มีอาร์โธโคนิเดียและทรงกลมที่เจริญเต็มที่ที่มีเอนโดสปอร์ (a) ไมซีเลียที่โตเต็มที่ที่ปลูกในหลอดทดลองแสดงอาร์โธโคนิเดียที่ย้อมสีเข้มสลับกับส่วนที่มีผนังบางของนิวคลีเอตภายในไมซีเลีย (คราบแล็กโทฟีนอลคอตตอนบลู) (b) ทรงกลมที่มีเอนโดสปอร์ในเนื้อเยื่อ (Periodic Acid Schiff (PAS) ภาพนี้ได้มาจาก CDC (HTTPS/Phil.Phil/details.asp) ก่อนหน้านี้ ภาพนี้ตีพิมพ์ใน Journal of Fungi [70]

ไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงในโปรแกรมการถอดรหัสที่เป็นสื่อกลางในการเปลี่ยนแปลงที่โดดเด่นจากอาร์โทรโคนิเดียไปเป็นทรงกลม มีเพียงสองการศึกษาที่ตีพิมพ์เปรียบเทียบการถอดรหัสของไมซีเลียกับของทรงกลมที่ปลูกในหลอดทดลอง หนึ่งศึกษาทั้ง C. และ C. posadas โดยใช้ RNA-seq และอีกอันศึกษาเพียง C. โดยใช้ microarray กรอบการอ่านแบบเปิดทั้งจีโนม [41,42] ดิRNA-seqการศึกษาเปรียบเทียบเส้นใยไมซีเลียและทรงกลมวันที่ 4 และเน้นยีนที่แสดงออกต่างกันในทั้งสองชนิด 13 เปอร์เซ็นต์ของยีนได้รับการควบคุมมากกว่าสองเท่าในทรงกลมของทั้งสองสปีชีส์ รวมถึงโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไคติน - (1,3) กลูแคนสังเคราะห์ และไกลโคโปรตีนผนังด้านนอกทรงกลม การศึกษา microarray เปรียบเทียบ C. immitis mycelia กับวันที่ 2 (ช่วงต้นของกระบวนการเปลี่ยนรูป) และวันที่ 8 (endo sporulating) ทรงกลม ระดับการแสดงออก 22 เปอร์เซ็นต์ของยีนมีการควบคุมขึ้นหรือลงมากกว่าสองเท่าในวันที่ 2 หรือวันที่ 8 ทรงกลมเมื่อเทียบกับไมซีเลีย ทรานสคริปโทมของวันที่ 2 และวันที่ 8 สเฟียรูล (รูปที่ 3) มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ Oxidoreductases (รวมถึง extracellular superoxide dismutase ที่สามารถช่วยป้องกันการฆ่านิวโทรฟิล) ได้รับการควบคุมในทรงกลมวันที่ 2 เช่นเดียวกับสารขนส่งน้ำตาล ไทโอเอสเทอเรส และอะไมเลส ประมาณหนึ่งในสามของยีนที่ได้รับการควบคุมในร่างกายไม่มีหน้าที่ที่กำหนดและ 5 เปอร์เซ็นต์จะพบใน Coccidioides spp เท่านั้น [42] กลุ่มยีนที่น่าสนใจที่สุดกลุ่มหนึ่งที่ควบคุมใน C. immitis spherules คือกลุ่มโปรตีนไคเนส 28 จาก 184 ยีนโปรตีนไคเนสที่คาดการณ์ไว้ถูกปรับลดระดับลง รหัสยีนโปรตีนไคเนสที่มีการควบคุมบางส่วนสำหรับวัฏจักรเซลล์ ผนังเซลล์ และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อความเครียด ความสัมพันธ์ระหว่างการควบคุมยีนเหล่านี้และการสร้างทรงกลมไม่ชัดเจน

รูปที่ 3 จำนวนยีนที่ถูกควบคุมในทรงกลมที่มีวุฒิภาวะที่แตกต่างกันสามแบบ แผนภาพเวนน์ของยีน C. immitis ควบคุมเพิ่มขึ้นมากกว่า 2- เท่าเมื่อเทียบกับการแสดงออกของยีนไมซีเลียล (a) ข้อมูลสำหรับทรงกลมวันที่ 4 มาจาก [41] และ (b) ข้อมูลสำหรับทรงกลมวันที่ 2 และวันที่ 8 มาจาก [42]

หนึ่งในยีนที่ถูกควบคุมที่พบในทั้งสองการศึกษาคือ 4-hydro phenylpyruvate dioxygenase (4-HPPD หรือ PDA) เอนไซม์นี้เป็นส่วนหนึ่งของความซับซ้อนของยีนที่เกี่ยวข้องกับแคแทบอลิซึมของไทโรซีน 4-HPPD ย่อยสลาย 4-hydroxyphenylpyruvate homogentisate ซึ่งเป็นพิษ Homogentisate ถูก catabolized หรือ oxidized และ polymerized เพิ่มเติมเพื่อสร้าง pheomelanin [43] 4-พบว่า HPPD ได้รับการควบคุมในระยะยีสต์ของเชื้อราที่ทำให้เกิดโรคชนิดไดมอร์ฟิคปฐมภูมิทั้งหมด [44] การหยุดชะงักของยีน HPPD 4- ใน Talaromyces mar- ไม่เคยส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์ที่ไม่สามารถเติบโตและแยกความแตกต่างออกเป็นยีสต์ภายในมาโครฟาจ [45] ผู้เขียนการศึกษานี้เชื่อว่าฟีโนไทป์นี้ไม่น่าจะเกี่ยวข้องโดยตรงกับผลของ 4-HPPD ต่อเมแทบอลิซึมของไทโรซีน เนื่องจากการกลายพันธุ์อื่นๆ ในวิถีทางแคแทบอลิซึมของไทโรซีนไม่มีฟีโนไทป์นั้น ดังนั้นพวกเขาจึงแนะนำว่า 4- HPPD อาจมีคุณสมบัติอื่นที่ยังไม่ถูกค้นพบ

แม้จะมีความแตกต่างในการออกแบบการทดลองและการวิเคราะห์ข้อมูล แต่ก็มียีน 152 ยีนที่ได้รับการควบคุมในทรงกลมในการศึกษาทั้งสองโดยไม่คำนึงถึงระยะของการเจริญเติบโต (รูปที่ 3) ยีนที่ถูกควบคุมเหล่านี้จำนวนมากพบได้ในวิถีทางเอนไซม์ของการเผาผลาญคาร์โบไฮเดรตเชิงซ้อน (ตารางที่ 1) การเพิ่มคุณค่าของยีนในวิถีทางคาร์โบไฮเดรตที่ซับซ้อนนั้นดูเป็นไปได้ เนื่องจากต้องมีการปรับเปลี่ยนรูปแบบและการสังเคราะห์ผนังเซลล์ใหม่อย่างกว้างขวางเพื่อการเปลี่ยนแปลงและการเติบโตของทรงกลมและเอนโดสปอร์ ยีนทั่วไป 26 ยีนที่ถูกควบคุมในทรงกลมก็ถูกควบคุมในกระบวนการของ .เช่นกันฮิสโตพลาสมาการแยก capsulatum เป็นยีสต์[46]. นอกจาก 4-HPPD แล้ว สิ่งเหล่านี้รวมถึงสารขนส่งน้ำตาลหลายชนิด สารขนส่งซัลไฟต์ อะไมเลส คีโตรีดักเตส โปรตีนไคเนส และยีนสังเคราะห์โพลีคีไทด์ ไม่มีการตีพิมพ์การศึกษาการถอดรหัสของ Coccidioides spherules ในร่างกาย โปรตีโอมิกส์เป็นอีกแนวทางหนึ่งที่สามารถระบุยีนที่แสดงออกในรูปทรงกลมและตรวจสอบความถูกต้องของโปรตีนสมมุติฐานที่เรียกว่า มีงานวิจัยที่ตีพิมพ์หนึ่งฉบับที่ใช้แนวทางนี้ซึ่งระบุโปรตีนในเส้นใย C.posa-dashi และทรงกลม [47] พวกเขาตรวจพบโปรตีน 837 ตัว (8 เปอร์เซ็นต์ของทั้งหมดที่ทำนายจากลำดับดีเอ็นเอ) 88 เปอร์เซ็นต์สอดคล้องกับโปรตีนที่ทำนายโดยการวิเคราะห์จีโนม พวกเขายังระบุโปรตีนใหม่ 172 ชนิด ซึ่งส่วนใหญ่มาจากการต่อยีนที่แตกต่างกัน โปรตีนทรานส์โพซอนถูกแสดงออก ซึ่งบ่งชี้ว่าอย่างน้อยหนึ่งทรานส์โพซอนยังคงแอ็คทีฟการถอดรหัส การศึกษาในลักษณะนี้จะช่วยปรับปรุงคำอธิบายประกอบของจีโนมได้อย่างไม่ต้องสงสัย

ในขณะที่ข้อมูลการถอดรหัสนี้สามารถระบุยีนที่แสดงออกเป็นพิเศษในทรงกลมได้ แต่ก็ไม่ได้บอกเราว่ายีนใดที่จำเป็นสำหรับอาร์โทรโคนิเดียในการแยกความแตกต่างออกเป็นทรงกลมและการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลง [46] วิธีที่สรุปได้มากที่สุดในการระบุยีนที่จำเป็นสำหรับการสร้างทรงกลมคือการเคาะพวกมันออกหรือลดการแสดงออกของพวกมันด้วยอาร์เอ็นเอควบคุมและสังเกตฟีโนไทป์

มีการลบการกลายพันธุ์เพียงไม่กี่ครั้งเนื่องจากความยากลำบากในการกลายพันธุ์เป้าหมาย ยีน Chitinase 2 และ 3 แสดงออกที่ระดับสูงกว่าใน mycelia และถูกตั้งสมมติฐานว่ามีความสำคัญสำหรับการสร้างผนังเซลล์ของทรงกลมที่สุกเต็มที่ [48] ยีนเหล่านี้ทำให้ล้มลงสองครั้งส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์ที่ไม่สร้างทรงกลมที่โตเต็มที่ด้วยเอนโดสปอร์และมีพิษในหนู การกลายพันธุ์นี้เป็นวัคซีนลดทอนที่มีชีวิตที่มีประสิทธิภาพในหนูทดลอง ยีน CPSI ก็มีความสำคัญต่อความรุนแรงเช่นกัน เนื่องจากการลบยีนส่งผลให้ลูกทรงกลมที่โตช้ากว่าพันธุ์ธรรมชาติ ไม่สามารถสร้างสปอร์ได้ และการกลายพันธุ์นั้นรุนแรงแม้ในหนูที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องสูง [49] ผลิตภัณฑ์ยีน CPSI มีลักษณะเฉพาะไม่ดี ยีนได้รับเลือกให้เป็นเป้าหมายเนื่องจากโฮโมล็อกสัมพันธ์กับการเกิดโรคใน Cochiobolus hetero strophes ในทรงกลมที่กลายพันธุ์ 33 ยีนมีการควบคุมขึ้นหรือลงเมื่อเทียบกับทรงกลมแบบธรรมชาติ [49] เป็นการยากที่จะอนุมานการทำงานของ CPSI จากยีนที่มีการควบคุมขึ้นและลง การกลายพันธุ์นี้เป็นวัคซีนที่มีชีวิตที่มีประสิทธิภาพในหนู การลบรหัสยีนของไกลโคโปรตีนผนังด้านนอกทรงกลมยังลดความรุนแรงลงอย่างมีนัยสำคัญ[50] ไกลโคโปรตีนผนังด้านนอกผลิตขึ้นเฉพาะในทรงกลมและก่อตัวเป็นชั้นนอกสุดที่สัมผัสกับเซลล์เจ้าบ้าน โปรตีนที่อุดมด้วยโพรลีนนี้ยังเป็นสารยึดติดที่ทราบว่าจับกับลามินิน

เอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญแอมโมเนียก็มีความสำคัญต่อความรุนแรงเช่นกัน เนื้อเยื่อที่ติดเชื้อในหนูทดลองมีความเป็นด่างค่อนข้างมากและ Coccidioides สังเคราะห์ทั้งเอนไซม์ urease และ ureido glycolate hydrolase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ย่อยสลาย ureido glycolate เป็นแอมโมเนียและ glyoxylate (UGH) urease และ UGH double knockout mutant จะผลิตแอมโมเนียน้อยลงและถูกลดทอนลงอย่างมากแม้ในหนูที่เป็นโรค BALB/c ที่ไวต่อยีน แสดงว่าความสามารถในการทำให้สภาพแวดล้อมของพวกมันเป็นด่างมีความสำคัญต่อการเกิดโรค [51] อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการแยกไกลออกซีเลตยังเป็นวิถีทางเมแทบอลิซึมของเชื้อราสำหรับการสร้างพลังงานในกรณีที่ไม่มีกลูโคส การกลายพันธุ์ของ UGH อาจส่งผลเสียนอกเหนือจากการผลิตแอมโมเนียที่ลดลง

ภูมิคุ้มกันวิทยา

มีความสัมพันธ์กันอย่างมากระหว่างประเภทของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่คนเราสร้างขึ้นกับการพยากรณ์โรคของ coccidioidomycosis ในปอดเฉียบพลัน คนส่วนใหญ่มีการติดเชื้อในปอดแบบจำกัดตัวเอง และพวกเขาพัฒนาภาวะภูมิไวเกินชนิดล่าช้า (DTH) โดยวัดจากการทดสอบทางผิวหนังในเชิงบวกต่อโรคบิดหรือทรงกลมใน แต่พวกมันสร้างแอนติบอดีต่อสารเติมเต็ม (CF) ในระดับต่ำเท่านั้น ในทางตรงกันข้าม ผู้ป่วยที่แพร่เชื้อต่อไปจะสร้างแอนติบอดีต่อ CF ที่มี titers สูง และไม่พัฒนา DTH [30,52] แม้ว่าสิ่งนี้จะเป็นที่รู้จักมานานหลายทศวรรษแล้ว แต่ก็ยังมีความเข้าใจเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยในสิ่งที่ผลักดันการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันไปสู่เส้นทาง TH1 (DTH, IFNy) ในคนที่ทำได้ดี เห็นได้ชัดว่าจำเป็นต้องใช้เซลล์ CD4 T เนื่องจากผู้ป่วยที่มีจำนวน CD4 ต่ำเนื่องจากโรคเอดส์ที่ไม่ได้รับการรักษามีความเสี่ยงสูงสำหรับการติดเชื้อที่แพร่กระจาย [53] ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้งปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอกก็มีความเสี่ยงสูงเช่นกัน [54] นอกจากนี้เรายังทราบจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมของมนุษย์ที่หาได้ยากว่าการไม่สามารถสร้างหรือตอบสนองต่อ IFNy ได้นั้นมีความเสี่ยงต่อการแพร่กระจายของการติดเชื้อ [55,56] การกลายพันธุ์ของฟังก์ชันที่เพิ่มขึ้นในรัฐยังมีแนวโน้มที่จะเกิดโรคค็อกซิดิออยโดไมโคซิสและฮิสโทพลาสโมซิสที่แพร่เชื้อ แต่กลไกเบื้องหลังความไวต่อเชื้อราไดมอร์ฟิคที่แพร่กระจายนั้นไม่ชัดเจน [57]

การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อและการฉีดวัคซีนได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในหนูทดลอง เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่าการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติกำหนดลักษณะของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว และนั่นก็เป็นความจริงในการทดลอง coccidioidomycosis DBA/2 ซึ่งเป็นสายพันธุ์ของเมาส์ที่มีความทนทานสูงทำให้ IL-12p70, L-23p19, IFNy, State และ IL-17a และ IL-10 เพิ่มขึ้นหลังการติดเชื้อ ต่อสายพันธุ์ที่อ่อนไหวสูง ทั้งใน Vivo และในหลอดทดลอง[58,59] ในหนูเมาส์ การผลิต IL-10 ที่เพิ่มขึ้นส่งผลให้มีความไวต่อยาเพิ่มขึ้น และในทางกลับกัน หนู IL-10 KO มีความทนทานมากกว่าสายพันธุ์ที่อ่อนไหว สายพันธุ์พ่อแม่ ใกล้เคียงกับ DBA/2 ซึ่งเป็นสายพันธุ์แท้ที่ดื้อยาที่สุด [60] ตัวขับเคลื่อนที่รู้จักเพียงอย่างเดียวของความแตกต่างเหล่านั้นในหนูคือ Dectin-1 ซึ่งเป็นตัวรับกลูแคนซึ่งแสดงออกบนเดนไดรต์และเซลล์มัยอีลอยด์อื่นๆ [6] โครงสร้างและหน้าที่ของ Dectin-1 มีความแตกต่างกันในหนูทดลอง B6 ที่อ่อนแอและหนู DBA/2 ที่ดื้อยา ซึ่งอิงจากการประกบกันของยีนเข้ารหัส ClecZa [59] ยีนดังกล่าวยังถูกประกบต่อกันในเซลล์ของมนุษย์อีกด้วย [62,63] แต่ไม่มีการศึกษาว่าการประกบดิฟเฟอเรนเชียลนั้นส่งผลต่อการตอบสนองของมนุษย์ต่อทรงกลมอย่างไร

มีแนวโน้มว่า Dectin-1 อย่างน้อยก็มีส่วนรับผิดชอบบางส่วนในการสร้างการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน TH17 เนื่องจากทรงกลมมีปฏิสัมพันธ์อย่างมากกับ Ctype ของตัวรับเลคติน [59] การกลายพันธุ์ของตัวรับ IL-17 บั่นทอนความสามารถของหนูในการพัฒนาภูมิคุ้มกันหลังการฉีดวัคซีนโดยสายพันธุ์ C.posadasi[64] ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ STAT-3 ซึ่งส่งผลต่อความแตกต่างของ CD4 TH17 ได้พัฒนาเยื่อหุ้มสมองอักเสบเป็นรายบุคคล [65,66] เนื่องจาก STAT-3 มีส่วนเกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณอื่นๆ อีกมาก จึงเป็นไปได้ที่ระดับ IL ต่ำ-17ที่พบในผู้ป่วยเหล่านี้อาจไม่ใช่คำอธิบายเพียงอย่างเดียวสำหรับความอ่อนแอของเธอ

กลไกการที่ทรงกลมและ/หรือเอ็นโดสปอร์ถูกฆ่าในร่างกายนั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่จะต้องอาศัยทางอ้อมในเซลล์ CD4 บวก T เนื่องจากมีความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่างจำนวน CD4 ทั้งหมดกับความเสี่ยงของการแพร่กระจายของค็อกซิดิออยโดไมโคซิสในผู้ป่วยโรคเอดส์ [67] ไม่ทราบโมเลกุลของเอฟเฟกต์ที่ฆ่าหรือยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อราในหลอดทดลองจริงๆ ผู้ที่เป็นโรคเม็ดเม็ดเลือดเรื้อรังจะไม่ไวต่อเชื้อโรคเหล่านี้มากกว่า และหนูที่มีข้อบกพร่องทางพันธุกรรมแบบออร์โธโลกัสก็เช่นกัน [68] ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องใช้ NADPH oxidase มีความไม่แน่นอนบางประการเกี่ยวกับบทบาทของ iNOS ตัวยับยั้ง NOS ในวงกว้างเพิ่มความอ่อนแอของหนู DBA/2 ต่อ C. immitis [69] ในทางตรงกันข้าม สายพันธุ์ของหนูกลายพันธุ์ Nos2 นั้นไม่อ่อนไหวมากขึ้น [70] อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์นั้นเกิดขึ้นในหนูเมาส์ C57BL/6 ซึ่งตัวมันเองนั้นสร้าง NO น้อยมากในการตอบสนองต่อการติดเชื้อนี้ [69]

ความพยายามด้านวัคซีน

ภูมิคุ้มกันที่เกิดจากวัคซีนป้องกัน coccidioidomycosis ดูเหมือนจะเป็นไปได้เพราะการติดเชื้อ Coccidioides spp. ที่มีอาการครั้งที่สอง หายากเป็นพิเศษ (ไม่สามารถแยกการติดเชื้อแบบไม่แสดงอาการที่ช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันในพื้นที่ที่มีการระบาดสูงได้)[71] การฉีดวัคซีนที่ประสบความสำเร็จจำเป็นต้องมีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบ T-cell-mediated โดยทั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและ TH17 มีบทบาทในการป้องกันโดยใช้วัคซีนเป็นสื่อกลาง [64] ไม่มีหลักฐานว่าการตอบสนองของแอนติบอดีสามารถป้องกันได้ในมนุษย์ เนื่องจากไม่มีความเกี่ยวข้องกันระหว่างความบกพร่องของอิมมูโนโกลบูลินที่สืบทอดหรือได้มากับโรคค็อกซิดิออยโดไมโคซิสที่แพร่ระบาด แต่ในแบบจำลองเมาส์ มีหลักฐานที่ขัดแย้งกันว่าเซลล์บีจำเป็นสำหรับภูมิคุ้มกันที่เกิดจากวัคซีนหรือไม่ [72,73] ]. ตามหลักการแล้ว วัคซีนจะป้องกันหรือลดอุบัติการณ์ของการติดเชื้อได้อย่างมาก แต่วัคซีนที่สามารถป้องกันการติดเชื้อตามอาการและป้องกันผู้ที่มีความเสี่ยงสูงสำหรับโรคแพร่กระจายจะถือว่าประสบความสำเร็จจากมุมมองดิจิทัล

ผู้สมัครวัคซีนทั้งหมดได้รับการทดสอบในขั้นต้นในหนูพันธุ์ผสมที่อ่อนแอทางพันธุกรรม และวัคซีนโปรตีนลูกผสมหลายชนิดป้องกันพวกมันจากขนาดเล็ก ขณะนี้มีความเป็นไปได้ที่จะระบุและผลิตโปรตีนโคลนนิ่งชนิดรีคอมบิแนนท์ที่สามารถทดสอบเป็นแอนติเจนสำหรับวัคซีนได้ เนื่องจากจีโนมของทั้ง C. immitis และ C.posadasii มีอยู่ และมีลำดับจีโนมมากพอที่สามารถเลือกได้มาก โปรตีนที่อนุรักษ์ไว้ น่าเสียดายที่ขณะนี้ยังไม่มีวิธีทำนายว่าโปรตีนทรงกลมชนิดใดจะกระตุ้นภูมิคุ้มกันป้องกัน เชื่อในขั้นต้นว่าโปรตีนพื้นผิวที่แสดงออกอย่างสูงจะสร้างวัคซีนได้ดีที่สุด แต่ไม่ใช่โปรตีนบนพื้นผิวเซลล์ทั้งหมดที่สามารถป้องกันได้ (การสังเกตการณ์ที่ไม่ได้เผยแพร่ TNK) ตารางที่ 2 แสดงโปรตีนลูกผสมบางตัวที่ได้รับการทดสอบเป็นวัคซีน [71] การป้องกันได้รับการประเมินโดยการนับจำนวนเชื้อราที่ลดลงจากการเพาะเลี้ยงปอดและม้ามเชิงปริมาณ และในบางกรณีโดยการอยู่รอด เกณฑ์ที่แน่นอนแตกต่างกันไปในแต่ละการศึกษา แอนติเจนเดี่ยวมีแนวโน้มที่จะป้องกันอย่างสุภาพได้ดีที่สุด [74-76] วิธีการหลายโปรตีน/อีพิโทปดูเหมือนจะผลิตวัคซีนย่อยที่มีแนวโน้มดีที่สุด[77-79] วัคซีนโปรตีนคู่หนึ่งวัคซีนได้รับการทดสอบในลิงแสมและมีภาระโรคลดลง แต่การฉีดวัคซีนไม่ได้สร้างภูมิคุ้มกันการฆ่าเชื้อ [79] แม้จะมีผลลัพธ์ที่คาดหวังในหนูและลิง การพัฒนาวัคซีนโปรตีนรีคอมบิแนนท์จำเป็นต้องมีการตัดสินใจที่สำคัญเกี่ยวกับโปรตีนที่ดีที่สุดคืออะไร ปริมาณของโปรตีนเหล่านั้น สารเสริม สูตร และจำนวนโดสที่จำเป็นในการสร้างวัคซีนที่มีประสิทธิภาพ บางทีสิ่งสำคัญที่สุดคือจำเป็นต้องมีพันธมิตรด้านเภสัชกรรมที่เต็มใจผลิตผลิตภัณฑ์ เนื่องจากประชากรที่ค่อนข้างเล็กมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ การวางแผนการทดลองทางคลินิกอย่างรอบคอบก็มีความสำคัญเช่นกัน ด้วยเหตุผลทั้งหมดนี้ จึงเป็นไปไม่ได้เลยที่จะคาดหวังว่าวัคซีนจะพร้อมสำหรับการประเมินทางคลินิกในอนาคตอันใกล้นี้

สรุป

การศึกษาโรคค็อกซิดิออยเดส ได้ก้าวหน้าอย่างมากในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา ความเข้าใจของเราเกี่ยวกับนิเวศวิทยาและชีววิทยาประชากรของสิ่งมีชีวิตเหล่านี้ได้รับการปรับปรุงอย่างมาก ความพร้อมใช้งานของลำดับจีโนมของสายพันธุ์จำนวนหนึ่งเป็นสิ่งที่ประเมินค่าไม่ได้สำหรับการวิจัยหลายแง่มุม รวมถึงการสร้างสายพันธุ์ที่น่าพิศวงหลายสายพันธุ์ที่ลดทอนลงอย่างมากและให้ความรู้ที่สำคัญเกี่ยวกับการเกิดโรค ภูมิคุ้มกันวิทยาของ coccidioidomycosis และ Coccidioides spp. วัคซีนจะเข้าใจดีขึ้น ขออภัย มีช่องว่างที่สำคัญในความรู้ของเรา ยังต้องการข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับนิเวศวิทยาของสิ่งมีชีวิตนี้ การทำความเข้าใจชีววิทยาของการเปลี่ยนแปลงจากไมซีเลียมไปเป็นทรงกลมนั้นดีที่สุดอย่างจำกัด จำเป็นต้องมีข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของมนุษย์ต่อการติดเชื้อ แม้จะทำการโคลน การแสดงออก และการทดสอบโปรตีนจำนวนหนึ่ง วัคซีนหน่วยย่อยยังไม่ได้รับการพัฒนา หัวข้อเหล่านี้และหัวข้ออื่นๆ ทำให้เกิดความท้าทายมากมายสำหรับอนาคต