การอักเสบเรื้อรังในความก้าวหน้าของโรคไตเรื้อรัง: บทบาทของ Nrf2
Mar 16, 2022
ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com
Peter Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, ประเสทเทวาราชัน3, Adeera Levin4, ชารอน พี. อันเดรโอลี5, ศรีปาล บังกาลอร์6และ Bradley A. Warady7
1 ภาควิชาอายุรศาสตร์ไต M99, โรงพยาบาลมหาวิทยาลัย Karolinska ที่ Huddinge, สถาบัน Karolinska, สตอกโฮล์ม, สวีเดน;
2แผนกโรคไต, มหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ด, สแตนฟอร์ด, แคลิฟอร์เนีย, สหรัฐอเมริกา;
3ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio, USA;
4ภาควิชาแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยบริติชโคลัมเบีย แวนคูเวอร์ แคนาดา;
5Department of Pediatrics, Indiana University School of Medicine, Indiana University, Indianapolis, Indiana, สหรัฐอเมริกา;
6แผนกโรคหัวใจ, มหาวิทยาลัยนิวยอร์ก, นิวยอร์ก, นิวยอร์ก, สหรัฐอเมริกา; และ
7แผนกโรคไตในเด็ก Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, USA
แม้จะมีความก้าวหน้าล่าสุดในการจัดการของโรคไตเรื้อรัง(CKD) อัตราการเจ็บป่วยและเสียชีวิตในผู้ป่วยเหล่านี้ยังคงสูง แม้ว่าการบาดเจ็บจากแรงกดทับเป็นกลไกที่ทราบกันดีของความก้าวหน้าของโรคใน CKD ข้อมูลที่เกิดขึ้นใหม่ระบุว่าฟีโนไทป์ระดับกลางที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบเรื้อรัง ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การขาดออกซิเจน การชราภาพ และความผิดปกติของไมโตคอนเดรียมีบทบาทสำคัญในสาเหตุ ความก้าวหน้า และพยาธิสรีรวิทยา ของโรคไต ปัจจัยหลายประการส่งเสริมการอักเสบเรื้อรังใน CKD รวมถึงความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการนำฟีโนไทป์ของการอักเสบไปใช้โดยเซลล์ไตที่อาศัยอยู่ กฎระเบียบของปัจจัยโปรการอักเสบและต้านการอักเสบผ่าน NF-κB– และปัจจัยนิวเคลียร์, erythroid 2 ชอบ 2 (Nrf2)–การถอดรหัสยีนโดยอาศัยสื่อ ตามลำดับ มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของเซลล์ไตและเซลล์ท่อต่อการบาดเจ็บของไต การอักเสบเรื้อรังมีส่วนทำให้อัตราการกรองไต (GFR) ใน CKD ลดลง ในขณะที่บทบาทของการอักเสบเรื้อรังในผู้ป่วยเบาหวานโรคไต(DKD) ได้รับการอธิบายอย่างดี ไม่มีหลักฐานสำคัญที่บ่งชี้ว่ากระบวนการอักเสบที่ไม่ได้รับการแก้ไขจะนำไปสู่การเกิดพังผืดและระยะสุดท้ายโรคไต(ESKD) ในโรคอื่นๆ เช่น Alport syndrome, autosomal-dominant polycysticโรคไต(ADPKD), โรคไตจาก IgA (IgAN) และโรคหลอดเลือดตีบในปล้องโฟกัส (FSGS) ในการทบทวนนี้ เรามุ่งหวังที่จะชี้แจงกลไกของการอักเสบเรื้อรังในพยาธิสรีรวิทยาและความก้าวหน้าของโรคในสเปกตรัมของโรคไตโดยเน้นที่Nrf2.
คีย์เวิร์ด:การอักเสบเรื้อรัง; โรคไตเรื้อรัง; ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียNrf2; ความเครียดออกซิเดชัน เซลล์ไตที่อาศัยอยู่
การรักษา โรคไตเรื้อรัง : สารสกัดจาก cistanche
การบาดเจ็บจากแรงกดทับเป็นกลไกที่เป็นที่รู้จักดีสำหรับความเสียหายทางโครงสร้างใน CKD.1, 2, 3 การบำบัดที่ลดความดันภายในถุงน้ำดี (สารยับยั้งเอนไซม์ที่ทำให้เกิดการสร้างแองจิโอเทนซินหรือสารยับยั้งตัวรับ เกี่ยวกับกลไกการก่อโรคที่เกี่ยวข้องกับความดันโลหิตและโปรตีนในปัสสาวะ อย่างไรก็ตาม ผลของสารยับยั้งเอนไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin-converting และสารยับยั้ง angiotensin-receptor blockers ต่อผลลัพธ์ที่มีความหมายทางคลินิก รวมถึงการชะลอการสูญเสียการทำงานของไตอย่างต่อเนื่องและการลดอุบัติการณ์ของ ESKD นั้นค่อนข้างเจียมเนื้อเจียมตัว4, 5, 6, 7, 8, 9 เพื่อลดทอน จับกุม หรือย้อนกลับการลุกลามของ CKD นักไตวิทยาจะต้องกำหนดเป้าหมายกลไกการก่อโรคอื่น ๆ นอกเหนือจากการเปลี่ยนแปลงของเม็ดเลือดแดง 10,11
บทบาทของ Nrf2 สำหรับการอักเสบเรื้อรังในการลุกลามของโรคไตเรื้อรัง
การอักเสบเรื้อรังและความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเป็นที่ทราบกันมากขึ้นว่ามีส่วนทำให้เกิดพังผืดในไตและ ESKD.12,13 โดยไม่คำนึงถึงสาเหตุของโรคไตเรื้อรัง การอักเสบเรื้อรังมักเป็นทั้งสาเหตุและผลที่ตามมาของพยาธิสภาพของไตและท่อไต 12,14, 15, 16, 17 ในรูปแบบต่างๆ ของ CKD โปรตีนในปัสสาวะเป็นตัวทำนายที่ดีของความก้าวหน้าของโรค18 และผู้ป่วยที่มีโปรตีนในปัสสาวะที่ไม่มีอาการแสดงการอักเสบระดับต่ำที่เชื่อมโยงกับความผิดปกติของบุผนังหลอดเลือด19 ในขณะที่โปรตีนในปัสสาวะมีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพของ CKD โดยทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ไม่พึงประสงค์ในการทำงานของไต เช่นการขาดความสามารถในการคัดเลือกของ glomerular barrier, glomerular hypertrophy,20 และความเสียหายโดยตรงต่อเซลล์เยื่อบุผิวของ tubule epithelial มันยังทำโดยการส่งเสริมการอักเสบเรื้อรัง21,22
ผลจากการวิเคราะห์แผนที่เส้นทางที่ครอบคลุมของชุดยีนที่เชื่อมโยงกับค่า GFR โดยประมาณในผู้ป่วยชาวยุโรป 157 รายที่มี CKD ต่างกัน 9 ประเภท บ่งชี้ว่าการอักเสบและเมแทบอลิซึมเป็น 2 เส้นทางหลักในพยาธิวิทยาที่นำไปสู่ความก้าวหน้าของ CKD (รูปที่ 1) โปรไฟล์การแสดงออกของ mRNA ในสาเหตุหลายประการของ CKD เผยให้เห็นถึงการควบคุมของยีนที่ก่อให้เกิดการอักเสบ รวมถึงไอโซฟอร์มของแอนติเจนของเม็ดเลือดขาวของมนุษย์ ตัวรับที่คล้ายคลึงกัน 1 และ 3 และ NF-κB1.23 การวิเคราะห์นี้เผยให้เห็นปฏิสัมพันธ์ของยีนและโปรตีน และกลไกที่เป็นที่รู้จักและแปลกใหม่ ซึ่งขับเคลื่อนความบกพร่องทางชีวภาพในหลาย ๆ ด้านโรคไตรวมถึงโรคเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินบาง, FSGS, โรคไตอักเสบจากเยื่อหุ้มปอด, โรคที่เปลี่ยนแปลงน้อยที่สุด, โรคไตจากเบาหวาน, โรคไตความดันโลหิตสูง, IgAN และโรคไตอักเสบลูปัส23 ที่สำคัญคือ ปัจจัยนิวเคลียร์, erythroid 2 like 2 (Nrf2) ทางเดินต้านการอักเสบ, อภิปรายในรายละเอียดในภายหลัง ในการทบทวนนี้ ทำหน้าที่เป็นศูนย์กลางระหว่าง 2 กลุ่มของวิถีการอักเสบและเมแทบอลิซึมที่กระตุ้นจากสาเหตุของ CKD หลายสาเหตุ ซึ่งบ่งบอกถึงกลไกทั่วไปของการอักเสบและการควบคุมการเผาผลาญ 23 จุดมุ่งหมายของการทบทวนอย่างครอบคลุมนี้คือเพื่อหารือเกี่ยวกับบทบาทของการอักเสบและNrf2ในความก้าวหน้าของ CKD ของสาเหตุต่างๆ
รูปที่ 1 การอักเสบและเมตาบอลิซึมในการลุกลามของ CKD23 การอักเสบและเมตาบอลิซึมเป็น 2 เส้นทางหลักที่นำไปสู่ความก้าวหน้าของ CKD โดยมีNrf2ทำหน้าที่เป็นศูนย์กลาง ทำซ้ำโดยได้รับอนุญาตจาก American Society of Nephrology จาก: ชีววิทยาเชิงบูรณาการระบุเครือข่ายการถอดรหัสที่ใช้ร่วมกันใน CKD, Martini S et al., Vol 25, Issue 11, copyright 2014; อนุญาตถ่ายทอดผ่าน Copyright Clearance Center, Inc. CKD,โรคไตเรื้อรัง.
การอักเสบเรื้อรังในการลุกลามของ CKD
การอักเสบเรื้อรังและความเครียดออกซิเดชัน
การอักเสบระดับต่ำอย่างต่อเนื่อง24 และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน (เช่น การเพิ่มขึ้นของชนิดออกซิเจนปฏิกิริยา [ROS])25 เป็นหุ้นส่วนในอาชญากรรมและลักษณะเฉพาะของฟีโนไทป์ของยูรีมิกที่ส่งเสริมการแก่ก่อนวัยอันควร26 และการเกิดพังผืดของไต27,28 การอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมีส่วนใน วงจรป้อนกลับเชิงบวกซึ่งแต่ละอันขยายอีกอัน 29 ความเครียดที่เกิดจากออกซิเดชันทำให้เกิดการอักเสบโดยกระตุ้น NF-κB ด้วยการผลิตไซโตไคน์ที่ตามมา (เช่น interleukin [IL]-1 , IL-1 , เนื้อร้ายของเนื้องอก ปัจจัย [TNF], IL-6)30, 31, 32 ที่เกี่ยวข้องกับการลดลงของ GFR.33 โดยประมาณ ข้อมูลที่ได้จากการศึกษากลุ่มประชากรที่เป็นโรคไตเรื้อรังเรื้อรังเปิดเผยว่า IL-6 หมุนเวียนและตัวรับ TNF 2 เป็น เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ CKD34 และตัวรับ TNF 2 นั้นสัมพันธ์อย่างอิสระกับการสูญเสียการทำงานของไตอย่างรวดเร็วใน CKD.35
เซลล์ไตที่อยู่อาศัยในการอักเสบเรื้อรัง
ความก้าวหน้าของ CKD เกิดขึ้นส่วนใหญ่โดยการเกิดพังผืดในไต ซึ่งเป็นกระบวนการที่ myofibroblasts ที่ถูกกระตุ้นเป็นเซลล์ที่ผลิตคอลลาเจนหลัก 36, 37, 38 คอลลาเจน ซึ่งส่วนใหญ่เป็นคอลลาเจนไฟบริล I และ III เป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เซลล์พังผืดใน CKD39 ในบรรดาแนวทางต่างๆ ที่ลดการเกิดพังผืดในการทดลอง เช่น ปัจจัยการถอดรหัสที่กำหนดเป้าหมาย การส่งสัญญาณ และเส้นทางการพัฒนา และตัวดัดแปลงอีพีเจเนติก เช่น microRNAs วิธีการต่อต้านการอักเสบได้รับความสนใจเมื่อเร็วๆ นี้11 ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ การอักเสบเรื้อรังมีการเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับ ทั้งการเริ่มต้นและความก้าวหน้าของ CKD 40, 41, 42, 43 ตรงกันข้ามกับการอักเสบเฉียบพลันซึ่งเป็นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติต่อการบาดเจ็บของไต44,45 ที่มีบทบาทในการซ่อมแซมเนื้อเยื่อไตหลังจากได้รับสิ่งเร้าที่เป็นอันตรายการอักเสบเรื้อรังเป็นการตอบสนองที่ไม่เหมาะสม ที่เป็นผลจากการกระตุ้นอย่างต่อเนื่องของเส้นทางส่งสัญญาณการอักเสบ2,3,17,44,46,47
แม้ว่าการอักเสบเฉียบพลันจะถูกทำเครื่องหมายโดยการแทรกซึมเซลล์เม็ดเลือดขาว 48 การอักเสบเรื้อรังมีลักษณะเฉพาะโดยการกระตุ้นเซลล์ไตที่อาศัยอยู่ซึ่งแสดงฟีโนไทป์ของการอักเสบ 49, 50, 51, 52, 53 การกระตุ้นเซลล์ไตที่อาศัยอยู่ ได้แก่ เซลล์ mesangial เซลล์บุผนังหลอดเลือด , เซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อ และ podocytes ส่งผลให้เกิดการผลิตคีโมไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ซึ่งมีหน้าที่ทำให้เกิดวงจรของการอักเสบเรื้อรังที่นำไปสู่พังผืดในไตและสูญเสียการทำงานของไตในที่สุด (รูปที่ 2).50,53,54
รูปที่ 2 การกระตุ้นเซลล์ไตที่อาศัยอยู่มีส่วนทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังใน CKD.53 เซลล์ไตที่อาศัยอยู่จะเพิ่มจำนวนและผลิตคีโมไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบซึ่งรับผิดชอบในการทำให้เกิดวงจรของการอักเสบเรื้อรังที่นำไปสู่การเกิดพังผืดในไต ดัดแปลงโดยได้รับอนุญาตจาก Springer Nature แนท เรฟ อิมมูนอล. ระบบภูมิคุ้มกันและโรคไต: แนวคิดพื้นฐานและผลกระทบทางคลินิก เคิร์ตซีและคณะ ลิขสิทธิ์ 2013 IFN-ɑ, interferon alpha; IL-6, อินเตอร์ลิวกิน 6; TNF ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก
ระดับที่เพิ่มขึ้นของไซโตไคน์ที่อักเสบและการสะสมของเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) ทำให้เกิดพังผืดในช่องท้อง การขยายตัวของเยื่อหุ้มเซลล์ และ GFR ที่ลดลงในเวลาต่อมา และเม็ดเลือดขาว ในการปรากฏตัวของการกระตุ้นเซลล์ mesangial เรื้อรัง การขยายตัวของ ECM ในพื้นที่คั่นระหว่างหน้าทำให้เกิดพังผืดคั่นระหว่างหน้าซึ่งนำไปสู่โรคหลอดเลือดตีบ 50 ในรูปแบบคลาสสิก 5/6 nephrectomy CKD NF-κBถูกเปิดใช้งานและเปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโตเบต้า (TGF-) คือ NF-κBเป็นตัวควบคุมของยีน proinflammatory ที่เตรียมและผลิตไซโตไคน์อักเสบและผู้ไกล่เกลี่ยหลายร้อยชนิด 36,57,58 การเปิดใช้งาน TGF- ทำให้เกิดพังผืดแบบก้าวหน้า2 Podocytes แสดง TGF- หลังจากเริ่มมีโปรตีนในปัสสาวะ 59 ซึ่งต่อมาส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เยื่อบุผิวและเซลล์ mesangial เป็นไฟโบรบลาสต์และไมโอไฟโบรบลาสต์2 TGF- ยังทำให้พอดไซต์ผลิตโปรตีน ECM ที่สะสมใน tubulointerstitium 59 TGF- ถูกสังเคราะห์โดยเซลล์เยื่อบุผิวท่อและ myofibroblasts ในระยะต่างๆ ตลอดกระบวนการของไต พังผืด.60
ผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบใน CKD
ความเสียหายของไตเป็นผลมาจากความล้มเหลวในการกำจัดสิ่งเร้าที่ทำให้เกิดการอักเสบที่เป็นอันตรายในเซลล์ไตหรือการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่นำไปสู่สภาวะการอักเสบ 36,44,50 ปัจจัยที่อาจนำไปสู่การตอบสนองต่อเซลล์ท่อที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ได้แก่ การปลดปล่อยไซโตไคน์ การรั่วของอัลบูมินและโปรตีนเสริม ภาวะขาดออกซิเจนที่เกิดจากความผิดปกติของบุผนังหลอดเลือดและการบาดเจ็บโดยตรงอันเนื่องมาจากการดูหมิ่นภูมิคุ้มกัน การติดเชื้อ พิษ เมตาบอลิซึม หรือการขาดเลือด17 นอกจากนี้ ความชราของเซลล์ท่อและพอดไซต์ที่ส่งเสริมฟีโนไทป์การหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพด้วยการหลั่งโปรตีนอักเสบในท้องถิ่นที่เพิ่มขึ้นเชื่อมโยงการสูญเสียของไต ทำงานต่อการอักเสบของเนื้อเยื่อ61 ภาวะขาดออกซิเจนในไต/ขาดเลือดมีส่วนทำให้เกิดการลุกลามของโรคไตโดยทั้งการอักเสบและความเครียดออกซิเดชัน62 ตั้งแต่Nrf2การขาดสารอาหารช่วยเพิ่มความไวต่อการบาดเจ็บของไตที่เกิดจากการขาดเลือดขาดเลือด-เลือดกลับ,63 การควบคุมของNrf2อาจป้องกันไตที่อ่อนแอจากภาวะขาดเลือดขาดเลือดซ้ำๆ ในช่วงที่เกิดเหตุการณ์ทางคลินิกที่ไม่พึงประสงค์
การกระตุ้นเซลล์แบบท่อช่วยส่งเสริมความเสียหายเพิ่มเติมผ่านการสรรหาและกระตุ้นเม็ดเลือดขาวคั่นระหว่างหน้า การหลั่งของปัจจัยการเจริญเติบโตของโปรไฟโบรติก (เช่น ปัจจัยการเจริญเติบโตที่มาจากเกล็ดเลือด ปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน และ TGF- ) และการกระตุ้นการสะสมและการกระตุ้นมัยโอไฟโบรบลาสต์ซึ่งส่งผลให้เกิดการสะสมคอลลาเจนในเนื้อเยื่อและ พังผืด.17,64 ตัวกลางการอักเสบหลายตัวที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการที่ซับซ้อนของการอักเสบเรื้อรัง การเปลี่ยนแปลงรูปแบบ การเกิดพังผืด และการสูญเสียการทำงานของไตสรุปได้ในรูปที่ 3.36 ปัจจัยทางพันธุกรรมและอีพีเจเนติกส์เป็นตัวกำหนดที่ชัดเจนของการอักเสบใน CKD.23,65 การวิเคราะห์อย่างครอบคลุม ระบุว่าจีโนไทป์มีความสัมพันธ์กับการอักเสบในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังตามที่กำหนดโดยระดับการหมุนเวียนของ CRP ความไวสูง ในขณะที่ลักษณะฟีโนไทป์จะแยกแยะผู้ป่วยที่มีอาการอักเสบจากผู้ที่ไม่มีโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพน้อยกว่า66
รูปที่ 3 ผู้ไกล่เกลี่ยของเรื้อรังโรคไต.36 ผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบต่างๆ มีส่วนร่วมในกระบวนการที่ซับซ้อนซึ่งนำไปสู่การสูญเสียการทำงานของไต ดัดแปลงโดยได้รับอนุญาตจากเอลส์เวียร์ ตีพิมพ์ครั้งแรกใน Eur J Pharmacol เล่มที่ 820. Lv W et al. การอักเสบและการเกิดพังผืดของไต: การพัฒนาล่าสุดเกี่ยวกับโมเลกุลสัญญาณที่สำคัญในฐานะเป้าหมายในการรักษา หน้า 65 ถึง 76 ลิขสิทธิ์ 2018, Elsevier ECM, เมทริกซ์นอกเซลล์; EMT, transdifferentiation เยื่อบุผิว - mesenchymal; GFR, อัตราการกรองไต; ROS ชนิดของออกซิเจนปฏิกิริยา TNF, ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก; TGF- เปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโตเบต้า TWEAK ตัวกระตุ้นการตายของเซลล์ที่อ่อนแอเหมือน TNF
บทบาทการอักเสบของ NF-κBใน CKD
ใน CKD การกระตุ้นของเอนไซม์ที่สร้าง ROS (เช่น nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase และ xanthine oxidase) มีส่วนทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในไต 67 ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันจะกระตุ้นการทำงานของ NF-κB ซึ่งช่วยเพิ่มการตอบสนองต่อการอักเสบ NF-κB ควบคุมและกระตุ้นการผลิตไซโตไคน์อักเสบและตัวกลางต่างๆ2,36,57,58 ไซโตไคน์ที่ผลิตจากเซลล์ไตที่อาศัยอยู่จำนวนมากจะรับมาโครฟาจไปยังเนื้อเยื่อที่เสียหาย ซึ่งส่งผลให้มีการผลิตปัจจัยกระตุ้นการอักเสบและโรคหลอดเลือดตีบที่ลุกลามเพิ่มขึ้น2 ,3
บทบาทต้านการอักเสบของ Nrf2 ใน CKD
Nrf2แสดงถึงปัจจัยสำคัญของเซลล์ที่พัฒนาขึ้นเพื่อป้องกันความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเมื่อสิ่งมีชีวิตเมื่อหลายร้อยล้านปีก่อนเริ่มสำรวจโลกเหนือมหาสมุทรและสัมผัสกับออกซิเจน 68, 69, 70, 71 สมาชิกของตระกูลการถอดรหัส bZIP ปัจจัย—โดยเฉพาะในอนุวงศ์ CNC—Nrf2 มีโดเมนโครงสร้าง 7 โดเมน (Neh1 ถึง Neh7) พร้อมฟังก์ชันที่แตกต่างกัน Nrf2 heterodimerizes กับโปรตีน sMaf K, G และ F ภายในนิวเคลียส ซึ่งอำนวยความสะดวกในการจดจำลำดับของเอนแฮนเซอร์ที่เรียกว่าองค์ประกอบการตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระที่พบในบริเวณควบคุมมากกว่า 250 ยีน3,70,72, 73, 74
บทบาทของ Nrf2 ในการควบคุมการอักเสบ
Nrf2 ปกป้องเซลล์ไตและเนื้อเยื่ออื่นๆ โดยควบคุมอาร์เรย์ของยีนและทำให้การผลิตไซโตไคน์ที่มีการอักเสบลดลง 15 โมเลกุลที่มีระดับที่เพิ่มขึ้นโดย Nrf2 ได้แก่ catalase, superoxide dismutase, glutathione peroxidase, heme oxygenase-1, nicotinamide ที่ลดลง adenine dinucleotide phosphate quinone oxidoreductase และ glutamate-cysteine ligase.15 จำเป็นต้องมีความสมดุลระหว่างการสังเคราะห์โปรตีนและการย่อยสลายโปรตีอาโซมเพื่อรักษาความเข้มข้นภายในเซลล์ของ Nrf2 ให้อยู่ในระดับต่ำ 74 ตัวยับยั้ง cytosolic Keap1 จะจับกับNrf2ในไซโตพลาสซึม.67,71,75
ภายใต้สภาวะปกติ Keap1 เป้าหมายNrf2สำหรับการย่อยสลายโดยระบบ ubiquitin-proteasome (รูปที่ S1).55,76 ภายใต้สภาวะของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน อิเล็กโตรไฟล์ และ ROS จะเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ Keap1 โดยสร้างแอดดัคต์โดยตรงด้วยสารตกค้างของซิสเทอีนเซ็นเซอร์จำเพาะ55,76 การดัดแปลงดังกล่าวเปลี่ยนปฏิสัมพันธ์ ระหว่าง Keap1 และ Nrf2 ส่งผลให้การย่อยสลาย Nrf2 ลดลงในเซลล์ที่สัมผัสกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน จากนั้น Nrf2 จะย้ายไปยังนิวเคลียสซึ่งกระตุ้นการถอดรหัสยีนเป้าหมาย
Nrf2 ยังยับยั้งการแสดงออกของยีนเป้าหมาย proinflammatory NF-κB โดยการผูกมัดกับโปรโมเตอร์และยับยั้งการถอดรหัส 77 crosstalk ที่สำคัญระหว่างวิถี Nrf2 และ NF-κBควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมายปลายน้ำหลายตัว78 ดังนั้น Keap{{6 }}Nrf2ระบบมีบทบาทสำคัญในระยะการแก้ปัญหาการอักเสบโดยต่อต้านความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและผ่านการยับยั้งการส่งสัญญาณ proinflammatory NF-κB72,79,80
หลักฐานจากอาณาจักรสัตว์แสดงให้เห็นว่ากลไกการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระที่ใช้ Nrf2-มีวิวัฒนาการเพื่อปกป้องสายพันธุ์ในช่วงสภาวะที่รุนแรง68 การยับยั้งการทำงานของ Nrf2 ส่งเสริมฟีโนไทป์ที่ชราภาพก่อนวัยอันควรที่เกิดจากความเครียด 81 และการแสดงออกของ Nrf2 ลดลงเมื่ออายุมากขึ้นในหนูเมาส์82 ตาม ผลการวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการลดการควบคุมกิจกรรม Nrf2 ส่งเสริมความเครียดออกซิเดชันและเร่งการชราภาพของเซลล์ เสนอแนะว่ายาที่กำหนดเป้าหมายNrf2การส่งสัญญาณสามารถยับยั้งพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับความชราภาพได้ 83 เนื่องจากกิจกรรมของNrf2ลดลงในกลุ่มอาการของโรค Hutchinson-Gilford progeria ซึ่งเป็นกลุ่มอาการที่หายากของการแก่ก่อนวัย 84 และการศึกษาหนูทดลอง Nrf2 ที่เครียดจากการเดินทางในอวกาศพบว่ามีการสร้างสารเมตาโบไลต์ที่เกี่ยวข้องกับอายุเพิ่มขึ้น 85 Nrf2 อาจมีบทบาทป้องกันในกระบวนการชราภาพ อันที่จริง การอักเสบระดับต่ำอย่างต่อเนื่อง (เช่น "การอักเสบ") และการแสดงออกของ Nrf2 ที่ลดลงเป็นลักษณะเด่นของ CKD และโรคที่เป็นภาระของชีวิตอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการแก่ก่อนวัยอันควร68 การเกิดพังผืดในไตและการเปลี่ยนผ่านของเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์ ซึ่งเป็นกระบวนการที่สร้างความแตกต่าง เซลล์เยื่อบุผิวได้รับการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ที่สร้างไฟโบรบลาสต์ที่สร้างเมทริกซ์และไมโอไฟโบรบลาสต์ ซึ่งมีส่วนทำให้ไตเสื่อมสภาพ86 และอาจสะท้อนถึงกระบวนการชราก่อนวัยที่จำกัดอยู่ในเนื้อเยื่อไต11 ในขณะที่อวัยวะอื่นๆ ได้รับกระบวนการชราก่อนวัยในการอักเสบ สภาพแวดล้อม uremic ความก้าวหน้าของโรคไตเนื่องจากการพังผืดและการอักเสบมักเกี่ยวข้องกับการพัฒนาฟีโนไทป์ของยูรีมิกที่มีลักษณะเป็นปูนในหลอดเลือด sarcopenia โรคกระดูกพรุน เป็นต้น (รูปที่ S2) เพิ่มเติม 87
บทบาทของ Nrf2 สำหรับการอักเสบเรื้อรังในการลุกลามของโรคไตเรื้อรัง
บทบาทของ Nrf2 ในโรคไต
ผลลัพธ์จากการศึกษาหลายชิ้นเน้นถึงบทบาทที่สำคัญของ Nrf2 ในโรคไต.88, 89, 90, 91 การทบทวนวรรณกรรม 32 เรื่องล่าสุดสรุปว่าในขณะที่Nrf2การแสดงออกลดลงอย่างต่อเนื่องใน CKD, NQO1 และ HO-1 แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงที่แตกต่างกันที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ โรคร่วม และความรุนแรงของความเสียหายของไต92 Jiang et al.69 แสดงให้เห็นว่าตัวอย่างชิ้นเนื้อไตจากผู้ป่วยที่มี DKD แสดงให้เห็นในระดับสูง ROS ที่เกิดจากกลูโคสในเซลล์ mesangial เช่นเดียวกับการกระตุ้นของNrf2และยีนปลายน้ำ โดยอิมมูโนฮิสโตเคมีแสดงให้เห็นว่าในขณะที่ Nrf2 แสดงออกที่ระดับต่ำในโกลเมอรูไลปกติ โกลเมอรูไลปกติได้รับการควบคุมในโกลเมอรูไลจากผู้ป่วยที่มี DKD.69 ในทางตรงกันข้าม การวิเคราะห์ผู้ป่วย 20 รายในการฟอกไต ผู้ป่วยเพิ่มเติม 20 รายที่เป็นโรคไตที่ไม่ต้องการไต และ 11 คนที่มีสุขภาพดีซึ่งรวมถึงการประเมินการแสดงออกของ Nrf2 และ NF-κBด้วยปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรสแบบเรียลไทม์แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของยีน Nrf2 ลดลงและการแสดงออกของ NF-κBเพิ่มขึ้นในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดจากผู้ป่วยที่ได้รับการฟอกไตเมื่อเทียบกับผู้ที่มีสุขภาพดี และผู้ป่วยที่ไม่ต้องฟอกไต-ต้อง CKD.93
การทดลองในสัตว์ทดลองยังแสดงให้เห็นถึงบทบาทสำคัญของNrf2ในการควบคุมการอักเสบของ uremic Nrf2-หนูทดลองที่ได้รับสเตรปโตโซโทซินมีการผลิต ROS ที่สูงขึ้นและความเสียหายของดีเอ็นเอจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการบาดเจ็บของไตที่เด่นชัดกว่าเมื่อเทียบกับสัตว์ในธรรมชาติที่ได้รับการรักษาในทำนองเดียวกัน 69 การกระตุ้น Nrf2 ที่บกพร่องยังสัมพันธ์กับการเกิดพังผืดในไตและความก้าวหน้าของโรคในรูปแบบเมาส์ของ glomerulosclerosis โฟกัส94 ตามการส่งสัญญาณ Nrf2 ที่บกพร่องและการเปิดใช้งาน NF-κB ส่งเสริมการอักเสบและความเครียดออกซิเดชันในแบบจำลองไตที่เหลือของเมาส์15,95
การเปิดใช้งาน Nrf2 ยังช่วยป้องกันหรือลดทอนการเกิดพังผืด การอุดตันของท่อไตข้างเดียวในหนูส่งผลให้เกิดการควบคุม Keap1 ที่ลดลง ทำให้สามารถสะสม Nrf2 อย่างรวดเร็วในนิวเคลียสและการเหนี่ยวนำของNrf2การแสดงออกของยีนที่ขึ้นต่อกันซึ่งป้องกันการสร้าง ROS อย่างไรก็ตาม การอุดตันในระยะยาวนำไปสู่การลดระดับของนิวเคลียส Nrf2 รวมทั้งระดับสารต้านอนุมูลอิสระที่ลดลงและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้น การอักเสบ การพังผืด และความเสียหายของท่อ96 การศึกษาเหล่านี้เผยให้เห็นถึงความแปรปรวนที่เป็นไปได้ของNrf2การแสดงออกใน CKD ตามความก้าวหน้าของโรคเนื่องจาก Nrf2 อาจได้รับการควบคุมในระยะแรกเนื่องจาก ROS แต่สามารถปรับลดได้เนื่องจากโรคแย่ลงและการอักเสบรุนแรงขึ้น
สารยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 ซึ่งเป็นกลุ่มรีโนโพรเทคเตอร์ชนิดใหม่ได้รับการพบว่าส่งเสริมการลดลงอย่างมากในอัลบูมินูเรียและลดความเสี่ยงของการลุกลามไปสู่ภาวะ ESKD ทั้งในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไตวายเรื้อรัง CKD.97 โดยเป็นส่วนหนึ่งของผลกระทบทางภูมิคุ้มกันของโซเดียม- สารยับยั้งกลูโคส cotransporter 2 ดูเหมือนจะเป็นสื่อกลางโดยการปรับปรุงภาวะขาดออกซิเจนในไต 98 ร่วมกับการอักเสบที่ลดลง99 และการปรับปรุงการแสดงออกในการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระให้ดีขึ้น 100 เป็นที่น่าสนใจที่มีรายงานเมื่อเร็วๆ นี้ว่าดาพากลิโฟลซินยับยั้งอะพอพโทซิสและกระตุ้น autophagy บางส่วนโดยการกระตุ้นของNrf2/HO-1 เส้นทาง 101
Mitochondrial Dysfunction และ Nrf2 ในการลุกลามของ CKD
หลักฐานที่สะสมบ่งชี้ว่าความผิดปกติของไมโตคอนเดรียส่งเสริมการพัฒนาและการลุกลามของ CKD โดยไม่คำนึงถึงสาเหตุที่แท้จริง13 ไมโทคอนเดรียเป็นออร์แกเนลล์ที่ซับซ้อนซึ่งมีหน้าที่ต่างๆ รวมถึงการสร้างอะดีโนซีน ไตรฟอสเฟตด้วยปฏิกิริยาออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชัน102
เมื่อเร็วๆ นี้ ความเข้าใจของเราเกี่ยวกับบทบาทของไมโตคอนเดรียได้ขยายออกไปมากกว่าการผลิตอะดีโนซีน ไตรฟอสเฟต เพื่อรวมความชื่นชมในหน้าที่ของพวกมันในฐานะออร์แกเนลล์ที่ควบคุมกระบวนการของเซลล์ เช่น การเพิ่มจำนวน ความแตกต่าง และความตาย103 ไมโตคอนเดรียทำหน้าที่เป็นศูนย์กลางภายในเซลล์ การตรวจจับการเปลี่ยนแปลงในสภาพแวดล้อมของเซลล์และการเปลี่ยนเส้นทางตัวกลางเมแทบอลิซึมอย่างรวดเร็วเพื่อตอบสนองความต้องการที่วางไว้บนเซลล์ 104 ตอนนี้เห็นได้ชัดว่าโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองต่อการอักเสบ105 การพบเชื้อก่อโรคจะกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ในมาโครฟาจ โดดเด่นด้วยการลดลงของอัตราการออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่นและการออกซิเดชั่นของกรดไขมันและอัตราการไกลโคไลซิส การสังเคราะห์ไขมัน และการผลิต ROS ที่เพิ่มขึ้นอย่างแข็งแกร่ง106,107 แม้ว่า ROS จะมีความจำเป็นในการติดตั้งทั้งการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและการปรับตัวต่อความหลากหลายของ ผู้บุกรุก เช่น แบคทีเรีย 103 การผลิตมากเกินไปทำให้เกิดออกซิเดชัน ความเครียดส่งผลให้เนื้อเยื่อเสียหายและทำงานผิดปกติ.30 โปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่นี้มีขึ้นเพื่อให้มีอายุสั้นและจำกัดอยู่ที่บริเวณที่เกิดการติดเชื้อหรือความเสียหาย เมื่อขจัดความเครียดแล้ว จำเป็นอย่างยิ่งที่เซลล์จะกลับสู่สภาวะสมดุล ซึ่งเป็นสภาวะที่สมดุลซึ่งปิดกระบวนการอักเสบ ROS จะถูกทำให้เป็นกลาง และเมแทบอลิซึมของไมโทคอนเดรียจะกลับสู่สภาวะปกติของฟอสโฟรีเลชั่น 108 อย่างไรก็ตาม ใน CKD สิ่งนี้ " สวิตช์ปิด" ล้มเหลวและกระบวนการสร้างความเสียหายจะคงอยู่ ท้ายที่สุดนำไปสู่ความเสียหายของเนื้อเยื่อและการสูญเสียการทำงานของไต44,73
Nrf2เป็นที่รู้จักกันในการลดระดับ ROS และระงับการอักเสบ อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้พบว่าปัจจัยการถอดรหัสนี้ยังควบคุมเมแทบอลิซึมของเซลล์และไมโทคอนเดรีย.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 ชี้นำการสร้างโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่โดยควบคุมเมแทบอลิซึมของกลูโคสและไขมัน เพิ่มการผลิตอะดีโนซีน ไตรฟอสเฟตอย่างมีประสิทธิภาพ ส่งเสริมไมโทฟาจี และเพิ่มการสร้างไบโอเจเนซิสของยล 112,113 โดยการระงับการอักเสบ ลดระดับ ROS และสนับสนุนความสมบูรณ์ของโครงสร้างและการทำงานของไมโตคอนเดรีย Nrf2 ช่วยเพิ่มความสามารถของเซลล์ในการฟื้นตัวจากความเครียดของเซลล์และฟื้นฟูสภาวะสมดุลของเซลล์109,112,113
ไตเป็นอวัยวะที่มีการเผาผลาญอาหารสูงซึ่งต้องการอะดีโนซีน ไตรฟอสเฟตในปริมาณมากเพื่อให้ทำงานได้ตามปกติ102 เนื่องจากไตใช้ออกซิเจนสูง ไตจึงไวต่อความเสียหายที่เกิดจาก ROS ซึ่งสามารถเร่งได้ไตโรคการลุกลาม13,114 การผลิต ROS ที่มากเกินไปและไมโทฟาจีบกพร่อง ควบคู่ไปกับการกระตุ้นวิถี apoptotic ซึ่งควบคุมโดยไมโทคอนเดรีย เป็นตัวขับเคลื่อนที่เชื่อมโยงถึงกันของความก้าวหน้าของ CKD13 ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในเซลล์ไตดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของโรคไต. จำนวนสำเนาดีเอ็นเอของไมโตคอนเดรียที่สูงขึ้น ซึ่งเป็นเครื่องหมายตัวแทนของการปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรีย มีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่ลดลงของ CKD โดยไม่ขึ้นกับปัจจัยเสี่ยงและการอักเสบแบบเดิมๆ ในทางตรงกันข้าม การแสดงออกที่ลดลงของเปปไทด์ที่ได้รับจากไมโตคอนเดรียนั้นสัมพันธ์กับการอักเสบและลดลง การแสดงออกของNrf2ใน CKD.116 นอกจากนี้ เชื่อว่าความผิดปกติของไมโตคอนเดรียมีบทบาทในการเกิดพังผืดในไต 117 และการลุกลามของโรคไต108 เมื่อพิจารณาร่วมกัน การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าแหล่งพลังงานเมตาบอลิซึมเหล่านี้อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคเพื่อลดการลุกลามของโรคไต.118 ผลการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้เปิดเผยว่าแอนะล็อกของ bardoxolone methyl ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นที่มีศักยภาพของNrf2, ให้การปกป้องจากความเสียหายของไมโตคอนเดรียที่เกิดจากโปรตีนในปัสสาวะต่อท่อทั้งในหลอดทดลองและในแบบจำลองสัตว์โดยการปรับปรุงความสมดุลของรีดอกซ์ของไมโตคอนเดรียและการทำงานของไมโตคอนเดรีย21
บทบาทของ Nrf2 สำหรับการอักเสบเรื้อรังในการลุกลามของโรคไตเรื้อรัง
การอักเสบเรื้อรังทั่วสเปกตรัมของโรคไต
อัลพอร์ตซินโดรม
การอักเสบเรื้อรังในกลุ่มอาการอัลพอร์ต (Alport syndrome) ซึ่งคล้ายกับอาการอื่นๆ ที่ส่งผลให้เกิด CKD เป็นผลมาจากการกระตุ้นเส้นทางส่งสัญญาณการอักเสบอย่างต่อเนื่อง 2,3,17,44, 45, 46, 47 พบว่ามาโครฟาจที่กระตุ้นแล้วมีส่วนทำให้เกิดการลุกลามของโรค ในกลุ่มอาการอัลพอร์ต 2 หนูที่น่าพิศวง 2 COL4A3 พัฒนาโปรตีนในปัสสาวะให้เร็วที่สุดเท่าที่ 5.5 สัปดาห์ของอายุ 119 โปรตีนที่มากเกินไปในไตกรอง ("โปรตีนในปัสสาวะทางพยาธิวิทยา") กระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ proinflammatory และ profibrotic ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อที่ใกล้เคียง2 และนำไปสู่การแสดงออกของการเข้ารหัสยีน โมเลกุลเคมี โมเลกุลเหล่านี้ส่งเสริมการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน นำไปสู่การฝ่อของท่อและการเกิดพังผืดของท่อนำไข่2 TGF- ยังเกี่ยวข้องกับกระบวนการของ glomerulopathy และการเกิดพังผืด2,59,120,121 เนื่องจากผู้ป่วยที่เป็นโรคอัลพอร์ตมีการสูญเสียการทำงานของไตแม้จะใช้ยาแองจิโอเทนซิน- แปลงสารยับยั้งเอนไซม์และตัวรับแอนจิโอเทนซินและมีส่วนประกอบการอักเสบที่ได้รับการบันทึกไว้ ผลของNrf2ขณะนี้มีการศึกษาการกระตุ้นด้วย bardoxolone methyl ในการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (CARDINAL) 122
โรคไต Polycystic ที่โดดเด่น autosomal
การอักเสบจะเห็นได้ชัดในช่วงต้นของ ADPKD เมื่อผู้ป่วยมีการทำงานของไตปกติหรือใกล้เคียงปกติ ผลลัพธ์จากการศึกษาหลายชิ้นสนับสนุนบทบาทของการอักเสบในการพัฒนาซีสต์ ADPKD และความก้าวหน้าของโรค พบว่าการก่อตัวของซีสต์เกิดขึ้นก่อนการสะสมมาโครฟาจคั่นระหว่างหน้าซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์เหล่านี้กำลังอพยพไปยังบริเวณที่เกิดการอักเสบ 123,124 กฎระเบียบของการเติบโตของซีสต์โดยปัจจัยยับยั้งการย้ายถิ่นของมาโครฟาจให้การสนับสนุนเพิ่มเติมสำหรับการอักเสบเป็นปัจจัยกระตุ้นในการพัฒนาซีสต์และสำหรับการมีส่วนร่วมของมาโครฟาจใน ADPKD .125 การศึกษาในสัตว์ทดลองยังสนับสนุนบทบาทสำคัญของการอักเสบในการพัฒนาและความก้าวหน้าของ ADPKD ตัวอย่างเช่น การพร่องของมาโครฟาจใน polycystin 1 การโต้ตอบกับช่องสัญญาณที่มีศักยภาพของตัวรับชั่วคราว (Pkd) 1-เมาส์เป้าหมาย PKD ที่กำหนดเป้าหมาย ส่งผลให้ฟีโนไทป์ของซีสติกรุนแรงน้อยกว่าและการทำงานของไตดีขึ้น 126 NF-κB ได้รับการตรวจพบในนิวเคลียสของ เซลล์ซับในถุงน้ำในแบบจำลอง PKD ของหนูเมาส์ 127 และระดับของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบในระดับสูง ซึ่งรวมถึง IL-1 , TNF และ IL-2 ได้รับรายงานใน ADPKD.128,129 การสังเกตเหล่านี้บ่งชี้ว่าการอักเสบเรื้อรังอาจ ไม่เพียงแต่ส่งเสริมการเริ่มต้นของโรคและการสร้างซีสต์เจเนซิสผ่านเอฟเฟคเตอร์ของเซลล์ แต่ยังมีบทบาทในการขยายตัวของซีสต์และการลุกลามของโรคอีกด้วย123,125 อันที่จริง มีรายงานเมื่อไม่นานนี้ว่าการกระตุ้นของNrf2แก้ไขความเครียดออกซิเดชันและการสร้างซิสโตเจเนซิสในแบบจำลองหนูเมาส์ของ ADPKD.91
IgA โรคไต
การอักเสบใน IgAN เป็นผลมาจากการสร้างภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อนของ IgA1 ที่ขาดกาแลคโตสใน glomerular mesangium.130 การสร้างภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อนเกิดขึ้นภายหลัง "การตี" ของภูมิคุ้มกันหลายครั้ง 131, 132, 133 รวมถึงการเหนี่ยวนำของการตอบสนองต่อการอักเสบในท้องถิ่น การสะสม IgA ใน glomeruli และการกระตุ้น—และสร้างความเสียหายให้กับ—เซลล์ mesangial เซลล์ mesangial ที่กระตุ้นจะหลั่งส่วนประกอบของ ECM และปล่อยตัวกลางไกล่เกลี่ยที่มีส่วนทำให้เกิดการบาดเจ็บที่ไต รวมทั้ง proinflammatory และ profibrotic cytokines134 ซึ่งกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์ mesangial และการจัดหาเซลล์ที่มีการอักเสบเข้าไปใน glomerulus132 ผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบยังปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีนใน podocytes ส่งผลให้ การบาดเจ็บของ podocyte ("glomerulopodocytic crosstalk") และการกรองสารเชิงซ้อนของภูมิคุ้มกัน IgA รวมถึง glomerulosclerosis ในปล้อง 132,135, 136, 137, 138 การศึกษาในสัตว์ทดลองได้เสนอว่าการกระตุ้นของNrf2ทางเดินมีศักยภาพในการปรับการอักเสบใน IgAN ในหนูทดลองที่มี IgAN แบบเร่งและแบบก้าวหน้า การกระตุ้นของNrf2วิถีทางที่มีแอนโตรควิโนนอลยับยั้งการกระตุ้นทีเซลล์และป้องกันการกระตุ้นโดเมนไพรินในตระกูล NLR ที่มี 3 อินฟลามาโซม นอกจากนี้ยังช่วยปรับปรุงโปรตีนในปัสสาวะ การทำงานของไต และจุลพยาธิวิทยาในหนูเมาส์ IgAN ที่มีโรคประจำตัวแบบเร่งและลุกลามได้อย่างมีนัยสำคัญ139
บทบาทของ Nrf2 สำหรับการอักเสบเรื้อรังในการลุกลามของโรคไตเรื้อรัง
เบาหวาน CKD
เส้นทางการส่งสัญญาณ Proinflammatory และผลิตภัณฑ์ปลายน้ำของพวกมันกำลังเกิดขึ้นในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพใหม่ใน DKD และอาจมีเป้าหมายในการรักษาที่มีแนวโน้มในผู้ป่วยที่เป็นโรคนี้140 DKD เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเส้นทางการอักเสบเรื้อรังที่นำไปสู่ความก้าวหน้าของโรค141 และเกี่ยวข้องกับเซลล์อักเสบหลายชนิด โมเลกุล และวิถีต่างๆ ซึ่งรวมถึงมาโครฟาจ แมสต์เซลล์ และการถอดรหัสของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบโดยอาศัย NF-κB ซึ่งรวมถึง IL-1, IL-6, IL-18 และ TNF.141, 142, 143 , 144, 145 ลายเซ็นของโปรตีนการอักเสบที่ไหลเวียนอยู่ในสมาชิก superfamily ตัวรับ TNF คาดการณ์ความเสี่ยง 10- ปีของ ESKD ในผู้ป่วยเบาหวาน 146 ตัวที่บอกว่ายาที่มีเป้าหมายการอักเสบสามารถช่วยยับยั้งการลุกลามของ DKD ได้ การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างขั้นรุนแรงในเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของไตเป็นผลมาจากการปรากฏตัวของเครื่องหมายระยะเฉียบพลันของการอักเสบ เช่น IL-6.147 โมเลกุลและวิถีที่เกิดจาก NF-κB ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและลักษณะการทำงานผิดปกติของ DKD และในที่สุด , ไตวายในผู้ป่วยเหล่านี้141 บทบาทของNrf2ใน DKD พบในการศึกษาหนูเบาหวานที่เผยให้เห็นการทำงานของไตบกพร่องมีความสัมพันธ์กับความเครียดออกซิเดชันและลดการโยกย้ายของNrf2เข้าไปในนิวเคลียส 148 ผลจากการศึกษาของหนูที่ได้รับการรักษาด้วยสเตรปโตโซโตซิน Nrf2-หนูน็อคเอาท์เผยให้เห็นการป้องกันการอักเสบ การทำงานของไตบกพร่อง การเกิดพังผืด และความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน149
Focal Segmental Glomerulosclerosis
แม้ว่าการบาดเจ็บและการสูญเสีย podocyte อาจเป็นตัวขับเคลื่อนหลักของ FSGS แต่การอักเสบ 150 ก็คิดว่ามีบทบาทสำคัญในการลุกลามของโรค 151,152 การมีส่วนร่วมของการอักเสบในสาเหตุของ FSGS ได้รับการแนะนำโดยการค้นพบกลุ่มคั่นระหว่างหน้าที่สูงขึ้นของความแตกต่าง {{ 3}}บวกทีเซลล์และมาโครฟาจในการตรวจชิ้นเนื้อไตจากผู้ป่วยที่มี FSGS.153 ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันยังก่อให้เกิดการก่อโรคของ FSGS.154 ความเสียหายต่อพอดไซต์นำไปสู่การบาดเจ็บเพิ่มเติมโดยอาศัยการปล่อยไซโตไคน์ (เช่น TGF-) ซึ่งส่งผลให้ การคัดเลือกโมโนไซต์ มาโครฟาจ และทีเซลล์ และการแสดงออกและการหลั่งของไซโตไคน์อื่นๆ (เช่น IL-1 และ TNF) และคีโมไคน์ 152 การทำงานของไตพื้นฐานในผู้ป่วยที่มี FSGS มีความสัมพันธ์แบบผกผันกับขอบเขตของเส้นโลหิตตีบทั่วโลกและ พังผืดในท่อไต รวมถึงการขับปัสสาวะของ IL-12, interferon- , IL-4, IL-5 และ IL-13.155 การแทรกซึมของเซลล์ที่มีการอักเสบใน FSGS ส่งผลให้เกิด การสะสมของ mesangial ECM ซึ่งอาจทำให้เกิดการยุบตัวของไต ("รูปแบบการยุบตัว") 152 ความเสียหายต่อเซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์มีเซนไคม์ ส่งผลให้เกิดการสะสมของคอลลาเจนเมทริกซ์และการเกิดพังผืดในท่อไต152,156 ของ FSGS และอาจทำให้เกิดแผลเป็นที่ไตและสุดท้าย ESKD.157 บทบาทสำหรับNrf2ในความก้าวหน้าของ FSGS ถูกพบในแบบจำลองหนู Imai ซึ่งการส่งสัญญาณ Nrf2 บกพร่องร่วมกับการกระตุ้น NF-κB ส่งเสริมการอักเสบและความเครียดออกซิเดชัน ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เกี่ยวข้องกับโรคไต
บทสรุป
หลักฐานที่เพิ่มขึ้นชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญของการอักเสบและวิถีการเผาผลาญในการลุกลามของ CKD ของสาเหตุหลายประการ 23 การวิเคราะห์ Pathway-crosstalk ของชุดยีนที่เชื่อมโยงกับ GFR โดยประมาณเผยให้เห็นว่าเส้นทางการส่งสัญญาณ CKD ส่วนใหญ่รวมกันในกลุ่มที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบหรือเมแทบอลิซึม .23 รูปแบบการแสดงออกของ mRNA ในสภาวะคงที่ตลอดสเปกตรัมของ CKD สอดคล้องกับการควบคุมยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบ23Nrf2ทางเดินทำหน้าที่เป็นศูนย์กลางเชื่อมโยงเส้นทางการเผาผลาญและการอักเสบใน CKD.23 การแสดงออกที่ยับยั้งของปัจจัย cytoprotective นี้เชื่อมโยงกับกลไกการก่อโรคหลายอย่างที่รู้จักกันเพื่อส่งเสริมการเกิดพังผืดและความก้าวหน้าของโรคไตเช่น ความชรา การอักเสบ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และการขาดออกซิเจนของเนื้อเยื่อ ดังนั้น,Nrf2การกระตุ้นเป็นเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับการจับกุมการลุกลามของ CKD.12,13,61,62 การเพิ่มการทำงานของ Nrf2 และผู้ไกล่เกลี่ยปลายน้ำใน CKD มีศักยภาพที่จะลดทอน จับกุม หรือแม้แต่ย้อนกลับการทำงานของไตที่ลดลง
บทบาทของ Nrf2 สำหรับการอักเสบเรื้อรังในการลุกลามของโรคไตเรื้อรัง
การเปิดเผยข้อมูล
PS: คณะกรรมการที่ปรึกษาทางวิทยาศาสตร์สำหรับ Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma และ Baxter Healthcare GMC: คณะกรรมการบริษัท Satellite Healthcare, Inc.; ที่ปรึกษา/ที่ปรึกษาของ Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit และ Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: คณะกรรมการที่ปรึกษาทางการแพทย์ของ Reata Pharmaceuticals, Inc.; สำนักวิทยากรสำหรับ BioPorto Inc.; ผู้นำความคิดเห็นคนสำคัญของ Alnylam Pharmaceuticals และ Dicerna Pharmaceuticals; ผู้ประดิษฐ์เหรียญในสิทธิบัตรที่ยื่นสำหรับการใช้ NGAL เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการบาดเจ็บที่ไต ข้อตกลงใบอนุญาตกับ Abbott Diagnostics และ BioPorto Inc. สำหรับการพัฒนา NGAL ในฐานะตัวบ่งชี้อาการบาดเจ็บที่ไต อัล: คณะกรรมการที่ปรึกษาของ Reata Pharmaceuticals, Inc.; ทุนสนับสนุนจาก Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca และ Boehringer Ingelheim International GmbH SPA: ที่ปรึกษาที่ปรึกษาของ Alexion Pharmaceuticals และ Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: คณะกรรมการที่ปรึกษาของ Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: คณะกรรมการที่ปรึกษาของ Reata Pharmaceuticals, Inc.; คณะกรรมการที่ปรึกษาทางการแพทย์ของมูลนิธิอัลพอร์ตซินโดรม ที่ปรึกษาของ Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. และ UpToDate, Inc.; การสนับสนุนการวิจัยจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติและแบ็กซ์เตอร์เฮลธ์แคร์
รับทราบ
งานนี้ได้รับการสนับสนุนจาก Reata Pharmaceuticals, Inc.
ผลงานของผู้เขียน
PS, GMC และ BAW ร่างต้นฉบับ PD, AL, SPA และ SP ให้ข้อมูลเชิงลึกด้านบรรณาธิการ
วัสดุเสริม
ไฟล์เสริม (PDF)
รูปที่ S1 กลไกระดับโมเลกุลของ Keap1-Nrf2ระบบในระหว่างการตอบสนองต่อความเครียดออกซิเดชัน76 ภายใต้สภาวะปกติ Nrf2 จะถูกลดระดับและปิดใช้งานหลังจากถูกจับโดย Keap1 homodimers ภายใต้สภาวะของความเครียดออกซิเดชัน ปฏิกิริยาระหว่าง Keap1 และ Nrf2 จะหยุดทำงาน ส่งผลให้ลดลงNrf2การย่อยสลาย การเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์ของ Nrf2 ที่เสถียรช่วยให้สามารถเปิดใช้งานการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย Nrf2 Cys, ซิสเทอีนตกค้าง; Keap1 โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ ECH คล้ายเคลช์-1; Nrf2, ปัจจัยนิวเคลียร์, erythroid 2 ชอบ 2; Ub การย่อยสลายขึ้นอยู่กับ ubiquitin-proteasome ทำซ้ำโดยได้รับอนุญาตจาก Nezu M et al. การกำหนดเป้าหมายระบบ KEAP1-NRF2 เพื่อป้องกันโรคไตความก้าวหน้า แอม เจ เนโฟรล. 2017;45(6):473-483. ลิขสิทธิ์ © 2017 Karger Publishers, Basel, สวิตเซอร์แลนด์
รูปที่ S2 ความก้าวหน้าของโรคไตเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการชราภาพก่อนวัยอันควรใน CKD.87 สภาพแวดล้อมที่เป็นพิษของยูรีมิกส่งเสริมการอักเสบและการแสดงออกของNrf2ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เชื่อมโยงกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การขาดออกซิเจนของเนื้อเยื่อ และการชราภาพ หลักฐานแสดงให้เห็นว่าลักษณะเหล่านี้เป็นตัวขับเคลื่อนหลักของฟีโนไทป์ก่อนวัยอันควรใน CKD รวมถึงการแก่ของหลอดเลือดในระยะเริ่มต้น (การกลายเป็นปูนในหลอดเลือด), sarcopenia, โรคกระดูกพรุน, ภาวะหัวใจล้มเหลว, ภาวะซึมเศร้า และความผิดปกติทางสติปัญญา นอกจากนี้ ลักษณะเดียวกันนี้อาจทำให้ไตแก่ก่อนวัยอันเนื่องมาจากการเกิดพังผืดของไตและการอักเสบ นอกจากปัจจัยเกี่ยวกับการไหลเวียนโลหิตและการเผาผลาญแล้ว การอักเสบและการเกิดพังผืดอาจกระตุ้นให้เกิดการลุกลามของโรคไต ทำให้เกิดวงจรอุบาทว์ นักไตวิทยาอาจเข้าไปแทรกแซงในสถานการณ์นี้โดยใช้กลยุทธ์การรักษาในอนาคตที่เป็นที่ยอมรับ แปลกใหม่ และสมมติขึ้นเอง เช่น ACEi/ARB, SGLT2i, Nrf2 agonist และ MR inhibitors ตัวยับยั้งเอนไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin-converting/angiotensin-receptor blocker (ACEi/ARB); CKD เรื้อรังโรคไต; MR, ตัวรับ mineralocorticoid;Nrf2, ปัจจัยนิวเคลียร์, อีรีทรอยด์ 2 ชอบ 2; ตัวยับยั้งการขนส่งโปรตีน 2 โซเดียม-กลูโคส (SGLT2i)
อ้างอิง
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW Glomerular hyperfifiltration: คำจำกัดความ กลไก และผลกระทบทางคลินิก แนท เรฟ เนโฟรล. 2012;8:293–300.
2. Noone D, Licht C. ข้อมูลล่าสุดเกี่ยวกับพยาธิสภาพและการรักษาในอนาคตของ Alport syndrome เพเดียท เนโฟรล. 2013;28:1025–1036.
3. Savige J. Alport syndrome: ผลกระทบต่ออุปสรรคการกรองไตและผลกระทบต่อการรักษาในอนาคต เจ ฟิสิโอล. 2014;592:4013–4023.
4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T และอื่น ๆ ผลของการลดความดันโลหิตและกลุ่มยาลดความดันโลหิตต่อการลุกลามของความดันโลหิตสูงโรคไต: ผลจากการทดลองใช้ AASK จามา. 2002;288:2421–2431.
5. กลุ่มวิจัย SPRINT, Wright JT Jr, Williamson JD และอื่น ๆ การทดลองแบบสุ่มของการควบคุมความดันโลหิตแบบเข้มข้นและแบบมาตรฐาน N Engl เจ เมด. 2015;373:2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T และอื่น ๆ ผลของการควบคุมความดันโลหิตต่อโรคไตวายเรื้อรังในคนผิวดำและคนผิวขาว การปรับเปลี่ยนอาหารในกลุ่มศึกษาโรคไต. ความดันโลหิตสูง 1997;30:428–435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, และคณะ ผลของยาโลซาร์แทนต่อผลลัพธ์ของไตและหลอดเลือดหัวใจในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไต N Engl เจ เมด. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, และคณะ Renoprotective effect ของ irbesartan ตัวรับ angiotensin-receptor ในผู้ป่วยที่เป็นโรคไตเนื่องจากเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl เจ เมด. 2001;345:851–860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT และอื่น ๆ Angiotensin-converting enzyme inhibitors หรือ angiotensin receptor blocker monotherapy ที่ชะลอการเสื่อมของการทำงานของไตในภาษาไต้หวันโรคไตเรื้อรังประชากร. ตัวแทนวิทย์. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. ทบทวนความก้าวหน้าของ CKD เป็นกระบวนการของสมดุลที่คั่นด้วยเครื่องหมายวรรคตอน แนท เรฟ เนโฟรล. 2018;14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S และอื่น ๆ กำหนดเป้าหมายความก้าวหน้าของโรคไตเรื้อรัง. แนท เรฟ เนโฟรล. 2020;16:269–288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. อัพเดทเรื่องการอักเสบในโรคไตเรื้อรัง เลือดเพียวริฟ. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในผู้ป่วยเบาหวานโรคไต. คลินชิมแอคตา. 2019;496:108–116. 14. อิมิก เจดี, ไรอัน เอ็มเจ บทบาทภูมิคุ้มกันและการอักเสบในโรคไต บจก. 2013;3:957–976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. เรื่องเขียนที่ส่งไปตีพิมพ์ของผู้พิการNrf2-Keap1 เส้นทางสู่ความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบในภาวะไตวายเรื้อรัง แอม เจ ฟิสิโอล เรน ฟิสิโอล 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. การกำหนดเป้าหมายการอักเสบ: แนวทางการรักษาแบบใหม่ในโรคไตเรื้อรัง(ซีเคดี). Pharmacol Res. 2014;81:91–102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. กระบวนการอักเสบในการเกิดพังผืดของไต แนท เรฟ เนโฟรล. 2014;10:493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. ค่าทำนายของสปอตเทียบกับค่าโปรตีนในปัสสาวะสำหรับการเสียชีวิต 24-ชั่วโมง ระยะสุดท้ายโรคไตหรือความก้าวหน้าของโรคไตเรื้อรัง บีเอ็มซี เนโฟรล 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE และอื่น ๆ ความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือดและการอักเสบในโปรตีนที่ไม่มีอาการ ไตอินเตอร์ 2546;63:624–633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. พยาธิสรีรวิทยาของโปรตีนในปัสสาวะและค่าของมันในการวัดผลลัพธ์ในโรคไตเรื้อรัง. บร. เจ คลีน ฟาร์มาคอล 2013;76:516–523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K และอื่น ๆ Bardoxolone methyl analog ช่วยลดความเสียหายของท่อที่เกิดจากโปรตีนในปัสสาวะโดยการปรับการทำงานของไมโตคอนเดรีย FASEB J. 2019;33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinuria: การตรวจหาและบทบาทในการลุกลามของโรคไตโดยกำเนิด การปลูกถ่าย Rev (ออร์แลนโด). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ และอื่น ๆ ชีววิทยาเชิงบูรณาการระบุเครือข่ายการถอดรหัสที่ใช้ร่วมกันใน CKD เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2014;25:2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. การอักเสบเรื้อรังในโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายและการฟอกไต การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2018;33(เสริม 3):iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. ช้างในปัสสาวะ: ความเครียดจากสารออกซิไดซ์เป็นแนวคิดที่รวมกันเป็นหนึ่งของโรคหลอดเลือดหัวใจในปัสสาวะ ไตอินเตอร์ 2002;62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA และอื่น ๆ การอักเสบและริ้วรอยก่อนวัยในขั้นสูงโรคไตเรื้อรัง. แอม เจ ฟิสิโอล เรน ฟิสิโอล 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G และอื่น ๆ NADPH-oxidase 4 ช่วยป้องกันไฟโบรซิสของไตระหว่างการบาดเจ็บที่ไตเรื้อรัง เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2012;23:1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. การวางตัวเป็นกลางของปัจจัยการตายของเนื้อร้ายเนื้องอก - อัลฟาช่วยลดการเกิดพังผืดของไตและความดันโลหิตสูงในหนูที่มีภาวะไตวาย แอม เจ เนโฟรล. 2012;36:151–161.
29. Zhang K. การบูรณาการของความเครียด ER ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการตอบสนองต่อการอักเสบในสุขภาพและโรค Int J Clin ประสบการณ์ Med. 2010;3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. การกำหนดเป้าหมายปัจจัยการถอดความNrf2เพื่อบรรเทาความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบในโรคไตเรื้อรัง. ไตอินเตอร์ 2013;83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. บทบาทของการอักเสบในความเสียหายระหว่าง tubulo-interstitial ที่เกี่ยวข้องกับโรคไตอุดกั้น เจ อินเฟลลม์ (ลอนดอน). 2010;7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldosterone, ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการกระตุ้น NF-kB ในโรคหลอดเลือดหัวใจและไตที่เกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูง ฟรี Radic Biol Med 2012;53:314–327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J และอื่น ๆ การอักเสบและความก้าวหน้าของ CKD: การศึกษา CRIC คลินิก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2016;11:1546–1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE และอื่น ๆ เครื่องหมายของการอักเสบทำนายความเสี่ยงระยะยาวของการพัฒนาโรคไตเรื้อรัง: การศึกษาตามรุ่นประชากร ไตอินเตอร์ 2011;80: 1231–1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M และอื่น ๆ ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการอักเสบและความก้าวหน้าของโรคไตเรื้อรัง ไตอินเตอร์ 2005;68:237–245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y และอื่น ๆ การอักเสบและการเกิดพังผืดของไต: การพัฒนาล่าสุดเกี่ยวกับโมเลกุลสัญญาณที่สำคัญว่าเป็นเป้าหมายในการรักษา เออ เจ. ฟาร์มาคอล. 2018;820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. ผู้บริหารของ CKD: มองไปสู่อนาคต ไตอินเตอร์ 2550;72: 1316–1323.
38. Liu Y. Renal fifibrosis: ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการเกิดโรคและการรักษา ไตอินเตอร์ 2006;69:213–217.
39. เอ็ดดี้ เอเอ ภาพรวมของระดับเซลล์และระดับโมเลกุลของการเกิดพังผืดในไต ไต Int Suppl (2011). 2014;4:2–8.
40. Nangaku M. ภาวะขาดออกซิเจนเรื้อรังและการบาดเจ็บของท่อนำไข่: ทางเดินร่วมขั้นสุดท้ายสู่ภาวะไตวายระยะสุดท้าย เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2549;17:17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. ไตที่หายใจไม่ออก: ภาวะขาดออกซิเจนของ tubulointerstitial ในโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย แนท เรฟ เนโฟรล. 2010;6:667–678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. ความก้าวหน้าล่าสุดในความเข้าใจของโรคไตเรื้อรัง. F1000Res. 2015;4. F1000 คณะ Rev-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL และอื่น ๆ เพิ่มความชุกของความเครียดจากสารออกซิแดนท์และการอักเสบในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระดับปานกลางถึงรุนแรง ไตอินเตอร์ 2004;65:1009–1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM บทบาทของระบบภูมิคุ้มกันในโรคไต. คลีนิกเอ็กซ์พี อิมมูนอล 2018;192:142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI และอื่น ๆ พยาธิสรีรวิทยาโรคไตและการรักษา: ผลงานจากหนู Dis รุ่น Mech. 2016;9:1419–1433.
46. ชลอนดอร์ฟ ดีโอ ภาพรวมของปัจจัยที่เอื้อต่อพยาธิสรีรวิทยาของโรคไตวายเรื้อรัง ไตอินเตอร์ 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R และอื่น ๆ ต้นกำเนิดที่หลากหลายของ myofifibroblast— นัยสำหรับการเกิดพังผืดในไต แนท เรฟ เนโฟรล. 2015;11:233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M และอื่น ๆ บทบาทของเซลล์ภูมิคุ้มกันต่อการบาดเจ็บและการซ่อมแซมไตเฉียบพลัน เนฟรอน 2017;137:282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับบทบาทของเซลล์ที่อยู่อาศัยของไตในการเกิดโรคของโรคไตอักเสบลูปัส แพทย์ฝึกหัดเกาหลี เจ. 2018;33:284–289.
50. ครัว AR, Hutton HL ผู้เล่น: เซลล์ที่เกี่ยวข้องกับโรคไต คลินิก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2016;11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L และอื่น ๆ โครงสร้างและหน้าที่ของ Endothelium ต่อสุขภาพและโรคของไต แนท เรฟ เนโฟรล. 2019;15:87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. เซลล์ mesangial และการอักเสบของไต: จากการเกิดโรคไปจนถึงวิธีการรักษาแบบใหม่ ยา Curr กำหนดเป้าหมายการแพ้ Inflflamm 2005;4:341–351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. ระบบภูมิคุ้มกันและโรคไต: แนวคิดพื้นฐานและผลกระทบทางคลินิก แนท เรฟ อิมมูนอล. 2013;13:738–753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S และอื่น ๆ การจำแนกและการจัดการกลุ่มอาการอัลพอร์ต โรคไต 2020;2:639–649.
55. ยามาวากิ เค, คันดะ เอช, ชิมาซากิ อาร์.Nrf2ตัวกระตุ้นสำหรับการรักษาโรคไต Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND และอื่น ๆ triterpenoid RTA dh404 สังเคราะห์ (CDDO-dhTFEA) คืนค่ากิจกรรม Nrf2 และลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบ และการเกิดพังผืดในหนูด้วยโรคไตเรื้อรัง. ซีโนไบโอติกา 2014;44:570–578.
57. Li Q, Verma IM. การควบคุม NF-kappaB ในระบบภูมิคุ้มกัน แนท เรฟ อิมมูนอล. 2002;2:725–734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. การส่งสัญญาณ NF-kB ในการอักเสบ เป้าหมายการส่งสัญญาณ 2017;2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD และอื่น ๆ บทบาทในการเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโต-beta1 ในการลุกลามของโรคไตอัลพอร์ต ไตอินเตอร์ 1999;56:1662–1673.
60. Lee SB, Kalluri R. กลไกการเชื่อมต่อระหว่างการอักเสบและการเกิดพังผืด ไต Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. ไวลีย์ซีดี บทบาทของเซลล์ไตในวัยชราในพยาธิสรีรวิทยาของผู้ป่วยเบาหวานโรคไต. ตัวแทนสกุลเงิน Diab. 2020;20:33.
62. ดี LG, นอร์แมน เจที ภาวะขาดออกซิเจนเรื้อรังเป็นกลไกของความก้าวหน้าของโรคไตเรื้อรัง: จากสมมติฐานสู่การบำบัดแบบใหม่ ไตอินเตอร์ 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM และอื่น ๆ ดิNrf2ตัวกระตุ้น triterpenoid, CDDO-imidazolide ช่วยปกป้องไตจากการบาดเจ็บของการขาดเลือดขาดเลือดในหนู ไตอินเตอร์ 2014;85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. มันคือโลกแห่ง Smad: การควบคุมการส่งสัญญาณ TGF-beta ในไต เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2002;13:1126–1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B, และคณะ ข้อมูลเชิงลึกใหม่จากการศึกษาทางพันธุกรรมและอีพีเจเนติกส์ในการทำความเข้าใจฟีโนไทป์ของยูเรมิกที่ซับซ้อน การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2014;29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T และอื่น ๆ ตัวทำนายจีโนไทป์และฟีโนไทป์ของการอักเสบในผู้ป่วยที่มีโรคไตเรื้อรัง.การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2016;31: 2033–2040.
67. ชอย BH, Kang KS, Kwak MK. ผลของรีดอกซ์มอดูเลตตัวกระตุ้น NRF2 ต่อโรคไตเรื้อรัง. โมเลกุล 2014;19:12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA และอื่น ๆ การทำความเข้าใจบทบาทของปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการถอดรหัสไซโตโพรเทคทีฟนิวเคลียส ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับอีรีทรอยด์ 2 2—บทเรียนจากวิวัฒนาการ อาณาจักรสัตว์ และกลุ่มอาการโปรเจรอยด์ที่หายาก การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2020;35:2036–2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y, และคณะ บทบาทการป้องกันของNrf2ในโรคไตจากเบาหวานที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซิน โรคเบาหวาน. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A และอื่น ๆ ปัจจัยการถอดความ NRF2 เป็นเป้าหมายการรักษาโรคเรื้อรัง: แนวทางยาอย่างเป็นระบบ Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A และอื่น ๆ การอักเสบและริ้วรอยก่อนวัยในโรคไตเรื้อรัง. สารพิษ (บาเซิล). 2020;12:227.
72. Ma Q. บทบาทของNrf2ในความเครียดออกซิเดชันและความเป็นพิษ แอนนู เรฟ ฟาร์มาคอล ท็อกซิคอล 2013;53:401–426.
73. Nezu M, Suzuki N. บทบาทของ Nrf2 ในการปกป้องไตจากความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน Int J โมลวิทย์. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C และอื่น ๆ บทบาทป้องกันของNrf2ในโรคไต สารต้านอนุมูลอิสระ (บาเซล) 2020;10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- ระบบ keap1 เทียบกับ NF-kB: ความดีและความชั่วในโรคไตเรื้อรัง? ไบโอชิมี. 2012;94:2461–2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. กำหนดเป้าหมายระบบ KEAP1-NRF2 เพื่อป้องกันโรคไตความก้าวหน้า แอม เจ เนโฟรล. 2017;45:473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R และอื่น ๆNrf2ยับยั้งการตอบสนองการอักเสบของมาโครฟาจโดยการปิดกั้นการถอดรหัสไซโตไคน์ proinflflammatory แนท คอมมูน. 2016;7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A และอื่น ๆ เส้นทางการส่งสัญญาณ Nrf2: บทบาทสำคัญในการอักเสบ Biochim Biophys Acta Mol พื้นฐาน Dis. 2017;1863:585–597.
79. Kong X, Thimmulappa R, Craciun F และอื่น ๆ เสริมสร้างNrf2ทางเดินโดยการหยุดชะงักของ Keap1 ในเม็ดเลือดขาว myeloid ป้องกันภาวะติดเชื้อ Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C และอื่น ๆ การเปิดใช้งานของ Nrf2-การส่งสัญญาณสารต้านอนุมูลอิสระทำให้การตอบสนองการอักเสบของ NFkappaB ลดลงและกระตุ้นการตายของเซลล์ ไบโอเคมี ฟาร์มาคอล. 2008;76:1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, และคณะ การยับยั้งปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับนิวเคลียส erythroid 2 (Nrf2) โดยคาเวลิน-1 ส่งเสริมการชราภาพก่อนวัยอันควรที่เกิดจากความเครียด โมลไบโอเซลล์. 2013;24:1852–1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y, และคณะNrf2กิจกรรมจะหายไปในไขสันหลังและ astrocytes ของหนูอายุ ในหลอดทดลอง เซลล์ Dev Biol Anim 2552;45:388–397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z และอื่น ๆ บทบาทยับยั้งของ Nrf2 ในการควบคุมความชราของกล้ามเนื้อหัวใจและความผิดปกติหลังกล้ามเนื้อหัวใจตาย วิทย์ชีวิต. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L และอื่น ๆ การกดขี่ของสารต้านอนุมูลอิสระNRF2เส้นทางสู่ความชราก่อนวัยอันควร เซลล์. 2016;165: 1361–1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A และอื่น ๆ Nrf2 มีส่วนช่วยในการเพิ่มน้ำหนักของหนูในระหว่างการเดินทางในอวกาศ คอมมูนิตี้ ไบโอล. 2020;3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC, และคณะ การบรรเทาความชราภาพและการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์ในไตที่มีอายุมากขึ้นโดยการจำกัดแคลอรี่ในระยะสั้นและการเลียนแบบการจำกัดแคลอรี่ผ่านการปรับสัญญาณ AMPK/mTOR Oncotarget. 2017;8:16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM และอื่น ๆโรคไตเรื้อรังและแก่ก่อนวัย แนท เรฟ เนโฟรล. 2014;10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A และอื่น ๆNrf2ด้านสุขภาพและโรค: ผลกระทบทางคลินิกในปัจจุบันและอนาคต คลินิกวิทย์ (ลอนดอน). 2015;129:989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT และอื่น ๆ CPUY192018 ตัวยับยั้งที่มีศักยภาพของ Keap1-Nrf2ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนกับโปรตีน บรรเทาการอักเสบของไตในหนูทดลอง โดยการจำกัดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการกระตุ้น NF-kB รีดอกซ์ ไบโอล 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ และอื่น ๆ วิถีทาง NF-kB/Nrf2 และ Wnt/b-catenin ที่กระตุ้นนั้นสัมพันธ์กับการเผาผลาญไขมันในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่มีภาวะ microalbuminuria และ macroalbuminuria Biochim Biophys Acta Mol พื้นฐาน Dis. 2019;1865:2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z และอื่น ๆ การเปิดใช้งานของNRF2บรรเทาความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการสร้างซิสโตเจเนซิสใน polycystic ที่โดดเด่น autosomalโรคไต. วิทย์ทรานส์เมด 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. การทบทวนระบบของปัจจัยนิวเคลียร์อีรีทรอยด์ 2-ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง 2 (NRF2) ในโรคไตเรื้อรังของมนุษย์: การเปลี่ยนแปลง การแทรกแซง และความสัมพันธ์กับการเจ็บป่วย [ e-pub ก่อนพิมพ์]. การปลูกถ่าย Nephrol Dial https://doi.org/10.1093/ndt/ gfab031. เข้าถึงเมื่อ 8 มิถุนายน 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, และคณะNRF2และการแสดงออกของ NF-kB mRNA ในโรคไตเรื้อรัง: เน้นผู้ป่วยที่ไม่ฟอกไต อินท์ ยูรอล เนโฟรล 2015;47:1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK และอื่น ๆ แอนโทรควิโนนอลช่วยลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันโดยเพิ่มค่าNrf2เส้นทางการส่งสัญญาณและยับยั้งการอักเสบและเส้นโลหิตตีบในหนู glomerulosclerosis โฟกัสปล้อง ฟรี Radic Biol Med 2011;50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND และอื่น ๆ triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) สังเคราะห์ช่วยฟื้นฟูการทำงานของบุผนังหลอดเลือดที่บกพร่องโดยกิจกรรม Nrf2 ที่ลดลงในโรคไตเรื้อรัง รีดอกซ์ ไบโอล 2013;1:527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W และอื่น ๆ เส้นทางการป้องกันเซลล์ Nrf2- Keap1 และการตอบสนองโปรตีนช็อกความร้อน 70 (Hsp70) บทบาทในการป้องกันความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในภาวะอุดกั้นท่อไตข้างเดียวในทารกแรกเกิดระยะแรกเริ่ม (UUO) พี่เลี้ยงความเครียดของเซลล์ 2011;16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA และอื่น ๆ โซเดียม-กลูโคสโคทรานสปอร์เตอร์ โปรตีน-2 (SGLT-2) สารยับยั้งและเปปไทด์คล้ายกลูคากอน-1 (GLP-1) ตัวเร่งปฏิกิริยาสำหรับโรคเบาหวานประเภท 2: การทบทวนอย่างเป็นระบบและเมตาดาต้าของเครือข่าย การวิเคราะห์การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม บีเอ็ม. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV และอื่น ๆ บทบาทของภาวะไตขาดออกซิเจนในการเกิดโรคของผู้ป่วยเบาหวานโรคไต: เป้าหมายที่มีแนวโน้มสำหรับสารป้องกันไตรุ่นใหม่รวมทั้งสารยับยั้ง SGLT2? ไตอินเตอร์ 2020;98:579–589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM บทบาทของโซเดียมกลูโคสโคทรานสปอร์เตอร์ชนิดที่ 2 สารยับยั้งดาพากลิฟลอซินต่อโรคไตจากเบาหวานในหนูแรท การอักเสบ การสร้างเส้นเลือดใหม่ และการตายของเซลล์ [e-pub ก่อนการพิมพ์] วิทย์ชีวิต. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018 เข้าถึงเมื่อ 8 มิถุนายน 2021.
100 Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Sodiumglucose cotransporter inhibitors และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน: การปรับปรุง เจ เซลล์ ฟิสิออล 2019;234:3231–3237.
101. อาหรับ HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA การเปิดใช้งาน autophagy และการปราบปรามของ apoptosis โดย dapagliflflozin ช่วยลดทอนโรคลำไส้อักเสบในการทดลองในหนู: กำหนดเป้าหมายเส้นทาง AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE และ Nrf2/HO-1 เคมีชีวภาพโต้ตอบ 2021;335:109368.
102. Forbes JM, ธอร์เบิร์น DR. ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในผู้ป่วยเบาหวานโรคไต. แนท เรฟ เนโฟรล. 2018;14:291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Mitochondria ในการควบคุมภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการปรับตัว ภูมิคุ้มกัน 2015;42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ และอื่น ๆ ไมโตคอนเดรียเป็นศูนย์กลางของระบบภูมิคุ้มกัน รีดอกซ์ ไบโอล 2019;26: 101255.
105. ทั้ง B, Cassel SL Mitochondria ในการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ ความละเอียดของการแปล 2018;202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Metabolism เป็นแนวทางในการสร้างภูมิคุ้มกัน แนท เซลล์ ไบโอล. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C และอื่น ๆ การส่งสัญญาณ TLR ช่วยเพิ่มกิจกรรมการฆ่าเชื้อแบคทีเรียมาโครฟาจผ่าน ROS ของไมโตคอนเดรีย ธรรมชาติ. 2011;472:476–480.
108. Galvan DL, Green NH, Danesh FR. ลักษณะเด่นของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในโรคไตเรื้อรัง. ไตอินเตอร์ 2017;92:1051–1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. ดิNrf2เครือข่ายการกำกับดูแลมีส่วนต่อประสานระหว่างการเผาผลาญรีดอกซ์และตัวกลาง เทรนด์ Biochem Sci. 2014;39:199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. The KEAP1-NRF2ระบบ: เครื่องมือวัดผลเซ็นเซอร์ที่ใช้ thiol สำหรับการรักษาสภาวะสมดุลรีดอกซ์ Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y และอื่น ๆ กฎระเบียบของ Nrf2 โดยชนิดของออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาไมโตคอนเดรียในสรีรวิทยาและพยาธิวิทยา ชีวโมเลกุล 2020;10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, และคณะ Nrf2 ส่งผลกระทบต่อพลังงานชีวภาพของเซลล์โดยควบคุมความพร้อมของสารตั้งต้นสำหรับการหายใจของไมโตคอนเดรีย ไบโอล โอเพ่น. 2013;2:761–770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY บทบาทใหม่ของNrf2ในการทำงานของไมโตคอนเดรีย ฟรี Radic Biol Med 2015;88:179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D และอื่น ๆ ความเครียดออกซิเดชันในโรคไตเรื้อรัง. เพเดียท เนโฟรล. 2019;34:975–991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN และอื่น ๆ ความสัมพันธ์ระหว่างหมายเลขสำเนา DNA ของไมโตคอนเดรียในเลือดส่วนปลายและ CKD ที่เกิดขึ้นในความเสี่ยงของหลอดเลือดในชุมชนที่ศึกษา เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2016;27:2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A และอื่น ๆ ลดการแสดงออกของกล้ามเนื้อโครงร่างของเปปไทด์ที่ได้มาจากไมโตคอนเดรีย ฮิวแมนนิน และ MOTS-C และNrf2ในโรคไตเรื้อรัง. แอม เจ ฟิสิโอล เรน ฟิสิโอล 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW และอื่น ๆ เมลาโทนินยับยั้งการเกิดพังผืดในเยื่อหุ้มสมองของไตโดยยับยั้งการปรับโครงสร้างโครงร่างโครงร่างใหม่และการทำงานของไมโตคอนเดรียโดยการควบคุม miR- 4516 Int J โมลวิทย์. 2020;21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N และอื่น ๆ ความเชื่อมโยงระหว่างความผิดปกติของการเกิดออกซิเดชันของกรดไขมันไมโตคอนเดรียและการบาดเจ็บของไต ฟิสิโอลหน้า. 2020;11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA และอื่น ๆ คอลลาเจน COL4A3 น็อคเอาท์: โมเดลเมาส์สำหรับ autosomal Alport syndrome ยีนส์เดฟ 1996;10:2981–2992.
120 Cosgrove D. Glomerular pathology ใน Alport syndrome: มุมมองระดับโมเลกุล เพเดียท เนโฟรล. 2012;27:885–890.
121 Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D และอื่น ๆ Integrin alpha1beta1 และ transforming growth factor-beta1 มีบทบาทที่แตกต่างกันใน Alport glomerular pathogenesis และทำหน้าที่เป็นเป้าหมายคู่สำหรับการบำบัดด้วยการเผาผลาญ แอม เจ ปทุม. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S และอื่น ๆ ศึกษาการออกแบบและลักษณะพื้นฐานของการทดลอง CARDINAL: การศึกษาระยะที่ 3 ของ Bardoxolone methyl ในผู้ป่วย Alport syndrome แอม เจ เนโฟรล. 2021;52:180–189.
123. Li X, เอ็ด. ถุงน้ำหลายใบโรคไต. Kansas City, แคนซัส: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, และคณะ ความสัมพันธ์ชั่วขณะระหว่างการพัฒนาของซีสต์ในไต ความดันโลหิตสูง และภาวะหัวใจโตเกินในแบบจำลองหนูใหม่ของ autosomal recessive polycysticโรคไต. ไตความดันโลหิต Res. 2007;30:129–144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX และอื่น ๆ ปัจจัยยับยั้งการย้ายถิ่นของแมคโครฟาจส่งเสริมการเติบโตของซีสต์ในถุงน้ำหลายใบโรคไต. เจ คลิน อินเวสท์ 2015;125:2399–2412.
126. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC และอื่น ๆ Macrophages ส่งเสริมการเจริญเติบโตของซีสต์ในโรคไต polycystic เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2011;22:1809–1814.
127. ปาร์ค EY, ซอ MJ, ปาร์ค JH. ผลของยีนจำเพาะที่กระตุ้น RAGE ต่อ polycysticโรคไต. แอม เจ เนโฟรล. 2010;32:169–178.
128. การ์ดเนอร์ KD จูเนียร์, เบิร์นไซด์ JS, เอลซิงก้า แอลดับเบิลยู, ล็อกสลีย์ อาร์เอ็ม Cytokines ในของเหลวจากไต polycystic ไตอินเตอร์ 1991;39:718–724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, และคณะ วิถีทางแฟคเตอร์อัลฟาที่เป็นสื่อกลางของเนื้อร้ายเนื้องอกซึ่งส่งเสริม polycystic ที่โดดเด่น autosomalโรคไตนัท เมด. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian บริติชแอร์เวย์ โรคไต IgA N Engl เจ เมด. 2013;368:2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT และอื่น ๆ บทบาทที่เกิดขึ้นใหม่ของการเกิดโรคของ IgA nephropathy เจ คลิน เมด 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการเกิดโรคของ IgA nephropathy เพเดียท เนโฟรล. 2018;33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. โรคไต IgA คลินิก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2017;12:677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW และอื่น ๆ การกระตุ้นเซลล์เยื่อบุผิวท่อโดย TNF-alpha ที่ได้รับจาก mesangial: การสื่อสารของ glomerulotubular ใน IgA nephropathy ไตอินเตอร์ 2005;67:602–612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, และคณะ การบาดเจ็บของ Podocyte ที่เกิดจากไซโตไคน์ที่ได้รับจาก mesangial ในโรคไต IgA การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2552;24:62–72.
136 Hara M, Yanagihara T, Kihara I. การขับถ่ายของ podocytes ปัสสาวะสะสมสะท้อนให้เห็นถึงความก้าวหน้าของโรคใน IgA nephropathy และSchönlein–Henoch purpura nephritis คลินิก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2007;2:231–238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H และอื่น ๆ ผลของการรวมอิมมูโนโกลบูลิน A1 จากผู้ป่วยโรคไตอิมมูโนโกลบูลิน A ต่อการแสดงออกของไตในพอดไซต์ โรคไต (คาร์ลตัน). 2009;14:213–218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, และคณะ การกระตุ้น podocytes โดย TNF-alpha ที่ได้รับจาก mesangial: การสื่อสาร glomerulo-podocytic ใน IgA nephropathy แอม เจ ฟิสิโอล เรน ฟิสิโอล 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF และอื่น ๆ แอนโทรควิโนนอลช่วยบรรเทาแบบจำลองโรคไตของ IgA ที่เร่งและก้าวหน้าในหนูโดยการเปิดใช้งานNrf2ทางเดินและยับยั้งเซลล์ T และ NLRP3 inflflammasome ฟรี Radic Biol Med 2013;61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. กลไกการอักเสบเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพใหม่และเป้าหมายการรักษาสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานโรคไตAdv โรคไตเรื้อรัง 2018;25:181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. การอักเสบในผู้ป่วยเบาหวานโรคไต. โลก J เบาหวาน. 2014;5:431–443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. บทบาทของไซโตไคน์ที่อักเสบในโรคไตจากเบาหวาน เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2008;19:433–442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. โมเลกุลของการอักเสบและวิถีทางในการก่อโรคของโรคไตจากเบาหวาน แนท เรฟ เนโฟรล. 2011;7:327–340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, และคณะ ความสัมพันธ์ของเครื่องหมายการอักเสบในปัสสาวะและภาวะไตเสื่อมในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่มีไมโครอัลบูมินูริก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2008;19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, และคณะ ไซโตไคน์อักเสบในโรคไตจากเบาหวาน เจเบาหวาน Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J และอื่น ๆ ลายเซ็นของโปรตีนการอักเสบที่ไหลเวียนและการพัฒนาของโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายในโรคเบาหวาน นัท เมด. 2019;25: 805–813.
147 Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P และอื่น ๆ ตัวบ่งชี้ระยะเฉียบพลันของการอักเสบและโครงสร้างไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2005;16(แทนที่ 1): S78–S82
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, และคณะ การรักษาด้วยยาแก้อักเสบจะปรับเปลี่ยนNrf2-เก็บ 1 ในไตจากหนูที่เป็นเบาหวาน Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M และอื่น ๆ การป้องกันโรคไตจากเบาหวานที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซินโดย MG132: บทบาทที่เป็นไปได้ของNrf2และไอเคบี Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. วิกกินส์ อาร์ซี สเปกตรัมของ podocytopathies: ภาพรวมของโรคไต ไตอินเตอร์ 2550;71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. โปรตีนในปัสสาวะทำให้ไตเสียหายได้อย่างไร? เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2549;17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. พยาธิสรีรวิทยาของ glomerulosclerosis ปล้องโฟกัส เพเดียท เนโฟรล. 2007;22:350–354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, และคณะ การจำแนกลักษณะเฉพาะของเซลล์ภูมิคุ้มกันของไตในเด็กที่เป็นโรคไต เพเดียท เนโฟรล. 2010;25:1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A และอื่น ๆ glomerulosclerosis เฉพาะส่วนโฟกัสที่ใช้งานมีความเกี่ยวข้องกับการเกิดออกซิเดชันขนาดใหญ่ของอัลบูมินในพลาสมา เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2550;18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV และอื่น ๆ ผลกระทบของไซโตไคน์ Th1 และ Th2 ในการลุกลามของโรคไตที่ไม่ทราบสาเหตุอันเนื่องมาจาก glomerulosclerosis ในปล้องโฟกัสและโรคที่เปลี่ยนแปลงน้อยที่สุด เจ เนโฟรพาทอล. 2017;6:187–195.
156. Harris RC, เนลสัน EG. สู่ทฤษฎีเอกภาพของการลุกลามของไต Annu Rev Med. 2006;57:365–380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, และคณะ การเปลี่ยนแปลงทางภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของ glomerulosclerosis ปล้องโฟกัส BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. บทบาทของการกระตุ้นระบบแองจิโอเทนซินในไต ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบ และการด้อยค่าของปัจจัยนิวเคลียร์-อีริทรอยด์-2– กิจกรรมที่เกี่ยวข้องกับแฟกเตอร์ 2 ในการลุกลามของโกลเมอรูลอสเคลอโรซิส เจ Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583–590.
