ความเครียด Adrenergic เรื้อรังและการสร้างเซลล์ต้าน Myeloid ที่ได้มา: ผลกระทบสำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งในสุนัข

เชิงนามธรรม

การศึกษาล่าสุดได้เน้นย้ำถึงบทบาทสำคัญของระบบประสาทซิมพาเทติก (SNS) และความเครียดจากอะดรีเนอร์จิคในการไกล่เกลี่ยการกดภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบเรื้อรังในมะเร็งและโรคอื่นๆ ความสัมพันธ์ระหว่างการกระตุ้น SNS เรื้อรัง ความเครียด adrenergic และการกดภูมิคุ้มกันมีส่วนเชื่อมโยงกับความสามารถของ catecholamines ในการกระตุ้นการปลดปล่อยไขกระดูกและการสร้างความแตกต่างของเซลล์ต้าน myeloid-derived (MDSC) การศึกษาแบบจำลองของสัตว์ฟันแทะได้เผยให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญสำหรับการส่งสัญญาณตัวรับอะดรีเนอร์จิคในการยับยั้งภูมิคุ้มกันมะเร็งในหนูที่ได้รับความเครียดเรื้อรัง รวมถึงความเครียดจากความร้อน

ที่สำคัญ การปิดกั้นการรักษาของการตอบสนองเบต้า-อะดรีเนอร์จิคโดยยา เช่น โพรพราโนลอล สามารถย้อนกลับการสร้างและความแตกต่างของ MDSC ได้บางส่วน และฟื้นฟูภูมิคุ้มกันของเนื้องอกได้บางส่วน การทดลองทางคลินิกทั้งในคนและสุนัขที่เป็นมะเร็งได้แสดงให้เห็นว่า propranolol blockade สามารถปรับปรุงการตอบสนองต่อรังสีรักษา วัคซีนมะเร็ง และสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ดังนั้น การตอบสนองต่อความเครียด SNS จึงกลายเป็นเป้าหมายใหม่ที่สำคัญในการบรรเทาการกดภูมิคุ้มกันในมะเร็งและภาวะการอักเสบเรื้อรังอื่นๆ

ระบบประสาทซิมพาเทติกเป็นส่วนสำคัญของร่างกายที่ควบคุมการทำงานอัตโนมัติหลายอย่าง เช่น อัตราการเต้นของหัวใจ จำนวน Pukager และการหายใจ ในขณะเดียวกัน ระบบประสาทซิมพาเทติกก็สัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับภูมิคุ้มกันเช่นกัน แม้ว่าทางสรีรวิทยาจะเป็นสองระบบที่แยกจากกัน แต่ก็พึ่งพาซึ่งกันและกันอย่างมาก

เมื่อเราเผชิญกับเหตุการณ์ฉุกเฉิน เช่น ความกลัว ความเครียด และอันตราย ระบบประสาทซิมพาเทติกจะถูกกระตุ้นและหลั่งอะดรีนาลินและนอร์เอพิเนฟรินออกมา สารสื่อประสาทเหล่านี้เร่งการเต้นของหัวใจและเพิ่มระดับน้ำตาลในเลือดเพื่อตอบสนองความต้องการของร่างกาย ในเวลานี้ การทำงานของภูมิคุ้มกันจะถูกระงับในระดับหนึ่งเพื่อให้แน่ใจว่าพลังงานและทรัพยากรของระบบประสาทที่เห็นอกเห็นใจได้รับการจัดสรรเป็นพิเศษ

อย่างไรก็ตาม ภายใต้สถานการณ์ปกติ ระบบประสาทซิมพาเทติกไม่ได้ทำงานตลอดเวลา เมื่อเข้าสู่สภาวะพักผ่อนและฟื้นตัว มันจะปล่อยทรานสฟอร์มมิ่งโกรทแฟคเตอร์และรูมาตอยด์แฟคเตอร์ ซึ่งกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน

นอกจากนี้ ระบบประสาทซิมพาเทติกยังสามารถควบคุมจำนวน ชนิด และการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันผ่านการทำงานของสารสื่อประสาทและตัวรับ ตัวอย่างเช่น นอร์อะดรีนาลีนสามารถยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันของทีเซลล์ผ่านการทำงานร่วมกันระหว่าง 2-อะดรีโนเซปเตอร์และแอคติน ในขณะที่ 2-อะดรีโนเซปเตอร์สามารถกระตุ้นการตอบสนองของแอนติบอดีและการทำงานของเซลล์เพชฌฆาตตามธรรมชาติ และเพิ่มภูมิคุ้มกันของมนุษย์

โดยรวมแล้ว ระบบประสาทซิมพาเทติกและภูมิคุ้มกันมีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิด สภาวะอารมณ์ความรู้สึกเห็นอกเห็นใจในระดับปานกลางสามารถควบคุมการทำงานของภูมิคุ้มกันและให้ความช่วยเหลือบางอย่างสำหรับการป้องกันตนเองของร่างกาย ดังนั้นเราจึงควรพยายามหลีกเลี่ยงความเครียดและความวิตกกังวลที่มากเกินไป และรักษาอารมณ์เชิงบวกเพื่อรักษาสถานะภูมิคุ้มกันของร่างกายให้แข็งแรง จากมุมมองนี้ เราจำเป็นต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเรา Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเราได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจากโพลีแซคคาไรด์ใน Cistanche สามารถควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ ปรับปรุงความสามารถในการรับความเครียดของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และเพิ่มภูมิคุ้มกัน ฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียต่อเซลล์

คลิกอาหารเสริม cistanche Deserticola

คำสำคัญ

ไซโตไคน์, เซลล์ภูมิคุ้มกัน, มาโครฟาจ, นอเอพิเนฟริน, ความเครียดจากความร้อน

1|ความเครียด ADRENERGIC และการปราบปรามภูมิคุ้มกันในมะเร็ง

ภาวะการอักเสบเรื้อรังที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งกระตุ้นทั้งระบบประสาทซิมพาเทติก (SNS) และแกนไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมหมวกไต (HPA) การศึกษาก่อนหน้านี้ที่เชื่อมโยงความเครียดเรื้อรังกับการกดภูมิคุ้มกันได้เน้นที่ HPA และการปล่อยคอร์ติซอลเป็นหลัก เนื่องจากความเข้มข้นของคอร์ติซอลที่เพิ่มขึ้นนั้นมีผลกดในวงกว้าง

อย่างไรก็ตาม ขณะนี้มีความตระหนักมากขึ้นว่า SNS และความเครียด adrenergic ยังมีบทบาทสำคัญในการกดภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบในมะเร็ง1–7 ผู้ไกล่เกลี่ยหลักของการกดภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับ SNS คือ catecholamines, norepinephrine (NOR) และ epinephrine เป็นหลัก ออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ beta-adrenergic ( -AR)4,8–11 ตัวรับเหล่านี้แสดงออกอย่างกว้างขวางในเซลล์ปกติ รวมทั้งเซลล์ภูมิคุ้มกันจำนวนมาก เซลล์มัยอีลอยด์และการทำงานของเซลล์ได้รับผลกระทบอย่างเฉพาะจากการส่งสัญญาณ NOR ผ่าน -AR และการเหนี่ยวนำของสถานะการกดภูมิคุ้มกันของพวกมันตามการส่งสัญญาณ -AR อย่างต่อเนื่อง ด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ปรับตามเนื้องอกโดยอ้อม โดยเฉพาะอย่างยิ่งเซลล์ T ดังนั้น การทบทวนนี้จะมุ่งเน้นไปที่บทบาทของ SNS และ adrenergic stress ในการไกล่เกลี่ยการกดภูมิคุ้มกันในมะเร็งและการอักเสบเรื้อรัง และกลยุทธ์ในการกำหนดเป้าหมายทางเดินนี้ทางเภสัชวิทยา

การเริ่มต้นของการตอบสนองต่อความเครียดจาก SNS-adrenergic เริ่มต้นเมื่ออะมิกดาลาถูกกระตุ้นโดยการสัมผัสกับตัวสร้างความเครียดจากการอักเสบเรื้อรัง โดยเฉพาะไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบ เช่น TNF- และ IL-612–14 จากนั้นอะมิกดาลาจะส่งสัญญาณไปยังโลคัส coeruleus ซึ่งจะไปกระตุ้นเซลล์ประสาทซิมพาเทติกในไขสันหลัง ซึ่งท้ายที่สุดจะไปกระตุ้นไขกระดูกต่อมหมวกไต และในบางกรณีเซลล์เนื้องอกโดยตรง (รูปที่ 1) การเปิดใช้งานทางเดินนี้กระตุ้นการปล่อย catecholamines (โดยหลักคือ norepinephrine (NOR) และ epinephrine) จากไขกระดูกต่อมหมวกไตเข้าสู่กระแสเลือด catecholamines ที่หมุนเวียนเหล่านี้และที่ปล่อยออกมาที่ปลายประสาทจับกับตัวรับ adrenergic สองตัวคือ 1-AR และ 2-AR2 ซึ่งเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณหลักสำหรับผลกดภูมิคุ้มกันของการกระตุ้น adrenergic11,13

2|ความเครียดจากภาวะ adrenergic และการเชื่อมต่อของมะเร็ง

การทำความเข้าใจความเชื่อมโยงระหว่างการเปิดใช้งาน SNS และความเครียด adrenergic และภูมิคุ้มกันมะเร็งเป็นผลมาจากการสังเกตโดยบังเอิญในการศึกษามะเร็งของหนู 15–20 Repasky และคนอื่น ๆ สังเกตว่าเนื้องอกในหนูเติบโตช้ากว่าเมื่อหนูถูกเลี้ยงในอุณหภูมิแวดล้อมที่สูงขึ้นที่ต้องการ (thermoneutral; 30 C) แทนที่จะเป็นอุณหภูมิห้องปกติของมนุษย์ (เช่น 22 C) ซึ่งหนูจะเครียดจากความร้อน 17,21– 25 ดังนั้น สภาวะการเลี้ยงหนูโดยทั่วไปจึงส่งผลให้หนูมีความเครียดจากความร้อนใต้อุณหภูมิเรื้อรัง ซึ่งจะไปกระตุ้น SNS และ การปล่อย catecholamine กระตุ้นการยับยั้งภูมิคุ้มกันของเนื้องอก นำไปสู่การเร่งการเจริญเติบโตของเนื้องอกและการแพร่กระจาย 21,25,26 การสังเกตน้ำเชื้อเหล่านี้จึงเป็นหลักฐานการทดลองแรกที่เชื่อมโยงความเครียด SNS และภูมิคุ้มกันของเนื้องอกที่กด

การศึกษาในภายหลังได้ให้ข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับการเชื่อมต่อการปราบปราม catecholamine-immune เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีรายงานว่าการส่งสัญญาณผ่าน beta-adrenergic receptors (โดยเฉพาะ 2-AR) บนเซลล์ myeloid ทำให้เกิดการระดม MDSC จากไขกระดูกและเข้าสู่กระแสเลือด4,8 การได้รับ catecholamines ที่มีความเข้มข้นสูงอย่างต่อเนื่อง ส่งเสริมการสร้างความแตกต่างเพิ่มเติมของ MDSC ให้กลายเป็นภูมิคุ้มกันแบบกดภูมิคุ้มกัน (PMN)-MDSC และ monocytic (M)-MDSC และแมคโครฟาจภายในเนื้อเยื่อเนื้องอกและอวัยวะต่อมน้ำเหลืองทุติยภูมิ รวมทั้งม้าม4,8,27 การระเหยทางพันธุกรรมของ {{10} }ตัวรับ AR ฟื้นฟูภูมิคุ้มกันของเนื้องอกบางส่วนในหนู ซึ่งเป็นการยืนยันบทบาทสำคัญของตัวรับนี้ในการควบคุมภูมิคุ้มกัน ที่สำคัญ การปิดล้อมทางเภสัชวิทยาของ 1-AR และ 2-AR โดย propranolol beta-blocker ที่ไม่ได้เลือกยังช่วยฟื้นฟูภูมิคุ้มกันของเนื้องอก ซึ่งเป็นผลกระทบที่ได้รับการสรุปในแบบจำลองหนูหลายตัว8,27–30

การศึกษายังระบุว่า STAT3 เป็นเส้นทางการส่งสัญญาณที่สำคัญในเซลล์ไมอีลอยด์ที่เปิดใช้งานโดย -AR ส่งสัญญาณเพื่อตอบสนองต่อความเครียด SNS4,8,27,28 การเปิดใช้งานเส้นทาง STAT3 กระตุ้นเส้นทางเอฟเฟกต์ดาวน์สตรีมหลายเส้นทาง ซึ่งนำไปสู่การได้มาซึ่งสารกดภูมิคุ้มกันเพิ่มเติม การทำงานของ MDSC และมาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก31 เส้นทางการกดภูมิคุ้มกันแบบ upregulated เหล่านี้รวมถึง VEGF, IL-4 และ IL-5, เส้นทาง CCR4 และ FoxP38 การรักษาด้วย propranolol block -AR-mediated activation ของ STAT3 และ ดังนั้นจึงช่วยป้องกันไม่ให้ MDSC และแมคโครฟาจได้รับฟีโนไทป์ที่กดภูมิคุ้มกันอย่างเต็มที่ 31 สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่าผลกระทบของการปิดล้อมทางเภสัชวิทยา -AR นั้นสามารถย้อนกลับได้ เช่น การสัมผัสยาต้องคงอยู่เพื่อสร้างและรักษาผลเต็มที่ของการฟื้นฟูการทำงานของภูมิคุ้มกันใน สัตว์ที่เป็นมะเร็ง

3|เซลล์ต้านไมอีลอยด์ที่ได้รับมาและบทบาทของพวกเขาในมะเร็ง

เซลล์ต้านที่ได้มาจากไมอิลอยด์ประกอบด้วยประชากรเซลล์ไมอีลอยด์ส่วนใหญ่ที่มีลักษณะคล้ายกับนิวโทรฟิลและโมโนไซต์ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะ ซึ่งถูกปล่อยออกมาจากไขกระดูกเพื่อตอบสนองต่อการอักเสบเรื้อรัง รวมถึงการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งและการติดเชื้อเรื้อรัง32–36 การขยายประชากรของ MDSC สามารถตรวจพบได้ใน การไหลเวียนและอวัยวะต่อมน้ำเหลืองทุติยภูมิและเนื้อเยื่อเนื้องอกในสัตว์ฟันแทะ สุนัข และมนุษย์ที่เป็นมะเร็งหลายชนิด (รูปที่ 2)33–35,37–40 จำนวนของ MDSC ยังเพิ่มขึ้นอย่างเรื้อรังในการติดเชื้อเรื้อรังและแหล่งที่มาของการอักเสบเรื้อรังอื่นๆ33–35, 41,42

การสร้างและปลดปล่อย MDSC จากไขกระดูกส่วนหนึ่งถูกกระตุ้นโดยปัจจัยการเจริญเติบโตของไมอิลอยด์บางอย่าง รวมถึง GM-CSF, G-CSF, IL-3 และ IL-633,35 ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา MDSC มีบทบาทด้านกฎระเบียบที่สำคัญในการระงับการอักเสบที่มากเกินไปและส่งเสริมการรักษาของเนื้อเยื่อ36,43 เมื่อ MDSCs ถูกระดมและคัดเลือกเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของเนื้อเยื่อหรือการติดเชื้อ พวกเขามีบทบาทสำคัญในการแก้ไขการอักเสบเรื้อรัง33,35,36 ในกรณี ของการอักเสบต่อเนื่องที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง การสะสมของ MDSC ที่กดภูมิคุ้มกันสูงจำนวนมากขึ้นรบกวนการทำงานของเซลล์ที่สร้างแอนติเจน เช่น เซลล์เดนไดรต์ และทำให้การทำงานของทีเซลล์ บีเซลล์ และเซลล์ NK ลดลงทั้งทางตรงและทางอ้อม33–35

เซลล์ต้านที่ได้มาจากไมอีลอยด์นั้นยากต่อการระบุโดยโฟลว์ไซโตเมทรี เนื่องจากไม่มีเครื่องหมายใดที่สามารถระบุ MDSC ได้อย่างชัดเจน ในมนุษย์ ประชากรของ MDSC สองตัวถูกระบุ ประชากร CD11b บวก CD14CD66b บวกเซลล์ที่กำหนดเป็น PMN-MDSCs และประชากรที่สองของเซลล์ CD11b บวก CD14 บวก HLA-DRloCD15 ที่กำหนดเป็น M-MDSCs35,37,42 เครื่องหมายของ MDSC ที่ยอมรับโดยทั่วไปในหนู ได้แก่ CD11b บวก Ly6G บวก Ly6Clo สำหรับ PMN-MDSC และ CD11b บวก Ly6GLy6C บวกสำหรับ MMDSC34,37 ไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับ MDSC สุนัข แต่มีรายงานหลายฉบับบ่งชี้ว่าประชากร MDSC ที่กดภูมิคุ้มกันสามารถระบุเป็นเซลล์ CD11b บวก MHC ที่สามารถจัดประเภทย่อยได้อีก โดย PMN-MDSC จัดประเภทเป็น CADO48A บวก CD14- และ M-MDSC เป็น CADO48A-CD14 บวก 38–40

การกดการทำงานของภูมิคุ้มกันเป็นคุณสมบัติหลักที่ใช้ในการกำหนด MDSC การทดสอบการทำงานที่ใช้กันอย่างกว้างขวางที่สุดใช้วัฒนธรรมร่วมของ MDSC บริสุทธิ์กับทีเซลล์ที่กระตุ้นด้วยไมโทเจน โดยที่การยับยั้งทีเซลล์ (การเพิ่มจำนวน, การปล่อยไซโตไคน์) เป็นค่าหลักที่อ่านได้ 44 การทดสอบนี้วัดทั้งผลกระทบการสัมผัสระหว่างเซลล์โดยตรงกับเซลล์ ของ MDSC เช่นเดียวกับผลกดภูมิคุ้มกันของไซโตไคน์ที่หลั่งออกมา การทดสอบเหล่านี้มีความสำคัญต่อการกำหนด MDSC ตามหน้าที่ แต่เป็นเรื่องยากในทางเทคนิคที่จะดำเนินการอย่างสม่ำเสมอ และมักจะต้องใช้เซลล์ที่จัดเรียงเพื่อการวัดที่แม่นยำยิ่งขึ้น

เซลล์ยับยั้งที่ได้มาจากไมอีลอยด์ใช้กลไกหลายอย่างเพื่อยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน กลไกหนึ่งรวมถึงการปลดปล่อยไซโตไคน์ที่กดภูมิคุ้มกัน เช่น TGF- และ IL-10 ซึ่งทำหน้าที่ยับยั้งการทำงานของทีเซลล์โดยตรง34,35,39,45 ไซโตไคน์เหล่านี้ยังส่งเสริมการสร้างและการอยู่รอดของเรกูเลเตอร์ทีเซลล์ (Tregs) ซึ่งเป็นสารกดภูมิคุ้มกันอย่างมากเช่นกัน 27,37,46,47 นอกจากนี้ MDSC มักจะแสดงลิแกนด์ 1 การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้มากเกินไป (PD-L1) ซึ่งสามารถยับยั้งทีเซลล์และเซลล์ NK ที่แสดงออก PD ตัวรับสายเลือดเดียวกัน{{15 }}.34,35,37,48 ในบางสายพันธุ์ รวมถึงสุนัข MDSCs แสดงออกมากเกินไปของเอนไซม์ arginase 1 (ARG-1) ซึ่งนำไปสู่การลดลงของ L-arginine เฉพาะที่ในเนื้อเยื่อ กระตุ้น T-cell ที่ถูกระงับ การทำงานและการตาย35,39,48,49 การแสดงออกของชนิดออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) โดย MDSC ยังสามารถนำไปสู่การฆ่า T-cell โดยตรง34,35,48 ในที่สุด MDSC ยังยับยั้งภูมิคุ้มกันของเนื้องอกด้วยการเปลี่ยน adenosine triphosphate (ATP) เข้าสู่อะดีโนซีนซึ่งอาศัยเอนไซม์ ectonucleotidase CD39 และ CD73 ซึ่งแตกต่างจาก adenosine triphosphate ซึ่งเป็นโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ทางภูมิคุ้มกันที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก adenosine เป็นโมเลกุลกดภูมิคุ้มกันที่กดภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกที่อาศัย T-cell ดังนั้น MDSC จึงควบคุมวิถีทางที่ไม่ซ้ำซ้อนหลายทางเพื่อยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในมะเร็งและการติดเชื้อเรื้อรัง

4|การประยุกต์ใช้ทางคลินิกของ Β-BLOCKADE ต่อการรักษามะเร็งด้วยภูมิคุ้มกัน

จากหลักฐานที่น่าสนใจจากการศึกษาในสัตว์ฟันแทะว่าความเครียด adrenergic และการปล่อย catecholamine มีบทบาทสำคัญในการยับยั้งภูมิคุ้มกันของเนื้องอก จึงมีโอกาสมากมายในการกำหนดเป้าหมายเส้นทางนี้ในการรักษาโรค การศึกษาในสัตว์ฟันแทะได้แสดงให้เห็นว่า propranolol beta-blocker แบบไม่เลือก ซึ่งเป็นยารักษาโรคหัวใจและหลอดเลือดที่ใช้กันอย่างแพร่หลายและมีความปลอดภัยสูง สามารถรบกวนเส้นทาง SNS-adrenergic-MDSC และลดการกดภูมิคุ้มกันของเนื้องอก4,8,9,50 สำหรับ ตัวอย่างเช่น ในการศึกษาหนึ่งการรักษาด้วย propranolol ย้อนกลับการนำ MDSC เข้าสู่เนื้องอกและเนื้อเยื่อน้ำเหลือง ชะลอการเจริญเติบโตของเนื้องอกใต้ผิวหนังและขัดขวางการแพร่กระจายของเนื้องอก 8 นอกจากนี้ การให้ propranolol ร่วมกับวัคซีนเนื้องอกช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันของวัคซีนและการสะสมของ T เซลล์ภายในเนื้องอก เนื้อเยื่อ 51–54 ผลการเสริมภูมิคุ้มกันที่คล้ายคลึงกันนั้นพบได้เมื่อ propranolol ร่วมกับ ICI (ตัวยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน) การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน 4,26–28,55 ที่สำคัญการศึกษายังแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นทางเภสัชวิทยาของทางเดิน SNS โดยใช้เบต้า - ตัวเร่งปฏิกิริยา เช่น ไอโซโพรเทเรนอล กระตุ้นการเจริญเติบโตของเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่มากขึ้นของ MDSC จากไขกระดูกและการสะสมในเนื้อเยื่อเนื้องอก การค้นพบนี้จึงให้หลักฐานทางกลไกเพิ่มเติมที่เชื่อมโยงการตอบสนองต่อความเครียด adrenergic และการกดภูมิคุ้มกันของมะเร็ง 8

การศึกษาย้อนหลังขนาดใหญ่หลายชิ้นได้เน้นถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ของการได้รับ beta-blockers ต่อการรอดชีวิตจากมะเร็ง แม้ว่าควรสังเกตว่าการศึกษาทั้งหมดไม่ได้ระบุถึงผลในการป้องกัน 56–58 นอกจากนี้ ข้อมูลแบบจำลองสัตว์และผลการทดลองทางคลินิกจากการใช้ propranolol เป็นยาภูมิคุ้มกันบำบัดแบบเสริมเมื่อรวมกับการรักษาด้วยการฉายรังสีได้รับการเผยแพร่เมื่อเร็ว ๆ นี้ กระตุ้นให้เกิดความสนใจใหม่ใน propranolol ในฐานะตัวแทนภูมิคุ้มกันบำบัด 59–63 ความสัมพันธ์ทางภูมิคุ้มกันของ biomarker ทั่วไปในการศึกษาเหล่านี้ทำให้จำนวน MDSC หมุนเวียนลดลง เช่นเดียวกับที่ลดลง ฟังก์ชั่นการกดภูมิคุ้มกัน นอกจากนี้ยังมีรายงานกิจกรรมการเสริมภูมิคุ้มกันของ -blockade เมื่อใช้ร่วมกับวัคซีนเนื้องอกและ ICI ตัวอย่างเช่น ในการศึกษาสัตว์ฟันแทะจำนวนมาก การเพิ่มอุณหภูมิโดยรอบเป็นอุณหภูมิที่เป็นกลางทางความร้อนของสัตว์ฟันแทะ (เช่น 30 C) แสดงให้เห็นเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของ ICI immunotherapy16–18,20– 22,25,26,64 ดังนั้นจึงมีจำนวนมาก หลักฐานแสดงว่า -adrenergic blockade สามารถเป็นเครื่องมือสำคัญในการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของเนื้องอกในมะเร็งหลายชนิด อย่างไรก็ตาม สิ่งสำคัญที่ควรทราบก็คือตัวปิดกั้นเบต้าบางตัวอาจมีประสิทธิภาพไม่เท่ากันในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง เนื่องจากตัวต้านที่คัดเลือกเฉพาะมากขึ้น (เช่น 2-ตัวต้าน AR) อาจไม่มีประสิทธิภาพเท่าตัวต้าน 1-AR แบบผสม และ 2-สารต้าน AR เช่น โพรพราโนลอล

เครื่องมือและวิธีการใหม่ ๆ รวมถึงการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบกำหนดเป้าหมายกำลังได้รับการพัฒนาสำหรับสุนัขที่เป็นมะเร็ง และปัจจุบันสุนัขได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางว่าเป็นแบบจำลองสัตว์ใหญ่ที่เกิดขึ้นเองที่สำคัญสำหรับการตรวจสอบแนวทางใหม่ ๆ ในการรักษาโรคมะเร็งในมนุษย์ 65–68 คุณค่าของสุนัขในฐานะแบบจำลองมะเร็งภูมิคุ้มกัน ส่วนหนึ่งเกิดจากระบบภูมิคุ้มกันที่ 'ได้รับการศึกษา' ซึ่งสร้างขึ้นโดยวัคซีนก่อนหน้า การติดเชื้อ และอายุ เหมือนกับระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ นอกจากนี้ พฤติกรรมทางชีวภาพของเนื้องอกในสุนัขมีความคล้ายคลึงกับการตอบสนองของมะเร็งในมนุษย์มากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งเกี่ยวกับกระบวนการแพร่กระจายของเนื้องอก 68 ตัวอย่างเช่น แบบจำลองมะเร็งสุนัขถูกนำมาใช้สำหรับการทดลองภูมิคุ้มกันบำบัดในมะเร็งกระดูกและมะเร็งสมอง 69–74

แม้ว่าการวิจัยส่วนใหญ่ที่ตรวจสอบ MDSCs ยังคงดำเนินการในมนุษย์และหนู แต่งานล่าสุดได้เน้นย้ำถึงโอกาสในการศึกษาเพิ่มเติมในสุนัข ตัวอย่างเช่น ความเข้มข้นของ MDSC มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับภาระมะเร็งเต้านมในสุนัข ซึ่งบ่งชี้ถึงโอกาสที่เป็นไปได้ในการใช้ระดับ MDSC เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเพื่อระบุผู้ป่วยที่มีระดับของโรคขั้นสูงและการแพร่กระจาย 75 จำนวน MDSC ที่หมุนเวียนเพิ่มขึ้นในสุนัขที่เป็นมะเร็งผิวหนังด้วย 39 รายงานโดย Goulart และคณะได้อธิบายประชากร MDSC ในสุนัขอย่างครอบคลุม 76 รวมถึงการใช้ลำดับ RNA ของประชากรทั้ง PMN-MDSC และ M-MDSC เพื่อกำหนดคุณสมบัติทางภูมิคุ้มกันของพวกมันเพิ่มเติม 40 นอกจากการกระตุ้นการแพร่กระจายของมะเร็งแล้ว MDSC ยังได้รับ มีส่วนเกี่ยวข้องในการส่งเสริมการสร้างเส้นเลือดใหม่และการกดภูมิคุ้มกันของเนื้องอกในมะเร็งเต้านมในสุนัข ส่วนหนึ่งผ่านทางเส้นทางการส่งสัญญาณ STAT375

งานวิจัยหลายชิ้นได้ตรวจสอบการใช้โพรพราโนลอลในฐานะตัวแทนที่นำกลับมาใช้ใหม่เพื่อรักษามะเร็งในสุนัข การศึกษาส่วนใหญ่จนถึงปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่คุณสมบัติต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่ของโพรพราโนลอลสำหรับการรักษามะเร็งระยะลุกลามในสุนัขที่รู้จักกันในชื่อ hemangiosarcoma62,77 ในหลอดทดลอง propranolol มีฤทธิ์ต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่อย่างมีนัยสำคัญกับทั้งเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่ไม่ได้เปลี่ยนรูปและเซลล์ hemangiosarcoma .62 สำหรับการใช้ propranolol เป็นยาปรับภูมิคุ้มกัน เรารายงานเมื่อเร็วๆ นี้ว่าการรักษาสุนัขที่มีเนื้องอกในสมองด้วย propranolol (รวมทั้ง losartan) และวัคซีนเนื้องอกส่งผลให้มีอัตราการตอบสนองของเนื้องอกตามวัตถุประสงค์ 20 เปอร์เซ็นต์ โดยไม่ต้องรักษาเพิ่มเติมพร้อมกับ อัตราการตอบสนองทางชีวภาพโดยรวม 60 เปอร์เซ็นต์ 78 ดังนั้นจึงมีหลักฐานทางคลินิกว่าการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันด้วยโพรพราโนลอลสามารถให้ประโยชน์ทางคลินิกในสุนัขที่เป็นมะเร็งระยะลุกลาม และยังสามารถทำหน้าที่เป็นวัคซีนเสริมที่มีประสิทธิภาพในสุนัข

5|บทสรุป

ความเข้าใจของเราเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันของเนื้องอกที่สร้างความเครียด adrenergic เรื้อรังได้ก้าวหน้าอย่างมากในช่วงหลายปีที่ผ่านมา มีการระบุเส้นทางหลักที่เชื่อมต่อ catecholamines และ beta-adrenergic เข้ากับ MDSC mobilization และ STAT{1}}mediated differentiation ซึ่งเปิดโอกาสใหม่สำหรับการจัดการทางเภสัชวิทยาของวิถี SNS สำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันของมะเร็ง ข้อมูลพรีคลินิกและทางคลินิกจากการศึกษาในสัตว์ฟันแทะ สุนัข และมนุษย์ชี้ให้เห็นว่าการรักษาด้วยตัวบล็อกเกอร์แบบไม่เลือก (โพรพราโนลอล) สามารถออกฤทธิ์ต้านเนื้องอกเมื่อใช้เพียงอย่างเดียว หรือใช้ร่วมกับการฉายรังสี การบำบัดด้วย ICI และการฉีดวัคซีนเนื้องอก การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการปิดล้อมของ adrenergic อาจเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพและนำไปใช้ได้ทันทีสำหรับการปรับปรุงการรักษามะเร็งโดยทั่วไป โดยใช้ยาที่นำกลับมาใช้ใหม่หรือยาที่ออกแบบมาโดยเฉพาะเพื่อกำหนดเป้าหมายขั้นตอนสำคัญในการส่งสัญญาณ adrenergic น้ำตก

ความขัดแย้งของข้อความแสดงความสนใจ

ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

คำชี้แจงความพร้อมใช้งานของข้อมูล

ไม่สามารถใช้ได้.

อ้างอิง

1.Chen M, Singh AK, Repasky EA เน้นย้ำถึงศักยภาพของความเครียดเรื้อรังเพื่อลดการตอบสนองต่อการรักษาต่อการรักษาด้วยรังสีผ่านการกดภูมิคุ้มกันที่เพิ่มขึ้นและการดื้อต่อรังสี มะเร็ง (บาเซิล). 2020;12:3853-3870.

2. Bucsek MJ, Giridharan T, MacDonald CR และอื่นๆ ภาพรวมของบทบาทของการควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เห็นอกเห็นใจในโรคติดเชื้อและภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง Int J ไฮเปอร์เทอร์เมีย 2018;34:135-143.

3. Manni M, มาเอสโตรนี GJ. การปรับประสาทความเห็นอกเห็นใจของผิวหนังโดยกำเนิดและการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวต่อ peptidoglycan แต่ไม่ใช่ lipopolysaccharide: การมีส่วนร่วมของตัวรับเบต้า - อะดรีโนและความเกี่ยวข้องในโรคอักเสบ ภูมิคุ้มกันพฤติกรรมสมอง 2551;22: 80-88.

4. Mohammadpour H, MacDonald CR, McCarthy PL และอื่นๆ การส่งสัญญาณตัวรับ adrenergic เบต้า2- ควบคุมวิถีเมตาบอลิซึมที่สำคัญต่อการทำงานของเซลล์ต้านที่ได้รับจากไมอีลอยด์ภายใน TME ตัวแทนเซลล์ 2021;37:109883.

5. Mohammadpour H, Sarow JL, MacDonald CR และอื่นๆ เบต้า2-การเปิดใช้งานตัวรับ adrenergic บนเซลล์ผู้บริจาคช่วยปรับปรุง GvHD เฉียบพลัน ข้อมูลเชิงลึกของ JCI 2020;5:1-26.

6. Ortega E, Galvez I, Martin-Cordero L. การควบคุม Adrenergic ของการตอบสนองโดยธรรมชาติ/การอักเสบที่มีมาโครฟาจเป็นสื่อกลางในโรคอ้วนและการออกกำลังกายในสภาวะนี้: บทบาทของตัวรับ adrenergic beta2 Endocr Metab Immune Disord Drug เป้าหมาย 2019;19:1089-1099.

7. Qiao G, Chen M, Mohammadpour H และคณะ ความเครียด adrenergic เรื้อรังก่อให้เกิดความผิดปกติของการเผาผลาญและฟีโนไทป์ที่หมดไปในเซลล์ T ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก มะเร็งอิมมูนอลเรส 2021;9: 651-664

8. Mohammadpour H, MacDonald CR, Qiao G และคณะ Beta2 adrenergic receptor-mediated signaling ควบคุมศักยภาพในการกดภูมิคุ้มกันของเซลล์ต้าน myeloid ที่ได้มา เจ คลิน อินเวสท์. 2019;129: 5537-5552.

9. Mohammadpour H, O'Neil R, Qiu J และคณะ การขัดขวางโฮสต์เบต้า2-ตัวรับ adrenergic ช่วยเพิ่มผลการปลูกถ่ายเมื่อเทียบกับเนื้องอกผ่านการมอดูเลต APC เจ อิมมูนอล. 2018;200:2479-2488.

10. Barbieri A, Robinson N, Palma G, Maurea N, Desiderio V, Botti G. เบต้า-2-เส้นทาง adrenergic สามารถเป็นเป้าหมายใหม่ในการต่อสู้กับ SARS-CoV-2 hyperinflammatory syndrome ได้หรือไม่?-บทเรียนที่ได้รับจาก มะเร็ง. อิมมูนอลส่วนหน้า. 2020;11:588724.

11. โมลินอฟ พีบี คุณสมบัติ ชนิดย่อยของตัวรับอัลฟ่าและเบต้า อะดรีเนอร์จิค การกระจาย และการควบคุม ยาเสพติด 2527;28(ภาคผนวก 2):1-15.

12. Kyrou I, Tsigos C. ฮอร์โมนความเครียด: ความเครียดทางสรีรวิทยาและการควบคุมการเผาผลาญ Curr Opin Pharmacol. 2552;9:787-793.

13. Tsigos C, Kyrou I, Kassi E และอื่น ๆ ความเครียด: สรีรวิทยาต่อมไร้ท่อและพยาธิสรีรวิทยา. ใน: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., eds. เอนโดเท็กซ์ MDText เป็นผู้เผยแพร่ฟอรัมออนไลน์ 2543.

14. Hu P, Lu Y, Pan BX, Zhang WH. ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับบทบาทสำคัญของอะมิกดาลาในภาวะซึมเศร้าที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบและโรควิตกกังวล Int J Mol วิทย์ 2022;23:1-20.

15. Eng JW, Reed CB, Kokolus KM และอื่นๆ ความเครียดที่เกิดจากอุณหภูมิในโรงเรือนทำให้เกิดการต่อต้านการรักษาในแบบจำลองเนื้องอกของหนูผ่านเบต้า2-การกระตุ้นตัวรับ adrenergic นัทคอมมูน. 2558;6:6426.

For more information:1950477648nn@gmail.com