ความท้าทายและความยากลำบากในการประยุกต์ใช้ CAR-T Cell Therapy

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

ทีเซลล์รีเซพเตอร์แอนติเจนของไคเมริก (ทีเซลล์รีเซพเตอร์แอนติเจนของตัวรับแอนติเจน, CAR-T) การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันคือการสร้างทีเซลล์ที่ดัดแปลงพันธุกรรมที่แยกได้จากผู้ป่วยหรือผู้บริจาคที่เป็น allogeneic เพื่อแสดงตัวรับแอนติเจนแบบคิเมริก (ตัวรับแอนติเจนแบบไคเมริก) ตัวรับ, CAR) การบำบัดด้วยเซลล์รับเลี้ยงบุตรบุญธรรมที่จำแนกและฆ่าเซลล์เนื้องอกโดยเฉพาะ CAR-T เป็นหนึ่งในความก้าวหน้าครั้งสำคัญในด้านการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีข้อได้เปรียบอย่างมากในการรักษาโรคมะเร็งทางโลหิตวิทยาและมีโอกาสในการพัฒนาในวงกว้าง ปัจจุบัน การบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T ยังเผชิญกับความท้าทายอย่างมาก เนื้อหาต่อไปนี้จะพาคุณไปทำความเข้าใจกับความท้าทายที่ต้องเผชิญกับการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T ระบุกลไกที่นำไปสู่ข้อจำกัดและเอาชนะอุปสรรคเหล่านี้ เพื่อให้เซลล์ CAR-T สามารถใช้ศักยภาพได้ดีขึ้น เพิ่มประสิทธิภาพกลยุทธ์การรักษา และปรับปรุงผลลัพธ์ของผู้ป่วย ปัจจัยสำคัญหลายประการที่พบว่าส่งผลต่อประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T ได้แก่ การผลิตเซลล์ CAR-T การจัดการผลข้างเคียงที่เป็นพิษ และการกลับเป็นซ้ำของการดื้อยา

สมุนไพรต่อต้านเนื้องอก:ผลิตภัณฑ์สมุนไพร Cistanche &ไคเมอริกแอนติเจนรีเซพเตอร์ทีเซลล์

1 ปัญหาในการผลิตเซลล์ CAR-T

ความท้าทายที่การผลิตเซลล์ CAR-T เผชิญนั้นเกี่ยวข้องกับการเชื่อมโยงหลายอย่าง เช่น การได้มาซึ่งทีเซลล์ การแยกและการคัดกรอง การทรานส์ดักชัน การขยายการเพาะเลี้ยง และการเลือกฟีโนไทป์ของทีเซลล์เริ่มต้น ด้วยการเพิ่มประสิทธิภาพของวิธีการในแต่ละลิงค์ ผลิตภัณฑ์เซลล์ CAR-T สามารถรับรู้ได้ด้วยประสิทธิภาพทางคลินิกที่สูงขึ้นและผลข้างเคียงที่เป็นพิษน้อยลง ในปัจจุบัน เซลล์ CAR-T ที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยา (FDA) เป็นเซลล์ที่ผลิตเองทั้งหมด และไม่มีความเสี่ยงของการปฏิเสธ allogeneic และโรคที่เกิดจากการปลูกถ่ายอวัยวะ (GVHD) แต่เป็นการยากที่จะได้รับ และคุณภาพเซลล์มักไม่มี . มั่นใจ การใช้เซลล์จากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีเพื่อผลิตผลิตภัณฑ์ CAR-T เป็นวิธีหนึ่งในการแก้ปัญหาแหล่งเซลล์ CAR-T คุณภาพต่ำ การศึกษาทางคลินิกในช่วงต้นได้แสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการใช้เซลล์ CAR-T ที่ได้รับจากผู้บริจาคในผู้ป่วยที่เป็นโรคซ้ำหลังจากการปลูกถ่าย allogeneic โดยมีความเสี่ยงต่อ GVHD ลดลง นอกจากนี้ ทีเซลล์ที่ได้รับจากผู้บริจาคยังช่วยอำนวยความสะดวกในการพัฒนาผลิตภัณฑ์ CAR-T สากล ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งในการเอาชนะปัญหาที่มีอยู่ของแหล่งเซลล์ CAR-T ที่ไม่เพียงพอ คุณภาพต่ำ และวงจรการผลิตที่ยาวนาน แต่จำเป็นต้องมีการดัดแปลงพันธุกรรมเพิ่มเติม เพื่อลดความเสี่ยงของการปฏิเสธภูมิคุ้มกันและ GVHD นอกจากนี้ โครงสร้าง CAR มักจะมีลำดับจากภายนอก เนื่องจากความยากลำบากในการเตรียม scFvs ของเซลล์ CAR-T ส่วนใหญ่มีต้นกำเนิดจากหนูและทำให้เกิดภูมิคุ้มกัน แอนติบอดีต่อต้านเมาส์ของมนุษย์ที่ต้าน scFv ได้รับการตรวจพบในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา

การศึกษาพบว่าฟีโนไทป์ของทีเซลล์เริ่มต้นของผลิตภัณฑ์เซลล์ CAR-T มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองทางคลินิกในภายหลัง ฟีโนไทป์ของทีเซลล์จำเพาะ เช่น ทีเซลล์หน่วยความจำกลาง ทีเซลล์หน่วยความจำเหมือนสเต็ม และทีเซลล์สารตั้งต้น อาจปรับปรุงความจุการขยายตัวและความคงอยู่ของเซลล์ CAR-T การศึกษาเกี่ยวกับการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T ที่กำหนดเป้าหมายด้วยซีดี19-ในผู้ป่วย CLL พบว่าประชากรเซลล์ CAR-T ของผู้ตอบสนองมีการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำ T มากเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ตอบสนอง ทีมวิจัยอีกทีมหนึ่งได้ชักนำให้โปรตีน CAR เข้าสู่สภาวะสงบโดยบังคับให้ลดการควบคุมของโปรตีน CAR ผ่านระบบการกำกับดูแลยาหรือดาซาทินิบ ดังนั้นจึงได้ฟีโนไทป์ที่คล้ายกับหน่วยความจำ ซึ่งประสบความสำเร็จในการย้อนกลับฟีโนไทป์และลักษณะการถอดรหัสของเซลล์ CAR-T ที่หมดแล้ว แล้วฟื้นฟูฟังก์ชัน Antitumor ของเซลล์ CAR-T

นอกจากนี้ ระยะเวลาของการฉีดเซลล์ CAR-T ยังมีผลกระทบที่สำคัญต่อการตอบสนองต่อการรักษา การลดวงจรการผลิตเซลล์ CAR-T ผ่านการเพิ่มประสิทธิภาพทางเทคโนโลยี คาดว่าจะช่วยลดความล่าช้าในการเจ็บป่วยของผู้ป่วยและเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วยมากขึ้น นอกจากนี้ ยีนที่เข้ารหัสโครงสร้าง CAR มักจะถูกแปลงเป็น T เซลล์โดย retrovirus หรือ lentivirus แต่ด้วยการพัฒนาระบบ transposon มันประหยัดกว่าที่จะใช้ transposons แทนเวกเตอร์ไวรัสสำหรับการผลิตเซลล์ CAR-T ในปัจจุบัน ระบบขนย้ายของเจ้าหญิงนิทราได้ถูกนำไปใช้กับการผลิตเซลล์ CAR-T ที่เป็นเป้าหมายของซีดี19-

ต่อต้านเนื้องอก: การบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T &ซิสทานเช ทูบูโลซา

2 พิษและผลข้างเคียงของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T

ผู้ป่วยเกือบทั้งหมดที่ได้รับการรักษาด้วย CD19-เซลล์ CAR-T ที่เป็นเป้าหมายทำให้เกิดผลข้างเคียงที่เป็นพิษในระดับต่างๆ กัน รวมถึงกลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ (CRS) และกลุ่มอาการพิษต่อระบบประสาทของอิมมูโนเอฟเฟกเตอร์, ICANS) เป็นต้น ซึ่งเรียกอีกอย่างว่าพิษต่อระบบประสาท ผลข้างเคียง. American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) ได้พัฒนาและเผยแพร่คำแนะนำการจัดระดับมาตรฐานสำหรับ CRS และ ICANS ซึ่งมีความสำคัญเป็นแนวทางสำหรับการจัดการและการรักษาความเป็นพิษของ CAR-T

อาการทางคลินิกของ CRS มักเริ่มต้นด้วยไข้ และกรณีที่รุนแรงอาจนำไปสู่การตอบสนองต่อการอักเสบของระบบ ความดันเลือดต่ำ ภาวะขาดออกซิเจน และความล้มเหลวของอวัยวะ ICNS ส่วนใหญ่แสดงออกมาเป็น encephalopathy ที่เป็นพิษ กรณีที่รุนแรงสามารถนำไปสู่อาการชัก สมองบวมน้ำและโคม่า ผู้ป่วย ICANS ส่วนใหญ่มีประวัติเกี่ยวกับ CRS ซึ่งบ่งชี้ว่า CRS อาจทำหน้าที่เป็นปัจจัยเริ่มต้นหรือปัจจัยส่งเสริมสำหรับ ICANS หากสามารถตรวจพบอาการในระยะเริ่มต้นของ CRS และ ICANS ได้และแทรกแซงอย่างมีประสิทธิภาพ แนวทางการรักษาของทั้งคู่สามารถย้อนกลับได้ แต่ CRS และ ICANS ที่รุนแรงอาจถึงแก่ชีวิตได้ การทำความเข้าใจกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาของ CRS และ ICNS นั้นมีประโยชน์สำหรับการพัฒนายาเป้าหมายเพื่อระงับความเป็นพิษของเซลล์ CAR-T บนพื้นฐานของการรักษาฤทธิ์ต้านเนื้องอกของเซลล์ CAR-T ให้มากที่สุด CRS เกี่ยวข้องกับระดับที่สูงขึ้นของไซโตไคน์ต่างๆ โดยที่ IL-6 เป็นโมเลกุลภูมิคุ้มกันที่สำคัญซึ่งทำหน้าที่เป็นสื่อกลางใน CRS Tocilizumab ซึ่งขัดขวางรีเซพเตอร์ IL-6 คือการรักษาหลักสำหรับ CRS ในปัจจุบัน การทดลองพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่า CRS ถูกกระตุ้นโดยเครือข่ายหลายเซลล์ของเซลล์ CAR-T และเซลล์เจ้าบ้าน โดยระบบ monocyte-macrophage มีบทบาทสำคัญในกระบวนการกระตุ้น IL-1 เป็นหนึ่งในผลิตภัณฑ์ไซโตไคน์หลักของระบบโมโนไซต์-มาโครฟาจ และอาจเกี่ยวข้องกับการเชื่อมโยงการขับเคลื่อนของ CRS และการปิดกั้นเป้าหมายนี้จะมีประสิทธิภาพในการบรรเทา CRS TNF, interferon- (IFN- ), granulocyte/macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) และ cytokines ที่ทำให้เกิดการอักเสบอื่น ๆ ก็มีส่วนร่วมในกระบวนการของ CRS ซึ่งอาจเป็นเป้าหมายของศักยภาพ ปัจจุบัน CRS ระดับต่ำได้รับการรักษาด้วยยาลดไข้และการรักษาแบบประคับประคองเป็นหลัก และป้องกันภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ ที่อาจนำไปสู่การเป็นไข้ได้ เช่น การติดเชื้อ สำหรับ CRS ระดับปานกลางถึงรุนแรง มักใช้โทซิลิซูแมบ และสเตียรอยด์จะถูกเลือกใช้เป็นยาเสริมตามสภาพของผู้ป่วย และผลที่ได้จะมีนัยสำคัญมากกว่า สำหรับผู้ป่วย CRS ระดับรุนแรง สเตียรอยด์มักใช้เพื่อยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการหลั่งไซโตไคน์ของเซลล์ CAR-T และเซลล์ "ที่อยู่ใกล้เคียง" อื่นๆ ควรสังเกตว่าสเตียรอยด์ไม่สามารถใช้ในปริมาณมากและการยับยั้งการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันจะทำให้ประสิทธิภาพของ CAR-T ลดลง สารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กบางชนิด เช่น ruxolitinib และ ibrutinib สามารถยับยั้งการผลิตและการส่งสัญญาณของไซโตไคน์ต่างๆ อย่างกว้างขวาง และสามารถผูกมัดกับเป้าหมายหลายตัว ซึ่งควบคุมการทำงานของภูมิคุ้มกันของเซลล์ CAR-T และลดผลข้างเคียง

กลไกของ ICNS อาจเกี่ยวข้องกับการสะสมของเซลล์ CAR-T และไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบในระบบประสาทส่วนกลาง การศึกษาพรีคลินิกสังเกตความสัมพันธ์ระหว่างจำนวนเซลล์ CAR-T ในน้ำไขสันหลังและระดับของไซโตไคน์และความรุนแรงของ ICNS อุบัติการณ์ของ ICANS ใน CD19-การบำบัดด้วย CAR-T ที่กำหนดเป้าหมายนั้นสูงกว่าใน CD22-การบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T ที่กำหนดเป้าหมายด้วยซีดี ซึ่งอาจเป็นเพราะ CD19 แสดงออกในเซลล์ขม่อมที่อยู่ตรงกลางของสมองมนุษย์ วิธีการรักษาทางคลินิกสำหรับผู้ป่วย ICANS คือการให้สเตียรอยด์ และขนาดยาควรต่ำที่สุดเพื่อหลีกเลี่ยงผลกระทบต่อประสิทธิภาพของ CAR-T และการกดภูมิคุ้มกันอย่างรุนแรง Tocilizumab ได้รับผลลัพธ์ที่ดีในการรักษา CRS แต่ผลกระทบต่อ ICANS มีจำกัด ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับความยากลำบากในการผ่านอุปสรรคเลือดและสมอง

ผลข้างเคียงที่เป็นพิษในปัจจุบันเป็นปัจจัยสำคัญที่จำกัดประสิทธิภาพของ CAR-T ซึ่งเป็นอุปสรรคต่อการเพิ่มประสิทธิภาพของการต่อต้านเนื้องอกของเซลล์ CAR-T โดยการเพิ่มขนาดยาของเซลล์ CAR-T หรือเพิ่มกิจกรรมของเอฟเฟกต์ ภาระเนื้องอกสูง อายุที่มากขึ้น และการปรับสภาพน้ำเหลืองที่มีความเข้มข้นสูง มีความเกี่ยวข้องกับการเกิดผลข้างเคียงที่เป็นพิษต่อภูมิคุ้มกัน ด้วยกรณีการรักษาที่เพิ่มขึ้นและการขยายเวลาติดตามผล พิษและผลข้างเคียงก็ปรากฏขึ้น เช่น ความเป็นพิษคล้ายกลุ่มอาการของโรคเม็ดเลือดในเม็ดเลือดจากเม็ดเลือดขาว/กลุ่มอาการกระตุ้นแมคโครฟาจ, ความผิดปกติของภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับโรคโลหิตจางจากเซลล์ B สถานะเสียหายซับซ้อนจากการติดเชื้อร้ายแรงถึงแก่ชีวิต อาการบวมน้ำในสมอง ฯลฯ จากการศึกษาที่มีอยู่พบว่าการเพิ่มยีนการฆ่าตัวตาย เช่น caspase ที่เหนี่ยวนำให้เกิด-9หรือไทมิดีนไคเนสของไวรัสเริมใน CAR เป็นวิธีที่เป็นไปได้ในการลดผลข้างเคียงที่เป็นพิษต่อเซลล์ของ CAR-T แต่จะ ทำให้เกิดการกวาดล้างเซลล์ CAR-T ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้และลดความต้านทาน ประสิทธิภาพของเนื้องอก

ผลของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T และอาหารเสริม cistanche: การรักษามะเร็งและเนื้องอก

3 การกลับเป็นซ้ำของการดื้อยาหลังการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T

แม้ว่าเซลล์ CAR-T จะมีความก้าวหน้าอย่างมากในการรักษาโรคมะเร็งทางโลหิตวิทยา ในผู้ป่วยที่ได้รับ CD19-การบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T ที่กำหนดเป้าหมายด้วยซีดี อัตราการเกิดซ้ำของการดื้อยาสูงถึง 30 เปอร์เซ็นต์ถึง 50 เปอร์เซ็นต์ และส่วนใหญ่ ของอาการกำเริบเกิดขึ้น 12 ปีหลังการรักษา ภายในหนึ่งเดือน อย่างไรก็ตาม การกำเริบของโรคนี้ไม่ได้มีไว้สำหรับเป้าหมายของ CD19 เท่านั้น และการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับเป้าหมายอื่นๆ เช่น CD22 และ BCMA ยังได้พิสูจน์ว่าการกำเริบของโรคจากการดื้อยาเป็นความท้าทายหลักที่การบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T มักต้องเผชิญ ในปัจจุบัน เหตุการณ์กำเริบของโรคมักจะแบ่งออกเป็นการกำเริบของแอนติเจนเชิงลบและการกำเริบของแอนติเจนบวก

กลไกหลักของการกำเริบของแอนติเจนเชิงลบคือการสูญเสียแอนติเจน กลไกที่รับรู้ในปัจจุบันของการสูญเสียแอนติเจนรวมถึงการกลายพันธุ์แบบประกบ, การเปลี่ยนแปลงแบบคลุมเครือของอีพิโทปและสายเซลล์เนื่องจากการสูญเสียเอพิโทปเป้าหมาย อย่างไรก็ตาม แม้ว่าแอนติเจนจะไม่สูญหายไปโดยสมบูรณ์ การแสดงออกหรือความหนาแน่นของแอนติเจนที่ลดลงผ่านการปรับภูมิคุ้มกันก็เพียงพอแล้วที่จะทำให้เซลล์เนื้องอกหลบหนีได้ ในการทดลองทางคลินิกโดยใช้ CD22-เซลล์ CAR-T ที่เป็นเป้าหมายในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาว พบว่าผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่มีแอนติเจนที่เป็นบวกมีอาการกำเริบ ซึ่งบ่งชี้ว่าการรักษาการทำงานของเซลล์ CAR-T จำเป็นต้องไปถึงเกณฑ์การแสดงออกของแอนติเจนขั้นต่ำ . คาดว่าเซลล์ CAR-T ที่มีเป้าหมายหลายโมเลกุลร่วมกันจะเอาชนะการหลุดรอดของเซลล์เนื้องอกจากการสูญเสียแอนติเจนหรือกลไกการปรับลด สำหรับผู้ป่วยที่กำเริบหลังจาก CD19-การบำบัดด้วยเซลล์ CRA-T ที่กำหนดเป้าหมาย CD22 เป็นเป้าหมายในอุดมคติเนื่องจากผู้ป่วยที่เป็นลบของ CD19- ส่วนใหญ่ยังคงเป็นบวกสำหรับการแสดงออกของ CD22 ในการทดลองทางคลินิก เซลล์ CAR-T ที่กำหนดเป้าหมายไปที่ CD22 มีประสิทธิภาพในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองบีเซลล์ลบ CD19- และมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่กลับมาเป็นซ้ำ แต่ในกระบวนการของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบต่อเนื่อง การดื้อยาที่กลับเป็นซ้ำซึ่งเกิดจากการลดการควบคุมของ นอกจากนี้ยังพบการแสดงออกของ CD22 โดยเซลล์เนื้องอก ดังนั้นการพัฒนาเซลล์ CAR-T ที่กำหนดเป้าหมาย CD19 และ CD22 พร้อมกันอาจมีศักยภาพมากขึ้นในการเอาชนะการดื้อยา นอกจากการเลือกแอนติเจนเป้าหมายแล้ว ยังจำเป็นต้องให้ความสนใจกับกลไกที่แม่นยำของ CAR-T ในการสร้างภูมิคุ้มกันซินแนปส์และการฆ่าเซลล์เป้าหมาย TCR ธรรมชาติสามารถรับรู้แอนติเจนที่ระดับความหนาแน่นต่ำ และคาดว่าความแตกต่างของโครงสร้างระหว่าง CAR และ TCR ตามธรรมชาติอาจนำไปสู่ความแตกต่างในข้อกำหนดสำหรับความหนาแน่นของการรู้จำแอนติเจน

เป็นที่น่าสังเกตว่าไม่ใช่ผู้ป่วยที่กำเริบทุกรายเป็นลบ CD19 ซึ่งยังแสดงให้เห็นว่านอกจากการสูญเสียแอนติเจนและการหลบหนีของเซลล์เนื้องอกแล้ว ยังมีปัจจัยอื่นๆ ที่นำไปสู่การดื้อยาของ CAR-T สาเหตุหลักของการกำเริบของแอนติเจนที่เป็นบวกคือความอ่อนล้าของเซลล์ CAR-T ซึ่งนำไปสู่การลดการทำงานของตัวเองเนื่องจากการได้รับแอนติเจนในระดับสูงเป็นเวลานาน เป็นที่เชื่อกันโดยทั่วไปว่าการถ่ายโอนสัญญาณที่ไม่ขึ้นกับแอนติเจนของเซลล์ CAR-T มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการเสื่อมสภาพของเซลล์ และภาระเนื้องอกที่สูงก็เป็นปัจจัยสำคัญที่นำไปสู่การอ่อนเพลีย เทคโนโลยีการปิดล้อมด่านภูมิคุ้มกันรวมกับเซลล์ CAR-T ถือเป็นคำมั่นสัญญาในการเอาชนะความอ่อนล้าและเสริมสร้างเอฟเฟกต์และความคงอยู่ของเซลล์ CAR-T การแสดงออกร่วมของตัวรับ IL-7 กับ CAR สามารถหลีกเลี่ยงการกระตุ้นเซลล์ "ที่อยู่ห่างไกลออกไป" และปรับปรุงความสามารถในการงอกขยาย การออกฤทธิ์ต้าน และความคงอยู่ของเซลล์ CAR-T โครงสร้าง CAR ของเซลล์ CAR-T มีส่วนประกอบที่ไม่ใช่ตัวเอง ซึ่งสร้างภูมิคุ้มกันและอาจกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อเซลล์ CAR-T ทางร่างกายและระดับเซลล์ ดังนั้นจึงจำกัดประสิทธิภาพและส่งผลต่อความสามารถในการเพิ่มจำนวนและการคงอยู่ของเซลล์ CAR-T การศึกษาพบว่าผู้ป่วย DLBCL 5 เปอร์เซ็นต์และผู้ป่วย B-ALL 36.7 เปอร์เซ็นต์มีระดับแอนติบอดีต่อต้าน CAR-T เพิ่มขึ้นหลังการฉีดเซลล์ CAR-T การปรับสภาพไซโคลฟอสฟาไมด์หรือฟลูดาราบีนถือเป็นปัจจัยสำคัญในการลดระดับภูมิคุ้มกันของเซลล์ต้านเซลล์มะเร็ง การพัฒนาผลิตภัณฑ์ CAR-T ที่มนุษย์สร้างขึ้นเป็นวิธีที่มีประสิทธิผลในการแก้ปัญหานี้ ซึ่งแสดงให้เห็นประสิทธิภาพที่คงทนใน B-ALL ที่เกิดซ้ำ/วัสดุทนไฟในการทดลองทางคลินิก โดเมนกระตุ้นร่วมในโครงสร้าง CAR ยังส่งผลต่อการคงอยู่ของเซลล์ CAR-T เป็นที่เชื่อกันโดยทั่วไปว่าเมื่อเทียบกับ 4-1โดเมน BB costimulatory รถยนต์ที่ผลิต CD28- จะมีความทนทานน้อยกว่าและมีแนวโน้มที่จะหมดแรงมากกว่า ในขณะที่เซลล์ CAR-T ที่มี 4-1โดเมน costimulatory ของ BB มีระดับของโปรตีนต้านอะพอพโทซิสที่สูงกว่า BCL-2 และ BCL-XL และอาจมีกลไกที่ส่งเสริมการก่อรูปของหน่วยความจำฟีโนไทป์ทีเซลล์ การปรับปรุงในปัจจุบันในการทดลองทางคลินิก ได้แก่ การใช้เซลล์ที่สร้างแอนติเจนเทียมเพื่อกระตุ้นเซลล์ CAR-T การควบคุมฟีโนไทป์ของ CAR-T และการยับยั้งโมเลกุลจุดตรวจภูมิคุ้มกันรวมกัน ผลลัพธ์ที่คุ้มค่าต่อการรอคอย

Cistanche สามารถป้องกันเนื้องอกและมะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพ