ความผิดปกติของเซลล์ B และทีเซลล์ในผู้ป่วยที่มีภาวะขาด IgA แบบคัดเลือก

เชิงนามธรรม

พื้นหลัง

ภาวะขาด IgA แบบเลือกสรร (SIgAD) เป็นข้อผิดพลาดแต่กำเนิดของภูมิคุ้มกันที่พบได้บ่อยที่สุดโดยแทบไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัด การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อตรวจสอบค่าการวินิจฉัยทางคลินิกและการพยากรณ์โรคของกลุ่มย่อยของลิมโฟไซต์และการทำงานของผู้ป่วย SIgAD ที่มีอาการ

วิธีการ

การศึกษาครั้งนี้มีผู้ป่วย SIgAD ที่มีอยู่ทั้งหมด 30 รายจากทะเบียนอิหร่านและการควบคุมสุขภาพที่จับคู่เพศตามอายุ 30 รายการ เราวิเคราะห์ชุดย่อยอุปกรณ์ต่อพ่วงเซลล์ B และ T และการทดสอบการเพิ่มจำนวนเซลล์ T โดยโฟลว์ไซโตเมทรีในผู้ป่วย SIgAD ที่มีฟีโนไทป์ทางคลินิกที่ไม่รุนแรงและรุนแรง

ผลลัพธ์

ผลลัพธ์ของเราบ่งชี้ว่าการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์ B ไร้เดียงสาและการเปลี่ยนผ่านและการลดลงอย่างมากใน B-cells ที่มีลักษณะคล้ายโซนขอบและสลับหน่วยความจำในผู้ป่วย SIgAD เราพบว่าชุดย่อยของทีเซลล์ naïve และหน่วยความจำกลาง CD4+ เช่นเดียวกับ Th1, Th2 และทีเซลล์ควบคุม ได้ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในทางกลับกัน มีการลดลงที่มีนัยสำคัญในชุดย่อยของทีเซลล์เอฟเฟกเตอร์หน่วยความจำซีดี8+ ในขณะที่สัดส่วนของทั้งคู่ (CD4+ และ CD8+) ทีเซลล์ของหน่วยความจำเอฟเฟกเตอร์ที่แตกต่างในระยะสุดท้าย (TEMRA) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยของเรา แม้ว่าชุดย่อยของ T เซลล์บางส่วนใน SIgAD ที่รุนแรงจะคล้ายกัน แต่การลดลงของโซนขอบและเซลล์หน่วยความจำ B ที่สลับ และการเพิ่มขึ้นของเซลล์ CD21low B ของผู้ป่วย SIgAD ที่รุนแรงนั้นมีความโดดเด่นเล็กน้อย นอกจากนี้ กิจกรรมการแพร่กระจายของทีเซลล์ CD4+ ลดลงอย่างมากในผู้ป่วย SIgAD ที่มีฟีโนไทป์รุนแรง

บทสรุป

ผู้ป่วย SIgAD มีข้อบกพร่องทางเซลล์และร่างกายที่แตกต่างกัน ดังนั้นการประเมินทีเซลล์และบีเซลล์อาจช่วยให้เข้าใจการเกิดโรคที่แตกต่างกันและการประมาณค่าการพยากรณ์โรคได้ดีขึ้น

คำหลัก

ข้อผิดพลาดแต่กำเนิดของภูมิคุ้มกัน, ภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิ, การขาด IgA แบบคัดเลือก, ชุดย่อยของเซลล์ B, ชุดย่อยของเซลล์ T, โฟลไซโตเมทรี, การแพร่กระจายทดสอบ

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

สารสกัดซิสแทนเช่

การแนะนำ

ภาวะขาด IgA แบบเลือกสรร (SIgAD) เป็นโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิ (PID) ที่พบบ่อยที่สุดหรือข้อผิดพลาดทางภูมิคุ้มกันแต่กำเนิด (IEI) ซึ่งระบุได้จากความเข้มข้นของ IgA ในซีรั่มต่ำกว่า 7 มก./ดล. และความเข้มข้นปกติของ IgG และ IgM ในผู้ป่วยที่อายุเกินสี่ปี . ผู้ป่วย SIgAD ส่วนใหญ่ไม่มีอาการ แม้ว่าบางรายจะแสดงอาการทางคลินิกที่แตกต่างกัน รวมถึงการติดเชื้อในทางเดินอาหารและทางเดินหายใจ โรคภูมิแพ้ และความผิดปกติของภูมิต้านตนเอง มีรายงานการลุกลามของโรคไปสู่ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันร่วม (CVID) ในกลุ่มผู้ป่วย SIgAD ที่เลือกซึ่งมีระดับย่อย IgG หรือความผิดปกติของภูมิต้านทานผิดปกติได้รับการรายงานแล้ว [1] ยังไม่มีรายงานสาเหตุเฉพาะสำหรับการเกิดโรคของ SIgAD อย่างไรก็ตาม ข้อบกพร่องในกระบวนการ IgA class switch recombination (CSR), การผลิตและการหลั่ง IgA รวมถึงการอยู่รอดในระยะยาวของ IgA, switched memory B cells และพลาสมาเซลล์ของผู้ป่วย SIgAD ได้รับการระบุในกรณีที่ยังไม่ได้รับการแก้ไข [2 ] ข้อบกพร่องในกระบวนการภูมิคุ้มกันเหล่านี้เกี่ยวข้องกับความผิดปกติในเซลล์เม็ดเลือดขาวของผู้ป่วย SIgAD ดังนั้นการประเมินลิมโฟไซต์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งชุดย่อยของบีเซลล์และทีเซลล์อาจมีคุณค่าและเป็นประโยชน์ การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นถึงความผิดปกติของเซลล์ B และ T ในผู้ป่วย SIgAD บางกลุ่ม [3, 4] เกี่ยวกับเซตย่อยของเซลล์ B มีการรายงานการลดลงของจำนวนเซลล์ B หน่วยความจำที่ถูกสลับ, เซลล์พลาสมา IgA และเซลล์ B กฎเกณฑ์การเปลี่ยนผ่าน -10+ ของผู้ป่วย SIgAD ได้รับการรายงานแล้ว [5–8] ในทางกลับกัน มีการรายงานข้อบกพร่องในชุดย่อย T เซลล์บางส่วนของกรณี SIgAD ที่เชื่อมโยงกับเซลล์ B ที่ผลิต IgA ไม่เพียงพอ [5, 8, 9] อิมมูโนฟีโนไทป์แบบโฟลไซโตเมตริกสามารถมีบทบาทสำคัญในการวินิจฉัย การพยากรณ์โรค การจำแนกประเภท และการจัดการผู้ป่วยที่มี SIgAD ดังนั้นจึงเป็นครั้งแรกที่เรามุ่งเป้าที่จะตรวจสอบประชากรย่อยหลักของ B และ T lymphocytes พร้อมกับการประเมินการทำงานของเซลล์ T เพื่อชี้แจงความสัมพันธ์ระหว่างลักษณะทางภูมิคุ้มกันและอาการทางคลินิกในผู้ป่วยที่มีอาการด้วย SIgAD

วัสดุและวิธีการ

ผู้ป่วย

ผู้ป่วย SIgAD ที่มีอาการทั้งหมด 30 ราย (จากทะเบียน IEI ของอิหร่าน [10, 11]) และการควบคุมสุขภาพที่จับคู่เพศตามอายุ (HCs) 30 รายถูกรวมอยู่ในการศึกษาครั้งนี้ Te HC ได้รับการยืนยันหลังการประเมินทางคลินิกและห้องปฏิบัติการว่าไม่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องหรือโรคประจำตัวใดๆ ผู้ป่วยได้รับการส่งต่อไปยังศูนย์การแพทย์เด็ก (ศูนย์ความเป็นเลิศด้านกุมารเวชศาสตร์ ร่วมกับมหาวิทยาลัยวิทยาศาสตร์การแพทย์เตหะราน กรุงเตหะราน ประเทศอิหร่าน) ผู้ป่วยทุกรายได้รับการวินิจฉัยว่ามี SIgAD ตาม European Society for Immunodeficiencies [12] การศึกษานี้ได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมของมหาวิทยาลัยการแพทย์เตหะราน และได้รับความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรจากบุคคลทุกคน (IR.TUMS.VCR.REC.1396.2018) ข้อมูลทางประชากร อาการทางคลินิก และข้อมูลภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยได้รับการบันทึกไว้ในรูปแบบแบบสอบถาม

การจำแนกประเภทผู้ป่วย

เพื่อเปรียบเทียบข้อมูลทางประชากรศาสตร์ ทางคลินิก และภูมิคุ้มกัน ผู้ป่วยถูกแบ่งออกเป็นสองกลุ่มที่รุนแรงและไม่รุนแรง (ขึ้นอยู่กับอาการทางคลินิก) เช่นเดียวกับกลุ่มในครรภ์และไม่ใช่ในครรภ์ (ขึ้นอยู่กับความเป็นพ่อแม่) เกณฑ์การคัดเลือกขั้นต่ำสำหรับผู้ป่วยที่จะพิจารณาว่ามีอาการคือสัญญาณเตือน 10 ประการของมูลนิธิเจฟฟรีย์ โมเดลลล์ ผู้ป่วยแบ่งออกเป็นสองกลุ่มไม่รุนแรงและรุนแรง โดยผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อรุนแรง (เช่น กระแสเลือด ระบบประสาทส่วนกลาง และการติดเชื้อฝังลึก เช่น กระดูกอักเสบและข้ออักเสบ) ภูมิต้านทานตนเอง หรือมะเร็ง จัดอยู่ในกลุ่มที่รุนแรง และภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆ ถือเป็นกลุ่มอ่อนโยน เนื่องจากโรคปอดบวมและการติดเชื้อทางเดินหายใจอื่นๆ เป็นเรื่องปกติในผู้ป่วย SIgAD และเราต้องการตรวจสอบว่าเป็นพารามิเตอร์ระหว่างกลุ่มที่มีความรุนแรงและไม่รุนแรง ดังนั้นเราจึงไม่ได้จัดหมวดหมู่ให้อยู่ในกลุ่มที่รุนแรง

ประโยชน์ของอาหารเสริม Cistanche-วิธีเสริมสร้างระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

การทดสอบเซตย่อยของลิมโฟไซต์

เซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลาย (PBMC) ถูกแยกออกจากตัวอย่างเลือด 8 มิลลิลิตรที่เก็บในหลอดโซเดียมเฮปารินโดยใช้การปั่นแยกด้วยเกรเดียนต์ของความหนาแน่น Ficoll-Hypaque ที่ 600 กรัม เป็นเวลา 25 นาทีที่ 22 องศา สำหรับการย้อมสีนอกเซลล์ PBMC ถูกแบ่งออกเป็น 5- ส่วนแผงและย้อมเป็นเวลา 20 นาทีที่ 2-8 องศาในที่มืด โดยแต่ละค็อกเทลมีโมโนโคลนอล แอนติบอดีที่ความเข้มข้นที่เหมาะสมที่สุด แผง Te B1 ถูกนำมาใช้เพื่อกำหนด naïve (CD19+CD27−IgM+IgD+), หน่วยความจำ IgM เท่านั้น (CD19+CD27+ IgM++IgD−) ที่ถูกสับเปลี่ยน หน่วยความจำ (CD19+CD27+IgM−IgD−) และเซลล์ B ที่มีลักษณะคล้ายโซนขอบ (CD19+CD27+IgM++IgD+) แผง Te B2 ถูกใช้เพื่อระบุเซลล์ CD21low B (CD19+CD21−/lowCD38−/lowIgM+++), พลาสมาบลาสต์ (CD19+CD21−/lowCD38++/{ {34}}IgM−) และบีเซลล์เฉพาะกาล (CD19+CD21+CD38++IgM+) แผง T1 ถูกใช้เพื่อจำแนกประเภท naïve (CD4+ หรือ CD8+ และ CD45RA+CCR7+), หน่วยความจำเอฟเฟกต์ (CD4+ หรือ CD8+ และ CD45RA−CCR7−), หน่วยความจำส่วนกลาง (CD4+ หรือ CD8+และ CD45RA−CCR7+) และ TEMRA (หน่วยความจำเอฟเฟกเตอร์ที่สร้างความแตกต่างอย่างปลาย) ทีเซลล์ (CD4+ หรือ CD8+ และ CD45RA+CCR7−) แผง Te T2 ถูกใช้เพื่อจำแนกประเภททีเซลล์ควบคุม (TregsCD4+CD25+FOXP3+CD127−/ต่ำ) สำหรับการย้อมสีภายในเซลล์ หลังจากการย้อมสีโมเลกุลบนพื้นผิว พวกมันจะได้รับการแก้ไขและซึมผ่านได้ตลอด FOXP3/บัฟเฟอร์การซึมผ่าน (eBioscience, US) ตามคำแนะนำของผู้ผลิตในเรื่องต่อไปนี้: ต่อต้านมนุษย์ FOXP3 (PE), ต่อต้าน IL ของมนุษย์{{67} } (PE), IL ต่อต้านมนุษย์-4 (APC) และ IFN- ต่อต้านมนุษย์ (FITC) แอนติบอดีและกลุ่มควบคุมไอโซไทป์ทั้งหมดซื้อจาก eBioscience ซึ่งเป็นบริษัทของสหรัฐอเมริกา เพื่อประเมินเซลล์ทีเฮลเปอร์ (ซึ่งรวมถึง T1, T2 และ T17), 1× 106 (เซลล์/มิลลิลิตร) ของ PBMC ได้รับการเพาะเลี้ยงภายในอาหารเลี้ยงเซลล์ของ Roswell Park Memorial Institute (RPMI 1640) ตามด้วยการกระตุ้นด้วยฟอร์โบล ไมริสเตต อะซิเตต (PMA , 50 นาโนกรัม/มิลลิลิตร, Sigma-Aldrich, US) / ไอโอโนมัยซิน (1 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร, Sigma-Aldrich) และต่อหน้าเบรเฟลดิน (5 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร, eBioscience) จากนั้น นำเซลล์ไปบ่มที่อุณหภูมิ 37 องศา ในตู้อบที่มี CO2 5% และความชื้น 95% เป็นเวลา 5 ชั่วโมง เซลล์ที่ถูกกระตุ้นถูกล้างด้วยน้ำเกลือที่มีบัฟเฟอร์ฟอสเฟต (PBS) และการย้อมสีบนพื้นผิวด้วยสารต้าน CD4 (PerCp)-Cy5.5 ของมนุษย์ถูกดำเนินการ แอนติบอดีสำหรับการย้อมสีไซโตไคน์ในเซลล์ (สารต้าน IFN- FITC, สารต้าน IL-17 PE และสารต้าน IL-4 APC สำหรับการประเมินเซ็ตย่อยของ T และสารต้าน-FoxP3 PE สำหรับการประเมิน Treg) ถูกเติมและบ่ม ที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 30 นาที เซลล์ถูกล้างด้วยบัฟเฟอร์การซึมผ่านและแขวนลอยใหม่ในบัฟเฟอร์การย้อมสีเย็น และการนับจำนวนถูกกำหนดหาโดยใช้ BD FACSCalibur Flow Cytometer (BD Biosciences) (ไฟล์เพิ่มเติม 1: ตาราง S1) กลยุทธ์ gating นั้นคล้ายคลึงกับการศึกษาก่อนหน้าของเรา [13, 14]

การสอบวิเคราะห์การเพิ่มจำนวนทีเซลล์

เพื่อประเมินการเพิ่มจำนวนทีเซลล์ PBMC ถูกเพาะเลี้ยงด้วยฟลูออเรสเซนต์ 5,6-คาร์บอกซีฟลูออเรสซีน ซัคซินิมิดิล เอสเทอร์ (CFSE, Biolegend, US) สารละลายสต็อค CFSE ถูกเตรียมโดยการละลาย CFSE ในไดเมทิลซัลฟอกไซด์ (DMSO) ที่ความเข้มข้น 5 มิลลิโมลาร์/ลิตร ตามคำแนะนำของผู้ผลิต สต็อกนี้ถูกแช่แข็งเป็นส่วนย่อยเล็กๆ เพื่อป้องกันไม่ให้เกิดการแช่แข็งและละลายมากเกินไป เพิ่ม CFSE ลงในท่อเหยี่ยวตามขวางที่บรรจุสารแขวนลอย PBMC 500μL (5 × 106 เซลล์/ มล.) ในอาหารเลี้ยงเซลล์ RPMI 1640 ที่มี FBS 10% (ซีรั่มของวัวในครรภ์, Biosera, ฝรั่งเศส) ด้วยความเข้มข้นสุดท้ายที่ 5 μM และ 2 mM แอล-กลูตามีน, เพนิซิลลิน 100 U/ มล. และสเตรปโตมัยซิน 100 ไมโครกรัม/มล. (Lymphosep; Biosera, ฝรั่งเศส) ท่อหมุนอย่างรวดเร็วและหมุนวนเพื่อให้แน่ใจว่ามีการกระจายตัวเป็นเนื้อเดียวกัน หลังจากการติดฉลาก สารแขวนลอยเซลล์ถูกบ่มเป็นเวลา 5 นาทีที่ 37 องศา จากนั้น RPMI1640 9 มล. ที่มี 10% FBS ถูกเติมไปยังสารแขวนลอยของเซลล์และมันถูกหมุนเหวี่ยงที่ 500 ก. เป็นเวลา 5 นาที เซลล์ถูกล้างสามครั้งและ RPMI1640 1 มิลลิลิตรที่มี FBS 10% ถูกเติม เกี่ยวกับการกระตุ้นและการเพิ่มจำนวนทีเซลล์จำเพาะ แอนติ-CD3 แอนติบอดี (1 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร) ถูกเติมไปยัง PBS ปลอดเชื้อ 500 ไมโครลิตร และเพลตถูกบ่มที่ 37°C เป็นเวลา 2 ชั่วโมง แผ่นเคลือบถูกล้างสองครั้งด้วย PBS ปลอดเชื้อและเซลล์ที่ถูกติดฉลากถูกเติมโดยตรง และสุดท้าย แอนติ-CD28 แอนติบอดี (2 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร) ถูกเติมเป็นตัวกระตุ้นสำหรับทีเซลล์ เพลตถูกบ่มที่ 37 ºC ในตู้ฟักที่มี CO2 5% และความชื้น 95% เป็นเวลา 96 ชั่วโมง [15–17] หลุมที่ไม่ถูกกระตุ้นถูกพิจารณาว่าเป็นตัวควบคุมสำหรับเซลล์ที่ไม่เพิ่มจำนวน หลังจาก 96 ชั่วโมง เซลล์ถูกเก็บเกี่ยวและล้าง หลังจากการย้อมด้วย Anti Human CD4 (PerCPCy5.5) ในที่สุดเซลล์ก็ถูกวิเคราะห์โดย BD FACSCalibur™ Flow cytometer และซอฟต์แวร์ CellQuest Pro (BD, Biosciences, San Jose, CA, US) การวิเคราะห์การเพิ่มจำนวนดำเนินการโดยการเปรียบเทียบเกณฑ์สามประการ ซึ่งรวมถึงเปอร์เซ็นต์ของเซลล์ที่ถูกแบ่ง (% ที่ถูกแบ่ง) จำนวนเฉลี่ยของการแบ่งเซลล์ที่เซลล์ผ่าน (ดัชนีการแบ่ง) และจำนวนเฉลี่ยของการแบ่งเซลล์ที่เกิดขึ้นในประชากรเซลล์ปฐมภูมิทั้งหมด (Proliferation Index) โดยซอฟต์แวร์ FlowJo 7.6

การวิเคราะห์ทางสถิติ

ซอฟต์แวร์ SPSS (Windows เวอร์ชัน 16.0; SPSS Inc., Chicago, IL, US) ถูกนำมาใช้สำหรับการวิเคราะห์ทางสถิติ เราใช้การทดสอบ Kolmogorov – Smirnov เพื่อประเมินว่าข้อมูลมีการกระจายตามปกติหรือไม่ การค้นพบ Te ถูกนำเสนอเป็นค่ามัธยฐาน (ช่วงระหว่างควอไทล์ [IQR] ซึ่งแสดงเป็นช่วงที่มีค่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 25–75) มีการใช้การทดสอบไคสแควร์หรือการทดสอบที่แน่นอนของฟิชเชอร์เพื่อการเปรียบเทียบ สำหรับการเปรียบเทียบมากกว่าสองกลุ่ม หากการกระจายข้อมูลเป็นแบบปกติ ANOVA จะถูกใช้ และหากการกระจายข้อมูลไม่ปกติ การทดสอบของ Kruskal Wallis จะถูกนำมาใช้ ความแตกต่างของ Te ถือว่ามีนัยสำคัญทางสถิติสำหรับค่า P ที่เป็นเช่นนั้น<0.05.

ประโยชน์ของซิสตานช์สำหรับระบบภูมิคุ้มกันของผู้ชาย

ผลลัพธ์

ผลการวิจัยทางประชากรศาสตร์ ภูมิคุ้มกัน และทางคลินิก

ในบรรดาผู้ป่วย SIgAD ของอิหร่านที่ลงทะเบียนทั้งหมด มีผู้ป่วย 30 ราย (ชาย 23 รายและหญิง 7 ราย) ได้รับคัดเลือกในการศึกษาครั้งนี้ อายุมัธยฐาน (IQR) ของผู้ป่วยคือ 11 (7.3–16) ปี ณ เวลาที่ศึกษา ญาติพี่น้องของผู้ปกครองมีอยู่ในผู้ป่วย 16 ราย (53.3%) โรคปอดบวม (42.3%) เป็นอาการทางคลินิกที่พบบ่อยที่สุดในผู้ป่วยที่ทำการศึกษา และไม่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเนื้อร้ายในกลุ่มนี้ ลักษณะทางประชากรศาสตร์ ทางคลินิก และภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยสรุปไว้ในตารางที่ 1 หลังจากจัดหมวดหมู่ผู้ป่วยตามฟีโนไทป์ที่รุนแรงและไม่รุนแรง ข้อมูลทางประชากรศาสตร์ ทางคลินิก และภูมิคุ้มกันก็ถูกนำมาเปรียบเทียบ (ตารางที่ 1 รูปที่ 1) ผู้ป่วยที่มีลักษณะฟีโนไทป์รุนแรงมีภาวะแทรกซ้อนทางเดินหายใจมากกว่ากลุ่มที่ไม่รุนแรง พารามิเตอร์อื่นๆ ไม่ได้แสดงให้เห็นความแตกต่างที่มีนัยสำคัญ มีการเปรียบเทียบแบบเดียวกันในผู้ป่วยที่มีและไม่มีความสัมพันธ์ทางสายเลือด และไม่มีข้อแตกต่างที่มีนัยสำคัญ ในทางตรงกันข้าม ผู้ป่วยที่มีลักษณะฟีโนไทป์ไม่รุนแรงจะมีอัตราการเกิดอาการแพ้และอาการทางระบบทางเดินอาหารสูงขึ้นเล็กน้อย โดยมีระดับ IgE ในซีรั่มเพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ถึงการเปลี่ยนไปสู่การผลิต IgE ที่เพิ่มขึ้น

ตารางที่ 1 การเปรียบเทียบข้อมูลประชากร ทางคลินิก และภูมิคุ้มกันของผู้ป่วย SIgAD ที่มีฟีโนไทป์รุนแรงและไม่รุนแรง

รูปที่ 1 การเปรียบเทียบอาการทางคลินิกระหว่าง SIgAD ที่รุนแรงและเล็กน้อย

เซตย่อยของบีเซลล์

ผู้ป่วย SIgAD แสดงความถี่ที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของ CD{{0}} B-cells [11.2% (9.4–13.07%) เทียบกับ 7.2% (6–8.6%), p < 0.001] โดยมี B-cells ไร้เดียงสาเพิ่มขึ้น [71% (63.7–80%) เทียบกับ 66.5% (56.2–71.1%), p=0.036] และ B-cells การเปลี่ยนผ่าน [ 8% (3.6–13.5%) กับ 4.8% (2.6–9.5%), p =0.032] เมื่อเทียบกับ HC ในทางตรงกันข้าม เปอร์เซ็นต์ของขอบเขตคล้ายโซน [2.3% (2–3.5%) เทียบกับ 3.4% (2.3–4.8%), p=0.022) และ B-cells หน่วยความจำที่สลับ [3.5% (1.9 –5.5%) เทียบกับ 6% (3.5–8.4%), p =0.006] ต่ำกว่า HC อย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม หน่วยความจำ IgM-only และพลาสมาบลาสต์ที่ลดลง และ CD21low B-cells ที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยมากกว่าใน HCs ไม่มีนัยสำคัญ (รูปที่ 2) สิ่งที่น่าสนใจคือการเปรียบเทียบบางอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มทางคลินิกของผู้ป่วย เปอร์เซ็นต์ของเซลล์ CD 19+ B ในฟีโนไทป์ที่ไม่รุนแรงและรุนแรงสูงกว่า HCs อย่างมีนัยสำคัญ [11.6% (8.7–13) เทียบกับ 7.2% (6–8.6), p <0.0001, 10.8% (9.6–13.2) ) เทียบกับ 7.2% (6–8.6), p <0.0001] ตามลำดับ ผู้ป่วย SIgAD ระดับรุนแรงแสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเปอร์เซ็นต์ของ CD21 บีเซลล์ต่ำ [1.5% (1–2.2) เทียบกับ 2.7% (1.6–5.6), p=0.025] และการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเปอร์เซ็นต์ ของทั้งโซนชายขอบและชุดย่อยเซลล์ B ของหน่วยความจำที่สลับ [3.4% (2.3–4.8) เทียบกับ 2.2% [2, 3], p=0.040, 6% (3.5–8.4) เทียบกับ 2.7% ( 1.7–4.7), p=0.003] ตามลำดับ เปอร์เซ็นต์ของเซลล์ B ในช่วงเปลี่ยนผ่านในผู้ป่วย SIgAD ที่ไม่รุนแรงนั้นสูงกว่า HCs [10.7% (3.9–13.8) เทียบกับ 4.8% (2.6–9.5), p=0.047] (รูปที่ 3) เปอร์เซ็นต์ Te ของหน่วยความจำ IgM เพียงอย่างเดียวนั้นสูงกว่าในผู้ป่วยที่ไม่ร่วมสายเลือดอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ นอกจากนี้เรายังจัดหมวดหมู่ความถี่ของกลุ่มย่อยเซลล์ B ของผู้ป่วย SIgAD ออกเป็นสามประเภท: ปกติ ลดลง และเพิ่มขึ้นตามช่วงปกติของ HCs (ตารางที่ 2) จากการวิเคราะห์นี้ การลดลงมากที่สุดในชุดย่อยของเซลล์ B มีความสัมพันธ์กับ B-cells หน่วยความจำที่ถูกสลับ (23%) ในขณะที่การเพิ่มขึ้นมากที่สุดเกี่ยวข้องกับเซลล์ naïve B (27%) ในผู้ป่วย SIgAD ยกเว้นการเพิ่มขึ้นของ CD21 บีเซลล์ต่ำในผู้ป่วย SIgAD ที่รุนแรงเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วย SIgAD ที่ไม่รุนแรง

รูปที่ 2 การวิเคราะห์เชิงปริมาณของเปอร์เซ็นต์เซ็ตย่อยของบีเซลล์และทีเซลล์ในผู้ป่วย SIgAD และกลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ ค่ามัธยฐานจะแสดงด้วยเส้นแนวนอน วิเคราะห์ข้อมูลโดยใช้การทดสอบ Mann–Whitney U *หน้า<0.05, statistical significance between patients and HCs. HC Healthy control

เซตย่อยของทีเซลล์

การแยกเซตย่อยของ CD4+ ทีเซลล์เผยให้เห็นการลดลงอย่างมีนัยสำคัญใน CD4+ ทีเซลล์ทั้งหมด [36.5% (30.8–41.2%) เทียบกับ 40.1% (37.3–47.2%), p{{14 }}.038)], เซลล์หน่วยความจำส่วนกลาง [11% (7.3–13.1%) เทียบกับ 24.5% (16–29%), p<0.0001), T1 [7.7% (5.2–9.9%) vs. 12% (7.8–16%), p=0.002], T2 [0.3% (0.2–0.4%) vs. 0.6% (0.4–1.3%), p<0.0001] and Tregs [0.3% (0.03–0.7%) vs. 1.4% (1.1– 1.6%), p<0.0001] in patients compared with HCs. Oppositely, the percentage of TEMRA [9.5% (5.7–16.4%) vs. 2% (1.3–6.2%), p<0.0001] was meaningfully higher than HCs. Moreover, decreased effector memory and T17, and increased naïve helper T cells in patients in comparison with HCs were not significant (Fig.  2). Regarding the percentage of CD8+ T cell subsets, central memory [0.6% (0.3–0.8%) vs. 3% (2–6%), p<0.0001] and effector memory [12.3% (7.6–22.1%) vs. 23.9% (19.5– 27.2%), p<0.0001] were markedly diminished in patients compared with HCs. On the other hand, the percentage of cytotoxic TEMRA [44.1% (28.4–55.7%) vs. 24.4% (20– 31%), p<0.0001] was significantly higher than HCs. However, increased total CD8+ T cells and decreased naïve CD8+ T cells were not significant in patients compared to those in HCs (Fig. 2). Regarding the comparison of the percentage of CD8+ T cells subsets between severe SIgAD patients with HCs, naïve T cells, effector, and central memory cells demonstrated a significant reduction. Also, there was a significant decrease in the percentage of total CD4+ T-cells, central memory, T1, T2, and regulatory T cells, whereas TEMRA in both CD4+ and CD8+ T cells demonstrated an increase. On the other hand, the percentage of effector and central memory cells within CD8+ T cells, as well as central memory, TEMRA, T1, and regulatory T cells within CD4+ T cell subsets demonstrated a significant decrease in mild forms of SIgAD compared to HCs. In contrast, we found an increase in TEMRA CD8+ T cells and T2 CD4+ T cells in mild patients compared to controls (Fig.  3). Comparisons of the percentages of all T cell subsets between SIgAD patients with and without consanguinity have not indicated any significant difference. We also categorized the frequency of T cell subsets of SIgAD patients into three categories: normal, decreased, and increased based on a normal range of HCs (Table  2). Based on this analysis, the most decrease in T cell subsets is related to Tregs (67%), while the most increase is related to CD8+ TEMRA (37%) in SIgAD patients. Flow cytometry results of B cell and T cell subsets in 30 SIgAD patients have shown separately in Additional file 1: Tables S2 and S3. To evaluate the impact of the T cell subset on the switching process of B cells and the production of different Ig subtypes we performed a correlation analysis. Surprisingly only IgG but not IgM and IgE were significantly associated with specific T cell subsets (negative association with naïve CD4 and naïve CD8 T cells and positive association with CD4+ TEM and T17 cells, Additional file 1: Table S4) indicating the independent association of IgM to IgE from co-stimulation of T cell subsets in our patient cohorts. Moreover, correlation analysis of absolute counts and percentage of subsets should significant direct correlation in all measured parameters (Additional file 1: Table S5).

รูปที่ 3 การวิเคราะห์เชิงปริมาณของเปอร์เซ็นต์เซ็ตย่อยของบีเซลล์และทีเซลล์ในผู้ป่วย SIgAD ที่รุนแรงและไม่รุนแรง ค่ามัธยฐานจะแสดงด้วยเส้นแนวนอน วิเคราะห์ข้อมูลโดยใช้การทดสอบ Mann–Whitney U *หน้า<0.05, statistical signifcance between severe and mild patien

ตารางที่ 2 การกระจายตัวของสัดส่วนปกติ เพิ่มขึ้น และลดลงของเซ็ตย่อยของทีเซลล์และบีเซลล์ในผู้ป่วย SIgAD ทั้งหมด น=30

การเพิ่มจำนวนทีเซลล์

ข้อมูลที่สร้างขึ้นโดยการเพาะเลี้ยงที่ติดฉลาก CFSE ได้รับการวิเคราะห์เพื่อหาปริมาณการเพิ่มจำนวนทีเซลล์ CD4+ ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในดัชนีการแบ่ง (DI) ดัชนีการแพร่กระจาย (PI) และเปอร์เซ็นต์หาร (PD) ระหว่างผู้ป่วย SIgAD และ HCs (รูปที่ 4) ที่น่าสนใจ เมื่อเราเปรียบเทียบดัชนีเหล่านี้ระหว่างผู้ป่วย SIgAD ที่มีฟีโนไทป์ที่รุนแรงและไม่รุนแรง เราพบว่าค่ามัธยฐาน DI และ PD ในผู้ป่วย SIgAD ที่รุนแรงเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่รุนแรงนั้นถูกยกเลิกอย่างมีนัยสำคัญ [0.1 (0 .08–0.4) กับ 0.5 (0.3–0.8), p=0.019 และ 12.2 (8.4– 26.4) กับ 42.5 (26.8–52.6), p=0.009 ตามลำดับ] อย่างไรก็ตาม ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญใน PI ระหว่างกลุ่มที่รุนแรงและกลุ่มที่ไม่รุนแรง (รูปที่ 4) ในทางกลับกัน การเปรียบเทียบ DI, PI และ PD ระหว่างผู้ป่วย SIgAD ที่มีและไม่มีญาติพี่น้องไม่มีนัยสำคัญ

รูปที่ 4 การเปรียบเทียบดัชนีการแพร่กระจายของ T lymphocyte ในผู้ป่วย SIgAD ที่รุนแรงและไม่รุนแรง ค่ามัธยฐานจะแสดงด้วยเส้นแนวนอน *หน้า<0.05, statistical significance between severe and mild patients

การอภิปราย

SIgAD เป็น IEI ที่แพร่หลายมากที่สุดโดยมีอาการทางคลินิกต่างๆ ผู้ป่วยเหล่านี้มีอาการทางคลินิกที่แตกต่างกัน ดังนั้นการตรวจสอบทางภูมิคุ้มกันวิทยาในผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิกที่แตกต่างกันจึงมีประโยชน์ อาการทางคลินิกที่แพร่หลายที่สุดใน IEIs โดยเฉพาะใน SIgAD คือการติดเชื้อทางเดินหายใจที่เกิดซ้ำ [18–20] เราพบว่าโรคปอดบวมเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยที่สุดในผู้ป่วยที่มีอาการตามที่ได้ลงทะเบียนไว้ การติดเชื้อทางเดินหายใจที่เกิดซ้ำมักปรากฏในรูปแบบของการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบนและอาจไม่ได้รับการวินิจฉัยเป็นเวลาหลายปี อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วย SIgAD บางรายมีฟีโนไทป์ที่รุนแรงกว่า เช่น โรคหลอดลมฝอยอักเสบ หรือโรคหลอดลมฝอยอักเสบแบบ obliterate ซึ่งบังคับให้มีการตรวจทางภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยเหล่านี้ [21] เนื่องจากการติดเชื้อทางเดินหายใจที่เกิดซ้ำได้รับการรายงานว่าเป็นสาเหตุที่สำคัญที่สุดของการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตในเด็กที่มี IEIs โดยเฉพาะอย่างยิ่งการขาดแอนติบอดีปฐมภูมิ [22, 23] การวินิจฉัยและการจัดการความผิดปกติของระบบทางเดินหายใจที่เกี่ยวข้องกับ SIgAD ในระยะเริ่มแรกมีความสำคัญมาก [24, 25] . มีการระบุว่าพบความผิดปกติในชุดย่อยของเซลล์ B ในผู้ป่วย SIgAD บางราย [3, 4] ผลลัพธ์ของเราระบุว่ามีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์ B ไร้เดียงสาและการเปลี่ยนผ่าน และการลดลงอย่างมากใน B-cells ที่คล้ายโซนขอบและสลับหน่วยความจำ รูปแบบบีเซลล์ที่ผิดปกตินี้บ่งบอกถึงข้อบกพร่องในระยะสุดท้ายของการสร้างความแตกต่างของบีเซลล์ คล้ายกับผู้ป่วย CVID [26] เนื่องจาก CVID และ SIgAD มีภูมิหลังทางพันธุกรรมที่เกือบจะคล้ายคลึงกัน และอาจสะสมเป็นหลายกรณีภายในครอบครัว ความคล้ายคลึงนี้จึงสามารถคาดเดาได้ โดยทั่วไป ผู้ป่วย IEI มากกว่าครึ่งหนึ่งที่ลงทะเบียนในทะเบียนอิหร่านมีสายเลือดผู้ปกครอง แต่อัตรานี้ยังคงพบน้อยกว่าในผู้ป่วย SIgAD ในผู้ป่วยชาวอิหร่าน SIgAD เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยชาวตะวันตก ความสัมพันธ์ทางสายเลือดจะแพร่หลายมากกว่า แม้ว่าสาเหตุที่ทำให้เกิดโมโนเจเนติกส์อาจมีอยู่ แต่ก็ยังไม่ได้รับการระบุถึงแม้ว่าจะมีการจัดลำดับเจนเนอเรชั่นใหม่ในผู้ป่วยหลายรายก็ตาม [27] เราตรวจพบการลดลงของ B-cells ที่คล้ายโซนขอบและเปลี่ยนหน่วยความจำโดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วย SIgAD ที่รุนแรงตามที่ได้รับรายงานก่อนหน้านี้ [28] เมื่อเร็ว ๆ นี้เรารายงานการลดลงที่คล้ายกันในเซลล์ B-cells ที่คล้ายโซนขอบและเปลี่ยนหน่วยความจำในผู้ป่วย CVID [14]

คุณประโยชน์อาหารเสริม cistanche - เพิ่มภูมิคุ้มกัน

ในทางกลับกัน แม้ว่าเราจะสังเกตเห็นการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของหน่วยความจำแบบสวิตช์ในผู้ป่วย Ataxia Telangiectasia (AT) แต่มีการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในเซลล์ B ที่มีลักษณะคล้ายโซนขอบ [29] ผู้ป่วย SIgAD โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลุ่มผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิกรุนแรง (การติดเชื้อซ้ำและรุนแรง และภูมิต้านทานตนเอง) มี B-cells หน่วยความจำแบบสวิตช์ที่ต่ำกว่า [28, 30, 31] มีการแนะนำว่าการลดลงของประชากรย่อย B-cell ของหน่วยความจำแบบสวิตช์นั้นเกิดจากข้อบกพร่องในระดับของกระบวนการการรวมตัวใหม่ของคลาสแอนติบอดี (CSR) ที่เกิดจากการขาดเอนไซม์หรือความผิดปกติในเครือข่ายไซโตไคน์และตัวรับของพวกมัน [28] ผู้ป่วย SIgAD บางรายที่มีความก้าวหน้าทางฟีโนไทป์อย่างรุนแรงไปสู่ ​​CVID ซึ่งสะท้อนถึงกลุ่มย่อยของ SIgAD นี้ อาจใช้ร่วมกับการเกิดโรคทางภูมิคุ้มกันทั่วไปของ CVID โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการพัฒนาขั้นตอน CSR ดังนั้น B-cells ของหน่วยความจำแบบสวิตช์จึงถือเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการวินิจฉัยในผู้ป่วย [28] อย่างไรก็ตาม ความถี่ของการเปลี่ยน B-cells หน่วยความจำเป็นเรื่องปกติในเด็กในกลุ่มการศึกษาของเรา และการลดลงนี้พบมากขึ้นในผู้ป่วยผู้ใหญ่ ชี้ให้เห็นว่าการสูงวัยอาจนำไปสู่การลุกลามของ SIgAD ถึง CVID โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิกรุนแรง (ไม่แสดงข้อมูล) ในทางกลับกัน เซลล์ B โซนขอบเป็นกลุ่มประชากรพิเศษของเซลล์บีที่ผลิต IgM เพื่อป้องกันการติดเชื้อ โดยเฉพาะแบคทีเรียที่ห่อหุ้มไว้ [32] แม้ว่าการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าจำนวนเซลล์ B ที่มีลักษณะคล้ายโซนขอบในผู้ป่วย SIgAD ไม่แตกต่างกันเมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุมปกติ [33] อย่างไรก็ตาม เราได้รับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์ B ที่มีลักษณะคล้ายโซนขอบในกรณีของเรา คล้ายกับ รายงานก่อนหน้าในผู้ป่วย CVID [34] การลดส่วนย่อยของเซลล์ B ในผู้ป่วยรายอื่นที่มีข้อบกพร่องในการผลิตแอนติบอดีอาจสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการติดเชื้อ เช่น โรคปอดบวม และระดับ IgM ในซีรั่มที่ลดลง เช่นเดียวกับผู้ป่วย CVID [35] เราพบเซลล์ CD21low B เพิ่มขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม ส่วนใหญ่ในผู้ป่วย SIgAD ที่รุนแรง การศึกษาก่อนหน้านี้ได้รายงานการเพิ่มขึ้นของเซลล์ CD21low B ในผู้ป่วย SIgAD [3] และ CVID [36] และโรคภูมิต้านตนเองอื่น ๆ [37] เมื่อเร็ว ๆ นี้ยังมีรายงานการเพิ่มขึ้นของ CD21low ในผู้ป่วย AT [29] การเพิ่มจำนวนเซลล์ CD21low เกี่ยวข้องโดยตรงไม่เพียงแต่กับภูมิต้านตนเองเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการติดเชื้อด้วย [36] ในทางกลับกัน การสัมผัสกับการติดเชื้อไวรัสแบบเรื้อรังอาจนำไปสู่การเปลี่ยนเซลล์ B ที่ทำปฏิกิริยากับแอนติเจนไปเป็นเซลล์ CD21low B ที่ไม่ตอบสนอง [38] เพื่อชี้แจงสาเหตุของเซลล์ CD21low B ที่ขยายตัว จำเป็นต้องทำการตรวจสอบเพิ่มเติมเกี่ยวกับประชากรย่อยของบีเซลล์นี้ เมื่อพิจารณาถึงจำนวนประชากรย่อยที่สูงของเซลล์ CD21low B ในผู้ป่วย CVID และการลุกลามของผู้ป่วยบางรายที่มี SIgAD ถึง CVID กลุ่มผู้ป่วย SIgAD ที่รุนแรงซึ่งมีเซลล์ CD21low B เพิ่มขึ้นมีแนวโน้มที่จะพัฒนา CVID มากขึ้น ดังนั้นจึงจำเป็นต้องติดตามผลอย่างสม่ำเสมอมากขึ้นเพื่อประเมินระยะของโรค เซลล์ B ในช่วงเปลี่ยนผ่านอยู่ในระยะกลางในการพัฒนาระหว่างเซลล์ไขกระดูกที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะและเซลล์ B ที่เจริญเต็มที่ในม้าม [39] ในการศึกษาปัจจุบัน เราสังเกตเห็นว่าเซลล์ B ในระยะเปลี่ยนผ่านเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย SIgAD ของเรา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วย SIgAD ที่รุนแรง แม้ว่าจำนวนเซลล์ B ในระยะเปลี่ยนผ่านในเด็กที่มี SIgAD จะเป็นปกติ (ไม่แสดงข้อมูล) เมื่อเร็ว ๆ นี้เราสังเกตเห็นการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์ B ช่วงเปลี่ยนผ่านที่ [29] ตรงกันข้ามกับการศึกษาก่อนหน้านี้ที่แสดงให้เห็นว่าเซลล์ B ในช่วงการเปลี่ยนผ่านลดลง [8, 28, 40] ผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ระบุว่าเซลล์ B ในช่วงเปลี่ยนผ่านเพิ่มขึ้นเล็กน้อย ยิ่งไปกว่านั้น Lemarquis และคณะ แสดงให้เห็นการลดลงของกิจกรรมการทำงานของเซลล์ B ในช่วงการเปลี่ยนผ่านโดยอิงจากการผลิต IL-10 และการกระตุ้น CpG [40] เมื่อพิจารณาจากข้อบกพร่องในระยะสุดท้ายของ B-cells ใน SIgAD ดูเหมือนว่าการเพิ่มขึ้นของเซลล์ B ในช่วงเปลี่ยนผ่านและเซลล์ B ไร้เดียงสาของผู้ป่วยของเรานั้นเกิดจากกลไกการชดเชยที่เพิ่มการพัฒนาเซลล์ B ในระยะแรก เกี่ยวกับผลลัพธ์ที่แตกต่างกันระหว่างการศึกษาของเรากับการศึกษาอื่น ๆ ดูเหมือนว่าความแตกต่างนี้เกิดจากกระบวนการคัดเลือกที่แตกต่างกัน เนื่องจากผู้ป่วยของเราทุกคนมีอาการ ในขณะที่คนอื่น ๆ ศึกษาผู้ป่วย SIgAD ที่ไม่มีอาการและแสดงอาการต่างกัน เกี่ยวกับเซ็ตย่อยของทีเซลล์ เราสังเกตเห็นว่าทีเซลล์ CD4+ ทั้งหมดลดลง T1, T2 และเซลล์ Treg และเพิ่ม TEMRA ในทั้งเซลล์ CD4+ และ CD8+ เพื่อให้สอดคล้องกับผลลัพธ์ของเรา การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าประชากรทีลิมโฟไซต์เพิ่มขึ้นและลดลง CD8+ และ CD4+ ตามลำดับ [4] นอกจากนี้ เรายังพบว่าหน่วยความจำส่วนกลางในทีเซลล์ CD4+ และ CD8+ และหน่วยความจำเอฟเฟกต์ใน CD8+ T ลิมโฟไซต์ลดลงในผู้ป่วย SIgAD เมื่อเปรียบเทียบกับ HC เราสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในชุดย่อยของเซลล์ TEMRA ในประชากรลิมโฟไซต์ทั้ง CD4+ และ CD8+ โดยเฉพาะในผู้ป่วย SIgAD ที่รุนแรง TEMRA เป็นชุดย่อยหน่วยความจำทีเซลล์ชุดที่สามในเนื้อเยื่ออักเสบส่วนปลายที่แสดง CD45RA แต่ไม่มีการแสดงออกของ CCR7 หรือ CD27 ในมนุษย์ การสะสมเซลล์ TEMRA จะได้รับผลกระทบจากการติดเชื้อเรื้อรัง เช่น CMV [41, 42] การเพิ่มขึ้นของเซตย่อยของทีเซลล์ที่ถูกยุติเหล่านี้อาจเนื่องมาจากการตอบสนองของเซลล์แบบเรื้อรังต่อการติดเชื้อในผู้ป่วยเหล่านี้ อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับปรากฏการณ์นี้ สอดคล้องกับผลลัพธ์ของเรา Nechvatalova และคณะ แสดงให้เห็นเซลล์ TEMRA แบบขยาย CD4+ และ CD8+ ในผู้ป่วย SIgAD ที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ CMV [43] เราไม่ได้ตรวจสอบการติดเชื้อ CMV ในผู้ป่วย SIgAD แต่การเพิ่มจำนวนเซลล์ TEMRA ในผู้ป่วยของเราอาจเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อเรื้อรัง เมื่อเร็วๆ นี้ เราได้ประเมินการตอบสนองของแอนติบอดีจำเพาะต่อ PPSV-23 ในผู้ป่วยที่มี SIgAD และ AT และเปิดเผยว่า 18.6% ของผู้ป่วย SIgAD และ 81.3% ของผู้ป่วย AT มีการตอบสนองที่ไม่เพียงพอ จำนวนของพลาสมาบลาสต์, เซลล์ B โซนขอบ, บีเซลล์เปลี่ยนผ่าน, ทีเซลล์ naïve CD8+ และเปอร์เซ็นต์ของทีเซลล์ CD8+, B เซลล์หน่วยความจำ IgM และเซลล์ B หน่วยความจำแบบสลับในผู้ป่วย SIgAD คือ ในกลุ่มที่ไม่ตอบสนองต่ำกว่ากลุ่มตอบกลับอย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าการขาดแอนติบอดีจำเพาะจะพบบ่อยในผู้ป่วย AT มากกว่าผู้ป่วย SIgAD [44] ทีเซลล์ควบคุมมีบทบาทสำคัญในการผลิตแอนติบอดี IgA โดยการเปลี่ยนการหลั่งของปัจจัยการเจริญเติบโตเบต้า (TGF-) [45–47] เราพบว่า Tregs ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยของเราซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ที่ตีพิมพ์ [48] แม้ว่างานวิจัยชิ้นหนึ่งรายงานว่า Tregs เพิ่มขึ้นในผู้ป่วย SIgAD [43] มีรายงานถึงความสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ Treg ที่ลดลงและความรุนแรงของโรค SIgAD โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบุคคลที่มีภูมิต้านทานตนเอง และการขาด IgA CSR ในผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิกที่รุนแรง [30, 48] ความถี่ต่ำของเซลล์ Treg และชุดย่อยของ T เซลล์อื่นๆ รวมถึง T1 และ T2 ในผู้ป่วยของเรา อาจเกิดจากการอพยพของ thymic ต่ำที่เกิดจากต่อมไทโมพอยซิสที่มีข้อบกพร่อง และหรือการตายของเซลล์เหล่านี้เพิ่มขึ้น [49] การทดสอบการทำงานของทีเซลล์โดยการกระตุ้นแบบไมโทนิกหรือแอนติเจนเป็นคุณลักษณะที่สำคัญในการวินิจฉัยความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกันและภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องต่างๆ [50] ตามเนื้อผ้า มีเกณฑ์วิธีหนึ่งสำหรับการประเมินการทำงานของทีเซลล์โดยพิจารณาจากการดูดซึมของไทมิดีน [3H] หลังจากการกระตุ้น PHA โดยใช้ส่วนประกอบกัมมันตภาพรังสีที่จำเป็นต้องมีสภาวะในห้องปฏิบัติการเฉพาะ และยังไม่จำเพาะต่อทีเซลล์เนื่องจากสามารถกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ อีกหลายเซลล์ได้ ดี. ในทางกลับกัน จุดอ่อนที่สำคัญที่สุดคือไม่สามารถรับข้อมูลเกี่ยวกับชุดย่อยของเซลล์ที่เฉพาะเจาะจงได้ การทดสอบการเพิ่มจำนวน CFSE เป็นทางเลือกในทางปฏิบัติสำหรับการประเมินการตอบสนองของทีเซลล์ต่อแอนติเจนหรือไมโทเจนในผู้ป่วย IEI โดยเฉพาะอย่างยิ่ง SIgAD สำหรับการกำหนดเป้าหมายการวิเคราะห์ข้อบกพร่องของทีเซลล์ที่อาจเกิดขึ้นเพิ่มเติมในผู้ป่วยเหล่านี้ [51] จนถึงขณะนี้ มีรายงานไม่กี่ฉบับเกี่ยวกับข้อบกพร่องในการตอบสนองของ T-cell ในผู้ป่วย SIgAD ตามที่คาดไว้ การศึกษาของเราไม่ได้เปิดเผยความแตกต่างที่มีนัยสำคัญใดๆ ในการตอบสนองของทีเซลล์ระหว่างผู้ป่วยและกลุ่มควบคุม อย่างไรก็ตาม เมื่อเราแบ่งผู้ป่วยออกเป็นสองกลุ่มตามฟีโนไทป์ที่รุนแรงและที่ไม่รุนแรง ผู้ป่วยที่รุนแรงบ่งชี้ว่าการเพิ่มจำนวนทีเซลล์ลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่รุนแรง ผลลัพธ์นี้อาจเป็นการค้นพบที่สำคัญในการจัดหมวดหมู่ผู้ป่วย SIgAD เพื่อทราบการพยากรณ์โรคของผู้ป่วย เรารายงานเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าการแพร่กระจายของทีเซลล์มีความบกพร่องอย่างเห็นได้ชัดเมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุมที่ดีต่อสุขภาพในผู้ป่วย CVID และผู้ป่วย AT [29, 52] ยิ่งไปกว่านั้น สิ่งนี้บ่งชี้ว่าผู้ป่วย SIgAD ที่มีการแพร่กระจายของ T-cell ที่มีข้อบกพร่องควรได้รับการติดตามเพิ่มเติมเพื่อการจัดการทางการแพทย์ที่แม่นยำ เราขอแนะนำการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อประเมินการกระทำของการทำงานของทีเซลล์สำหรับผู้ป่วย SIgAD โดยพิจารณาจากฟีโนไทป์ที่รุนแรงและไม่รุนแรงในการศึกษาอื่น ๆ ข้อจำกัดของการทดลองรวมถึงผู้ป่วยที่มีอาการจำนวนน้อย ความไม่พร้อมของผู้ป่วยจำนวนมากและ e และแม้กระทั่งการปรับปรุงของผู้ป่วยบางราย

ข้อสรุป

ผลลัพธ์ของเราบ่งชี้ความผิดปกติที่มีนัยสำคัญในรูปแบบบีเซลล์ที่คล้ายกับผู้ป่วย CVID เนื่องจาก CVID และรูปแบบที่รุนแรงของ SIgAD มีฟีโนไทป์ทางคลินิกและภูมิคุ้มกันที่คล้ายคลึงกันเกือบทั้งหมด และมีภูมิหลังทางพันธุกรรมที่เป็นไปได้มากที่สุด แนวคิดนี้จึงสามารถคาดเดาได้ จากการวิเคราะห์ฟีโนไทป์ เราสังเกตเห็นความผิดปกติเพิ่มเติมในผู้ป่วย SIgAD ที่มีฟีโนไทป์รุนแรง เช่น จำนวนประชากรย่อยสูงของเซลล์ CD21low B และข้อบกพร่องในการเพิ่มจำนวนเซลล์ T ดังนั้น ผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรงจะแสดงจำนวนการติดเชื้อทางเดินหายใจที่สูงกว่าเมื่อเทียบกับ SIgAD ที่ไม่รุนแรง โดยมีผู้ป่วยจำนวนมากที่เป็นโรคไซนัสอักเสบ โรคหูน้ำหนวก โรคปอดบวม และ b ภาวะหลอดลมโป่งพอง แนะนำให้ติดตามผลเพิ่มเติมและการจัดการที่แม่นยำยิ่งขึ้นในผู้ป่วยเหล่านี้ บรรพบุรุษของการศึกษาครั้งนี้แนะนำว่าการตรวจสอบชุดย่อยของเซลล์ B และ T อาจเป็นประโยชน์ในการทำความเข้าใจเกี่ยวกับการเกิดโรคและการพยากรณ์โรคได้ดีขึ้น

อ้างอิง

1. อกาโมฮัมมาดี เอ, โมฮัมมาดี เจ, ปาร์วาเนห์ เอ็น, เรซาอี เอ็น, โมอิน เอ็ม, เอสปันอล ที และคณะ ความก้าวหน้าของการขาด IgA แบบคัดเลือกไปจนถึงภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไป Int Arch ภูมิแพ้ Immunol 2008;147(2):87–92.

2. Bagheri Y, Sanaei R, Yazdani R, Shekarabi M, Falak R, Mohammadi J, และคณะ การเกิดโรคที่แตกต่างกันของการขาดอิมมูโนโกลบูลินแบบเลือกสรร Int Arch ภูมิแพ้ Immunol 2019;179(3):232–46.

3. Nechvatalova J, Pikulova Z, Stikarovska D, Pesak S, Vlkova M, Litzman J. B-lymphocyte ประชากรย่อยในผู้ป่วยที่มีการขาด IgA แบบคัดเลือก เจคลิน อิมมูนอล. 2012;32(3):441–8.

4. Litzman J, Vlková M, Pikulová Z, Štikarovská D, Lokaj J. T และ B ประชากรย่อยของเม็ดเลือดขาวลิมโฟไซต์และเครื่องหมายการเปิดใช้งาน/ความแตกต่างในผู้ป่วยที่มีการขาด IgA แบบคัดเลือก คลินิก เอ็กซ์พี อิมมูนอล 2007;147(2):249–54.

5. เลอมาร์ควิส อัล, ไอนาร์สด็อตตีร์ ฮ่องกง, คริสยันส์ด็อตตีร์ อาร์เอ็น, จอนส์ดอตตีร์ ไอ, ลุดวิคส์สัน บีอาร์. เซลล์ B เฉพาะกาลและการตอบสนองของ TLR9 มีข้อบกพร่องในการขาด IgA แบบคัดเลือก อิมมูนอลด้านหน้า 2018;9:909.

6. Celiksoy M, Yildiran A. การเปรียบเทียบชุดย่อยของเซลล์ B ในภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิดำเนินไปพร้อมกับเด็กที่มีสุขภาพแข็งแรงที่ขาดแอนติบอดี อัลเลอร์โกล อิมมูโนพาทอล. 2016;44(4):331–40.

7. Marasco E, Farroni C, Cascioli S, Marcellini V, Scarsella M, Giorda E, และคณะ การกระตุ้นบีเซลล์ด้วย CD40L หรือ CpG วัดการทำงานของชุดย่อยบีเซลล์และระบุข้อบกพร่องเฉพาะในผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง เอียร์ เจ อิมมูนอล. 2017;47(1):131–43.

8. เลอมาร์ควิส อัล, ธีโอดอร์ เอฟ, ไอนาร์สด็อตตีร์ ฮ่องกง, ลุดวิคสัน บีอาร์. การทำแผนที่เส้นทางการส่งสัญญาณที่เชื่อมโยงกับ sIgAD เผยการกระตุ้นบีเซลล์ STAT3 ที่ขับเคลื่อนด้วย IL-21- ที่บกพร่อง อิมมูนอลด้านหน้า 2019;10:403.

9. Borte S, Pan-Hammarstrom Q, Liu C, Sack U, Borte M, Wagner U และอื่นๆ อินเตอร์ลิวคิน-21 ฟื้นฟูการผลิตอิมมูโนโกลบูลินภายนอกร่างกายในผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปและการขาด IgA แบบคัดเลือก เลือด. 2009;114(19):4089–98.

10. Abolhassani H, Kiaee F, Tavakol M, Chavoshzadeh Z, Mahdaviani SA, Momen T และคณะ การอัปเดตครั้งที่สี่ในทะเบียนแห่งชาติของอิหร่านเกี่ยวกับโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิ: การบูรณาการการวินิจฉัยระดับโมเลกุล เจคลิน อิมมูนอล. 2018;38(7):816–32.

11. Aghamohammadi A, Rezaei N, Yazdani R, Delavari S, Kutukculer N, Topyildiz E และอื่นๆ การลงทะเบียนฉันทามติในตะวันออกกลางและแอฟริกาเหนือเกี่ยวกับข้อผิดพลาดโดยกำเนิดของภูมิคุ้มกัน เจคลิน อิมมูนอล. 2021;41(6):1339–51.

12. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J และอื่นๆ คำจำกัดความการทำงานของรีจิสทรี European Society for Immunodeficiencies (ESID) สำหรับการวินิจฉัยทางคลินิกเกี่ยวกับข้อผิดพลาดแต่กำเนิดของภูมิคุ้มกัน J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1763–70.

13. Shad TM, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, และคณะ ความผิดปกติของตัวแปรในชุดย่อยของเซลล์ T และ B ใน ataxia telangiectasia เจคลิน อิมมูนอล. 2020:1–13.

14. ทอฟกีซาวาเรห์ เอฟ, มีร์ชาเฟย์ เอ, ยาซดานี อาร์, เคชต์การ์ เอเอ, อโบลฮาสซานี เอช, บาเกรี วาย และอื่นๆ ชุดย่อยของเม็ดเลือดขาวมีความสัมพันธ์กับโปรไฟล์ทางคลินิกในผู้ป่วย CVID ที่ไม่มีข้อบกพร่องแบบ monogenic ผู้เชี่ยวชาญ Rev Clin Immunol 2021;17(9):1041–51.

15. โมเออินี แชด ที, ยูเซฟ บี, อมิริฟาร์ พี, เดลาวารี เอส, แร ดับเบิลยู, โคไค พี และคณะ ความผิดปกติของตัวแปรในชุดย่อยของเซลล์ T และ B ใน ataxia telangiectasia เจคลิน อิมมูนอล. 2021;41(1):76–88.

16. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Ghanavatinejad A, Noorbakhsh F และอื่นๆ ความไม่สมดุลของการหมุนเวียนชุดย่อยของ T helper และทีเซลล์ควบคุมในผู้ป่วยที่มีภาวะขาด LRBA: ความสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค เจ เซลล์ ฟิสิออล 2018;233(11):8767–77.

17. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Jafarnezhad-Ansariha F, Shaghaghi M, และคณะ การหมุนเวียนชุดย่อยของทีเซลล์ผู้ช่วยและทีเซลล์ควบคุมในผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปโดยไม่มีโรคที่เป็นที่รู้จัก เจ สืบสวน Allergol Clin Immunol. 2018;28(3):172–81.

18. Reisi M, Azizi G, Kiaee F, Masiha F, Shirzadi R, Momen T และอื่นๆ การประเมินภาวะแทรกซ้อนในปอดในผู้ป่วยโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิ เอียร์แอน ภูมิแพ้ คลีน อิมมูนอล 2017;49(3):122.

19. Cerutti A, Chen K, Chorny A. การตอบสนองของอิมมูโนโกลบูลินที่ส่วนต่อประสานของเยื่อเมือก อนุ เรฟ อิมมูนอล. 2011;29:273–93.

20. บาเกรี วาย, บาบาฮา เอฟ, ฟาลัก อาร์, ยาซดานี อาร์, อาซิซี จี, ซาดรี เอ็ม และคณะ IL-10 ชักนำให้เกิดการหลั่ง TGF, การควบคุม TGF- receptor II และการหลั่ง IgA ในเซลล์ B ยูโรไซโตไคน์เน็ต 2019;30(3):107–13.

21. Ozkan H, Atlihan F, Genel F, Targan S, Gunvar T. IgA และ/หรือ IgG subclass บกพร่องในเด็กที่ติดเชื้อทางเดินหายใจซ้ำ และความสัมพันธ์กับความเสียหายของปอดเรื้อรัง เจ สืบสวน Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):69–74.

22. Tavakol M, Jamee M, Azizi G, Sadri H, Bagheri Y, Zaki-Dizaji M, และคณะ วิธีการวินิจฉัยผู้ป่วยที่สงสัยว่าเป็นโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องขั้นต้น Endocr Metab Immune Disord เป้าหมายยา 2020;20(2):157–71.

23 Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. การเจ็บป่วยและการเสียชีวิตจากภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปในช่วง 4 ทศวรรษ เลือด. 2012;119(7):1650–7.

24. Yazdani R, Abolhassani H, Asgardoon M, Shaghaghi M, Modaresi M, Azizi G, และคณะ ภาวะแทรกซ้อนในปอดจากการติดเชื้อและไม่ติดเชื้อในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิ เจ สืบสวน Allergol Clin Immunol. 2017;27(4):213–24.

25. Ahmadi M, Nouri M, Babaloo Z, Farzadi L, Ghasemzadeh A, Hamdi K, และคณะ การรักษาด้วยอิมมูโนโกลบูลินในหลอดเลือดดำ (IVIG) จะปรับ Th17 ของเลือดส่วนปลายและทีเซลล์ควบคุมในผู้ป่วยที่แท้งบุตรซ้ำ: การทดลองทางคลินิกแบบเปิดฉลากแบบไม่สุ่มตัวอย่าง อิมมูนอล เลตต์. 2017;192:12–9.

26. Yazdani R, Seify R, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Eskandari N, Golsaz-Shirazi F และอื่นๆ การเปรียบเทียบการจำแนกประเภทต่างๆ สำหรับผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันร่วม (CVID) โดยใช้การวัดชุดย่อยของบีเซลล์ Allergol Immunopathol (Madr) 2017;45(2):183–92.

27. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Rezaei N. โรคภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิในอิหร่าน: อดีต ปัจจุบัน และอนาคต อาร์คอิหร่านเมด 2021. https://doi. org/10.34172/aim.2021.18.

28. อกาโมฮัมมาดี เอ, อโบลฮัสซานี เอช, บิ๊กลารี เอ็ม, อโบลมาลี เอส, โมอาซซามิ เค, ทาบาทาบาเอยัน เอ็ม และคณะ การวิเคราะห์เซลล์ switched memory B ในผู้ป่วยที่ขาด IgA Int Arch ภูมิแพ้ Immunol 2011;156(4):462–8.

29. Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, Abolhassani H, และคณะ ความผิดปกติของตัวแปรในชุดย่อยของเซลล์ T และ B ใน ataxia telangiectasia เจคลิน อิมมูนอล. 2020 https://doi.org/10.1007/s10875-020-00881-9

30. Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S, Masoom SN, Havaei A, Mirminachi B, และคณะ ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติในผู้ป่วยที่มีภาวะขาด IgA แบบคัดเลือก เจ สืบสวน Allergol Clin Immunol. 2015;25(2):112–9.

31. Arkwright PD, Abinun M, ไม่สามารถ AJ ภูมิต้านทานตนเองในโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิของมนุษย์ เลือด. 2002;99(8):2694–702.

32. Cerutti A, Cols M, Puga I. เซลล์ B โซนขอบ: คุณธรรมของเม็ดเลือดขาวที่ผลิตแอนติบอดีโดยธรรมชาติ แนท เรอ อิมมูนอล. 2013;13(2):118–32.

33. Bukowska-Straková K, Kowalczyk D, Baran J, Siedlar M, Kobylarz K, Zembala M. ช่อง B-cell ในเลือดของเด็กที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิประเภทต่างๆ กุมารเรส 2552;66(1):28–34.

34 Karaman SBES, Gülez N, Genel F. ความสำคัญของเซตย่อย B-cell ในผู้ป่วยที่มีภาวะ hypogammaglobulinemia ที่ไม่จำแนกประเภทและการเชื่อมโยงกับข้อกำหนดการเปลี่ยนอิมมูโนโกลบูลินทางหลอดเลือดดำ อิหร่าน เจ อิมมูนอล 2018;15(1):1–13.

35. ปาตุซโซ จี, มาซซี เอฟ, เวลลา เอ, ออร์โตลานี อาร์, บาร์บิเอรี เอ, ทินาซซี อี และอื่นๆ การวิเคราะห์ทางอิมมูโนฟีโนไทป์ของบีลิมโฟไซต์ในผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไป: การระบุ CD23 เป็นเครื่องหมายที่มีประโยชน์ในคำจำกัดความของโรค ISRN อิมมูนอล 2556. https://doi.org/10. 1155/2013/512527.

36. ปาตุซโซ จี, บาร์บิเอรี เอ, ทินาซซี อี, เวเนรี ดี, อาร์เจนติโน จี, โมเร็ตตา เอฟ, และคณะ ภูมิต้านทานตนเองและการติดเชื้อในโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องตัวแปรทั่วไป (CVID) แพ้ภูมิตัวเอง 2016;15(9):877–82.

37. Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, Foerster C, Hoenig M, Driessen G, และคณะ การหมุนเวียนเซลล์ CD21low B ในภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปมีลักษณะคล้ายกับเซลล์ B ที่มีลักษณะเหมือนการกลับบ้านของเนื้อเยื่อ Proc Natl Acad วิทย์ 2009;106(32):13451–6.

38. อิสนาร์ดี ไอ, อึ้ง วายเอส, เมนาร์ด แอล, เมเยอร์ส จี, ซาดูน ดี, เซอร์ดาโนวิช ไอ และคณะ คอมพลิเมนต์รีเซพเตอร์ 2/CD21−B เซลล์ไร้เดียงสาของมนุษย์ประกอบด้วยโคลนที่ไม่ตอบสนองอัตโนมัติเป็นส่วนใหญ่ เลือด. 2010;115(24):5026–36.

39. ซิมส์จีพี, เอตทิงเกอร์ อาร์, ชิโรต้า วาย, ยาร์โบโร ซีเอช, อิลเล จีจี, ลิปสกี พีอี การจำแนกและลักษณะเฉพาะของเซลล์ B ในช่วงเปลี่ยนผ่านของมนุษย์ เลือด. 2005;105(11):4390–8.

40. เลอมาร์ควิส อัล, ไอนาร์สด็อตตีร์ ฮ่องกง, คริสยันส์ด็อตตีร์ อาร์เอ็น, จอนส์ดอตตีร์ ไอ, ลุดวิคส์สัน บีอาร์. การตอบสนองของ Transitional B Cells และ TLR9 มีข้อบกพร่องในการขาด IgA แบบคัดเลือก อิมมูนอลด้านหน้า 2018. https://doi.org/10.3389/fmmu.2018. 00909.

41. วิลลิงเกอร์ ที, ฟรีแมน ที, ฮาเซกาวะ เอช, แม็คไมเคิล เอเจ, คัลแลน MF. ลายเซ็นต์ระดับโมเลกุลทำให้หน่วยความจำส่วนกลางของมนุษย์แตกต่างจากชุดย่อยทีเซลล์ CD8 หน่วยความจำเอฟเฟกเตอร์ เจ อิมมูนอล. 2005;175(9):5895–903.

42. MD มาร์ติน, รองประธาน Badovinac การกำหนดหน่วยความจำ CD8 T เซลล์ อิมมูนอลด้านหน้า 2018;9:2692.

43 Nechvatalova J, Pavlik T, Litzman J, Vlkova M. T เซลล์หน่วยความจำที่มีความแตกต่างในระยะสุดท้ายจะเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปและการขาด IgA แบบคัดเลือก เซ็นต์ ยูโร เจ อิมมูนอล 2017;42(3):244–51.

44. Khanmohammadi S, Shad TM, Delavari S, Shirmast P, Bagheri Y, Azizi G, และคณะ การประเมินการตอบสนองของแอนติบอดีจำเพาะในผู้ป่วยที่มีภาวะขาด IgA แบบคัดเลือกและภาวะ ataxia telangiectasia Endocr Metab Immune Disord เป้าหมายยา 2022;22(6):640–9.

45. Cazac BB, Roes J. TGF- receptor ควบคุมการตอบสนองของเซลล์ B และการเหนี่ยวนำของ IgA ในร่างกาย ภูมิคุ้มกัน 2000;13(4):443–51.

46. ​​Van Vlasselaer P, Punnonen J, De Vries J. การเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโตเบต้าควบคุมการเปลี่ยน IgA ในเซลล์ B ของมนุษย์ เจ อิมมูนอล. 1992;148(7):2062–7.

47. Cerutti A, Rescigno M. ชีววิทยาของการตอบสนองของอิมมูโนโกลบูลิน A ในลำไส้ ภูมิคุ้มกัน 2008;28(6):740–50.

48. Soheili H, Abolhassani H, Arandi N, Khazaei HA, Shahinpour S, Hirbod Mobarakeh A, และคณะ การประเมินทีเซลล์ควบคุมตามธรรมชาติในอาสาสมัครที่มีความบกพร่อง IgA แบบคัดเลือก: จากแนวคิดระดับสูงไปจนถึงโอกาสใหม่ Int Arch ภูมิแพ้ Immunol 2013;160(2):208–14.

49. Yazdani R, Fatholahi M, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Azizi G, Hamid KM และคณะ บทบาทของการตายของเซลล์ในภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปและการขาดอิมมูโนโกลบูลินเอแบบคัดเลือก โมล อิมมูนอล. 2016;71:1–9.

50. McCusker C, Warrington R. โรคภูมิคุ้มกันบกพร่องเบื้องต้น ภูมิคุ้มกันโรค Asth Clin ทั้งหมด 2011;7(อาหารเสริม 1):S11.

51 Marits P, Wikström AC, Popadic D, Winqvist O, Thunberg S. การประเมินการทำงานของ T และ B lymphocyte ในการปฏิบัติทางคลินิกโดยใช้การทดสอบการแพร่กระจายโดยใช้ flow cytometry คลิน อิมมูนอล. 2014;153(2):332–42.

52. ทอฟกีซาวาเรห์ เอฟ, มีร์ชาเฟย์ เอ, ยาซดานี อาร์, เคชต์การ์ เอเอ, อโบลฮัสซานี เอช, มาห์ดาเวียนี เอสเอ, และคณะ การวิเคราะห์ทางภูมิคุ้มกันบกพร่องและการทำงานของชุดย่อยของลิมโฟไซต์ในผู้ป่วยโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปโดยไม่มีข้อบกพร่องทางโมโนเจนิก สแกนเจ อิมมูนอล 2022;96(1):e13164.